CN108203455B - 一种双氢非那雄胺碘化物脱碘制备非那雄胺的方法 - Google Patents

一种双氢非那雄胺碘化物脱碘制备非那雄胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108203455B
CN108203455B CN201611175665.1A CN201611175665A CN108203455B CN 108203455 B CN108203455 B CN 108203455B CN 201611175665 A CN201611175665 A CN 201611175665A CN 108203455 B CN108203455 B CN 108203455B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydrofinasteride
iodide
finasteride
purity
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201611175665.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108203455A (zh
Inventor
申玉良
曹春宇
舒志坚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan Yuxin Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Hunan Yuxin Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan Yuxin Pharmaceutical Co ltd filed Critical Hunan Yuxin Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201611175665.1A priority Critical patent/CN108203455B/zh
Publication of CN108203455A publication Critical patent/CN108203455A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108203455B publication Critical patent/CN108203455B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom

Abstract

本发明提供了一种由双氢非那雄胺碘化物氧化脱碘制备非那雄胺的新方法，属于药物合成领域。该工艺主要在双氢非那雄胺碘化物的氧化消去方面进行了改进，高产率地得到了高纯度的非那雄胺。与传统技术相比，本方法使用了安全性好、廉价的无机氧化剂过二硫酸盐对双氢非那雄胺碘化物进行氧化消去，得到了高纯度的非那雄胺，产率达96.3％，纯度达99.68％以上。避免了对环境不友好的、昂贵的原辅料的使用。该工艺操作简便，成本低，收率稳定，适合于工业大生产。

Description

一种双氢非那雄胺碘化物脱碘制备非那雄胺的方法
技术领域：本发明是一种以双氢非那雄胺碘化物为原料，通过氧化消去HI，制备非那雄胺的新方法，属于药物合成领域。
背景技术：非那雄胺是一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-II型5a-还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生或称作前列腺肥大取决于前列腺内睾酮向二氢睾丸酮的转化。本药能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮。此外，非那雄胺还可以运用于男性脱发和女性多毛症等疾病，具有很好的发展潜力。
而国内目前生产非那雄胺的工艺，都存在工艺复杂、成本高、产率低、对环境不友好等缺陷。如国际专利(公开号：WO2005075497A)，以双氢非那雄胺作为原料采用苯亚硒酸酐法合成非那雄胺，该方法原料昂贵、剧毒，且产品难以分离，产率低；美国专利(公开号：US20070167477A1)以双氢非那雄胺为原料，采用氧化得到非那雄胺，该方法使用了价格昂贵、对环境不友好的DDQ/BSTFA原料，环境污染十分严重；国家专利(公开号：CN101486753A)发明了一种以双氢非那雄胺碘化物为原料，在碱催化下消去HI，制备非那雄胺的方法。该方法避免了使用有害、有毒化学原料，反应过程中无废气和废渣产生，符合绿色生产要求。但实验结果表明，以叔丁醇钠等强碱作为双氢非那雄胺碘化物消去反应的催化剂，会使底物分解，导致多种杂质产生，给分离、纯化带来很大困难呢。由于所产生杂质的结构与非那雄胺的结构十分相似，常规的分离方法不能有效地对反应产物进行提纯。国际专利(公开号：WO2005/0076670 AI)以双氢非那雄胺碘化物为原料，通过氧化消除脱碘制备非那雄胺，但是使用易爆的有机过氧化物。
发明内容：本发明针对传统技术存在的缺陷，提供了一种由无机氧化剂过二硫酸盐氧化双氢非那雄胺碘化物制备高纯度非那雄胺的新工艺。本工艺所用原料价格低廉，操作简便，对环境友好，成本低，产率高，适合于工业化大生产。
实现本发明的技术方案是：使用廉价的过二硫酸盐对双氢非那雄胺碘化物进行氧化消去，反应完成后，无需进一步纯化操作，高产率地得到了高纯度的非那雄胺。
下面对本发明进行进一步的详述。本发明的工艺流程及其机理如下：
Figure BSA0000137737540000011
由以上反应流程和反应机理可知，氧化剂可以使双氢非那雄胺碘化物上的碘代基团氧化为碘氧基团，而在反应过程中碘氧基团很容易发生消去反应。尽管在相当温和的条件下，含有碘氧基团的中间体也能够快速发生消去反应，得到非那雄胺，而不引起其它基团的变化。因此，使用适当的氧化剂对双氢非那雄胺碘化物进行氧化消去反应，能快速、简便地制备高纯度的非那雄胺。
所用氧化剂为过二硫酸钾、过二硫酸钠、过二硫酸铵的一种，而过二硫酸钾是最佳氧化剂。
氧化剂的用量应是双氢非那雄胺碘化物的2倍当量，在此摩尔比下，反应效果最好，几乎生成了理论量的非那雄胺，且纯度达99.68％以上。
反应所用到的溶剂可以是四氢呋喃、二氧六烷、乙腈、丙酮中的一种，由于四氢呋喃与水互溶性较好，能更好地使反应体系呈均相，因此四氢呋喃为反应的最佳溶剂。
根据反应温度的不同，反应完成所需的时间也有所不同。一般反应时间为3-5h。反应温度为20-30℃。
使用以上方法，可以在相当温和的条件下合成高纯度的非那雄胺，反应产物无需进一步纯化，纯度可达99.68％以上。本工艺操作简便，成本低，三废少，产率高，且符合绿色生产的要求，适合于工业化大生产。
具体实施方式：
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行进一步具体说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例：在500mL洁净干燥的反应瓶中，加入双氢非那雄胺碘化物(F9-I)12.53g，然后加入100ml THF，使双氢非那雄胺碘化物充分溶解后，用恒压漏斗向混合液中缓慢滴加过二硫酸钾饱和溶液(含10.08克过儿硫酸钾)，加毕，室温下搅拌反应5h(TLC跟踪反应进程)。反应完成后，加入大量去离子水250mL，室温搅拌析晶1h，得到非那雄胺结晶性白色粉末，抽滤，在70-90℃真空干燥箱中烘干，得纯非那雄胺8.91g，产率96.3％，MP： 252.6-254.1℃，HPLC纯度为99.68％。

Claims (1)

1.一种双氢非那雄胺碘化物脱碘制备非那雄胺的方法，其特征在于：使用过二硫酸盐作为氧化剂，在有机溶剂中对双氢非那雄胺碘化物进行氧化脱碘化氢，制备非那雄胺；
所用的过二硫酸盐为钾盐、钠盐或铵盐，所述双氢非那雄胺碘化物与氧化剂的摩尔比为1.0∶2.0；所述有机溶剂为四氢呋喃。
CN201611175665.1A 2016-12-19 2016-12-19 一种双氢非那雄胺碘化物脱碘制备非那雄胺的方法 Active CN108203455B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611175665.1A CN108203455B (zh) 2016-12-19 2016-12-19 一种双氢非那雄胺碘化物脱碘制备非那雄胺的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611175665.1A CN108203455B (zh) 2016-12-19 2016-12-19 一种双氢非那雄胺碘化物脱碘制备非那雄胺的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108203455A CN108203455A (zh) 2018-06-26
CN108203455B true CN108203455B (zh) 2022-10-25

Family

ID=62602817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611175665.1A Active CN108203455B (zh) 2016-12-19 2016-12-19 一种双氢非那雄胺碘化物脱碘制备非那雄胺的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108203455B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115536717B (zh) * 2022-10-10 2023-11-24 浙江仙居君业药业有限公司 一种雄甾-4,16-二烯-3-酮的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100508019B1 (ko) * 2003-07-19 2005-08-17 한미약품 주식회사 고순도 1-안드로스텐 유도체의 제조 방법
US20070167477A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 Mandava Venkata Naga Brahmeswa Processes to prepare finasteride polymorphs
CN101486753A (zh) * 2009-03-02 2009-07-22 浙江仙居君业药业有限公司 一种非那雄胺新的合成方法
CN105646641A (zh) * 2016-02-26 2016-06-08 赵建华 非那雄胺和度他雄胺合成中1,2位双键的形成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108203455A (zh) 2018-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108129288B (zh) 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法
US11773073B2 (en) Method for synthesizing myricetin
CN114315759B (zh) 一种2-甲基-1-（4-吗啉苯基）-2-吗啉基-1-丙酮的制备方法
CN103922931A (zh) 一种一步催化合成乙二醇乙醚乙酸酯的方法
CN108203455B (zh) 一种双氢非那雄胺碘化物脱碘制备非那雄胺的方法
CN109320468B (zh) 一种温和制备苯并[a]吩嗪类化合物的方法
CN102786455B (zh) 一种3-异噻唑啉酮杀菌剂中间体的制备方法
CN105646641A (zh) 非那雄胺和度他雄胺合成中1,2位双键的形成方法
JPS6024781B2 (ja) シス−２−ヒドロキシ−２−フエニル−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸の製造法
CN111454315B (zh) 一种雄甾-16-烯-3β-醇的合成方法
CN107216332A (zh) 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN105198813B (zh) 3‑甲基‑1h‑吲唑的合成工艺
CN104447531B (zh) 一种3,5‑二溴吡啶‑n‑氧化物的制备方法
CN108610322B (zh) 一种r-甘油醛缩丙酮的制备方法
CN109851551B (zh) 一种合成3-溴异烟酸中间体的方法
CN102108043B (zh) 一种1,3,5,7-四羟基金刚烷的合成方法
CN105399790A (zh) 一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法
CN112939893A (zh) 一种4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法
CN108424372B (zh) 2，2，2-三氟-n-[(s)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺
CN112441921B (zh) 一种铱光催化合成9-乙酰氧基-9,10-二氢菲类化合物的方法
CN111004141B (zh) 一种尼达尼布中间体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法
CN104004050A (zh) 过氧乙酸氧化消去碘化氢制备非那雄胺
CN107383035A (zh) 2‑((1S3aR7aR)‑5‑叔丁氧羰基四氢呋喃并[3,4]哌啶‑1)乙酸制法
CN113234005A (zh) 一种制备2-苯甲酰基吡咯的工艺
CN112441920B (zh) 一种铜光催化合成9-乙酰氧基-9,10-二氢菲类化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Liu Anzhong

Document name: Notification of Registration Procedures

DD01 Delivery of document by public notice
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant