CN108047138A - 无肼l-肌肽的制备方法 - Google Patents
无肼l-肌肽的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108047138A CN108047138A CN201711416956.XA CN201711416956A CN108047138A CN 108047138 A CN108047138 A CN 108047138A CN 201711416956 A CN201711416956 A CN 201711416956A CN 108047138 A CN108047138 A CN 108047138A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- beta
- alanyl
- histidine
- hydrazine
- primary amine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明公开了一种无肼L‑肌肽的制备方法，属于有机合成技术领域。该方法包括：无水邻苯二甲酰‑L‑肌肽与5‑10倍重量的低级脂肪伯胺在20℃‑35℃条件下反应8‑12小时脱去保护基，反应完成后，蒸馏除去低级脂肪伯胺后加入结晶溶剂进行析晶，过滤、洗涤和干燥后得到产品，所述低级脂肪伯胺为C3‑C8的脂肪伯胺。该方法的优点在于成本低，能耗小，可操作性强，所得产品L‑肌肽中不含有毒物质肼，使得L‑肌肽的安全性得到充分的保障。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种无肼L-肌肽的制备方法。
背景技术
L—肌肽（L-Carnosine）在哺乳动物的大脑，肌肉和其他有神经分布的组织中广泛存在，在动物体内其浓度约为20mmol/L，尤其是在鸡胸脯肉中含量特别高。L-肌肽能参与和调节人体的各种生理活动，具有抗氧化，清除自由基，与重金属螯合，神经保护，促进伤口愈合和抗衰老等作用，所以在医药，保健，卫生等领域具有广泛的应用前景。
目前，L-肌肽的化学合成方法主要是先通过邻苯二甲酸酐保护β-丙氨酸中的氨基，反应得到邻苯二甲酰-β-丙氨酸，再与L-组氨酸缩合得到中间体邻苯二甲酰-L-肌肽。该中间体用水合肼肼解脱去保护基，再经浓缩结晶过滤和干燥得到L-肌肽。此方法具有原料易得，工艺路线短，总收率较高等优点。但是，由于生产过程中使用了水合肼，导致L-肌肽产品中含有一定量的肼残留（20ppm左右）。众所周知，肼属于高毒类化学品，对人体健康有较大的危害。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种合成完全无肼L-肌肽的方法，以此保障L-肌肽产品对人体健康的安全性。所述方案如下：
本发明提供了一种无肼L-肌肽的制备方法，该方法包括：在低级脂肪伯胺（液体）中，无水邻苯二甲酰-L-肌肽（固体，使用前可进行干燥）于20℃-35℃条件下脱去保护基后得到无肼L-肌肽。在该方法中必须要采用无水邻苯二甲酰-L-肌肽，水的存在会发生其他反应，无法得到目标产物；另外，反应温度也必须在20℃-35℃范围内，或高和或低都会大量生成杂质，影响产品收率和纯度，在室温下该方法即可以良好的进行。其主要反应式为：
。
其中，在本发明中，低级脂肪伯胺为C3-C8的脂肪伯胺，低碳脂肪伯胺（C1-C2）为气体，而高碳脂肪伯胺（C9及以上）不便于分离。具体地，低级脂肪伯胺选自丙胺、正丁胺、正戊胺、正己胺或正辛胺等，优选为正丁胺和正戊胺。
其中，在本发明中，低级脂肪伯胺与邻苯二甲酰-L-肌肽的质量比为5-10:1。
其中，在本发明中，脱保护反应的反应时间为8-12小时。
进一步地，本发明提供的方法还包括：脱保护反应完成后，蒸馏除去低级脂肪伯胺后加入结晶溶剂进行析晶，过滤、洗涤和干燥后得到产品。
其中，在本发明中，结晶溶剂选自水、C1—C3的醇等或其混合溶剂。
其中，在本发明中，洗涤所用的洗涤溶剂选自C1—C3的醇、C3—C5的酮或C2—C6的酯等中的一种。优选为C1—C3的醇。
优选地，本发明提供的方法包括：无水邻苯二甲酰-L-肌肽与5-10倍重量的低级脂肪伯胺在20℃-35℃条件下反应8-12小时脱去保护基，反应完成后，蒸馏除去低级脂肪伯胺后加入结晶溶剂进行析晶（加热回流后降温结晶），过滤、洗涤和干燥后得到产品。其中，低级脂肪伯胺为C3-C8的脂肪伯胺。
本发明由于不使用水合肼来脱除保护基，从而从根源上避免了肼的引入，完全消除了产品中肼残留的可能性，使得L-肌肽产品的品质得以充分保证并体现出产品对人体健康的安全性。另外，该方法过程简单、易于操作，产品的收率大于85%。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1：
向500mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽14.24g（4mmol）和丙胺（150mL），此混合体系在25℃下搅拌8小时，停止反应，蒸除丙胺，加入无水乙醇300mL，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，50mL乙酸乙酯洗涤，干燥得到L-肌肽产品7.74 g，收率为88%，产品中未检出肼。
实施例2：
向500mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽14.24g（4mmol）和正丁胺（150mL），此混合体系在25℃下搅拌10小时，停止反应，蒸除正丁胺，加入无水乙醇300mL，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，50 mL乙酸乙酯洗涤，干燥得到L-肌肽产品7.93g，收率为90%，产品中未检出肼。
实施例3：
向500mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽14.24g（4mmol）和正丁胺（150mL），此混合体系在25℃下搅拌10小时，停止反应，蒸除正丁胺，加入无水乙醇300mL，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，2*40mL乙酸乙酯洗涤，干燥得到L-肌肽产品7.81g，收率为89%，产品中未检出肼。
实施例4：
向500mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽14.24g（4mmol）和正戊胺（150mL），此混合体系在30℃下搅拌8小时，停止反应，减压蒸除正戊胺，加入无水乙醇300mL，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，2*60mL乙酸乙酯洗涤，干燥得到L-肌肽产品7.85g，收率为89%，产品中未检出肼。
实施例5：
向500 mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽14.24g（4mmol）和正戊胺（150mL），此混合体系在30℃下搅拌9小时，停止反应，减压蒸除正戊胺，加入无水甲醇300mL，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，2*60mL乙酸乙酯洗涤，干燥得到L-肌肽产品7.31g，收率为83%，产品中未检出肼。
实施例5：
向500mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽14.24 g（4mmol）和正戊胺（150mL），此混合体系在30℃下搅拌9小时，停止反应，减压蒸除正戊胺，加入无水甲醇300mL，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，2*60mL乙酸乙酯洗涤，干燥得到L-肌肽产品7.23g，收率为82%，产品中未检出肼。
实施例6：
向500mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽14.24g（4mmol）和正己胺（150mL），此混合体系在30℃下搅拌10小时，停止反应，减压蒸除正己胺，加入无水甲醇300mL，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，2*80mL乙酸乙酯洗涤，干燥得到L-肌肽产品6.95g，收率为79%，产品中未检出肼。
实施例7：
向500mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽14.24g（4mmol）和正己胺（150mL），此混合体系在30℃下搅拌11小时，停止反应，减压蒸除正己胺，加入异丙醇300mL，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，2*80mL乙酸乙酯洗涤，干燥得到L-肌肽产品6.79g，收率为77%，产品中未检出肼。
实施例8：
向500mL反应瓶中，加入邻苯二甲酰-L-肌肽14.24g（4mmol）和正辛胺（150mL），此混合体系在30℃下搅拌10小时，停止反应，减压蒸除正己胺，加入异丙醇300mL，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，2*80mL乙酸乙酯洗涤，干燥得到L-肌肽产品5.69g，收率为64%，产品中未检出肼。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.无肼L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述方法包括：在低级脂肪伯胺中，无水邻苯二甲酰-L-肌肽于20℃-35℃条件下脱去保护基后得到无肼L-肌肽。
2.根据权利要求1所述的无肼L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述低级脂肪伯胺为C3-C8的脂肪伯胺。
3.根据权利要求1所述的无肼L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述低级脂肪伯胺选自丙胺、正丁胺、正戊胺、正己胺或正辛胺。
4.根据权利要求1所述的无肼L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述低级脂肪伯胺与邻苯二甲酰-L-肌肽的质量比为5-10:1。
5.根据权利要求1所述的无肼L-肌肽的制备方法，其特征在于，脱保护反应的反应时间为8-12小时。
6.根据权利要求1所述的无肼L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述方法还包括：脱保护反应完成后，蒸馏除去低级脂肪伯胺后加入结晶溶剂进行析晶，过滤、洗涤和干燥后得到产品。
7.根据权利要求6所述的无肼L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂选自水、C1—C3的醇或其混合溶剂。
8.根据权利要求6所述的无肼L-肌肽的制备方法，其特征在于，洗涤所用的洗涤溶剂选自C1—C3的醇、C3—C5的酮或C2—C6的酯中的一种。
9.根据权利要求1所述的无肼L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述方法包括：无水邻苯二甲酰-L-肌肽与5-10倍重量的低级脂肪伯胺在20℃-35℃条件下反应8-12小时脱去保护基，反应完成后，蒸馏除去低级脂肪伯胺后加入结晶溶剂进行析晶，过滤、洗涤和干燥后得到产品，所述低级脂肪伯胺为C3-C8的脂肪伯胺。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711416956.XA CN108047138A (zh) | 2017-12-25 | 2017-12-25 | 无肼l-肌肽的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711416956.XA CN108047138A (zh) | 2017-12-25 | 2017-12-25 | 无肼l-肌肽的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108047138A true CN108047138A (zh) | 2018-05-18 |
Family
ID=62131038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711416956.XA Pending CN108047138A (zh) | 2017-12-25 | 2017-12-25 | 无肼l-肌肽的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108047138A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109053580A (zh) * | 2018-08-22 | 2018-12-21 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种化妆品二肽的合成方法 |
| CN109748875A (zh) * | 2019-02-12 | 2019-05-14 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 一种鲸肌肽及其中间体的制备方法 |
| WO2020181860A1 (zh) * | 2019-03-12 | 2020-09-17 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103193712A (zh) * | 2012-01-05 | 2013-07-10 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种l-肌肽的制备方法 |
-
2017
- 2017-12-25 CN CN201711416956.XA patent/CN108047138A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103193712A (zh) * | 2012-01-05 | 2013-07-10 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种l-肌肽的制备方法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109053580A (zh) * | 2018-08-22 | 2018-12-21 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种化妆品二肽的合成方法 |
| CN109748875A (zh) * | 2019-02-12 | 2019-05-14 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 一种鲸肌肽及其中间体的制备方法 |
| WO2020181860A1 (zh) * | 2019-03-12 | 2020-09-17 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103910679B (zh) | 一种恩杂鲁胺的制备方法 | |
| TWI294429B (en) | Anionic vinyl/dicarboxylic acid polymers and uses thereof | |
| CN108047138A (zh) | 无肼l-肌肽的制备方法 | |
| CN109134315A (zh) | 一种卡巴匹林钙的制备方法和由此方法制备的卡巴匹林钙 | |
| CN116897153A (zh) | 一种三氮唑类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN106366036B (zh) | 6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐及其合成工艺 | |
| CN104529895B (zh) | 一种取代含氮杂环化合物的合成方法 | |
| CN105175329B (zh) | 一种贝达喹啉消旋体的合成路线及方法 | |
| CN103880773A (zh) | 一种异噻唑啉酮衍生物的生产方法 | |
| CN106431969A (zh) | 一种制备2‑甲基‑4‑甲醛肟基苯甲酸甲酯的方法 | |
| CN106699586B (zh) | 门冬氨酸鸟氨酸的制备方法 | |
| CN105367558B (zh) | 穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN105646266A (zh) | 一种合成正-壬酸香草酰胺的方法 | |
| CN104387384A (zh) | 5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺 | |
| CN109694359B (zh) | 一种硝基呋喃代谢产物-呋喃唑酮aoz-d4的合成方法 | |
| CN106117201B (zh) | 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法 | |
| CN103193712B (zh) | 一种l-肌肽的制备方法 | |
| CN102311390B (zh) | L-肌肽的制备方法 | |
| CN103450184A (zh) | 斯氏紫堇碱衍生物的盐 | |
| CN108047296B (zh) | 一种倍他米松中间体的制备方法 | |
| CN103288764B (zh) | 喹羟酮丙氨酸酯盐酸盐及其制备方法 | |
| CN105198813A (zh) | 3-甲基-1h-吲唑的合成工艺 | |
| RU2611011C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n,n,n',n'-тетрапропионовой кислоты | |
| CN105949127B (zh) | 一种咪唑苯脲的提纯方法 | |
| SU1766349A1 (ru) | Средство дл предпосевной обработки клубней картофел |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180518 |