CN105175329B - 一种贝达喹啉消旋体的合成路线及方法 - Google Patents

一种贝达喹啉消旋体的合成路线及方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105175329B
CN105175329B CN201410254521.XA CN201410254521A CN105175329B CN 105175329 B CN105175329 B CN 105175329B CN 201410254521 A CN201410254521 A CN 201410254521A CN 105175329 B CN105175329 B CN 105175329B
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinoline
bromo
compound
bases
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410254521.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105175329A (zh
Inventor
翁明君
王忠玉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Co Ltd Of Hui Zhi Drug Research Institute
Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chongqing Co Ltd Of Hui Zhi Drug Research Institute
Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Co Ltd Of Hui Zhi Drug Research Institute, Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chongqing Co Ltd Of Hui Zhi Drug Research Institute
Priority to CN201410254521.XA priority Critical patent/CN105175329B/zh
Publication of CN105175329A publication Critical patent/CN105175329A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105175329B publication Critical patent/CN105175329B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种贝达喹啉消旋体的合成新路线及方法，属于医药技术领域。其步骤包括：(1) 起始原料3‑溴苄基‑6‑溴‑2‑甲氧基喹啉(Ⅱ)与金属镁在THF中反应制备格氏试剂，然后将1‑萘甲醛(Ⅲ)加入制备好的格氏试剂中，回流反应得到化合物(Ⅳ) “2‑(6‑溴‑2‑甲氧基喹啉‑3‑基)‑1‑(萘‑1‑基)‑2‑苯基乙醇”；(2) 使化合物(Ⅳ)发生swern氧化得到羰基化合物2‑(6‑溴‑2‑甲氧基喹啉‑3‑基)‑1‑(萘‑1‑基)‑2‑苯基乙酮(化合物Ⅴ)；(3) 化合物(Ⅴ)与格氏试剂(Ⅵ)发生格氏反得到贝达喹啉消旋体(I)。本发明方法路线简捷，反应条件温和、成本低、收率高，适合于工业化生产应用。

Description

一种贝达喹啉消旋体的合成路线及方法
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及抗结核新药贝达喹啉，具体涉及一种贝达喹啉消旋体的新制备方法。
背景技术
贝达喹啉（bedaquiline）为一种新型靶向作用于结核分枝杆菌的ATP合成酶抑制剂。化学名为（1R,2 S) -1-( 6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基) -4-二甲氨基-2-( 1-萘基) -1-苯基-2-丁醇，分子式：C32H31BrN2O2，分子量：555.504，其结构如下。
贝达喹啉是由美国强生制药有限公司研发，于2012 年12 月28 日经美国食品与药物管理局批准上市，临床用于耐药性结核病的治疗。该药是40 多年以来首个获准的用于临床的新作用机制的抗结核病药物，而且也是目前唯一的治疗耐多药结核病药物。结核分枝杆菌是结核病的病原菌，在其生存过程中需要自身产生能量以维持细菌的生命，Bedaquiline 就是通过靶向作用于结核分枝杆菌的ATP 合成酶，阻止结核分枝杆菌利用ATP 产生能量而发挥抗结核作用。
关于贝达喹啉的合成方法目前报道的主要有以下几种：
方法一：专利WO2004011436报道，以4-溴苯胺与苯丙酰氯为起始原料，反应制得中间体2，再与三氯氧膦在DMF存在下进行Vilsmeier-Haack甲酰化反应，然后环合得到化合物3，3与甲醇钠作用即得中间体4，中间体4与化合物5在正丁基锂和二异丙基氨基锂存在下反应，然后经过手性柱色谱纯化得到目标产物1。
该方法路线虽然较短，但是总收率较低，中间体4和化合物5进行反应需要用到正丁基锂，必需在-78℃条件下反应，且无水无氧要求严格，反应条件苛刻，反应总收率低，难以实现工业化的大生产。
方法二：专利WO 2006125796以中间体4和化合物5的盐酸盐为起始原料，在二异丙基氨基锂（LDA）的作用下得到中间体6，然后水解得到1-( 6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基) -4-二甲氨基-2-( 1-萘基) -1-苯基-2-丁醇（7），为立体异构体混合物，7再用联萘酚酸酯进行拆分，得到目标化合物1。
该方法，用LDA作碱，必需在-70℃— -80℃反应12h-18h，反应条件苛刻，操作繁琐，不适合工业化生产。
方法三：European Journal of organic Chemistry报道了以6-溴-2氯喹啉-3-甲醛（8）通过Horner-Wadsworth-Emmons反应得到E构型的α，β-不饱和酯（9）；（9）经过二异丁基氢化铝还原得到化合物（10）；再与甲醇钠反应得到化合物（11）；（11）通过Sharpless不对称环氧化反应得到化合物（12），然后与格式试剂反应得到二醇类化合物（13）；（13）经用高碘酸钠氧化后直接与1-萘基溴化镁反应得到化合物（15）；（15）用Dess-Martin 试剂氧化，再与酯烯丙基溴化锌反应得到化合物（17）；（17）经高碘酸钠/四氧化锇氧化得到化合物（18），（18）经硼氢化还原得到化合物（19），（19）与对甲苯磺酰氯作用得到化合物（20），（20）与二甲胺反应得到目标产物1（通过硅胶色谱柱分离纯化）。
该合成路线较冗长，总收率低，成本高昂，用到毒性较大的四氧化锇等贵重金属，反应条件苛刻，不适合工业化生产。
上述贝达喹啉的制备方法，均反应条件苛刻，合成步骤冗长，收率低，成本高，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种收率高、操作简单、适合工业化的贝达喹啉消旋体的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：本发明所述的贝达喹啉消旋体的合成方法，其具体合成路线为：
本发明具体操作步骤如下：
(1) 3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(Ⅱ)与金属镁在有机溶剂中反应制备格氏试剂化合物，然后将1-萘甲醛(Ⅲ)滴加入其中，回流反应得到2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇(中间体Ⅳ)。
(2) 中间体(Ⅳ)在有机碱存在下发生swern氧化得到羰基化合物2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮(Ⅴ)。
(3) 中间体Ⅴ与格氏试剂(Ⅵ) 在有机溶剂中发生格氏反应得到目标物贝达喹啉消旋体(I)。
其中，起始原料3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(Ⅱ)可以通过购买或参照WO2007014885中所述方案进行制备。
上述所述的贝达喹啉消旋体(I)的制备方法，其中步骤（1）在无水无氧条件下，有机溶剂中生成格氏试剂，所述无氧环境为惰性气体保护，优选氮气保护；所述的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃的一种或多种，优选为四氢呋喃；所述的3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(Ⅱ)与1-萘甲醛(Ⅲ)的摩尔比为1:1-1.5，优选为1:1.2。
上述所述的贝达喹啉消旋体(I)的制备方法，步骤（2）Swern氧化反应得到化合物（Ⅴ），其中所述有机碱为三乙胺，N’N-二异丙基乙胺，N’N-二甲基乙胺，1,2-环己二胺中的一种或多种，优选为三乙胺；所述的氧化反应温度控制在-50℃— -78℃，优选为-60℃； 所述的中间体(Ⅳ)“2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇”与草酰氯的摩尔比为1：1-1.5，优选为1：1.2。
上述所述的贝达喹啉消旋体(I)的制备方法，步骤（3）中所述的有机溶剂为乙醚，四氢呋喃中的一种或多种，优选为四氢呋喃；所述的中间体Ⅴ“2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮” 与格氏试剂(Ⅵ)“二甲氨基乙基溴化镁”的摩尔比为1:1.1-1.5，优选为1：1.2。
本发明有如下有益效果：
本发明所述的贝达喹啉消旋体的合成方法，反应步骤简捷，产物分离容易，环境污染小，且反应条件温和易控，设备要求低，适合工业化大生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清晰，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。以下实施例只对于用于本发明进行进一步的说明，不能理解为本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
被实施例中所使用的原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉购自天津科创有限公司，1-萘甲醛购自阿拉丁试剂，其余常用试剂为市售产品。
实施例1
3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉（Ⅱ）的制备
A.在500ml的单颈瓶中加入3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉30g（0.091mol），NBS16.2g（0.091mol），BPO 1g（0.004mol）和CCl4 200ml，搅拌升温至78℃回流2h，趁热过滤除去不容物，减压挥干溶剂后，加入200ml DCM溶解固体，用10%的碳酸钠洗三次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到白色固体34g，收率92%，纯度99%.
[M+H]+:408；1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 8.13 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.90(d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.41- 7.29 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.10 (s,3H)。 B. 在1000ml的单颈瓶中加入3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉50g（0.152mol），NBS 27g（0.152mol），BPO 2.0g（0.008mol），CCl4 400ml，搅拌升温至78℃回流2h，趁热过滤除去不容物，减压挥干溶剂后，加入500mlDCM溶解固体，用10%的碳酸钠洗三次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到白色固体55.6g，收率：90%，纯度98%。
实施例2
(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇（Ⅳ）的制备
A.向干燥的250ml的三颈瓶中，加入镁粉2.5g（0.104mol），加入适量干燥乙醚覆盖镁粉，缓慢滴加溶于100ml干燥乙醚的3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉15g（0.037mol），可加入几滴1，2-二溴乙烷引发反应，保持反应体系微沸至滴加完毕后，保温回流反应1h；缓慢滴加1-萘甲醛6.3g（0.040mol），滴加完毕后继续保温回流反应1h。降温至0℃，滴加饱和氯化铵100ml，调pH至6，过滤除去不容物，用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压挥干溶剂得到类白色的固体14.5g，收率：81% 纯度98%.
[M+H]+:485；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 -7.85 (m, 6H), 7.74 (dt, J =7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.36 -6.99 (m, 7H), 6.89(dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 2.4 Hz,1H), 4.13 (s, 3H), 2.17 (s, 1H)。
B. 向干燥的500ml的三颈瓶中，加入镁粉4g（0.165mol），加入适量干燥THF镁粉，滴加溶于200ml干燥THF的3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉20g（0.049mol），保持反应体系微沸至滴加完毕后，保温回流反应1h；缓慢滴加1-萘甲醛11.2g（0.0735mol），滴加完毕后继续回流反应1h。降温冷却至0℃，滴加饱和氯化铵150ml，调pH至6，过滤除去不容物，用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机成用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压挥干溶剂得到类白色的固体18.9g，收率：80% 纯度95%。
实施例3
2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮（Ⅴ）的制备
A. 在1000ml的干燥三颈瓶中，加入13.5ml（0.16mol）草酰氯，降温至-78℃，将溶于100ml DCM的22ml（0.31mol）干燥的DMSO缓慢加入反应瓶中，维持该温度继续搅拌30min后，滴加溶于30ml DMSO的(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇64.5g（0.133mol）,滴加完毕继续搅拌1h，然后滴加110ml三乙胺，加毕继续维持低温反应半小时。升至室温加入400ml水，静置分层，分出二氯甲烷层，水层继续用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层后依次用1%的盐酸溶液、5%的碳酸钠溶液、水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，减压旋干得到浅黄色固体56.4g，收率：88%，纯度：97%.
[M+H]+:483；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H),8.05 (s, 4H), 7.99 -7.86 (m, 8H), 7.84 (dt, J = 7.3, 1.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 5.6 Hz, 4H), 7.44 -7.28 (m, 10H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H),4.12 (s, 6H)。
B. 在1000ml的干燥三颈瓶中，加入12ml（0.142mol）草酰氯，降温至-50℃，将溶于100ml环己烷的21ml（0.295mol）干燥的DMSO缓慢加入反应瓶中，保证该温度滴加溶于25mlDMSO的(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇57.2g（0.118mol）,滴加毕，在-50℃继续搅拌1h后，滴加入90ml N’N-二异丙基乙胺，加毕继续搅拌反应半小时。升至室温加入300ml水，静置分层，环己烷萃取水层，合并有机层后依次用1%的盐酸溶液、5%的碳酸钠溶液、水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，减压旋干得到浅黄色固体42.6g，收率：75%，纯度：92%。
C. 在500ml的干燥三颈瓶中，加入8ml（0.095mol）草酰氯，降温至-60℃，将溶于80ml 四氢呋喃的12.8ml（0.180mol）干燥的DMSO加入反应瓶中，保证低温搅拌30min后，滴加溶于18ml DMSO的(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇38.3g（0.079mol）,加毕继续反应1h，加入滴加入90ml N’N-二甲基乙胺，加毕继续搅拌反应半小时。升至室温加入200ml饱和食盐水，搅拌30min后, 静置分层，四氢呋喃萃取水层，合并有机层后依次用1%的盐酸溶液、5%的碳酸钠溶液、水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，减压旋干得到浅黄色固体30.5g，收率：80%，纯度：94%。
D. 在500ml的干燥三颈瓶中，加入10ml（0.118mol）草酰氯，降温至-60℃，将溶于80ml DCM的16ml（0.191mol）的DMSO缓慢加入反应瓶中，保证低温搅拌30min后，滴加溶于22ml DMSO的 (6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇38.0g（0.078mol）,15min滴加完毕，在-60℃继续搅拌1h后，加入滴加入100ml1,2-环己二胺，30min滴加完毕。在-60℃继续搅拌25min后，升至室温加入300ml水，搅拌30min后，分得二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，依次用1%的盐酸溶液、5%的碳酸钠溶液、水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，减压旋干得到浅黄色固体30.6g，收率：81%，纯度：92%。
实施例4
1-( 6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基) -4-二甲氨基-2-( 1-萘基) -1-苯基-2-丁醇（I）的制备
A. 向干燥的250ml的三颈瓶中，依次加入镁粉2g（0.083mol）和适量干燥THF，缓慢滴加溶于50ml干燥THF的N,N-二甲氨基溴乙烷8g（0.052mol），保持反应体系微沸，加毕升温至回流反应0.5h，再缓慢滴加2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮23g（0.048mol），滴加毕继续回流反应1h。降温至0℃，滴加饱和氯化铵100ml，过滤除去不溶物，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压挥干溶剂得到类白色的固体22.6g，收率：85% ，纯度98%.
[M+H]+:556；1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 8.04 -7.83 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 -7.22 (m, 2H), 7.22- 7.13 (m, 4H), 4.34 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.66 (s, 1H),2.50 (s, 2H), 2.24 (d, J = 15.6 Hz, 7H), 2.10 (s, 1H)。
B. 向干燥的1L的三颈瓶中，加入镁粉7.1g（0.296mol）和适量干燥THF，缓慢滴加溶于150ml干燥THF的N,N-二甲氨基溴乙烷30g（0.197mol），保持反应体系微沸，加毕升温至回流反应0.5h，再缓慢滴加2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮86g（0.178mol），滴加毕继续回流反应1h。降温至0℃，滴加饱和氯化铵350ml，过滤除去不溶物，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压挥干溶剂得到类白色的固体87g,收率：88% ，纯度98%。
C. 向干燥的1L的三颈瓶中，加入镁粉5.0g（0.208mol）和适量干燥THF，缓慢滴加溶于100ml干燥THF的N,N-二甲氨基溴乙烷21.1g（0.138mol），保持反应体系微沸，加毕升温至回流反应0.5h，再缓慢滴加2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮44.3g（0.092mol），滴加毕继续回流反应1h。降温至0℃，滴加饱和氯化铵250ml，过滤除去不溶物，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压挥干溶剂得到类白色的固体41.8g,收率：82% ，纯度98%。
D. 干燥的1L的三颈瓶中，加入镁粉4.0g（0.166mol）和适量干燥THF，缓慢滴加溶于100ml干燥THF的N,N-二甲氨基溴乙烷16.7g（0.110mol），保持反应体系微沸，加毕升温至回流反应0.5h，再缓慢滴加2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮44.5g（0.092mol），滴加毕继续回流反应1h。降温至0℃，滴加饱和氯化铵250ml，过滤除去不溶物，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压挥干溶剂得到类白色的固体35.4g,收率：80% ，纯度96%。

Claims (6)

1.一种贝达喹啉消旋体(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：目标物由以下路线制备：
即以化合物3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉（Ⅱ）为起始原料，其与金属镁在有机溶剂中反应制备得到格氏试剂化合物，再将1-萘甲醛（Ⅲ）滴入其中，回流反应制得2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇（Ⅳ）；化合物（Ⅳ）在三乙胺存在下发生swern氧化反应得到羰基化合物2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮（Ⅴ）；化合物（Ⅴ）与N,N-二甲氨基乙基溴化镁（Ⅵ）发生格氏反应得到贝达喹啉消旋体（I）。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉（Ⅱ）由以下方法制备：
即3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与溴代试剂NBS在催化剂过氧化二苯甲酰（BPO）的催化下发生苄位的溴取代反应得到3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉（Ⅱ）。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉（Ⅱ）在无水无氧条件下与金属镁在有机溶剂中发生反应制备生成格氏试剂化合物的有机溶剂选自乙醚或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：swern氧化反应的溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷或环己烷中的一种或几种混合。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：Swern氧化反应的温度-50℃— -78℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮（Ⅴ）与二甲氨基乙基溴化镁的摩尔比为1:1.1-1.5。
CN201410254521.XA 2014-06-10 2014-06-10 一种贝达喹啉消旋体的合成路线及方法 Active CN105175329B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410254521.XA CN105175329B (zh) 2014-06-10 2014-06-10 一种贝达喹啉消旋体的合成路线及方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410254521.XA CN105175329B (zh) 2014-06-10 2014-06-10 一种贝达喹啉消旋体的合成路线及方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105175329A CN105175329A (zh) 2015-12-23
CN105175329B true CN105175329B (zh) 2017-09-19

Family

ID=54897850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410254521.XA Active CN105175329B (zh) 2014-06-10 2014-06-10 一种贝达喹啉消旋体的合成路线及方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105175329B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106866525B (zh) * 2017-03-24 2019-04-19 福建省微生物研究所 用于合成(1r,2s)-贝达喹啉的手性诱导剂
CN110804016B (zh) * 2019-12-05 2022-11-04 福建省微生物研究所 抗结核分枝杆菌的二芳基喹啉衍生物
CN111747975B (zh) * 2020-06-30 2023-07-25 安徽贝克制药股份有限公司 贝达喹啉消旋体及其中间体的制备方法
CN113292490B (zh) * 2021-06-04 2022-05-10 石家庄学院 一种识别氯离子的荧光探针及其制备方法和用途
CN114835641B (zh) * 2022-05-07 2024-03-15 南京杰运医药科技有限公司 一种3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成方法
US12116345B2 (en) 2023-08-01 2024-10-15 Shanghai Jiaotong University Low-temperature continuous-flow preparation method of bedaquiline

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1671667A (zh) * 2002-07-25 2005-09-21 詹森药业有限公司 喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的应用
CN101180302A (zh) * 2005-05-25 2008-05-14 詹森药业有限公司 制备(αS,βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法
CN101273016A (zh) * 2005-07-28 2008-09-24 詹森药业有限公司 抗菌喹啉衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1671667A (zh) * 2002-07-25 2005-09-21 詹森药业有限公司 喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的应用
CN101180302A (zh) * 2005-05-25 2008-05-14 詹森药业有限公司 制备(αS,βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的方法
CN101273016A (zh) * 2005-07-28 2008-09-24 詹森药业有限公司 抗菌喹啉衍生物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Catalytic Asymmetric Synthesis of R207910;Yutaka Saga et al.;《J. AM. CHEM. SOC.》;20100520;第132卷(第23期);7905-7907 *
Practical Syntheses of (2S)-R207910 and (2R)-R207910;Srivari Chandrasekhar et al.;《Eur. J. Org. Chem.》;20110303;2057-2061 *
富马酸贝达哇琳的合成方法综述;黄杨威等;《第十二届全国抗生素学术会议论文集》;20131031;514-517 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105175329A (zh) 2015-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105175329B (zh) 一种贝达喹啉消旋体的合成路线及方法
CN103910672B (zh) Vismodegib的制备方法
CN104557863B (zh) 一种新型烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂及其合成方法与应用
CN108947891B (zh) 利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法
CN103562196A (zh) 使用胺中间体化合物制备决奈达隆的还原胺化方法
JP6896897B2 (ja) ｍ−ジアミド化合物の調製方法
CN106928236A (zh) 一种瑞博西尼的合成工艺
CN103562195A (zh) 通过n-丁基化制备决奈达隆的方法
CN102702067B (zh) 用于合成西洛多辛的中间体及其制备方法和用途
CN104311536A (zh) 一种制备来那度胺的方法
CN107311875A (zh) 重酒石酸间羟胺的合成方法
CN111303020B (zh) 一种5-氯-2-（吡啶-3-基）吡啶-3-胺的合成方法
CN105646285B (zh) 一种维兰特罗中间体及其制备方法和应用
CN102351790A (zh) 7-溴-6-氯-4(3h)-喹诺酮的合成方法
CN109320510A (zh) 一种马罗匹坦游离碱的制备方法
CN115215814A (zh) 异恶唑烷类化合物的合成方法
CN104387384A (zh) 5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺
CN104910068B (zh) 一种2‑氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法
CN104292133B (zh) 一种抗癌药物伏立诺他的合成方法
CN107935909A (zh) 一种尼达尼布（nintedanib）及其中间体的合成方法
CN105330615B (zh) 一种沃替西汀的制备方法
CN109867656A (zh) 一种伊来西胺的制备方法
CN103450124B (zh) 决奈达隆合成方法
CN107880011A (zh) 鲁玛卡托关键中间体的合成方法
CN113956268B (zh) 一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶及合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant