CN114685383B - 一种右雷佐生的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种右雷佐生的制备方法，包括以下步骤：(S)‑1,2‑丙二胺四乙酸和尿素进行关环反应，得到右雷佐生。本发明获得了以下有益效果：1、采用尿素作为胺化氮源，可通过常规反应操作得到高纯度的右雷佐生，避免了苛刻的反应条件，工艺可操作性强，有利于工艺化生产；2、反应较快，避免了部分工艺杂质的产生，减轻终产品纯化压力，制得的右雷佐生纯度及收率均较高，极大的降低了生产成本，经济环保；3、后处理简便易操作，有利于稳定生产高质量的右雷佐生原料药；4、操作简单、工艺条件容易控制，成本较低，批次间产品收率稳定，精制得到的右雷佐生为白色粉末，纯度达到99.9％以上，最大单杂0.05％以下。

Description

一种右雷佐生的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种右雷佐生的制备方法。
背景技术
右雷佐生(Dexrazoxane)为抗肿瘤辅助药品，临床用于减轻或减少蒽环类抗生素(如多柔比星)化疗引起的心肌毒性。右雷佐生发挥其细胞保护活性的机制尚不完全清楚。右雷佐生是螯合剂乙二胺四乙酸(EDTA)的亲脂性衍生物，能迅速透过细胞膜降低多柔比星等蒽环类抗肿瘤抗生素的心脏毒性，右雷佐生在细胞内水解为TCRE-198，再与细胞内的铁螯合，使三价铁离子与多柔比星等蒽环类抗肿瘤药物的复合物减少，防止自由基的形成而起效的。
注射用右雷佐生由美国Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市(商品名：Cardioxane)，1995年7月获FDA批准(商品名：Zinecard)，目前已在欧洲、亚洲、非洲等多国已上市。注射用右雷佐生是唯一被美国FDA批准的成为蒽环类药物心脏毒性保护剂，目前本品已纳入医保乙类。
右雷佐生化学名为(S)-4,4'-(1-甲基-1,2-联亚甲基)-双(2,6-哌嗪二酮)，其结构如下所示：
目前，制备右雷佐生的方法主要分为两大类：一类是先合成二酰亚胺，再与拆分后的(S)-1,2-丙二胺进行关环，得到右雷佐生；另一类则是以氯乙酸或其衍生为底物，与拆分后的(S)-1,2-丙二胺反应，形成(S)-1,2-丙二胺四乙酸或其相应衍生物，最后进行关环反应。但是，由于在用二酰亚胺进行关环时需要在碱性条件进行，碱性条件二酰亚胺易水解，不利于关环反应，因此，制备右雷佐生的方法主要以后者方法为主。
例如，US20100152447、WO2008061270以及D.T.W:tiak等报道了制备((S)-1,2-丙二胺四乙酸酯中间体后，再环合制备右雷佐生，反应中需用到气态氨和甲酰胺加压反应。CN104177301A、CN101563329A等也公开了可在甲醇或二氧六环中，用甲醇钠或氢化钠催化反应，但收率较低。该方法环合反应需要使用气态氨，对设备有额外的要求，这些都提高了此方法的成本。
US4764614中公开了(S)-1,2-丙二胺四乙酰氨与氨基钠在二甲基亚砜中，通过加热、降温、过滤、加酸、加热、降温等复杂操作过程制备右雷佐生。同时由于反应在碱性条件下进行，为避免产物内酰胺的降解，操作过程需尽量密闭并采用氮气保护以减少水分的引入。GB1234935公开的方法使用(S)-1,2-丙二胺四乙酰胺在多聚磷酸120℃反应30小时以上，然后加入氨水制备右雷佐生，同时也公开了(S)-1,2-丙二胺四乙酰胺在苯酚中于165℃反应20小时以上，而后蒸除苯酚制备右雷佐生的合成方法。这种以(S)-1,2-丙二胺四乙酰胺为中间体进行环合的路线仍存在环合反应时间长、反应条件苛刻及反应后处理较为繁琐等缺点，降低了右雷佐生合成收率和质量，且工业化生产操作较为困难。
其中，以氯乙酸或其衍生为底物，与拆分后的(S)-1,2-丙二胺反应，形成(S)-1,2-丙二胺四乙酸或其相应衍生物，最后进行关环反应制备右雷佐生的过程中，需要在150℃左右进行减压反应，高温下右雷佐生极易反应生成杂质，因此该反应的收率和纯度较差，批次间操作波动性大，产品品质不可控，限制了该路线的工业化应用。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种右雷佐生的制备方法，具有较高的收率和纯度。
为达到上述目的，本发明提供了一种右雷佐生的制备方法，包括以下步骤：
(S)-1,2-丙二胺四乙酸和尿素进行关环反应，得到右雷佐生。
上述反应的方程式如下：
本发明选择尿素作为胺化氮源，控制尿素用量可避免右雷佐生进一步反应产生杂质的风险，且尿素可以分解反应产生的副产物水，缩减了反应时间，避免减压反应操作。
本发明优选的，所述(S)-1,2-丙二胺四乙酸和尿素的摩尔比为1：(2～8)，更优选为1：(3～5)。
本发明优选的，所述反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、尿素、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙二醇、1,4-二氧六环、二甲苯、正丁醇中的一种或几种的混合溶剂。更优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
本发明优选的，所述溶剂与(S)-1,2-丙二胺四乙酸的比例为(0.5～10)mL：1g。更优选为(2～4)mL：1g。
本发明优选的，所述反应的温度为90～200℃；更优选为130～180℃。
本发明优选的，所述反应的时间为2～8h；更优选为3～6h。
本发明优选的，所述关环反应后还包括：
在反溶剂中进行析晶。
具体的，将(S)-1,2-丙二胺四乙酸和尿素进行关环反应，反应完成后，加入反溶剂进行析晶，制备右雷佐生粗品。
本发明优选的，所述反溶剂选自C1～4的醇类溶剂、C3～4的酮类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、水中的一种或几种的混合溶剂。
进一步优选的，所述C1～4的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或几种的混合溶剂；更优选为甲醇或乙醇。
进一步优选的，所述C3～4的酮类溶剂选自丙酮和/或2-丁酮，更优选为丙酮。
进一步优选的，所述醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合溶剂；更优选为甲基叔丁基醚。
进一步优选的，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯中的一种或几种的混合溶剂，更优选为乙酸乙酯。
本发明优选的，所述反溶剂的用量为反应溶剂体积的1～10倍，更优选为2～3倍。
本发明优选的，所述析晶的温度为0～100℃，更优选为20～40℃。
本发明制备得到上述右雷佐生后，优选的，可以按照本领域技术人员熟知的方法进行精制。
包括但不限于以下方法：
将右雷佐生粗品在水中回流溶解，降温至室温析晶，分离固体，干燥后得到右雷佐生纯品。
本发明选择良溶剂进行反应，反溶剂析晶，避免了高温蒸馏溶剂，降低了后处理高温产生杂质的风险。
选择调整良溶剂用量、反溶剂的比例、析晶温度等工艺参数，容易稳定得到高纯度的右雷佐生原料药。
通过本发明提供的制备方法制备的右雷佐生，经精制后，纯度高于99.9％，最大单杂不大于0.05％。
与现有技术相比，本发明提供了一种右雷佐生的制备方法，包括以下步骤：(S)-1,2-丙二胺四乙酸和尿素进行关环反应，得到右雷佐生。
本发明获得了以下有益效果：
1、本发明采用尿素作为胺化氮源，可通过常规反应操作得到高纯度的右雷佐生，避免了苛刻的反应条件，工艺可操作性强，有利于工艺化生产；
2、本发明反应较快，避免了部分工艺杂质的产生，减轻终产品纯化压力，制得的右雷佐生纯度及收率均较高，极大的降低了生产成本，经济环保；
3、本发明后处理简便易操作，有利于稳定生产高质量的右雷佐生原料药；
4、本发明提供的方法操作简单、工艺条件容易控制，成本较低，批次间产品收率稳定，精制得到的右雷佐生为白色粉末，纯度达到99.9％以上，最大单杂0.05％以下。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的右雷佐生的液相色谱图和峰表；
图2为本发明实施例2制备的右雷佐生的液相色谱图和峰表；
图3为本发明实施例3制备的右雷佐生的液相色谱图和峰表；
图4为本发明实施例4制备的右雷佐生的液相色谱图和峰表；
图5为本发明实施例5制备的右雷佐生的液相色谱图和峰表；
图6为本发明实施例6制备的右雷佐生的液相色谱图和峰表；
图7为本发明实施例6制备的右雷佐生的核磁氢谱图；
图8为本发明实施例6制备的右雷佐生的核磁碳谱图；
图9为本发明实施例6制备的右雷佐生的质谱图；
图10为本发明对比实施例1制备的右雷佐生的液相色谱图和峰表；
图11为本发明对比实施例2制备的右雷佐生的液相色谱图和峰表。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的右雷佐生的制备方法进行详细描述。
实施例1
右雷佐生的合成
向反应瓶中加入15ml N,N-二甲基甲酰胺、3.91g尿素、5.03g(S)-1,2-丙二胺四乙酸，搅拌下升温至140℃，反应5h，加入45ml乙醇室温搅拌1h，抽滤，干燥得2.89g类白色固体，收率65％，HPLC检测纯度96.45％。
实施例2
右雷佐生的合成
向反应瓶中加入15ml二甲亚砜、2.98g尿素、5.07g(S)-1,2-丙二胺四乙酸，搅拌下升温至180℃，反应3h，加入30ml乙醇室温搅拌1h，抽滤，干燥得3.09g类白色固体，收率69％，HPLC检测纯度97.11％。
实施例3
右雷佐生的合成
向反应瓶中加入15ml N,N-二甲基乙酰胺、2.98g尿素、5.01g(S)-1,2-丙二胺四乙酸，搅拌下升温至160℃，反应6h，加入105ml乙醇室温搅拌1h，抽滤，干燥得3.28g类白色固体，收率75％，HPLC检测纯度95.46％。
实施例4
右雷佐生的合成
向反应瓶中加入15ml N,N-二甲基乙酰胺、3.92g尿素、5.02g(S)-1,2-丙二胺四乙酸，搅拌下升温至140℃，反应6h，加入90ml甲基叔丁基醚室温搅拌1h，抽滤，干燥得2.42g类白色固体，收率55％，HPLC检测纯度87.41％。
实施例5
右雷佐生的合成
向反应瓶中加入10ml N,N-二甲基乙酰胺、5mlN-甲基吡咯烷酮、3.90g尿素、5.04g(S)-1,2-丙二胺四乙酸，搅拌下升温至150℃，反应6h，加入90ml乙醇室温搅拌1h，抽滤，干燥得2.25g类白色固体，收率51％，HPLC检测纯度76.19％。
实施例6
右雷佐生的精制
将实施例3中制得的右雷佐生3.03g、60ml水加入反应瓶中，升温至回流溶解，降温至室温析晶4h，抽滤，干燥得白色固体2.12g，收率70％，纯度99.93％，最大单杂0.03％。
采用核磁共振对精制的右雷佐生进行结构检测，其核磁氢谱图如图7所示，核磁碳谱图如图8所示，质谱谱图如图9所示
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.877-0.892(d，3H)，δ2.295-2.342(dd，1H)，δ2.566-2.617(dd，1H)，δ3.014-3.061(dd，1H)，δ3.337-3.410(m，8H)，δ11.005-11.071(s，2H)；
13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.448，δ51.249，δ53.422，δ55.086，δ57.462，δ1171.411，δ171.942；MS(m/z)：291.10721(M+Na+)。
对比实施例1
右雷佐生的合成
向反应瓶中加入25ml甲酰胺、2.06g(S)-1,2-丙二胺四乙酸、0.57g碳酸氢胺，室温搅拌反应40h，外温设定160℃，减压搅拌反应8h，减压蒸除甲酰胺，得黑色油状物1.8g，收率100％，HPLC检测纯度38.98％
对比实施例2
右雷佐生的合成
向反应瓶中加入100ml甲酰胺、3.05g(S)-1,2-丙二胺四乙酸，搅拌下升温至150℃，减压反应5h，减压蒸出甲酰胺，加入100ml乙醇室温搅拌1h，抽滤，干燥得0.61g黑色固体，收率23％，HPLC检测纯度89.78％。
由上述实施例及比较例可知，本发明采用尿素作为胺化氮源，制备右雷佐生，同时提高了其收率和纯度。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (3)

1.一种右雷佐生的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(S)-1,2-丙二胺四乙酸和尿素在一定反应溶剂作用下进行关环反应，得到右雷佐生；
所述(S)-1,2-丙二胺四乙酸和尿素的摩尔比为1：3；
所述反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；
所述反应溶剂与(S)-1,2-丙二胺四乙酸的比例为2～4mL：1g；
所述反应的温度为130～180℃；所述反应的时间为3～6h；
所述关环反应后还包括：
在反溶剂中进行析晶；
所述反溶剂为乙醇；
所述反溶剂的用量为反应溶剂体积的1～10倍。
2.根据权利要求1所述的右雷佐生的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：向反应瓶中加入15ml二甲亚砜、2.98g尿素、5.07g(S)-1,2-丙二胺四乙酸，搅拌下升温至180℃，反应3h，加入30ml乙醇室温搅拌1h，抽滤，干燥得右雷佐生。
3.根据权利要求1所述的右雷佐生的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向反应瓶中加入15ml N,N-二甲基乙酰胺、2.98g尿素、5.01g(S)-1,2-丙二胺四乙酸，搅拌下升温至160℃，反应6h，加入105ml乙醇室温搅拌1h，抽滤，干燥得右雷佐生。
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