CN101607967A - 头孢西丁酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢西丁酸的制备方法，它包括：室温下在丙酮中加入7－α－甲氧基－3－去乙酰基头孢噻吩苄星盐，冷却后加入氯磺酰异氰酸酯进行反应，经水解、萃取、脱色、浓缩结晶、过滤、溶解、二次结晶制得成品。本发明工艺用易于回收的丙酮代替了原工艺的四氢呋喃，使消耗四氢呋喃13kg/kg降低到消耗丙酮2.6kg/kg，生产成本降低了120元/Kg。由于从水相脱碳改为有机相脱碳，因此省去了原工艺中转相一步操作，避免了转相过程的收率损失。且由于水相结晶改为有机相浓缩加入二氯甲烷结晶，使得结晶更充分，收率更高，头孢西丁酸总收率由原来的58％提高到了67％。材料成本可降低240元/Kg左右，合计降低成本360元/Kg左右，产品具有较强的市场竞争力，社会经济效益显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种由丙酮为反应溶剂，以7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐为起始原料制备头孢西丁酸的方法。
背景技术
目前国内外头孢西丁酸生产过程中，以7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐为原料制备头孢西丁酸均采用四氢呋喃做溶剂，一次结晶均为水相结晶。其具体工艺路线如图1所示，步骤如下：
1、氯璜酰化：室温下向四氢呋喃加入7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐，冷却至-50～-60℃后加入氯磺酰异氰酸酯，过程中控制温度在-60～-30℃，当初始原料7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐≤1.0％时，反应完全。
2、水解：将上述反应液倒入去离子水中，在20℃以下保温搅拌60分钟后，当中间体N-氯磺酸衍生物≤1.0％时反应完全。
3、萃取：向以上水解液中加入乙酸乙酯，搅拌10分钟后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液静置分相后收集有机相，合并有机相，用氯化钠溶液洗涤有机相，再静置分相后收集有机相。
4、转相：将以上有机相加入配制好的氯化钠水溶液中，搅拌，用碳酸氢钠调节使pH在6.5～7.0之间。溶液静置分相后收集下部的水相，有机相再用氯化钠水溶液洗涤一次，静置分相后，合并两次水相。
5、水相脱色：向以上水相中加入活性炭，保持温度0～15℃搅拌20分钟后过滤，活性炭用去离子水洗涤，合并水层。
6、一次结晶：以上水层加入少量乙酸乙酯，升温至20±2℃，用盐酸调节pH在1.5～3.0，搅拌30分钟后降温至5±1℃，再搅拌1.5小时后过滤，滤饼用去离子水洗涤三次，制得头孢西丁酸湿品。
7、溶解：将头孢西丁酸湿品加入去离子水中，加入碳酸钠溶液调pH在6.1～6.3之间。
8、二次脱色：用醋酸调节pH5.0～6.0后加入活性炭，搅拌20分钟后过滤，用去离子水洗涤活性炭，合并滤液和洗液。
9、二次结晶：将合并的水层升温至15～25℃，搅拌下缓慢加入盐酸，直至pH稳定在1.5～3.0之间，使产品沉淀，然后再控制温度10～15℃下搅拌30分钟。
10、过滤、干燥，得成品头孢西丁酸。
通过长期生产实践发现，上述工艺存在有以下问题：
①氯磺酰化过程中由于使用四氢呋喃做溶剂，尽管能使反应顺利进行，但造成四氢呋喃很难进行回收，且回收的四氢呋喃也不能重复利用，从而造成头孢西丁酸成本高达2210元/Kg，比使用丙酮做溶剂成本高出120元/Kg。
②一次脱色为水相脱色，脱色前需要有一步转相，即将反应产物从乙酸乙酯相转入水相中，由于本步转相的存在，降低了最终产品收率。
③由于一次结晶为水相结晶，结晶过程中需要加入少量乙酸乙酯调节结晶形态，从而导致结晶不完全，因此同样影响到产品收率。
发明内容
本发明提供一种由丙酮为反应溶剂、7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐为起始原料制备头孢西丁酸的方法，以克服现有生产工艺中的诸多缺陷。
为实现本发明目的，这种由丙酮为反应溶剂、7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐为起始原料制备头孢西丁酸的方法，其特征是它包括以下步骤：
a.氯璜酰化：室温下在丙酮中加入7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐，冷却至-50～-60℃后加入氯磺酰异氰酸酯，控制温度在-60℃～-30℃下进行反应，当初始原料7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐≤1.0％时结束反应；
b.水解：将上述结束反应后的反应液倒入去离子水中，在0～20℃保温搅拌下进行水解反应，当中间体N-氯磺酸衍生物≤1.0％时结束反应；
c.萃取：向上述水解液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯，搅拌10分钟后过滤，滤液静置分相后收集有机相；
d.一次脱色：向有机相中加入活性炭，搅拌30分钟后过滤；
e.浓缩结晶：将上述滤液减压浓缩，当浓缩至有晶体析出时停止浓缩，升温至20～40℃时向浓缩液中加入二氯甲烷，搅拌1小时后过滤制得头孢西丁酸湿品；
f.溶解：将头孢西丁酸湿品加入到去离子水中后调节溶解液pH在6.0～8.0之间；
g.二次脱色：调节上述溶解液pH5.0～6.0时加入活性炭，搅拌20分钟后过滤；
h.二次结晶：将上述滤液升温至15～25℃时，搅拌下加入氯化钠和乙酸乙酯或乙酸丁酯，再缓慢加入盐酸溶液或硫酸溶液，直至pH稳定在1.5～3.0之间，当沉淀物出现时控制温度10～15℃搅拌30分钟，然后过滤、干燥，制得头孢西丁酸成品。
所述a步骤中7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐与丙酮的重量份数比为1∶5～10，7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐与氯磺酰异氰酸酯的重量份数比为1～0.5∶1。
所述c步骤中乙酸乙酯或乙酸丁酯与a步骤中7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的重量份数比为10～20∶1。
所述e步骤中二氯甲烷与a步骤中7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的重量份数比为10～30∶1。
所述h步骤中氯化钠与a步骤中7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的重量份数比为0.5～1∶1；乙酸乙酯或乙酸丁酯与a步骤中7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的重量份数比为1～3∶1。
上述氯磺酰化过程中，控制温度在-60℃～-30℃，其目的是减少副产物的生成。
上述浓缩结晶过程中，浓缩温度控制在20～40℃之间，其目的是减少目标产物在该过程中的分解。
上述溶解过程中采用加入固态氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠调节pH值，或采用其水溶液，水溶液重量浓度最好为3％～10％，搅拌调节pH应在6.0～8.0之间，其目的是使得头孢西丁酸溶解完全，又不至于碱性太强而使得头孢西丁酸发生分解。
上述二次结晶过程所用盐酸或硫酸溶液其重量浓度为5～20％；调节结晶液pH1.5～3.0，其目的是使得头孢西丁酸更易完全结晶。
二次结晶步骤中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯的作用能够调节结晶的晶形，提高结晶质量，同时又有利于离心分离。
本发明工艺取得的技术进步：
①.由于本发明工艺氯磺酰化过程中反应溶剂用丙酮代替了原工艺中的四氢呋喃，且丙酮易于回收利用，使得由原来消耗四氢呋喃13kg/kg降低到了消耗丙酮2.6kg/kg，使头孢西丁酸生产成本降低了120元/Kg。
②.由于本发明工艺一次脱碳从原工艺的水相脱碳改为有机相脱碳，因此省去了原工艺中转相一步操作，避免了转相过程的收率损失。
③.由于本发明工艺一次结晶由原来水相结晶改为有机相浓缩加入二氯甲烷结晶，使得结晶更充分，收率更高，本步收率由现有工艺的61％提高到了70.5％，头孢西丁酸总收率由现有工艺的58％提高到了67％。
④.通过综合测算，采用本发明工艺后，反应溶剂由丙酮代替四氢呋喃，可降低头孢西丁酸生产成本120元/Kg；头孢西丁酸收率由现有工艺的58％提高到了67％，材料成本可降低240元/Kg左右，合计降低成本360元/Kg左右，产品具有较强的市场竞争力，社会经济效益显著。
附图说明
图1为现有技术工艺流程示意图。
图2为本发明工艺流程示意图。
具体实施方式
实施例1：如图2所示，这种由丙酮为反应溶剂、7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐为起始原料制备头孢西丁酸的方法包括以下步骤：
a.氯璜酰化：室温25℃下，在300ml丙酮中加入7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐50g，冷却至-50～-60℃时加入氯磺酰异氰酸酯26g，搅拌状态下用液氮控制温度在-60℃～-30℃下进行反应，保温搅拌60分钟后取样检测，当初始原料7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐≤1.0％时结束反应；
b.水解：将上述结束反应后的反应液倒入100ml去离子水中，搅拌，用冷盐水使其温度控制在0～20℃下进行水解反应，保温搅拌60分钟后取样检测，当中间体N-氯磺酸衍生物≤1.0％时结束反应；
c.萃取：向以上水解液中加入乙酸丁酯600ml，搅拌10分钟后过滤，滤液静置分相后收集有机相，滤饼用100ml乙酸丁酯洗涤后合并有机相，再用氯化钠溶液250ml洗涤有机相，静置分相后收集有机相；
d.一次脱色：向上述有机相中加入活性炭10g，搅拌30分钟后过滤，用乙酸丁酯50ml洗涤滤饼后合并滤液；
e.浓缩结晶：将合并的滤液减压浓缩到350ml左右，当有晶体析出时停止浓缩，然后升温至20～40℃时向浓缩液中加入二氯甲烷750ml，搅拌1小时后过滤，再用二氯甲烷150ml洗涤滤饼后得头孢西丁酸湿品；
f.溶解：将头孢西丁酸湿品加入到370ml去离子水中，加入5g碳酸钠，搅拌使其溶解，使溶解液pH保持在6.0～8.0之间；
g.二次脱色：用10％醋酸调节pH5.0～6.0后加入10g活性炭，搅拌20分钟后过滤，用去离子水100ml洗涤活性炭，然后合并滤液和洗液；
h.二次结晶：将上述合并的滤液和洗液升温至15～25℃时，搅拌下加入氯化钠50g和乙酸丁酯50ml，再缓慢加入20％盐酸溶液，直至pH稳定在1.5～3.0之间，当产品沉淀出现时控制温度10～15℃温度搅拌30分钟，然后过滤、用100ml去离子水洗涤滤饼，40℃真空干燥4小时后制得头孢西丁酸成品。
实施例2：本实施例与实施例1不同之处是：
a.氯璜酰化：室温25℃下，在500ml丙酮中加入7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐50g，冷却至-50～-60℃时加入氯磺酰异氰酸酯35g，搅拌下，用液氮控制温度在-60℃～-30℃下进行反应，取样检测，当初始原料7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐≤1.0％时结束反应；
b.水解：将上述结束反应后的反应液倒入100ml去离子水中，搅拌，用冷盐水使温度控制在0～20℃下进行水解反应，保温搅拌60分钟后取样检测，当中间体N-氯磺酸衍生物≤1.0％时结束反应；
c.萃取：向以上水解液中加入乙酸乙酯600ml，搅拌10分钟后过滤，滤液静置分相后收集有机相，滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤后合并有机相，用氯化钠溶液250ml洗涤有机相，静置分相后收集有机相；
d.一次脱色：向乙酸乙酯相中加入活性炭10g，搅拌30分钟后过滤，用乙酸乙酯50ml洗涤滤饼后合并滤液；
e.浓缩结晶：将合并的滤液减压浓缩到350ml左右，当有晶体析出时停止浓缩，升温至20～40℃时向浓缩液中加入1000ml二氯甲烷，搅拌1小时后过滤，再用二氯甲烷100ml洗涤滤饼后得头孢西丁酸湿品。
f.溶解：将头孢西丁酸湿品加入到370ml去离子水中，加入8g碳酸氢钠溶液，搅拌使其溶解，使溶解液pH保持在6.5～7.0之间。
g.二次脱色：用20％醋酸调节pH5.0～6.0后加入10g活性炭，搅拌20分钟后过滤，用去离子水150ml洗涤活性炭，然后合并滤液和洗液。
h.二次结晶：将上述合并的滤液和洗液升温至15～25℃时，搅拌下加入氯化钠100g和乙酸乙酯50ml，再缓慢加入20％硫酸溶液，直至PH稳定在1.5～3.0之间，当产品沉淀出现时控制温度10～15℃搅拌30分钟，然后过滤、用100ml去离子水洗涤滤饼，40℃真空干燥4小时后制得头孢西丁酸成品。
实施例3：本实施例与实施例1不同之处是：
a.氯璜酰化：室温25℃下，在450ml丙酮中加入7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐50g，冷却至-50～-60℃时加入氯磺酰异氰酸酯40g，搅拌下，用液氮控制温度在-60℃～-30℃下进行反应，取样检测，当初始原料7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐≤1.0％时结束反应；
b.水解：将上述结束后的反应液倒入100ml去离子水中，搅拌，用冷盐水使其温度控制在10℃左右进行水解反应，保温搅拌60分钟后，取样检测当中间体N-氯磺酸衍生物≤1.0％时结束反应；
c.萃取：向以上水解液中加入乙酸乙酯800ml，搅拌10分钟后过滤，滤液静置分相后收集有机相，滤饼用150ml乙酸乙酯洗涤后合并有机相。再用10％氯化钠溶液250ml洗涤有机相，静置分相后收集有机相；
d.一次脱色：向乙酸乙酯相中加入活性炭10g，搅拌30分钟后过滤，用乙酸乙酯100ml洗涤滤饼后合并滤液。
e.浓缩结晶：将合并的滤液减压浓缩到350ml，当有晶体析出时停止浓缩，升温至20～40℃时向浓缩液中加入二氯甲烷1200ml，搅拌1小时后过滤，再用二氯甲烷200ml洗涤滤饼后得头孢西丁酸湿品。
f.溶解：将头孢西丁酸湿品加入到370ml去离子水中，加入3g氢氧化钠，搅拌使其溶解，使溶解液pH保持在7.0～7.5之间。
g.二次脱色：用10％醋酸调节pH5.0～6.0，加入10g活性炭，搅拌20分钟后过滤，用去离子水100ml洗涤活性炭，然后合并滤液和洗液。
h.二次结晶：将上述合并的滤液和洗液升温至15～25℃时，搅拌下加入氯化钠100g和乙酸乙酯100ml，再缓慢加入10％硫酸溶液，直至pH稳定在1.5～3.0之间，当产品出现沉淀时控制温度10～15℃搅拌30分钟，然后过滤、用100ml去离子水洗涤滤饼，40℃真空干燥4小时后制得头孢西丁酸成品。
Claims (5)
1.一种头孢西丁酸的制备方法，其特征是它包括以下步骤：
a.氯璜酰化：室温下在丙酮中加入7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐，冷却至-50～-60℃后加入氯磺酰异氰酸酯，控制温度在-60～-30℃下进行反应，当初始原料7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐≤1.0％时结束反应；
b.水解：将上述结束反应后的反应液倒入去离子水中，在0～20℃保温搅拌下进行水解反应，当中间体N-氯磺酸衍生物≤1.0％时结束反应；
c.萃取：向以上水解液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯，搅拌10分钟后过滤，滤液静置分相后收集有机相；
d.一次脱色：向上述有机相中加入活性炭，搅拌30分钟后过滤；
e.浓缩结晶：将上述滤液减压浓缩，当浓缩至有晶体析出停止浓缩，然后升温至20～40℃时向浓缩液中加入二氯甲烷，搅拌1小时后过滤制得头孢西丁酸湿品；
f.溶解：将头孢西丁酸湿品加入到去离子水中后调节溶解液pH在6.0～8.0之间；
g.二次脱色：调节上述溶解液pH5.0～6.0时加入活性炭，搅拌20分钟后过滤；
h.二次结晶：将上述滤液升温至15～25℃时，搅拌下加入氯化钠和乙酸乙酯或乙酸丁酯，再缓慢加入盐酸或硫酸溶液，直至pH稳定在1.5～3.0之间，当沉淀物出现时控制温度10～15℃搅拌30分钟，然后过滤、干燥，制得头孢西丁酸成品。
2.根据权利要求1所述的头孢西丁酸的制备方法，其特征在于所述a步骤中7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐与丙酮的重量份数比为1∶5～10，7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐与氯磺酰异氰酸酯的重量份数比为1～0.5∶1。
3.根据权利要求1所述的头孢西丁酸的制备方法，其特征在于所述c步骤中乙酸乙酯或乙酸丁酯与a步骤中7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的重量份数比为10～20∶1。
4.根据权利要求1所述的头孢西丁酸的制备方法，其特征在于所述e步骤中二氯甲烷与a步骤中7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的重量份数比为10～30∶1。
5.根据权利要求1所述的头孢西丁酸的制备方法，其特征在于所述h步骤中氯化钠与a步骤中7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的重量份数比为0.5～1∶1；乙酸乙酯或乙酸丁酯与a步骤中7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的重量份数比为1～3∶1。
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