CN102952088A - 右丙亚胺的制备方法 - Google Patents
右丙亚胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102952088A CN102952088A CN2012102120954A CN201210212095A CN102952088A CN 102952088 A CN102952088 A CN 102952088A CN 2012102120954 A CN2012102120954 A CN 2012102120954A CN 201210212095 A CN201210212095 A CN 201210212095A CN 102952088 A CN102952088 A CN 102952088A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- diaminopropane
- gram
- tetraacethyl
- preparation
- liters
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物合成领域，特别是涉及抗肿瘤药物的合成领域，更为具体的说是涉及右丙亚胺的制备方法。针对目前右丙亚胺合成路线复杂、成本高、后处理步骤繁琐，产品纯度以及产品收率无法提高的问题，提供了一种右丙亚胺的制备方法，仅需要一步即可以得到(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯，不仅缩短了生产周期，而且减少了生产成本。同时，通过本发明所公开的技术方案，避免了高温度、长周期、高毒性等反应条件，使得合成工艺对环境友好度增高，更加适合于目前的制药领域使用。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别是涉及抗肿瘤药物的合成领域，更为具体的说是涉及右丙亚胺的制备方法。
背景技术
右丙亚胺（Dexrazoxane）是丙亚胺（razoxane）的右旋异构体，其结构式如式I：
右丙亚胺是螯合剂乙二胺四乙酸的亲脂性环状衍生物，在临床上用作化学保护剂，主要用于预防蒽环类药物诱发的心脏毒性。右丙亚胺由美国的Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年7月获FDA批准上市。
目前右丙亚胺的合成方法主要有两种，一种是通过1,2-丙二胺四乙酸环合得到右丙亚胺，另一种是由1,2-丙二胺四乙酰胺环合得到右丙亚胺。
具体来说，对于第一种制备方法，可以通过专利WO9308172A1公开的(S)-1，2-丙二胺和氯乙酸在氢氧化钠作为碱的条件下制备1,2-丙二胺四乙酸的方法，并且进一步通过产物与甲酰胺在高温减压下环合成右丙亚胺。
但是此方法需要在过量的氢氧化钠的作用下四乙酰化，因此得到的产品中含有大量无机盐，导致反应收率降低，增加了商业化的生产成本，且产品纯度差。如果在环合反应前除去无机盐，则需要在高温条件下进行柱层析，反应条件苛刻，不易工业化。
对于第二种制备方法来说，可以通过欧洲专利EP2045235A1公开的将丙二胺四乙酸与2，2-二甲氧基丙烷酸作用，在碱性条件下合成相应的四乙酯，接着胺解得到1,2-丙二胺四乙酰胺的方法，进而通过环合得到右丙亚胺。也可以通过Bull Soc Chim Fance 1960:382报道的方法。通过1，2-丙二胺四乙腈强酸水解得到丙二胺四乙酰胺，进而通过环合得到右丙亚胺，其中1，2-丙二胺四乙腈可以通过丙二胺和甲醛、氰化钠反应得到。
但是上述第二种方法中需要在强酸条件下水解，并且需要进一步通过与苯酚、多聚磷酸或者氨基钠环合作用，原料毒性高，而且反应过程长、温度高，容易造成产物分解，进而造成合成产率低，产品纯度差。
发明内容
本发明针对目前右丙亚胺合成路线复杂、成本高、后处理步骤繁琐，产品纯度以及产品收率无法提高的问题，提供了一种右丙亚胺的制备方法，包括以下步骤：
（c）(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸与甲酰胺，在140-160℃的条件下，减压反应3~8小时；
（d）将步骤（c）中反应得到的混合物加热蒸除甲酰胺，体系中加水，加热升温至70～100℃，趁热过滤，滤液冷却至0-30℃，析出晶体，过滤，收集滤饼，干燥得右丙亚胺。
所述步骤（c）中的(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸是由(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯水解得到。
所述步骤（c）中的(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备方法具体如下：
（b）在碱性溶剂环境中，将(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯于0-100℃的条件下，搅拌4~20小时后，调节反应液至酸性，搅拌，有固体析出，过滤，收集滤饼，干燥，得(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸。
所述步骤（b）中的(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯的制备方法如下：
（a）将(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐与氯乙酸酯在碱性溶剂环境中，于30-82℃搅拌反应8~20小时，反应液过滤，收集滤液，浓缩，得(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯。
整体合成路线如下：
所述步骤（a）具有以下一种或几种条件：
所述碱性溶剂中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或几种，优选为碳酸钾；
所述碱性溶剂中溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的一种或几种，优选为甲醇；
所述氯乙酸酯选自氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸正丙酯，优选为氯甲酸甲酯；
对应地，R分别选自甲基、乙基、正丙基。
所述(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐与氯乙酸酯之间的摩尔比为1：（4~10）；
所述(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐与碱之间的摩尔比为1：（3~15）。
在步骤(a)中所用的起始原料(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐，在技术效果上是等效的，在应用过程中，更优选使用(S)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐。
所述步骤（b）具有以下一种或几种条件：
所述碱性溶剂选自氢氧化钠溶剂、氢氧化钾溶剂、氢氧化锂溶剂；
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种与水的混合溶液；
在实际应用过程中，可以将碱以固体的形式投料，然后加入有机溶剂和水的混合溶剂。也可先将有机溶剂加入，将所用的碱溶于水中，制成质量浓度为10%~40%的碱的水溶液，然后再将碱的水溶液加入反应体系中，所得到的技术效果是相同的，均得到含有碱的水和有机溶剂的混合体系。此外，碱、水、有机溶剂的投料顺序是可以随意调整的，并不影响反应效果。
所述(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯与碱的摩尔比为1：（4~12）；
所述酸性优选为pH2~5。
所述步骤（d）中水的加入量为(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的2~20倍（重量比）。
与现有技术相比，通过本发明所公开的技术方案仅需要一步即可以得到(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯，不仅缩短了生产周期，而且减少了生产成本。同时，通过本发明所公开的技术方案，避免了高温度、长周期、高毒性等反应条件，使得合成工艺对环境友好度增高，更加适合于目前的制药领域使用。
综上所述，采用本发明所公开的技术方案，获得的(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸纯度高，与甲酰胺反应生成的右丙亚胺纯度高，收率高，后处理方便，便于工业化生产。
具体实施方式
本发明中所使用的试剂、器皿、设备除特别说明外，均为市售产品。
本发明中四乙酸甲酯是指(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯、四乙酸乙酯是指(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸乙酯、四乙酸正丙酯是指(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸正丙酯。
本发明中四乙酸是指(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸。
本发明中标示的溶液摩尔质量为溶液中溶质的摩尔质量。
实施例1：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，283.3克（2.05摩尔）碳酸钾，5升丙酮加入到10升反应瓶中，升温回流16小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得195克四乙酸甲酯（粗产品收率79.2%）。
实施例2：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将50.4克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，442克（3.20摩尔）碳酸钾，5升丙酮加入到10升反应瓶中，升温回流16小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得189克四乙酸甲酯（粗产品收率76.8%）。
实施例3：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，567克（4.1摩尔）碳酸钾，5升丙酮加入到10升反应瓶中，升温回流16小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得220克四乙酸甲酯（粗产品收率89.4%）。
实施例4：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，850克（6.15摩尔）碳酸钾，5升丙酮加入到10升反应瓶中，升温回流16小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得224克四乙酸甲酯（粗产品收率91%）。、
实施例5：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，1133克（8.2摩尔）碳酸钾，5升丙酮加入到10升反应瓶中，升温回流16小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得218克四乙酸甲酯（粗产品收率88.6%）。
实施例6：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，1133克（8.2摩尔）碳酸钾，5升丙酮加入到10升反应瓶中，在30℃反应20小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得162克四乙酸甲酯（粗产品收率65.8%）。
实施例7：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，1133克（8.2摩尔）碳酸钾，5升丙酮加入到10升反应瓶中，在45℃反应20小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得172克四乙酸甲酯（粗产品收率69.9%）。
实施例8：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，1314克（9.51摩尔）碳酸钾，5升丙酮加入到10升反应瓶中，升温回流16小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得215克四乙酸甲酯（粗产品收率87.3%）。
实施例9：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，1409克（10.2摩尔）碳酸钾，5升丙酮加入到10升反应瓶中，升温回流16小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得210克四乙酸甲酯（粗产品收率85.3%）。
实施例10：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，1409克（10.2摩尔）碳酸钾，3升丙酮和2升四氢呋喃混合溶剂加入到10升反应瓶中，升温回流20小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得192克四乙酸甲酯（粗产品收率78.0%）。
实施例11：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，1409克（10.2摩尔）碳酸钾，3升丙酮和2升乙腈混合溶剂加入到10升反应瓶中，升温回流16小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得172克四乙酸甲酯（粗产品收率69.9%）。
实施例12：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，1409克（10.2摩尔）碳酸钾，5升丙酮加入到10升反应瓶中，升温回流8小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得162克四乙酸甲酯（粗产品收率65.8%）。
实施例13：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，1409克（10.2摩尔）碳酸钾，5升丙酮加入到10升反应瓶中，升温回流12小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得172克四乙酸甲酯（粗产品收率69.8%）。
实施例14：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，442.8克（4.08摩尔）氯乙酸甲酯，1314克（9.51摩尔）碳酸钾，5升丙酮加入到10升反应瓶中，升温回流16小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得220克四乙酸甲酯（粗产品收率89.4%）。
实施例15：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，649.52克（5.98摩尔）氯乙酸甲酯，1314克（9.51摩尔）碳酸钾，5升丙酮加入到10升反应瓶中，升温回流16小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得218克四乙酸甲酯（粗产品收率88.6%）。
实施例16：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，738克（6.8摩尔）氯乙酸甲酯，1314克（9.51摩尔）碳酸钾，5升丙酮加入到10升反应瓶中，升温回流16小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得218克四乙酸甲酯（粗产品收率88.6%）。
实施例17：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸乙酯的制备
100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，367克（2.99摩尔）氯乙酸乙酯，1314克（9.51摩尔）碳酸钾，5升丙酮升温回流20小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用200ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得264.7克四乙酸乙酯（粗品收率93%）。
实施例18：(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸正丙酯的制备
100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，408.6克（2.99摩尔）氯乙酸正丙酯，1314克（9.51摩尔）碳酸钾，4升甲醇升温回流20小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.5升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得296.9克四乙酸丙酯（粗品收率92%）。
实施例19: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，1009克（9.51摩尔）碳酸钠，5升丙酮加入到10升反应瓶中，升温回流16小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得219.3克四乙酸甲酯（粗产品收率89%）。
实施例20: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
将100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，324.76克（2.99摩尔）氯乙酸甲酯，825克（8.15摩尔）三乙胺，5升丙酮加入到10升反应瓶中，升温回流16小时，反应结束，过滤，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.2升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得209.5克四乙酸甲酯（粗产品收率85%）。
实施例21: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸正丙酯的制备
100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，408.6克（2.99摩尔）氯乙酸正丙酯，1314克（9.51摩尔）碳酸钾，5升四氢呋喃升温回流20小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.5升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得289克四乙酸丙酯（粗品收率89.6%）。
实施例22: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸丙酯的制备
100克（0.68摩尔）(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐，408.6克（2.99摩尔）氯乙酸正丙酯，1314克（9.51摩尔）碳酸钾，5升乙腈升温回流20小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物，溶于2升乙酸乙酯，用0.5升饱和氯化钠溶液洗涤一次，50克无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得284克四乙酸丙酯（粗品收率88%）。
实施例23: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加2272克10%氢氧化钠溶液（5.68摩尔），升温回流5小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至5，搅拌析晶，过滤，干燥得140克（0.46摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量83%，收率：83.6%。
实施例24: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加2272克10%氢氧化钠溶液（5.68摩尔），升温回流20小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至5，搅拌析晶，过滤，干燥得142克（0.47摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量81.5%，收率：84.8%。
实施例16: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加880克10%氢氧化钠溶液（2.20摩尔），60℃反应18小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至5，搅拌析晶，过滤，干燥得118克（0.39摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量82.3%，收率：70.5%。
实施例25: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加2272克10%氢氧化钠溶液（5.68摩尔），升温回流5小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至4，搅拌析晶，过滤，干燥得142克（0.46摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量82%，收率：84.4%。
实施例26: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加2272克10%氢氧化钠溶液（5.68摩尔），升温回流15小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至4，搅拌析晶，过滤，干燥得142克（0.44摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量80.45%，收率：80.8%。
实施例27: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加2272克10%氢氧化钠溶液（5.68摩尔），升温回流5小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至3，搅拌析晶，过滤，干燥得142克（0.46摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量83%，收率：84.4%。
实施例28: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加入227克氢氧化钠固体（5.68摩尔），再加入2043克水，升温回流5小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至3，搅拌析晶，过滤，干燥得140克（0.45摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量85.7%，收率：83.2%。
实施例29: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加1320克10%氢氧化钠溶液（3.3摩尔），升温回流5小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至4，搅拌析晶，过滤，干燥得126克（0.41摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量81.6%，收率：74.9%。
实施例30: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加2272克10%氢氧化钠溶液（5.68摩尔），升温回流5小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至2，搅拌析晶，过滤，干燥得140g（0.46摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量82%，收率：83.6%。
实施例31: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加2272克10%氢氧化钠溶液（5.68摩尔），升温回流10小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至2，搅拌析晶，过滤，干燥得140g（0.42摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量81.5%，收率：75.8%。
实施例32: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加2200克10%氢氧化钠溶液（5.5摩尔），升温回流10小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至2，搅拌析晶，过滤，干燥得134g（0.40摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量78.2%，收率：72.6%。
实施例33: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加1363克10%氢氧化锂溶液（5.68摩尔），0℃下反应20小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至2，搅拌析晶，过滤，干燥得102g（0.31摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量92.4%，收率：55.2%。
实施例34: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加3181克10%氢氧化钾溶液（5.68摩尔），升温回流5小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至5，搅拌析晶，过滤，干燥得138g（0.45摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量82%，收率：81.8%。
实施例35: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将260克（0.55摩尔）四乙酸正丙酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加3181克10%氢氧化钾溶液（5.68摩尔），20℃反应18小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至5，搅拌析晶，过滤，干燥得117g（0.38摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量87.4%，收率：69.3%。
实施例36: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加3181克10%氢氧化钾溶液（5.68摩尔），升温回流5小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至4，搅拌析晶，过滤，干燥得140g（0.46摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量83%，收率：83.6%。
实施例37: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加3181克10%氢氧化钾溶液（5.68摩尔），40℃反应15小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至4，搅拌析晶，过滤，干燥得127g（0.42摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量88.2%，收率：75.8%。
实施例38: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将230克（0.55摩尔）四乙酸乙酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加3181克10%氢氧化钾溶液（5.68摩尔），50℃反应10小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至4.5，搅拌析晶，过滤，干燥得129g（0.43摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量89.4%，收率：77.0%。
实施例39: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加3181克10%氢氧化钾溶液（5.68摩尔），升温回流5小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至3，搅拌析晶，过滤，干燥得141g（0.46摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量84%，收率：83.8%。
实施例40: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加3181克10%氢氧化钾溶液（5.68摩尔），升温回流5小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至2，搅拌析晶，过滤，干燥得140g（0.46摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量83%，收率：83.2%。
实施例41: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升甲醇加入到10升反应瓶中，加757克30%氢氧化钠溶液（5.68摩尔），升温回流5小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至5，搅拌析晶，过滤，干燥得156克（0.51摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量81%，收率：92.7%。
实施例42: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加3升正丙醇加入到10升反应瓶中，加757克30%氢氧化钠溶液（5.68摩尔），升温回流5小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至5，搅拌析晶，过滤，干燥得152克（0.50摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量82%，收率：90.3%。
实施例43: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加4升四氢呋喃加入到10升反应瓶中，加757克30%氢氧化钠溶液（5.68摩尔），升温回流5小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至5，搅拌析晶，过滤，干燥得156克（0.51摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量81%，收率：92.7%。
实施例44: (S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备
将200克（0.55摩尔）四乙酸甲酯，加4升丙酮加入到10升反应瓶中，加757克30%氢氧化钠溶液（5.68摩尔），升温回流5小时，反应结束，用2mol/L盐酸调PH至5，搅拌析晶，过滤，干燥得156克（0.51摩尔）白色固体四乙酸，HPLC含量81%，收率：92.7%。
实施例45: 右丙亚胺的制备
将100g（0.33摩尔）四乙酸，150ml（3.77摩尔）甲酰胺加入到500ml反应瓶中，减压，升至内温150-160℃反应5h，反应结束，减压蒸馏甲酰胺，向残留物中加入200ml水，升温70℃，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液降温5-10℃搅拌1小时，过滤干燥，得33g（0.123摩尔）右丙亚胺,收率：37.3%。
实施例46: 右丙亚胺的制备
将100g（0.33摩尔）四乙酸，150ml（3.77摩尔）甲酰胺加入到500ml反应瓶中，减压，升至内温150-160℃反应5h，反应结束，减压蒸馏甲酰胺，向残留物中加入500ml水，升温70℃，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液降温5-10℃搅拌1小时，过滤干燥，得38g（0.142摩尔）右丙亚胺，收率：43%。
实施例47: 右丙亚胺的制备
将100g（0.33摩尔）四乙酸，150ml（3.77摩尔）甲酰胺加入到500ml反应瓶中，减压，升至内温150-160℃反应5h，反应结束，减压蒸馏甲酰胺，向残留物中加入1000ml水，升温70℃，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液降温5-10℃搅拌1小时，过滤干燥，得40g（0.149摩尔）右丙亚胺，收率：45.2%。
实施例48: 右丙亚胺的制备
将100g（0.33摩尔）四乙酸，150ml（3.77摩尔）甲酰胺加入到500ml反应瓶中，减压，升至内温150-160℃反应5h，反应结束，减压蒸馏甲酰胺，向残留物中加入1500ml水，升温70℃，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液降温5-10℃搅拌1小时，过滤 干燥，得41g（0.153摩尔）右丙亚胺，收率：46.4%。
实施例49: 右丙亚胺的制备
将100g（0.33摩尔）四乙酸，150ml（3.77摩尔）甲酰胺加入到500ml反应瓶中，减压，升至内温150-160℃反应5h，反应结束，减压蒸馏甲酰胺，向残留物中加入2000ml水，升温70℃，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液降温5-10℃搅拌1小时，过滤干燥，得40g（0.149摩尔）右丙亚胺，收率：45.2%。
实施例50：右丙亚胺纯度检测
高效液相色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液体积比为15:85为流动相，检测波长为208nm，理论板数按右丙亚胺峰计算不低于3000，流速为1.0 mL/min。实验结果见下表：
表1 右丙亚胺纯度检测结果
以上分析数据证明按照本方法得到右丙亚胺纯度均高于99.75%，本发明提供了一种新的高纯度右丙亚胺的合成方法，可以得到高纯度的产品。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。
以上所述是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种右丙亚胺的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（c）(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸与甲酰胺，在140-160℃的条件下，减压反应3~8小时；
（d）将步骤（c）中反应得到的混合物加热蒸除甲酰胺，体系中加水，加热升温至70～100℃，趁热过滤，滤液冷却至0~30℃，析出晶体，过滤，收集滤饼，干燥得右丙亚胺。
2.根据权利要求1所述的右丙亚胺的制备方法，其特征是所述步骤（c）中的(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸是由(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯水解得到。
3.根据权利要求2所述的右丙亚胺的制备方法，其特征是所述步骤（c）中的(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备方法具体如下：
（b）在碱性溶剂环境中，将(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯于0-100℃的条件下，搅拌4~20小时后，调节反应液至酸性，搅拌，有固体析出，过滤，收集滤饼，干燥，得(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸。
4.根据权利要求2或3所述的右丙亚胺的制备方法，其特征是所述步骤（b）中的(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯的制备方法如下：
（a）将(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐与氯乙酸酯在碱性溶剂环境中，于30-82℃搅拌反应8~20小时，反应液过滤，收集滤液，浓缩，得(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯。
5.根据权利要求4所述的右丙亚胺的制备方法，其特征是所述步骤（a）具有以下一种或几种条件：
所述碱性溶剂中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或几种，优选为碳酸钾；
所述碱性溶剂中溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的一种或几种，优选为甲醇；
所述氯乙酸酯选自氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸正丙酯，优选为氯甲酸甲酯；
所述(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐与氯乙酸酯之间的摩尔比为1：（4~10）；
所述(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐与碱之间的摩尔比为1：（3~15）。
6.根据权利要求3所述的右丙亚胺的制备方法，其特征是所述步骤（b）具有以下一种或几种条件：
所述碱性溶剂选自氢氧化钠溶剂、氢氧化钾溶剂、氢氧化锂溶剂；
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种与水的混合溶液；
所述(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯与碱的摩尔比为1：（4~12）；
所述酸性优选为pH2~5。
7.根据权利要求1所述的右丙亚胺的制备方法，其特征是所述步骤（d）中水的加入量为(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的2~20倍（重量比）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210212095.4A CN102952088B (zh) | 2012-06-26 | 2012-06-26 | 右丙亚胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210212095.4A CN102952088B (zh) | 2012-06-26 | 2012-06-26 | 右丙亚胺的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102952088A true CN102952088A (zh) | 2013-03-06 |
| CN102952088B CN102952088B (zh) | 2015-05-27 |
Family
ID=47761532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210212095.4A Active CN102952088B (zh) | 2012-06-26 | 2012-06-26 | 右丙亚胺的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102952088B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104177301A (zh) * | 2013-05-22 | 2014-12-03 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种右丙亚胺的制备方法 |
| CN108250094A (zh) * | 2018-03-09 | 2018-07-06 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种哌嗪二酮类化合物的制备方法 |
| CN110804022A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-02-18 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种右丙亚胺的制备方法 |
| CN113336661A (zh) * | 2020-03-03 | 2021-09-03 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种四乙酸甲酯类化合物的制备方法 |
| CN113636980A (zh) * | 2020-05-11 | 2021-11-12 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种右丙亚胺的制备方法 |
| CN114685383A (zh) * | 2020-12-26 | 2022-07-01 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种右雷佐生的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3941790A (en) * | 1967-07-03 | 1976-03-02 | National Research Development Corporation | Bis diketopiperazines |
| WO1993008172A1 (en) * | 1991-10-25 | 1993-04-29 | Eurocetus Bv | Process for preparing (s) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) |
| EP2045235A1 (de) * | 2007-10-02 | 2009-04-08 | Loba Feinchemie AG | Verfahren zur Herstellung von (S)-(+)-1,2-Diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäuretetraestern |
| CN101563329A (zh) * | 2006-11-24 | 2009-10-21 | 西雅图斯精致医药研究有限公司 | 用于制备4，4’-（1-甲基-1，2-乙二基）-双-（2，6-哌嗪二酮）的新方法 |
-
2012
- 2012-06-26 CN CN201210212095.4A patent/CN102952088B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3941790A (en) * | 1967-07-03 | 1976-03-02 | National Research Development Corporation | Bis diketopiperazines |
| WO1993008172A1 (en) * | 1991-10-25 | 1993-04-29 | Eurocetus Bv | Process for preparing (s) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) |
| US5618936A (en) * | 1991-10-25 | 1997-04-08 | Sicor Spa | Process for preparing (S) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis (2,6-piperazinedione) |
| CN101563329A (zh) * | 2006-11-24 | 2009-10-21 | 西雅图斯精致医药研究有限公司 | 用于制备4，4’-（1-甲基-1，2-乙二基）-双-（2，6-哌嗪二酮）的新方法 |
| EP2045235A1 (de) * | 2007-10-02 | 2009-04-08 | Loba Feinchemie AG | Verfahren zur Herstellung von (S)-(+)-1,2-Diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäuretetraestern |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| N. FLORINI ET AL.: "Synthesis of a water-soluble chiral NMR shift reagent: (S)-PDTA", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104177301A (zh) * | 2013-05-22 | 2014-12-03 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种右丙亚胺的制备方法 |
| CN104177301B (zh) * | 2013-05-22 | 2016-04-13 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种右丙亚胺的制备方法 |
| CN108250094A (zh) * | 2018-03-09 | 2018-07-06 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种哌嗪二酮类化合物的制备方法 |
| CN108250094B (zh) * | 2018-03-09 | 2021-01-26 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种哌嗪二酮类化合物的制备方法 |
| CN110804022A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-02-18 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种右丙亚胺的制备方法 |
| CN110804022B (zh) * | 2019-11-06 | 2023-01-17 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种右丙亚胺的制备方法 |
| CN113336661A (zh) * | 2020-03-03 | 2021-09-03 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种四乙酸甲酯类化合物的制备方法 |
| CN113336661B (zh) * | 2020-03-03 | 2022-08-05 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种四乙酸甲酯类化合物的制备方法 |
| CN113636980A (zh) * | 2020-05-11 | 2021-11-12 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种右丙亚胺的制备方法 |
| CN113636980B (zh) * | 2020-05-11 | 2023-03-03 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种右丙亚胺的制备方法 |
| CN114685383A (zh) * | 2020-12-26 | 2022-07-01 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种右雷佐生的制备方法 |
| CN114685383B (zh) * | 2020-12-26 | 2023-09-08 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种右雷佐生的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102952088B (zh) | 2015-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102952088B (zh) | 右丙亚胺的制备方法 | |
| CN103980275B (zh) | 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法 | |
| CN102367260A (zh) | 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法 | |
| CN105524042B (zh) | 一种制备曲格列汀的方法 | |
| CN107629001B (zh) | 一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法 | |
| CN106279207A (zh) | 一种头孢地尼的合成方法 | |
| CN103554108A (zh) | 一种改进的他达拉非制备方法 | |
| CN101735220B (zh) | 一种6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑内鎓氯化物的晶型及其制备方法 | |
| CN101928277B (zh) | 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体及其应用 | |
| CN103342707B (zh) | 用于制备阿塞纳平中间体的制备方法 | |
| CN102351772A (zh) | 一种一锅法串联合成二吡咯及其衍生物的方法 | |
| CN106632594B (zh) | 一种匹多莫德的合成方法 | |
| CN106432233A (zh) | N,N,6‑三甲基‑2‑(4‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑乙酰胺的制备方法 | |
| CN115785122A (zh) | 一种吲哚衍生哌啶类化合物及其合成方法 | |
| CN102603603A (zh) | 一种制备（s）-奥拉西坦的方法 | |
| CN104177301A (zh) | 一种右丙亚胺的制备方法 | |
| CN101717346A (zh) | 辣椒碱同系物的人工合成方法 | |
| CN107216332A (zh) | 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法 | |
| CN110804022B (zh) | 一种右丙亚胺的制备方法 | |
| CN101979393A (zh) | 一种由7-aca合成头孢噻吩酸的方法 | |
| CN102351775B (zh) | 一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法 | |
| CN102746295B (zh) | 4位取代-7-氮杂吲哚的制备方法 | |
| CN109574938B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钠的合成方法 | |
| CN101607950A (zh) | 制备5-氨基苯并呋喃羧酸酯的方法 | |
| CN100506811C (zh) | (2s,3s)-3-[[(1s)-1-异丁氧基甲基-3-甲基丁基]氨基甲酰基]环氧乙烷-2-甲酸盐 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170815 Address after: 210048 No. 39, South tank farm, chemical industry park, Jiangsu, Nanjing Patentee after: Nanjing Hairun Pharmaceutical Co. Ltd. Address before: 211112 Jiangsu Province, Nanjing City, Jiangning Science Park Road No. 699 Patentee before: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |