CN105198813B - 3‑甲基‑1h‑吲唑的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3‑甲基‑1H‑吲唑的合成工艺，包括如下步骤：将苯乙酮滴入硫酸硝酸混合液中，再加入硅酸钙粉末，保持低温搅拌过夜，再加入冰水中，过滤，得到2‑硝基苯乙酮；采用2‑硝基苯乙酮、铁粉和氯化铵合成白色固体2‑氨基苯乙酮；将2‑氨基苯乙酮加入到盐酸中，再加入NaNO2水溶液，搅拌，然后加入SnCl2·H2O的盐酸溶液，搅拌，倒入冰水中，过滤，滤液调至弱碱性，过滤，干燥，即得。本发明通过采用硅酸钙作为催化剂，明显提高了2‑硝基苯乙酮的收率，而且硅酸钙原料易得，成本低，操作使用简单，有利于后期进一步合成2‑氨基苯乙酮以及3‑甲基‑1H‑吲唑，适用于工业上大规模合成3‑甲基‑1H‑吲唑。

Description

3-甲基-1H-吲唑的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种吲唑衍生物的合成工艺，具体涉及一种3-甲基-1H-吲唑的合成工艺。
背景技术
吲唑是重要的有机合成中间体，许多吲唑类化合物具有抗抑郁、抗炎、镇痛解热、多巴胺拮抗、抗肿瘤、抗艾滋病毒和避孕等药物活性，在农药方面也有广泛的应用，正是由于吲唑衍生物重要的生理活性及潜在的药用价值，例如3-甲基-1H-吲唑，因此研究其合成方法具有重要意义和应用价值。
CN 102898374 A(公开日为2013年01月30日)公开了一种不需要水合肼回流加热反应，也无需对产物进行纯化过柱而得到3-甲基-1H-吲唑的方法，所述方法包括以下步骤：步骤一，将作为原料或中间体的2-氨基-5-R-苯乙酮在酸性溶液条件下进行重氮化反应生成重氮盐；步骤二，在步骤一所获得的重氮盐中缓慢加入氯化亚锡-水合物盐酸溶液反应生成3-甲基-5-R-1H-吲唑溶液；步骤三，将步骤二所获得的溶液在pH8-9的条件下冷却，析出产物；上述步骤中R指H或卤族元素。
虽然上述现有技术公开了一种3-甲基-1H-吲唑的合成方法，能够满足一定的需要，但在实现本发明过程中，发明人发现上述现有技术中仍存在一些缺陷：比如第一步的2-硝基苯乙酮的合成收率只有80％，收率偏低，不利于3-甲基-1H-吲唑的大规模合成生产。
因此，对于3-甲基-1H-吲唑的合成方法存在进一步的改进和优化需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所在。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述技术问题，通过大量的深入研究之后，从而提供了一种3-甲基-1H-吲唑的合成工艺。
本发明通过以下技术方案实现，一种3-甲基-1H-吲唑的合成工艺，包括如下步骤：
步骤一，2-硝基苯乙酮的合成：将苯乙酮滴入硫酸硝酸混合液中，再加入硅酸钙粉末，然后保持-15℃以下搅拌过夜，再加入冰水中，过滤，得到黄色固体2-硝基苯乙酮；
步骤二，2-氨基苯乙酮的合成：将所述2-硝基苯乙酮溶解于甲醇水溶液中，加入铁粉和氯化铵，搅拌过夜，过滤，加水后用乙酸乙酯萃取，减压蒸去乙酸乙酯，用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到白色固体2-氨基苯乙酮；
步骤三，3-甲基-1H-吲唑的合成：将所述2-氨基苯乙酮加入到盐酸中，在0-10℃条件下滴入NaNO2水溶液，保持温度0-10℃搅拌1h，然后在该温度下缓慢滴入SnCl2·H2O的盐酸溶液，然后在该温度下搅拌过夜，反应液倒入冰水中，过滤，滤液调至弱碱性，有大量固体析出，过滤，干燥，得到白色固体，即得3-甲基-1H-吲唑。
优选的，步骤一中，所述苯乙酮与所述硅酸钙粉末的重量比为1:(0.06～0.23)，进一步优选的1:0.14。
优选的，步骤一中，所述硅酸钙粉末为80-100目,进一步优选90目。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果:本发明通过在步骤一的2-硝基苯乙酮的合成中复合加入硅酸钙作为催化剂，明显提高了2-硝基苯乙酮的收率，而且硅酸钙原料易得，成本低，操作使用的步骤也简单，有利于后期进一步合成2-氨基苯乙酮和3-甲基-1H-吲唑，适用于工业上大规模合成3-甲基-1H-吲唑。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
以下实施例的反应式如下所示。
实施例1
本实施例涉及一种3-甲基-1H-吲唑的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一：2-硝基苯乙酮的合成
将100g苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(浓硫酸和浓硝酸的体积比1:7，温度-15℃)，再加入90目的硅酸钙粉末14g(苯乙酮与硅酸钙粉末的重量比为1:0.14)，保持-15℃以下搅拌过夜，再加入冰水中，过滤，得到黄色固体2-硝基苯乙酮134g，收率97％,纯度99.8％，MS:m/z＝165(M+)，元素分析：C58.1％(理论值58.2％)，H4.2％(理论值4.2％)，O 29.0％(理论值29.1％)，N8.4％(理论值8.5％)，经分子量和元素分析检测确认为2-硝基苯乙酮；
步骤二：2-氨基苯乙酮的合成
将上述2-硝基苯乙酮110g溶解于1L甲醇水溶液(体积比H2O:MeOH＝1:1的混合溶液)中，加入75g铁粉和380g氯化铵，60℃搅拌过夜，过滤，加水后用乙酸乙酯萃取，旋干(减压蒸去乙酸乙酯)，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到黄色固体2-氨基苯乙酮81g，收率90％；
步骤三：3-甲基-1H-吲唑的合成
将上述2-氨基苯乙酮81g加入到600ml盐酸(质量体积比37％)中在0～10℃条件下滴入NaNO2水溶液(80g亚硝酸钠加入400ml水)保持温度0-10℃搅拌1h，在该温度下缓慢滴入SnCl2·H2O盐酸溶液(200g SnCl2·H2O溶于300ml质量体积比为37％的盐酸中)，然后在该温度0-10℃下搅拌过夜，反应液倒入冰水中，过滤，滤液调至弱碱性pH＝8，有大量固体析出，过滤，干燥,得到类白色固体71g，收率90％，纯度99.8％，MS:m/z＝132(M+)，1H NMR(CDCl3，300MHz)，13.23(s，1H)，7.65(d，1H)，7.37(t，1H)，7.04(d，1H)，6.91(t，1H)，2.55(s，3H),经检测确认为3-甲基-1H-吲唑。
实施例2
本实施例涉及一种3-甲基-1H-吲唑的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一：2-硝基苯乙酮的合成
将100g苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(浓硫酸和浓硝酸的体积比1:7，温度-15℃)，再加入80目的硅酸钙粉末23g(苯乙酮与硅酸钙粉末的重量比为1:0.23)，保持-15℃以下搅拌过夜，再加入冰水中，过滤，得到黄色固体2-硝基苯乙酮131g，收率95％，纯度99.6％，MS:m/z＝165(M+)，元素分析：C58.0％(理论值58.2％)，H4.2％(理论值4.2％)，O 29.2％(理论值29.1％)，N8.4％(理论值8.5％)，经分子量和元素分析检测确认为2-硝基苯乙酮；
步骤二：2-氨基苯乙酮的合成
将上述2-硝基苯乙酮110g溶解于1L甲醇水溶液(体积比H2O:MeOH＝1:1的混合溶液)中，加入75g铁粉和380g氯化铵，60℃搅拌过夜，过滤，加水后用乙酸乙酯萃取，旋干(减压蒸去乙酸乙酯)，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到黄色固体2-氨基苯乙酮81g，收率90％；
步骤三：3-甲基-1H-吲唑的合成
将上述2-氨基苯乙酮81g加入到600ml盐酸(质量体积比37％)中在0～10℃条件下滴入NaNO2水溶液(80g亚硝酸钠加入400ml水)保持温度0-10℃搅拌1h，在该温度下缓慢滴入SnCl2·H2O盐酸溶液(200g SnCl2·H2O溶于300ml质量体积比为37％的盐酸中)，然后在该温度0-10℃下搅拌过夜，反应液倒入冰水中，过滤，滤液调至弱碱性pH＝8，大量固体析出，过滤，干燥,得到类白色固体71g，收率90％，纯度99.8％，MS:m/z＝132(M+)，1H NMR(CDCl3，300MHz)，13.24(s，1H)，7.65(d，1H)，7.38(t，1H)，7.03(d，1H)，6.90(t，1H)，2.56(s，3H),经检测确认为3-甲基-1H-吲唑。
实施例3
本实施例涉及一种3-甲基-1H-吲唑的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一：2-硝基苯乙酮的合成
将100g苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(浓硫酸和浓硝酸的体积比1:7，温度-15℃)，再加入100目的硅酸钙粉末6g(苯乙酮与所述硅酸钙粉末的重量比为1:0.06)，保持-15℃以下搅拌过夜，再加入冰水中，过滤，得到黄色固体2-硝基苯乙酮132g，收率96％，纯度99.7％，MS:m/z＝165(M+)，元素分析：C58.2％(理论值58.2％)，H4.1％(理论值4.2％)，O 29.0％(理论值29.1％)，N8.4％(理论值8.5％)，经分子量和元素分析检测确认为2-硝基苯乙酮；
步骤二：2-氨基苯乙酮的合成
将上述2-硝基苯乙酮110g溶解于1L甲醇水溶液(体积比H2O:MeOH＝1:1的混合溶液)中，加入75g铁粉和380g氯化铵，60℃搅拌过夜，过滤，加水后用乙酸乙酯萃取，旋干(减压蒸去乙酸乙酯)，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到黄色固体2-氨基苯乙酮81g，收率90％；
步骤三：3-甲基-1H-吲唑的合成
将上述2-氨基苯乙酮81g加入到600ml盐酸(质量体积比37％)中在0～10℃条件下滴入NaNO2水溶液(80g亚硝酸钠加入400ml水)保持温度0-10℃搅拌1h，在该温度下缓慢滴入SnCl2·H2O盐酸溶液(200g SnCl2·H2O溶于300ml质量体积比为37％的盐酸中)，然后在该温度0-10℃下搅拌过夜，反应液倒入冰水中，过滤，滤液调至弱碱性pH＝8，大量固体析出，过滤，干燥,得到类白色固体71g，收率90％，纯度99.8％，MS:m/z＝132(M+)，1H NMR(CDCl3，300MHz)，13.23(s，1H)，7.66(d，1H)，7.36(t，1H)，7.05(d，1H)，6.91(t，1H)，2.56(s，3H),经检测确认为3-甲基-1H-吲唑。
对比例1
本对比例只涉及2-硝基苯乙酮的合成，且与实施例1的步骤一的区别在于不加入硅酸钙粉末，即：将100g苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(浓硫酸和浓硝酸的体积比1:7，温度-15℃)，保持-15℃以下搅拌过夜，再加入冰水中，过滤，得到黄色固体2-硝基苯乙酮110.3g，收率80.2％。(过程也可参见CN102898374A的实施例3的第0043-0050自然段)
对比例2
本对比例只涉及2-硝基苯乙酮的合成，且与实施例2的步骤一的区别在于不加入硅酸钙粉末，即：将100g苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(浓硫酸和浓硝酸的体积比1:7，温度-15℃)，保持-15℃以下搅拌过夜，再加入冰水中，过滤，得到黄色固体2-硝基苯乙酮109.8g，收率79.9％。(过程也可参见CN102898374A的实施例3的第0043-0050自然段)
对比例3
本对比例只涉及2-硝基苯乙酮的合成，且与实施例3的步骤一的区别在于不加入硅酸钙粉末，即：将100g苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(浓硫酸和浓硝酸的体积比1:7，温度-15℃)，保持-15℃以下搅拌过夜，再加入冰水中，过滤，得到黄色固体2-硝基苯乙酮110.2g，收率80.1％。(过程也可参见CN102898374A的实施例3的第0043-0050自然段)
结论分析
分别实施上述实施例1-3和对比例1-3，并统计2-硝基苯乙酮和3-甲基-1H-吲唑的收率和纯度。实施例1-3(复合加入硅酸钙粉末为催化剂)获得2-硝基苯乙酮的收率均在95％以上，而对比例1-3省略加入硅酸钙粉末后2-硝基苯乙酮的收率只有80％左右，下降幅度明显，令人出乎预料，说明硅酸钙粉末作为催化剂对提高2-硝基苯乙酮的生成有着至关重要的影响，尤其是苯乙酮与硅酸钙粉末的重量比为1:(0.06～0.23)时影响较为突出，苯乙酮与硅酸钙粉末的重量比为1:0.14时效果更佳，因此，适用于工业上大规模合成2-硝基苯乙酮以及3-甲基-1H-吲唑。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (1)

1.一种3-甲基-1H-吲唑的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，2-硝基苯乙酮的合成：将苯乙酮滴入硫酸硝酸混合液中，再加入硅酸钙粉末，然后保持-15℃以下搅拌过夜，再加入冰水中，过滤，得到黄色固体2-硝基苯乙酮，所述苯乙酮与所述硅酸钙粉末的重量比1:0.14；
步骤二，2-氨基苯乙酮的合成：将所述2-硝基苯乙酮溶解于甲醇水溶液中，加入铁粉和氯化铵，搅拌过夜，过滤，加水后用乙酸乙酯萃取，减压蒸去乙酸乙酯，用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到白色固体2-氨基苯乙酮；
步骤三，3-甲基-1H-吲唑的合成：将所述2-氨基苯乙酮加入到盐酸中，在0-10℃条件下滴入NaNO2水溶液，保持温度0-10℃搅拌1h，然后在该温度下缓慢滴入SnCl2·H2O的盐酸溶液，然后在该温度下搅拌过夜，反应液倒入冰水中，过滤，滤液调至弱碱性，有大量固体析出，过滤，干燥，得到白色固体，即得3-甲基-1H-吲唑。
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