CN104031065A - 一种他唑巴坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种他唑巴坦的制备方法，它包括以下步骤：以青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料，经热裂解反应、溴化反应、催化氧化反应和阴离子树脂载体作用下与1H-1,2,3-三氮唑反应得到重要中间体2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物；然后再经高锰酸钾氧化、间甲酚作用下脱保护基得到目标产物他唑巴坦。本发明的特点是先将硫原子单氧化增加化合物的稳定性，再与1H-1,2,3-三氮唑发生亲核取代反应，能有效控制引入三氮唑环时发生的扩环反应的可能，总收率提高到68%。本发明工艺稳定，操作简便，反应产物易分离提纯，“三废”少，收率高，适合清洁化、工业规模化生产。

Description

一种他唑巴坦的制备方法
技术领域
本发明涉及一种他唑巴坦的制备方法。
背景技术
他唑巴坦(tazobactam)是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。
化学名：[2S-(2α,2β,5α)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环-[3,2,0]-庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。
结构式：
最早由Hall T.W等人从6-氨基青霉烷酸(6-APA)出发制得，它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果，它是目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高、活性低、毒性低、抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林(1:8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。
文献报道有关他唑巴坦合成工艺按照三氮唑环引入方式的不同主要有两种制备方法：叠氮化合物环加成合成三氮唑五元环和直接加侧链三氮唑环。
制备方法一：叠氮化合物环加成法，如下图所示：
叠氮化合物环加成制备法，是以青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料，经过开环、氯化、叠氮、氧化、炔化环合加成、脱保护步骤制得他唑巴坦，虽然每个步骤都相当简单，易于工业化生产，目前大部分生产厂家采用此路线，但其路线较长，且在叠氮化反应中有大量六元环副产物生成，总收率较低。
制备方法二：直接加侧链三氮唑环
直接加侧链三氮唑环制备法主要采用二硫开环物在醋酸汞或汞氧化物存在下直接与1H-1，2，3-三氮唑发生的亲核取代的合环(US4898939)，或者直接与1H-1，2，3-三氮唑的银盐在碘的催化下反应制得(Synthesis, 2005,3,442-446)，如下图所示：
以及利用甲基氯化物在碱性环境和碘催化下与1H-1，2，3-三氮唑取代生成目标产物(CN200810238479；上海海第二医科大学学报，2009,20(5)：388-391)，如下图所示：
直接加侧链三氮唑环制备法由于其合成路线短，避免了高温高压加成危险性，是目前他唑巴坦药物合成研究的热点。由于化合物（4）中硫原子孤对电子较多，对卤原子（Cl、Br、I）离去有推动作用，在碱性作用下，受到1H-1,2,3-三氮唑中亲核离子的1H进攻，生成的碳正离子容易发生重排，生成六元环副产物机率较高，若把硫原子氧化成砜，硫原子无孤对电子提供，虽然能增加其稳定性，但同时对卤原子（Cl、Br、I）的离去有钝化作用，使得亲核取代难以发生，同时使用到昂贵的重金属原料汞盐和银盐，成本较高，对环境污染较大，极大的制约了工业化规模生产。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的提供了一种能有效抑制引入三氮唑环反应过程中碳正离子重排生成六元环的副产物的方法，该方法安全性高，收率高，适合清洁化、工业规模化生产。
本发明的技术方案是：一种他唑巴坦的制备方法，是由以下步骤组成：
（1）以青霉烷酸二苯甲酯亚砜(化合物2)为原料，经热裂解反应得到中间体3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯(化合物3)；
（2）以3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯(化合物3)为原料经溴化反应、催化氧化反应和阴离子树脂载体作用下与1H-1,2,3-三氮唑反应得到重要中间体2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物6)；
（3）以2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物6)为原料在高锰酸钾和冰醋酸作用下进一步氧化为关键中间体2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物(化合物7)；
（4）以2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物(化合物7)为原料在间甲酚作用下脱保护基得到目标产物他唑巴坦(化合物1)；
本发明的合成路线如下：
所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征在于步骤1)中所涉及的纯化方法为溶剂结晶纯化，所用结晶溶剂为醚类如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等；或石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷等与甲苯或乙酸乙酯组成的混合溶剂；或甲醇、乙醇、丙酮中的任意一种，其用量为化合物（2）的5~20（v / w）倍，优选10~15倍。
所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的溴化反应，溴化剂为无水溴化铜，其用量为化合物（3）的摩尔比1~3：1，优选1：1.5；溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、丙酮等中的任意一种，其用量为化合物（3）的5~20（v / w）倍，优选10~15倍；反应温度为-20~40℃；反应时间为4~24小时。
所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的催化氧化反应，氧化剂为钨酸盐类或钼酸盐类和双氧水组成的催化氧化体系、过氧乙酸、间氯过氧乙酸等中的任意一种；溶剂为二氯甲烷与甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮组成的混合溶剂，或乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮等中的任意一种；反应温度为-10~30℃；反应时间为4~12小时。
所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的在阴离子树脂载体作用下与1H-1,2,3-三氮唑反应，其阴离子树脂选自市售阴离子交换树脂，其用量为原料（化合物3）的0.9~3（m/m）倍； 1H-1,2,3-三氮唑的用量与化合物（3）的摩尔比为1~5:1；反应溶剂选自亲水性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃等，或其与二氯甲烷、乙酸乙酯等组成的混合溶剂中的任意一种，优选二氯甲烷/甲醇混合溶剂；反应温度为0~30℃；反应时间为12~48小时。
所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的化合物(6)的提纯方法为溶剂结晶法，其结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮，或醋酸乙酯与醚类溶剂组成的混合溶剂；结晶温度为-20~5℃；析晶时间为4~24小时。
所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征在于步骤3)中所述的制备化合物(7)过程中，所述的高锰酸钾用量与原料(化合物6)摩尔比为1~2:1；所述的冰醋酸加入量为原料(化合物6)的3~8（v / w）倍；反应时间为12~48小时。
所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征在于所述的制备方法由以下步骤组成：
1）参照文献方法制备化合物（3），后处理时浓缩干甲苯，加入结晶溶剂冷却结晶法提纯化合物（3）；
2）将上述结晶固体物（化合物3）溶于有机溶剂中，降温至0℃以下，加入无水溴化铜，保温反应完全，过滤除掉不溶物，滤液分别加水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤；接着向料液中加入亲水性溶剂组成的混合溶剂，降温至-5℃以下，滴加氧化剂氧化生成单氧物，保温反应完毕，分别加水和5%碳酸氢钠水溶液洗涤；再向料液中加入亲水性溶剂和水以及原料1H-1,2,3-三氮唑，降温至5℃以下，加入阴离子树脂，保温反应监控反应完毕，过滤，物料与树脂分离，物料用水洗涤，并脱水脱色、过滤、浓缩掉溶剂，加入结晶溶剂结晶提纯得到固体化合物（6），树脂经活化处理后直接循环套用；
3）化合物（6）在冰醋酸中用高锰酸钾氧化，提取、浓缩结晶得到关键中间体化合物（7）；
4）化合物（7）在间甲酚作用下脱羧基保护基，经提杂、脱色、酸化得到目标化合物（1）。
本发明的有益效果为：
1）本发明合成路线为直接引入侧链三氮唑环，先行将硫原子单氧化增加化合物（4）的稳定性，在阴离子树脂吸附作用下，能顺利的与1H-1,2,3-三氮唑发生亲核取代反应，该发明合成路线能有效抑制在引入三氮唑环时发生扩环反应的可能，收率大幅提高，以青霉烷酸二苯甲酯亚砜(化合物2)计，总收率高达68%。
2）本发明工艺稳定，操作简便，反应产物易分离提纯，“三废”少，该路线制得的他唑巴坦收率高，质量品质高，有利于工业清洁化生产。
具体实施方法
实例1：3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯(化合物3)的制备
以青霉烷酸二苯甲酯亚砜(化合物2)为原料，参照文献(Synthesis, 2005,3,442-446)的制备方法，用丙酮结晶得淡黄色固体粉末，收率95%。
实例2：2β-溴甲基-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯(化合物4)的制备
将实例1中得到的固体物(化合物3)26g(0.05mol)溶入300mL二氯甲烷中，降温至0℃以下，加入33.5g(0.075mol)无水溴化铜，加完后在0~5℃搅拌反应10~12小时，取样TLC检测原料点消失，过滤，滤饼用50mL二氯甲烷淋洗，滤液分别用200mL水、200mL饱和碳酸氢钠、200mL水洗涤，得含有2β-溴甲基-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯(化合物4)的二氯甲烷溶液直接用于下步反应。
实例3：2β-溴甲基-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物5)的制备
将实例2中得到的2β-溴甲基-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯(化合物4)二氯甲烷溶液加入30mL甲醇，降温至-5℃以下，滴加30mL50%双氧水/钨酸钠混合物，约30分钟滴完，并控温在0~5℃保温反应4小时，再升温至10~15℃保温反应4~6小时，取样TLC检测原料(化合物4)消失，加入200mL水，搅拌5分钟，静置分层，二氯甲烷料液层再用200mL 5%碳酸氢钠水溶液洗涤，得含有2β-溴甲基-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物5)的二氯甲烷溶液直接用于下步反应。
实例4：2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物6)的制备
将实例3中得到的2β-溴甲基-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物5)二氯甲烷溶液加入60mL甲醇、30mL水和10.35g(0.15mol)1H-1,2,3-三氮唑，降温至5℃以下，加入26g阴离子树脂，控温5~10℃搅拌反应过夜(大于24小时)，取样TLC检测原料(化合物5)消失，过滤，滤液加入200mL水，静置分层，二氯甲烷料液层加入无水硫酸镁和活性炭脱水脱色处理，减压浓缩干，残留液加入60mL甲醇加热溶解，搅拌缓慢降温至0~5℃析晶，待大部分固体析出后继续降温至-10℃以下约4小时，过滤，并用冷甲醇淋洗滤饼，真空干燥得白色固体(化合物6)17g，收率82%(按化合物3计)，熔点：℃；ESI(m/z)：450,；1HNMR(CDl3).
实例5：2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物(化合物7)的制备
将9g(0.02mol)2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1-氧化物(化合物6)溶于225mL二氯甲烷中，加入45mL冰醋酸，降温至0℃以下，分批加入3.8g(0.024mol)高锰酸钾，加毕后在5~10℃保温过夜(大于16小时)，取样HPLC检测反应完毕，过滤除掉不溶物，滤液加入200mL水搅拌5分钟，静置分层，再用200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷料液层加入无水硫酸镁和活性炭脱水脱色处理，减压浓缩剩下约50mL体积，搅拌下缓慢降温至0℃以下，析晶2小时，过滤，用少量二氯甲烷淋洗，真空烘干，得白色固体物(化合物7)8.85g，收率95%，熔点：201-206℃；ESI(m/z)：466,；1HNMR(CDl3).
实例6：他唑巴坦(化合物1)的制备
将10g(0.021mo1)2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物(化合物7)溶解于100mL间甲酚中，在50～55℃保温反应2小时，降温至0～5℃ ，加入200mL甲基异丁基甲酮，用100mL饱和碳酸氢钠溶液提取2次，合并水层，用100mL乙酸乙酯提杂2次，水层加入活性炭脱色过滤，滤液冷却至0～5℃，滴加6mol/L盐酸至不再析出固体为止，过滤，用冷水洗涤滤饼，真空干燥得白色固体他唑巴坦5.9g，收率92%，熔点：136-138℃；ESI(m/z)：300；1HNMR(CDl3)。

Claims (6)

1.一种他唑巴坦的制备方法，其特征在于它由以下步骤组成：
（1）以青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料，经热裂解反应得到中间体3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯；
（2）以3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯为原料经溴化反应、催化氧化反应和阴离子树脂载体作用下与1H-1,2,3-三氮唑反应得到重要中间体2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物；
（3）以2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物为原料在高锰酸钾和冰醋酸作用下进一步氧化为关键中间体2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物；
（4）以2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物为原料在间甲酚作用下脱保护基得到目标产物他唑巴坦；
其合成路线如下：
。
2.如权利要求1所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征在于步骤1)中所涉及的纯化方法为溶剂结晶纯化，所用结晶溶剂为醚类如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等；或石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷等与甲苯或乙酸乙酯组成的混合溶剂；或甲醇、乙醇、丙酮中的任意一种，其用量为化合物（2）的5~20（v / w）倍，优选10~15倍。
3.如权利要求1所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的溴化反应，溴化剂为无水溴化铜，其用量为化合物（3）的摩尔比1~3：1，优选1：1.5；溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、丙酮等中的任意一种，其用量为化合物（3）的5~20（v / w）倍，优选10~15倍；反应温度为-20~40℃；反应时间为4~24小时。
4.如权利要求1所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的催化氧化反应，氧化剂为钨酸盐类或钼酸盐类和双氧水组成的催化氧化体系、过氧乙酸、间氯过氧乙酸等中的任意一种；溶剂为二氯甲烷与甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮组成的混合溶剂，或乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮等中的任意一种；反应温度为-10~30℃；反应时间为4~12小时。
5.如权利要求1所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的化合物(6)的提纯方法为溶剂结晶法，其结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮，或醋酸乙酯与醚类溶剂组成的混合溶剂；结晶温度为-20~5℃；析晶时间为4~24小时。
6.如权利要求1所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征在于步骤3)中所述的制备化合物(7)过程中，所涉及到的高锰酸钾用量与原料(化合物6)摩尔比为1~2:1；所述的冰醋酸加入量为原料(化合物6)的3~8（v / w）倍；反应时间为12~48小时。
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