CN101979393A - 一种由7-aca合成头孢噻吩酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，该方法是将7-ACA溶解在有机溶剂中，利用硅烷化保护试剂进行氨基和羧基保护后，继而与噻吩乙酰氯发生酰化反应，水解后，经活性炭脱色后，以正己烷、环己烷以及石油醚中的一种或多种为结晶溶剂进行结晶使头孢噻吩酸析出。本发明方法在有机溶剂中选择硅烷化保护试剂保护7-ACA，继而与噻吩乙酰氯反应，反应条件温和，反应时间短，反应完全，几乎无副反应发生；采用正己烷、环己烷以及石油醚的溶剂结晶方法，可以达到干燥快、颜色浅、收率高的特点，另外溶剂可以回收，减少污水的量，具有明显的经济效益和环境效益，有利于实现工业化生产。

Description

一种由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法
技术领域
本发明涉及一种由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法。
背景技术
头孢噻吩酸是合成头孢噻吩钠和头孢西丁钠的原料，头孢噻吩钠属于第一代头孢类抗生素，头孢西丁钠属于第二代广谱头孢类抗生素。
关于头孢噻吩酸的合成，早期有许多合成报道，一般来说从7-ACA以钠盐形式在水相中与噻吩乙酰氯进行酰胺反应后再调节pH值析出头孢噻吩酸。头孢噻吩酸在水相中析出，存在干燥不易，颜色变化快的缺点。或者7-ACA经保护后与噻吩乙酰氯反应，反应结束后，加入碱液以头孢噻吩钠的形式转移水相，再调节pH值析出头孢噻吩酸。这两种方法制得的头孢噻吩酸均存在不易干燥，收率低的缺点，存放过程中不稳定，特别是用于头孢西丁酸制备需要头孢噻吩酸的水分较低，给干燥带来较大困难，存在质量隐患。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的头孢噻吩酸的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，包括(1)、使7-ACA与保护试剂反应获得氨基和羧基被保护的中间体；(2)、使所述中间体与噻吩乙酰氯反应生成头孢噻吩酸；(3)、后处理获得头孢噻吩酸产品，其中：
步骤(1)的反应在温度0℃～50℃下及有机溶剂中进行，所述有机溶剂为选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙腈及四氢呋喃中的一种或多种；所述保护试剂为选自N，O-双三甲硅烷基乙酰胺、六甲基二硅烷胺以及三甲基氯硅烷中的一种或多种的组合；
步骤(3)的具体过程为：向经过步骤(2)的体系中加入水，分层，向有机层中加入0.1％～2％的活性炭搅拌脱色，过滤除去活性炭，向滤液中加入结晶溶剂，在0～40℃下进行结晶使头孢噻吩酸析出，最后经过滤，干燥获得所述头孢噻吩酸产品，其中所述结晶溶剂为选自正己烷、环己烷以及石油醚中的一种或多种的组合。
根据本发明的一个优选方面，步骤(1)的反应中，7-ACA与保护试剂的投料摩尔比优选为1∶1～4，7-ACA与溶剂的重量体积比(w/v)为1∶5～20。
步骤(1)的反应温度优选为10℃～30℃，反应时间为1～10h，优选2～6h。
根据本发明的一个具体方面，步骤(1)的反应结束后，直接向步骤(1)的体系中滴加噻吩乙酰氯，在室温下反应生成所述头孢噻吩酸。
根据本发明，步骤(3)中，所述的结晶优选在温度5℃～15℃下进行。所用结晶溶剂的体积为步骤(1)中所用溶剂的体积的1～5倍，优选1～2.5倍。
由于上述技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、在有机溶剂中选择硅烷化保护试剂保护7-ACA，继而与噻吩乙酰氯反应，反应条件温和，反应时间短，反应完全，几乎无副反应发生；
2、头孢噻吩酸的后处理采用正己烷、环己烷以及石油醚的溶剂结晶方法，可以达到干燥快、颜色浅、收率高的特点，另外溶剂可以回收，减少污水的量，具有明显的经济效益和环境效益，有利于实现工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
在500干燥的三口圆底烧瓶中，加入27.2g(0.1mol)7-ACA和乙酸乙酯250ml，保持反应温度在25～30℃条件下，加入BSA 40.6g(0.2mol)，搅拌反应2.5h，反应液变清，在室温的条件下加入噻吩乙酰氯18g(0.11mol)，滴加时间约为30min，反应15min后加入100ml H2O，充分搅拌，分层，有机层加入1g活性炭搅拌脱色30min，过滤，滤液转入1000ml三口瓶中，加入300ml环己烷，充分析晶，降温至5～10℃，搅拌1h，过滤，真空干燥，得头孢噻吩酸36g，收率90.5％，含量为99.2％。
实施例2
在500干燥的三口圆底烧瓶中，加入27.2g(0.1mol)7-ACA，250ml二氯甲烷，加入六甲基二硅烷胺20g(0.12mol)，42℃反应8h后，降温至20～25℃，滴加18g(0.11mol)噻吩乙酰氯，控温反应30min后加入120ml H2O，搅拌分层，加入正己烷250ml，充分析晶，降温5～10℃，搅拌1h，过滤，真空干燥，得头孢噻吩酸37g，收率92.9％，含量99.3％。
实施例3
在500干燥的三口圆底烧瓶中，加入27.2g(0.1mol)7-ACA，150ml乙腈，加入BSA 40.6g(0.2mol)，室温搅拌反应2h，滴加噻吩乙酰氯18g(0.11mol)，加完后10～15℃搅拌反应30min，反应结束后加入100ml H2O水解，加入乙酸乙酯200ml提取分层，有机相加入1g活性炭脱色30min，过滤，加入石油醚400ml，充分结晶，5～10℃养晶1h，过滤，真空干燥，得头孢噻吩酸36.5g，收率91.7％，含量为99.2％。
对实施例1～3所得产品分别进行了氢核磁共振和红外测试，结果分别见表1和2。
表1
  化学位移   质子数   峰型   归属   偶合常数
  13.6752   1   br   -COOH
  9.1008   1   d   NH   8.2
  7.3564   1   dd   H18   5.08，1.2
  6.9420   2   m   H16，H17
  5.6930   1   dd   H7   4.85，8.2
  5.1002   1   d   H6   4.85
  5.0060   1   d   H10   12.85
  4.6970   1   d   H10   12.85
  3.7694   2   m   H14
  3.6218   1   d   H4   18.1
  3.4888   1   d   H4   18.1
  2.0300   3   s   H12
表2
  吸收峰波数(cm-1)   振动类型   归属   振动强度
  2400～3400   υO-H   羧基   宽而强
  3267.86   υN-H   仲酰胺   中等强度
  3047.90   υC-H   不饱和氢(噻吩)   弱
  1778.76   υC＝O   内酰胺   强
  1710.08   υC＝O   乙酸酯   强
  1665.61   υC＝O   羧基，仲酰胺   强
  1626.24   υC＝C   烯键   中等强度
  1537.46   δN-H   仲酰胺   强
  1408.26   υ环   噻吩环   中等强度
  1377.91   δ＝C-H   甲基   中等强度
  1229.34   υC-O-C，υ环   乙酸酯，噻吩环   强
  1034.02   υC-O-C   乙酸酯   中等强度
  693.11   δ＝C-H   2-取代噻吩环   中等强度
通过氢核磁共振和红外测试结果分析，表明所获得产品具有如下结构，证明所得产品为头孢噻吩酸。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，包括(1)、使7-ACA与保护试剂反应获得氨基和羧基被保护的中间体；(2)、使所述中间体与噻吩乙酰氯反应生成头孢噻吩酸；(3)、后处理获得头孢噻吩酸产品，其特征在于：
步骤(1)的反应在温度0℃～50℃下及有机溶剂中进行，所述有机溶剂为选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙腈及四氢呋喃中的一种或多种；所述保护试剂为选自N，O-双三甲硅烷基乙酰胺、六甲基二硅烷胺以及三甲基氯硅烷中的一种或多种的组合；
步骤(3)的具体过程为：向经过步骤(2)的体系中加入水，分层，向有机层中加入0.1％～2％的活性炭搅拌脱色，过滤除去活性炭，向滤液中加入结晶溶剂，在0～40℃下进行结晶使头孢噻吩酸析出，最后经过滤，干燥获得所述头孢噻吩酸产品，其中所述结晶溶剂为选自正己烷、环己烷以及石油醚中的一种或多种的组合。
2.根据权利要求1所述的由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，其特征在于：步骤(1)的反应中，7-ACA与保护试剂的投料摩尔比为1∶1～4，7-ACA与溶剂的重量体积比为1∶5～20。
3.根据权利要求1所述的由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为10℃～30℃。
4.根据权利要求1所述的由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，其特征在于：步骤(1)的反应结束后，直接向步骤(1)的体系中滴加噻吩乙酰氯，在室温下反应生成所述7-ACA头孢噻吩酸。
5.根据权利要求1所述的由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的结晶在温度5℃～15℃下进行。
6.根据权利要求4或5所述的由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，其特征在于：步骤(3)中的所用结晶溶剂的体积为步骤(1)中所用溶剂的体积的1～5倍。
7.根据权利要求6所述的由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，其特征在于：步骤(3)中的所用结晶溶剂的体积为步骤(1)中所用溶剂的体积的1～2.5倍。
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