CN101273016A - 抗菌喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型的通式(Ia)或式(Ib)的取代的喹啉衍生物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式及其N－氧化物形式。所述化合物用于治疗细菌性疾病，包括分枝杆菌疾病，特别是由例如结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、牛型分支杆菌(M.bovis)、鸟型分枝杆菌(M.avium)及海分枝杆菌(M.marinum)等病原性分枝杆菌引起的疾病。还要求保护包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的所述化合物的组合物；所述化合物或组合物在制备用于治疗细菌性疾病的药物中的用途；和用于制备所述化合物的方法。

Description

抗菌喹啉衍生物
本发明涉及用于治疗细菌性疾病的新型的取代喹啉衍生物，细菌性疾病包括但不限于由如结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛型分支杆菌(M.bovis)、鸟型分枝杆菌(M.avium)和海分枝杆菌(M.marinum)等病原性分枝杆菌引起的疾病。
发明背景
结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)是肺结核(TB)病原体，肺结核是全世界范围分布的严重且可能致命的感染。据世界卫生组织估计，每年有超过八百万人感染TB，且每年有两百万人死于肺结核。在最近十年中，TB病例在全球范围内增加了20％，给大多数贫穷国家带来了极大的负担。如果这些趋势继续下去，在接下去的20年，TB发病率将增加41％。自引入有效化疗的50年以来，TB仍然是位于AIDS之后的世界上成人死亡的主要感染原因。使TB传染复杂化的原因是多重耐药性菌株增多趋势，以及致死性的与HIV的共生。HIV阳性并感染TB的人群发展成活性TB的可能性是HIV阴性人群的30倍，在世界范围内，TB是每三名HIV/AIDS患者就有一名死亡的原因。
现有治疗肺结核的方法均涉及多种药物的联合。例如，由U.S.Public Health Service推荐的给药方案是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联用2个月，然后再仅用异烟肼和利福平治疗4个月。感染HIV的患者需再继续用这些药物治疗7个月。对于感染结核分枝杆菌(M.tuberculosis)多重耐药性菌株的患者，将例如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星和氧氟沙星的药物加入联合疗法。临床上尚无有效治疗肺结核的单一药物，也无任何药物组合可以提供持续时间小于6个月的治疗。
医疗上迫切需要通过确保便利患者和提供依从性的给药方案来改善目前治疗的新药。疗程较短的方案和需要较少监督的那些方案是实现该目标的最佳途径。在一起给予4种药物时，大多数治疗益处在最初2个月出现，这是增强或杀菌期；细菌负担大大减轻，患者变得不再有传染性。需要4至6个月的连续或灭菌期来消除顽固杆菌和使复发的危险减至最小。使治疗缩短至2个月或更短时间的高效灭菌药将极其有利。也需要通过要求较少密切监督而提高依从性的药物。显然，既缩短总治疗时间又降低给药频率的化合物将提供最大益处。
使TB流行复杂化的是出现越来越多的多重抗药菌株或MDR-TB。全球所有病例中多达4％被认为是MDR-TB——其对标准四药中最有效的药物异烟肼和利福平具有耐药性。MDR-TB不加治疗时会致命，而通过标准疗法也不能得以充分治疗，因此其治疗需要“二线”药物长达2年。这些药物通常有毒、昂贵和效力较低。在缺乏有效疗法的情况下，传染性MDR-TB患者持续传播疾病，通过MDR-TB菌株产生新的感染。医疗上迫切需要具有新的作用机理的新药物，这种药物很可能显示对耐药性、特别是MDR菌株的活性。
上下文中使用的术语“耐药性”是微生物学技术人员所熟知的术语。耐药性分枝杆菌属是对至少一种先前有效药物不再敏感的分枝杆菌属；其产生耐受至少一种先前有效药物的抗菌攻击的能力。耐药性菌株可将这种能力传至其后代。所述耐药性可能由于细菌细胞中的随机性基因突变所致，该突变改变其对单一药物或不同药物的敏感性。
由于细菌至少对目前最有效的两种抗TB药物异烟肼和利福平耐药(对其他药物耐药或不耐药)，所以MDR肺结核是特殊形式的耐药性肺结核。因此，每当在上下文使用时，“耐药性”包括多重耐药性。
另一种控制TB流行的因素是潜伏TB的问题。虽然进行了数十年的结核病(TB)控制项目，但是，尽管无症状仍约20亿人感染了结核分支杆菌。这些个体中约10％在其寿命期间有发展为活性TB的风险。全球TB流行是因HIV病人被TB感染而引发以及多重耐药性TB菌株(MDR-TB)的增加。潜伏TB的再活化是疾病发展的高危险因素，并造成32％的HIV感染个人死亡。为控制TB的流行，需要发现能杀死潜在或潜伏细菌的新药物。潜在TB可被再活化，通过几种因素引起疾病，例如用诸如抗肿瘤坏死因子α或干扰素γ的抗体等免疫抑制剂来抑制宿主免疫性。在HIV阳性患者的情况下，对潜在TB有用的唯一预防性治疗是2-3个月的利福平、吡嗪酰胺治疗方案。该治疗方案的功效尚不明确，此外，在财力有限条件下治疗的时间长度是重要限制。因此，强烈需要发现新药物，其对潜伏有TB菌的个体可作为化学预防剂发挥作用。
结核分支杆菌通过吸入进入健康个体；其被肺泡巨噬细胞吞噬。这导致有效的免疫反应和肉芽肿的形成，肉芽肿由被T细胞环绕的结核分支杆菌(M.tuberculosis)感染的巨噬细胞组成。在6-8周后，宿主免疫反应通过被巨噬细胞环绕的某些细胞外菌体、上皮细胞和周围淋巴组织层的坏疽和干酪样物质的累积导致被感染细胞死亡。在健康个体情况下，大部分分枝杆菌在这些环境中被杀死，但小部分杆菌仍存活，认为其以非复制、低代谢(hypometabolic)状态存在，并对抗TB药物如异烟肼有耐药力。这些细菌可在改变了的生理环境下维持甚至到一个人的终生，而不显示疾病的任何临床症状。然而，在10％的这种情况中，这些潜伏的细菌可再活化而导致疾病。这些顽固细菌生长的条件之一是人类受损的病理生理环境，也就是降低氧张力(oxygentension)、营养受限和酸性pH。假定这些因素使得这些细菌表现出对主要的抗分枝杆菌药物有耐药性。
除了控制TB流行之外，还存在对一线抗菌药物耐药性的急迫问题。某些重要实例包括抗青霉素的肺炎双球菌(Streptococcuspneumoniae)、抗万古霉素的肠球菌(enterococci)、抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗药的沙门氏菌(salmonellae)。
抗菌药物的耐药性后果很严重。由耐药性微生物引起的感染对治疗失去反应，造成疾病的延长和更大的死亡危险。治疗失败也导致更长期的传染性，其增加生活在社区中的感染人数，因此使一般人群暴露于接触耐药性菌株感染的危险中。医院是全球抗菌药物耐药性问题的关键因素。高度易感染的患者、广泛以及长时间使用抗菌药物和交互感染组合在一起，已造成高度抗药的细菌病原体感染。
用抗菌药物自行治疗是另一种引起耐药性的主要因素。自行治疗的抗菌药物可能是不必要的，通常是不适当地给药，或不包含适当量的活性药物。
患者对被推荐的治疗的依从性是另一主要问题。患者忘记吃药，当其开始感觉变好时中断其治疗，或不能负担整个疗程，由此创造了微生物适应而不是被杀灭的理想环境。
因为对多种抗生素出现耐药性，医师遭遇无法有效治疗的感染。这类感染的发病率、死亡率和财务成本增加全球卫生保健系统的负担。
因此，非常需要治疗细菌感染的新化合物，尤其是治疗分枝杆菌感染，包括耐药性和潜伏的分枝杆菌感染，还有其他细菌感染，尤其是由耐药性细菌菌株所引起的感染。
WO 2004/011436、WO 2005/070924、WO 2005/070430和WO2005/075428公开了某些具有抗分枝杆菌(Mycobacteria)活性的取代的喹啉衍生物，尤其是抗结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。这些取代的喹啉衍生物的一种具体化合物阐述于Science(2005)，307，223-227中。
其他取代的喹啉类公开于US 5,965,572(美国)中，其用于治疗耐抗生素感染，并公开于WO 00/34265中，其抑制细菌性微生物的生长。
本发明的目的是提供新化合物，特别是取代的喹啉衍生物，其具有抑制细菌(特别是分枝杆菌)生长的特性，因此用于治疗分枝杆菌疾病，特别是由病原性分枝杆菌引起的疾病，病原性分枝杆菌例如结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(包括潜在疾病并包括耐药性结核分枝杆菌(M.tuberculosis)菌株)、牛型分支杆菌(M.bovis)、鸟型分枝杆菌(M.avium)和海分枝杆菌(M.marinum)。该化合物还用于治疗下述其他细菌感染。
本发明化合物的特征为在连接于喹啉核3-位的侧链上的α位存在叔氮原子，由此具有不同于上述WO 2004/011436所述的喹啉衍生物的基本结构，在后述专利中此位中具有不对称碳原子。因此，本发明化合物具有能比WO 2004/011436中的化合物形成更少对映体的优点。
发明简述
本发明涉及式(Ia)或式(Ib)的新型的取代的喹啉衍生物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式、其N-氧化物形式或其前药，
Figure A20068003517500111
其中：
p为等于0、1、2、3或4的整数；
q为等于1、2或3的整数；
Z为选自下式的基团
Figure A20068003517500121
R1为氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳烷基、二(芳基)烷基、芳基或Het；
R2为氢、烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单烷基氨基或二(烷基)氨基、吡咯烷-1-基(pyrrolidino)或式
Figure A20068003517500122
的基团，其中Y为CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3为烷基、芳烷基、芳基、单烷基氨基烷基或二(烷基)氨基烷基、Het或Het-烷基；
R4和R5各自独立为氢、烷基、烷氧基烷基、芳烷基、Het-烷基、单烷基氨基烷基或二(烷基)氨基烷基、Het或芳基；或
R4和R5和与其连接的氮原子一起形成选自以下的基团：吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基(piperazino)、吗啉代、4-硫吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4-二氮杂环庚基、1-氮杂-4-氧杂环庚基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，其任选被一个或多个取代基取代，各取代基独立选自烷基、卤代烷基、卤素、芳烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二(烷基)氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R6为芳基或Het；
R7为氢、卤素、烷基、芳基或Het；
R8为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；
R9为氢或烷基；
R10为氧代基；和
X为-CH2-或-CO-；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被氰基、羟基、烷氧基或氧代基取代；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代；各取代基独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单烷基氨基或二(烷基)氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单烷基氨基羰基或二(烷基)氨基羰基；
Het为选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环和双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、羟基、烷基或烷氧基；
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；和
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
除非另外指出，否则上述式(Ia)或式(Ib)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式、其N-氧化物形式或其前药在下文称为本发明化合物。
式(Ia)和(Ib)化合物互相有关联，例如，R10等于氧代基的式(Ib)化合物是R2等于羟基的式(Ia)化合物的互变异构体等价物(酮-烯醇互变异构体)。
在Het的定义中，其旨在包括所述杂环所有可能的异构形式，例如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
除非另外指出，否则上文或下文所述式(Ia)或(Ib)化合物的取代基的定义中所列的芳基或Het(参见例如R3)，如合适可通过任何环碳或杂原子连接于式(Ia)或(Ib)分子的其余部分。因此，例如当Het为咪唑基时，其可为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等等。
从取代基画向环系的线表示该键可连接任一适合的环原子。
药学上可接受的酸加成盐定义为包括式(Ia)和(Ib)化合物能够形成的治疗活性无毒酸加成盐形式。可通过用合适的酸处理式(Ia)或(Ib)化合物的碱形式得到所述酸加成盐，所述酸例如为无机酸如氢卤酸(特别是盐酸、氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸。
通过用合适的有机和无机碱处理，也可将含酸性质子的式(Ia)或(Ib)化合物转化为它们的治疗活性无毒碱加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，特别是锂、钠、钾、镁和钙盐；有机碱盐，例如苄星(benzathine)盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、海巴明(hybramine)盐和氨基酸盐，例如精氨酸和赖氨酸盐。
反过来，可通过用适当的碱或酸处理，将所述酸或碱加成盐形式转化为游离形式。
用于本申请书体系中的术语“加成盐”也包含式(Ia)或式(Ib)化合物以及其盐能形成的溶剂合物。这类溶剂合物为例如水合物和醇合物。
上文所用的术语“季胺”定义为式(Ia)或式(Ib)化合物能形成的季铵盐，其通过式(Ia)或式(Ib)化合物的碱性氮和适当的季铵化试剂之间的反应来形成，季铵化试剂例如任选被取代的烷基卤、芳烷基卤、烷羰基卤、芳羰基卤、杂烷基卤或杂羰基卤，例如甲基碘或苄基碘。优选Het代表选自呋喃基或噻吩基的单环杂环；或选自苯并呋喃基或苯并噻吩基的双环杂环；各单环和双环杂环可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基和Ar。优选季铵化试剂为烷基卤。也可使用具良好离去基团的其他反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电荷的氮。药学上可接受的反荷离子包括：氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根。优选反荷离子为碘离子。可使用离子交换树脂引入所选反荷离子。
上文或下文所用的术语“立体化学异构形式”定义式(Ia)和(Ib)化合物和其N-氧化物、加成盐或生理学上功能衍生物可拥有的所有可能的立体异构形式。除非另外提及或指出，否则化合物的化学名称代表所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体。具体而言，立构中心可具有R-或S-构型；在二价环状(部份)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物可在所述双键具有E(entgegen)或Z(zusammen)立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z为本领域技术人员所熟知。
式(Ia)和(Ib)化合物的立体化学异构形式显然意欲包含在本发明范围内。
采用CAS命名惯例，当分子中存在两个已知绝对构型的立构中心时，指定编号最小的手性中心(参比中心)为R或S(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)。使用相对标示符号[R*，R*]或[R*，S*]表示第二立构中心的构型，其中R*总是指定参比中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如如果分子中编号最小的手性中心具有S构型，第二中心具有R构型，则立体标示符号指定为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”，则在具有最少环数的环体系中的不对称碳原子上最优先取代基的位置总是在环体系决定的中间平面(mean plane)的“α”位。在环体系中的其他不对称碳原子上的最高优先取代基的位置相对参比原子上的最高优先取代基的位置，如果在环体系决定的中间平面的同侧，则命名为“α”，或者如果在环体系决定的中间平面的另一侧，则命名为“β”。
当指明特定的立构形式时，此意为所述形式基本上无其他异构体，即包含低于50％，优选低于20％，更优选低于10％，甚至更优选低于5％，再优选低于2％，最优选低于1％的其他异构体。因此，例如当式(I)化合物例如指定为(αS，βR)时，此意为该化合物基本上无(αR，βS)异构体。
式(Ia)或(Ib)化合物可以对映异构体的外消旋混合物形式合成，所述对映异构体可按本领域公知的拆分方法相互分离。式(Ia)或(Ib)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应转化成相应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性结晶或分级结晶分离，然后用碱从中释放出对映异构体。分离式(Ia)或(Ib)化合物的对映异构体形式的另一种方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。假如反应立体特异性地发生，则所述纯立体化学异构体形式也可从适当原料的相应纯立体化学异构体形式衍生。优选如果需要得到特定的立体异构体，所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构纯原料。
式(Ia)或(Ib)化合物的互变异构形式有意包括其中例如烯醇基被转化为酮基(酮-烯醇互变异构现象)的式(Ia)或(Ib)化合物。
式(Ia)或(Ib)化合物的N-氧化物形式有意包括其中一个或几个叔氮原子被氧化成所谓N-氧化物的式(Ia)或(Ib)化合物。
可遵循本领域已知的用于将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，将式(Ia)和(Ib)化合物转化成对应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(I)原料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属过氧化物或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸(例如过氧苯甲酸或卤代过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸)、过氧链烷酸(例如过氧乙酸、烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢)。适当溶剂为例如水、低级醇(例如乙醇等)、烃(例如甲苯)、酮(例如2-丁酮)、卤化烃(例如二氯甲烷)和这类溶剂的混合物。
本发明也包括本发明药理学活性化合物的衍生化合物(通常称为“前药”)，其在体内降解产生本发明化合物。前药对靶受体的效力通常(但不总是)比它们降解而成的化合物低。当所需的化合物具有使其给药困难或无效的化学或物理特性时，前体药物特别有用。例如，所需的化合物可能只不过溶解不良，可能难以运输通过粘膜上皮，或可能其血浆半衰期短得不符合需要。更多关于前药的讨论可参见Stella，V.J.等，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，第112-176页和Drugs，1985，29，第455-473页。
本发明药理活性化合物的前药形式通常为具有经酯化或酰胺化的酸基团的式(Ia)或(Ib)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式及其N-氧化物形式。这类酯化的酸基团包括式-COORx的基团，其中Rx为C1-6烷基、苯基、苄基或下列基团之一：
Figure A20068003517500171
酰胺化基团包括式-CONRyRz的基团，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或苄基，Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。
具有氨基团的本发明化合物可用酮或醛例如甲醛衍生形成Mannich碱。该碱在水溶液中以一级动力学水解。
优选烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，其选自甲基、乙基、丙基或丁基；或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其选自环丙基或环己基，其任选被氰基取代。或烷基为C1-6烷基。C1-6烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基乙基、戊基、己基等等。C1-6烷基的优选亚群是C1-4烷基，其代表具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基乙基等等。
优选芳基是萘基或苯基，更优选苯基，其各自任选被一个或两个取代基取代，该取代基选自卤素(例如氯)、烷基(例如甲基)或烷氧基(例如甲氧基)。
优选Het为呋喃基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、喹啉基或苯并呋喃基。
优选卤素为溴、氟或氯。
优选卤代烷基为三氟甲基。
通常优选式(Ia)化合物。
优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ia)或式(Ib)化合物或上文所述的其任何亚群，其中R1为卤素、芳基、烷基或烷氧基；或其中R1为卤素、氰基、烷基或Het。更优选R1为卤素。最优选R1为溴。
优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ia)或式(Ib)化合物或上述其任何亚群，其中p等于0或1。
对于式(Ia)化合物，优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ia)化合物或上述其任何亚群，其中R2为烷氧基、芳基、芳氧基或Het，特别是烷氧基、芳基、芳氧基或吡咯烷-1-基。更优选R2为烷氧基或芳基。最优选R2为甲氧基或苯基。
对于式(Ib)化合物，优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ib)化合物或上述其任何亚群，其中R9为烷基，R10为氧代基。
优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ia)或式(Ib)化合物或上述其任何亚群，其中R3为烷基、芳烷基、芳基、单-或二-烷基氨基烷基或Het-烷基，例如呋喃基-烷基、吡啶基-烷基或喹啉基-烷基，更优选Het-甲基，最优选呋喃基-甲基、吡啶基-甲基或喹啉基-甲基。
优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ia)或式(Ib)化合物或上述其任何亚群，其中q等于1或2。更优选q等于1。
优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ia)或式(Ib)化合物或上述其任何亚群，其中在取代基R4或R5定义中的Het为吡啶基或苯并呋喃基。
对于其中Z为式(a)基团的式(Ia)或式(Ib)化合物，优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ia)或式(Ib)化合物或上述其任何亚群，其中R4和R5各自独立为氢或烷基，更优选为氢、甲基或乙基，最优选为甲基。
优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ia)或式(Ib)化合物或上述其任何亚群，其中R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的基团：吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、4-硫吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1-氮杂-4-氧杂环庚基、1，4-二氮杂环庚基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，其任选被一个或两个取代基取代，更优选被一个选自烷基、芳烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基的取代基取代。
对于其中Z为式(b)基团的式(Ia)或式(Ib)化合物，优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ia)或式(Ib)化合物或上述其任何亚群，其中R8为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，优选为甲基或乙基。
优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ia)或式(Ib)化合物或上述其任何亚群，其中R6为苯基或Het例如苯并呋喃基或吡啶基，其各自任选被一个或两个独立选自卤素或烷基的取代基取代。
优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ia)或式(Ib)化合物或上述其任何亚群，其中R7为氢或卤素，例如氯。
优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ia)或式(Ib)化合物或上述其任何亚群，其中R9为烷基，更优选为C1-6烷基，例如甲基。
优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ia)或式(Ib)化合物或上述其任何亚群，其中Z为式(a)的基团。
优选本发明涉及作为优选实施方案的式(Ia)或式(Ib)化合物或上述其任何亚群，其中Z为式(b)的基团。
化合物的优选组群为式(Ia)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式、其N-氧化物形式或其前药，其中p为0或1；R2为烷氧基、芳基、芳氧基或Het；R3为烷基、芳烷基、芳基、单烷基氨基烷基或二(烷基)氨基烷基或Het-烷基；q等于1或2；R4和R5各自独立为氢、烷基、烷氧基烷基、芳烷基、Het-烷基、单烷基氨基烷基或二(烷基)氨基烷基、Het或芳基；或R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的基团：吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、4-硫吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1-氮杂-4-氧杂环庚基、1，4-二氮杂环庚基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，其任选被一个或两个取代基取代，更优选被一个选自烷基、芳烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基的取代基取代；R6为苯基或Het；R7为氢或卤素；R8为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基；R9为烷基；R10为氧代基。
化合物的特别优选组群为式(Ia)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式、其N-氧化物形式或其前药，其中p为0或1；R1为卤素特别是溴，或烷基特别是甲基，优选在6-位；R2为烷氧基特别是甲氧基，或芳基特别是苯基；R3为芳基特别是苯基，芳烷基特别是苄基，或Het-烷基特别是喹啉-5-基甲基；q为1；R4和R5各自独立为烷基特别是甲基、乙基或异丙基；或R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-硫吗啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基，其在4位被烷基特别是甲基取代，或被芳烷基特别是苄基取代；R6为芳基特别是苯基，其任选被卤素特别是氟取代，优选在2-位；或R6为苯并呋喃基；R7为氢；R8为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基特别是乙基。
以其抗分枝杆菌的活性而言，化合物的另一特别优选组群为式(Ia)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式、其N-氧化物形式或其前药，其中p为1；Z为式(a)的基团；R1为溴或甲基，优选在6-位；R2为甲氧基或苯基；R3为任选被甲氧基取代的苯基，或苄基；q为1；R4和R5各自为甲基、乙基或异丙基；或R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-硫吗啉代、4位被甲基取代的哌啶子基或4位被苄基取代的哌嗪-1-基；R6为苯基或苯并呋喃基；R7为氢。
以其抗分枝杆菌之外的细菌的活性而言，化合物的另一特别优选组群为式(Ia)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式、其N-氧化物形式或其前药，其中p为0或1；R1为溴或甲基，优选在6-位；R2为甲氧基或苯基；R3为苯基、苄基或喹啉-5-基甲基；q为1；R4和R5各自为甲基；或R4和R5与其连接的氮原子一起形成哌啶子基，其在4位被甲基取代；R6为任选在2位被氟取代的苯基；R7为氢；R8为乙基。就对抗非分枝杆菌的活性而言，最优选化合物选自：
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-[(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-N，N’-二甲基-N-苯基-乙烷-1，2-二胺；
N-苄基-N-[(6-溴-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-N，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺；
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{[(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-喹啉-5-基甲基-氨基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{苄基-[(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
N-苄基-N-[(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-(2-氟-苯基)-甲基]-N，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺；
{苄基-[(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基-乙酸乙酯；和
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-1-哌啶-1-基-乙酮；和
其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式、其N-氧化物形式或其前药。
就对抗真菌的活性而言，最优选化合物选自：
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙酮；
N-[(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-N-(2-甲氧基-苯基)-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺；
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
N-苄基-N-[(6-溴-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺；
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮；
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-{苄基-[(6-溴-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{[苯并呋喃-2-基-(2-苯基-喹啉-3-基)-甲基]-苄基-氨基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺；
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-1-硫吗啉-4-基-乙酮；和
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺；和
其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式、其N-氧化物形式或其前药。
药理学
本发明化合物出乎意料地显示适于治疗细菌性疾病，特别包括分枝杆菌疾病，尤其是由诸如结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(包括潜伏的和其耐药性形式)、牛型分支杆菌(M.bovis)、鸟型分枝杆菌(M.avium)和海分枝杆菌(M.marinum)等病原性分枝杆菌引起的那些疾病。由此本发明也涉及将上文定义的式(Ia)或式(Ib)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式、其N-氧化物形式和其前药用做药物。
另外，本发明也涉及式(Ia)或式(Ib)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式、其N-氧化物形式和其前药以及下述其任何药物组合物在制备用于治疗细菌性疾病包括分枝杆菌疾病的药物中的用途。
因此，本发明另一方面提供一种治疗患有细菌性疾病(包括分枝杆菌疾病)或处于其危险中的患者的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物或药物组合物给予患者。
除了其抗分枝杆菌的活性之外，本发明化合物也具抗其他细菌的活性。一般而言，细菌病原可分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原菌。具抗革兰氏阳性和革兰氏阴性两种病原的抗菌化合物通常被认为具有广谱活性。本发明化合物被认为对革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌病原都有活性。具体而言，本发明化合物具抗至少一种革兰氏阳性细菌的活性，优选抗几种革兰氏阳性细菌，最优选抗一种或多种革兰氏阳性细菌和/或一种或多种革兰氏阴性细菌。
本发明化合物具有杀菌或抑菌活性。
革兰氏阳性和革兰氏阴性好氧和厌氧细菌的实例包括葡萄球菌(Staphylococci)，例如金黄色葡萄球菌(S.aureus)；肠球菌(Enterococci)，例如链状肠球菌(E.faecalis)；链球菌(Streptococci)，例如肺炎双球菌(S.pneumoniae)、变形链球菌(S.mutans)、化脓性链球菌(S.pyogens)；杆菌(Bacilli)，例如枯草杆菌(Bacillus subtilis)；李斯特菌属(Listeria)，例如单核球增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)；嗜血菌属(Haemophilus)，例如嗜血细菌(H.influenza)；莫拉氏菌属(Moraxella)，例如卡他莫拉菌(M.catarrhalis)；假单胞菌属(Pseudomonas)，例如绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)；和埃希菌属(Esherichia)，例如大肠杆菌。革兰氏阳性病原(例如葡萄球菌、肠球菌和链球菌)特别重要，因为其发展出耐药性菌株，这些耐药性菌株很难治疗，并且一旦建立，就难以从例如医院环境根除。这类菌株的实例是抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、抗甲氧西林的凝固酶阴性的链球菌(MRCNS)、抗青霉素的肺炎双球菌(Streptococcus.pneumoniae)和多重耐药性的乳酸肠球菌(Enterococcus faecium)。
本发明化合物也显示抗耐药性细菌菌株的活性。
本发明化合物具抗金黄色葡萄球菌的特别活性，包括耐药性金黄色葡萄球菌，例如抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和肺炎双球菌。
具体而言，本发明化合物对存活力取决于F1F0 ATP合成酶的正常功能的那些细菌具有活性。尽管不希望受任何理论的束缚，据教导所述化合物的活性在于抑制F1F0 ATP合成酶，特别是抑制F1F0 ATP合成酶的F0复合物，更特别是抑制F1F0 ATP合成酶的F0复合物的亚基c，导致通过耗尽细菌细胞的ATP水平来杀死该细菌。
可通过所述化合物治疗的细菌性感染包括例如中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染(例如急性耳炎)、颅窦感染、眼睛感染、口腔感染(例如牙齿、牙龈和黏膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、肠胃感染、妇科感染、败血症、骨头和关节感染、皮肤和皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、灼伤、手术的抗菌预防和免疫抑制患者(例如接受癌症化疗的患者或器官移植患者)的抗菌预防。
无论是在上文或是在下文使用，可治疗细菌性感染的化合物意为该化合物可治疗一种或多种细菌菌株的感染。
无论是在上文或是在下文使用，除分枝杆菌感染外的细菌性感染意为该细菌性感染为除一种或多种分枝杆菌感染之外的感染。
本发明也涉及组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物可被调配成用于给药目的的不同药物形式。作为适当组合物的例证的是全身给药药物通常所采用的所有组合物。为制备本发明药物组合物，有效量的特定化合物(任选以加成盐形式)作为活性成分与药物可接受载体紧密组合，取决于给药所需的制剂形式，所述载体可采取多种的形式。这些药物组合物宜为特别是适合口服给药或胃肠外注射的单一剂量形式。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下，可以采用任何平常的药物介质，如水、乙二醇、油、醇等；或者在粉末剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，采用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于给药方便，片剂和胶囊剂表示最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然采用固体药物载体。对于胃肠外组合物，载体通常包括至少占大部分的无菌水，尽管可包括其他成分，例如以帮助溶解。例如可制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖的混合溶液。也可制备可注射混悬剂，在这种情况下可采用适当的液体载体、悬浮剂等。也包括设计成在使用之前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。
取决于给药的方式，所述药物组合物优选包含0.05-99％重量、更优选0.1-70％重量的活性成分，以及优选1-99.95％重量，更优选30-99.9％重量的药学上可接受的载体，所有百分比均基于总组合物计算。
所述药物组合物可另外包含各种本领域公知的其他成分，例如润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
为了便于给药和剂量的均匀性特别优选将上述药物组合物配制为单位剂型。用于本文的单位剂型指适合作为单一剂量的物理离散单位，各单位包含与所需药用载体结合的经计算可产生所需治疗效应的预定量活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、栓剂、散剂包(powder packets)、糯米纸囊剂、注射溶液或混悬液等及其分隔的多剂量形式(segregated multilples)本发明化合物的日剂量当然随所用的化合物、给药方式、所需的治疗和所确证的分枝杆菌疾病而变化。不过一般来说，当以不超过1克的日剂量给予本发明化合物，例如在10-50mg/kg体重范围内时，会获得满意的结果。
假如式(Ia)或式(Ib)化合物是抗细菌感染的活性成分，则本化合物可与其他抗菌药物组合，以有效对抗细菌感染。
因此，本发明也涉及(a)本发明化合物和(b)一种或多种其他抗菌药物的组合。
本发明也涉及用做药物的(a)本发明化合物和(b)一种或多种其他抗菌药物的组合。
本发明也涉及上面定义的组合或药物组合物用于治疗细菌感染的用途。
本发明还包括包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的(a)本发明化合物和(b)一种或多种其他抗菌药物的药物组合物。
当以联合给予时，(a)本发明化合物和(b)其他抗菌药物的重量比率可由本领域技术人员确定。所述比率和精确的给药剂量和给药频率取决于特定的本发明化合物和所用的其他抗菌药物、待治疗的具体症状、待治疗症状的严重性、特定患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般体格状况、给药方式以及各人所服用的其他药物，其为本领域技术人员所熟知。此外，显然有效日剂量可视待治疗对象的反应和/或视开本发明化合物处方的医师对本发明化合物的评估来减少或增加。
本发明化合物和一种或多种其他抗菌药物可组合成单一制剂，或其可调配成分开的制剂，以便其可同时、分别或序贯给药。因此，本发明也涉及作为组合制剂用于同时、分别或序贯用于治疗细菌性感染的产品，其含有(a)本发明化合物和(b)一种或多种其他抗菌药物。
可与式(Ia)或式(Ib)化合物组合的其他抗菌药物为本领域已知的抗菌药物。其他抗菌药物包含β-内酰氨类的抗生素，例如天然青霉素类、半合成青霉素类、天然头孢菌素类、半合成头孢菌素类、头霉素类、1-氧头孢烯类、克拉维酸、青霉烯类、碳青霉烯类、诺卡杀菌素类、单菌霉素类；四环素类、脱水四环素类、蒽环霉素类；氨基葡糖苷类；核苷类，例如N-核苷类、C-核苷类、碳环核苷类、杀稻瘟菌素S；大环内酯类，例如12元环大环内酯类、14元环大环内酯类、16元环大环内酯类；安莎霉素类；肽类，例如博来霉素类、短杆菌肽类、多粘菌素类、杆菌肽、含有内酯键的大环肽抗生素、抗霉素类(antinomycins)、安福霉素、卷曲霉素、司他霉素、恩拉霉素类、米卡霉素、新制癌菌素、涂链霉素、紫霉素、维吉霉素；环己酰亚胺；环丝氨酸；变曲霉素；肉瘤霉素A；新生霉素；灰黄霉素；氯霉素；丝裂霉素类；夫马洁林；莫能星；吡咯尼群；磷霉素；夫西地酸；D-(对-羟苯基)甘氨酸；D-苯基甘氨酸；烯二炔类。
可与本发明的式(Ia)或式(Ib)化合物组合的特定抗生素为例如青霉素(青霉素钾、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素)、苯氧甲基青霉素(钾)、苯氧乙基青霉素(钾)、丙匹西林、羧苄青霉素(二钠、苯基钠、茚满基钠)、磺苄西林、替卡西林二钠、甲氧西林钠、苯唑西林钠、邻氯唑西林钠、双氯西林、氟氯西林、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林钠、阿莫西林、环己西林、海他西林(hectacillin)、舒巴坦钠、盐酸酞氨西林、盐酸巴氨西林、匹美西林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢来星、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢沙定、头孢匹林钠、头孢噻吩钠、头孢乙腈(cephacetrile)钠、头孢磺啶钠、头孢噻啶、头孢曲秦、头孢哌酮钠、头孢孟多、盐酸头孢替安)、头孢唑啉钠、头孢唑肟钠、头孢噻肟钠、盐酸头孢甲肟、头孢呋辛、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦(cefatetan)、拉氧头孢、克拉维酸、亚胺培南、氨曲南、四环素、盐酸金霉素、地美环素、土霉素、美他环素、多西环素、罗利环素、米诺环素、盐酸柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、硫酸卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素、硫酸庆大霉素、地贝卡星、阿米卡星、小诺米星、核糖霉素、硫酸新霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、二氢链霉素(dihydrostrepomycin)、越霉素A、潮霉素B、安普霉素、西索米星、硫酸奈替米星、盐酸大观霉素、硫酸阿司米星、有效霉素(validamycin)、春雷霉素、多氧菌素、保米霉素S、红霉素、依托红霉素、磷酸竹桃霉素、醋竹桃霉素、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、泰洛星、伊维菌素、麦迪霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、短杆菌肽S、多粘菌素B、枯草菌素类、硫酸多粘菌素、粘杆菌素甲磺酸钠、恩拉毒素、米卡霉素、维吉尼霉素、硫酸卷曲霉素、紫霉素、恩维霉素、万古霉素、放线菌素D、新制癌菌素、倍司他汀、胃酶抑素、莫能霉素类、拉沙洛西、沙利霉素、两性霉素B、制霉菌素、那他霉素、曲古霉素、普卡霉素、林可霉素、克林霉素、盐酸克林霉素棕榈酸酯、黄霉素(flavophospholipol)、环丝氨酸、培西洛星、灰黄霉素、氯霉素、氯霉素棕榈酸酯、丝裂霉素类C、硝吡咯菌素、磷霉素、夫西地酸、二环霉素、硫姆林、西卡宁。
可与本发明式(Ia)或(Ib)化合物组合的其他分枝杆菌药物为例如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、阿米卡星、乙硫异烟胺、莫西沙星、乙胺丁醇、链霉素、对-氨基水杨酸、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素、氨硫脲、PA-824、喹啉类/氟喹啉类(例如氧氟沙星、环丙沙星)、司帕沙星；大环内酯类例如克拉霉素、氯法齐明、阿莫西林与克拉维酸、利福霉素类、利福布汀、利福喷丁。
通用制备方法
本发明化合物通常可以连续步骤制备，其各自为本领域技术人员所知。
根据以下反应流程1，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，可制备由下式(Ia1)代表的其中Z为式(a)(其中X为-CH2-)基团的式(Ia)化合物：
流程1
Figure A20068003517500291
(其中Y为离去基团，例如溴、氯、羟基或对-甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)。当Y为溴时，反应通常在诸如碳酸钾、碳酸钠、Et3N等碱存在下，在适当溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甘醇二甲醚(diglyme)中进行。当Y为羟基时，反应通常在P(Ph)3和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)存在下，在适当溶剂例如四氢呋喃中进行。
根据以下反应流程2，使式(II)化合物与式(IV)化合物反应，可制备由下式(Ia2)代表的其中Z为式(b)基团的式(Ia)化合物：
流程2
Figure A20068003517500292
该反应可在类似于上述流程1中所述反应条件下进行。
可将式(Ia2)化合物转化成式(V)中间体化合物，该中间体可随后与式(VI)化合物反应，转化成其中Z为式(a)基团(其中X为-CO-)的式(Ia)化合物，以下式(Ia3)表示，其如以下反应流程3所述：
流程3
Figure A20068003517500301
在(a)阶段，式(Ia2)化合物可例如通过在有机溶剂例如四氢呋喃中与氢氧化锂水溶液处理而水解。在(b)阶段，例如在N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，在碱例如三乙胺存在下，于合适的溶剂例如二氯甲烷和/或四氢呋喃中，式(V)中间体化合物与式(VI)的胺化合物反应。
根据以下反应流程4a，通过使式(VII)化合物溴化，可制备由下式(IIa1)代表的其中R6为芳基和Y为溴的式(II)中间体化合物：
流程4a
Figure A20068003517500302
式(VII)化合物的溴化可例如通过用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和过氧化二苯甲酰处理，在适当溶剂例如四氯化碳中进行。可以类似的方式制备其中Y为氯的式(II)对应的化合物。
根据以下反应流程4b，使式(VIIa)化合物与式(VIIb)化合物反应，可制备由下式(IIa2)代表的其中R6为芳基和Y为羟基的式(II)中间体化合物：
流程4b(aryl表示芳基)
Figure A20068003517500311
根据以下反应流程5a，可制备分别由下式(IIb1)和(IIb2)代表的其中R6为Het和Y为羟基或溴的式(II)中间体化合物：
流程5a
在(a)阶段，在适当溶剂例如四氢呋喃或Et2O中例如使用正-丁基锂，使式(VIII)化合物与HetH化合物反应，以有效导入Het基团。在(b)阶段，在适当溶剂例如二氯甲烷中，例如通过使式(IIb1)化合物与溴化剂例如三溴化磷或氢溴酸水溶液作用，可实现将羟基转化成溴基团。可以类似方式制备其中Y为氯的式(II)相对应化合物。
根据以下反应流程5b，可制备其中R6为Het和Y为对-甲苯磺酰基氧基或甲基磺酰氧基(以下式RSO2O代表)的式(II)中间体化合物，所述中间体由下式(IIb3)代表：
流程5b
Figure A20068003517500313
在碱例如三乙胺存在下，在适当溶剂例如二氯甲烷中，例如使式(IIb1)化合物分别与甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯作用，可实现将羟基转化成甲磺酸酯基团或甲苯磺酸酯基团。
根据以下反应流程6，使式(X)化合物与式(XI)化合物反应，可制备由下式(IVa)(其中R3a为芳基或Het)代表的其中R3为芳基甲基或Het-甲基的式(IV)中间体化合物：
流程6
Figure A20068003517500321
式(X)化合物与式(XI)化合物的反应通常用氰基硼氢化钠在酸例如乙酸存在下于适当溶剂例如甲醇中进行。
或者，根据以下反应流程7，使式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应，可制备式(IV)中间体：
流程7
Figure A20068003517500322
在上述流程的式(XII)化合物中，L为合适的离去基团，例如氯，反应通常在碱例如碳酸钾或碳酸钠存在下，于适当溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甘醇二甲醚中进行。
根据以下反应流程8，通过使式(XIV)化合物(其中R2a为卤素，例如氯)与吡咯烷反应，可制备由下式(Ia4)代表的其中R2为吡咯烷-1-基的式(Ia)化合物：
流程8
Figure A20068003517500323
式(XIV)化合物的原料可以类似于流程1所示用于制备式(I)化合物所述的方式制备。
在适当溶剂例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME)中、在Pd(PPh3)4存在下，通过用适当烷化剂例如CH3B(OH)2或(CH3)4Sn处理，可将其中R1为卤素例如溴的式(I)化合物，转化成其中R1为烷基例如甲基的式(I)相对应化合物。在适当溶剂例如DME中、在Pd(PPh3)4和碱例如碳酸钠存在下，通过用3-(1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-吡啶处理，可将其中R1为卤素例如溴的式(I)类似化合物，转化成其中R1为吡啶基的式(I)相对应化合物。
式(Ib)化合物可以类似于上述用于式(Ia)化合物的方式制备。
式(Ia)或(Ib)化合物可以常规方式转化成其相对应的N-氧化物形式，例如通过与在适当溶剂例如二氦甲烷中用3-氦过苯甲酸处理。
显然，在前述和以下反应中，若需要，可从反应介质分离反应产物，依照本领域通常已知的方法例如萃取、结晶和色谱法进一步纯化。更显然的是，以多于一种对映体形式存在的反应产物，可通过已知技术从其混合物中分离，特别是用制备性色谱，例如制备性HPLC。式(Ia)或(Ib)化合物通常可被分离成其异构形式。
下列实施例阐明本发明，并非限制本发明。
实验部分
下文中“DME”是指1，2-二甲氧基乙烷，“NBS”是指N-溴代丁二酰亚胺，“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺，“THF”是指四氢呋喃，“DIPE”是指二异丙基醚，“BTEAC”是指氯化苄基三乙基铵，“EDCI”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.HCl，“HOBT”是指1-羟基苯并三唑，“DIAD”是指偶氮二甲酸二异丙酯，“可聚合NCO(polymerlabNCO)”是指甲基异氰酸酯聚苯乙烯(methylisocyanate polystyrene)。
A.中间体化合物的制备
实施例A1
a)中间体1的制备
将5-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(0.066mol)在3N NaOH(150ml)中的混合物在80℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。加入1，3-二苯基-1-丙酮(0.066mol)，将混合物在80℃下加热过夜，然后冷却，用乙酸酸化成pH 5。滤出沉淀，用H2O和二异丙基醚洗涤并干燥。得到15g中间体1(55％)。
b)中间体2的制备
Figure A20068003517500342
将中间体1(15g)在二苯醚(150ml)中的混合物在300℃下搅拌过夜。所得混合物通过硅胶色谱(洗脱液：环己烷：100)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂。得到3.0g中间体2(22％)。
c)中间体3的制备
Figure A20068003517500343
将中间体2(0.0027mol)、1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.0027mol)和过氧化二苯甲酰(0.00005mol)在CCl4(10ml)中的混合物搅拌回流1小时，然后倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到1g中间体3(80％)。
实施例A2
a)中间体4的制备
Figure A20068003517500351
在室温下将苯丙酰氯(0.488mol)逐滴加入到4-溴苯胺(0.407mol)在Et3N(70ml)和CH2Cl2(700ml)中的溶液中，并在室温下将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水和浓NH4OH中，用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发溶剂。用乙醚结晶残余物。将残余物(119.67g)置于CH2Cl2中，用1N的HCl洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发溶剂。得到107.67g中间体4(87％)。
b)中间体5的制备
Figure A20068003517500352
反应进行两次。于10℃下将POCl3(1.225mol)逐滴加入到DMF(0.525mol)中，然后在室温下加入中间体4(0.175mol)。在80℃下将混合物搅拌过夜，倒入冰中，用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发溶剂。产物无需进一步纯化即可使用。得到77.62g中间体5(67％)。
c)中间体6的制备
将中间体5(0.233mol)在30％CH3ONa(在CH3OH中)(222.32ml)和CH3OH(776ml)中的混合物搅拌回流过夜，然后倒入冰中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/环己烷20/80至100/0；20-45μm)残余物。收集纯级分并蒸发溶剂。得到25g中间体6(33％)。
d)中间体7的制备
Figure A20068003517500361
将中间体6(0.03mol)、1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.03mol)和过氧化二苯甲酰(0.1g)在CCl4(100ml)中的混合物搅拌回流1小时。加入10％的K2CO3，并用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到12.2g中间体7(98％)。
实施例A3
a)中间体8的制备
将中间体
Figure A20068003517500363
6-溴-3-(溴-苯基-甲基)-2-氯-喹啉(以类似于A2.d的方式制备)(0.0036mol)、N，N-二甲基-N’-(苯基甲基)-1，2-乙二胺(0.0036mol)和K2CO3(0.0036mol)在CH3CN(20ml)中的混合物在80℃下搅拌12小时。蒸发溶剂。用CH2Cl2/H2O萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2；70-200μm)残余物(2.3g)。收集所需级分并蒸发溶剂。得到0.4g中间体8。
实施例A4
a)中间体9的制备
Figure A20068003517500371
搅拌6-溴-2-氯喹啉(0.06mol)在30％CH3ONa(在CH3OH中)(70ml)和CH3OH(140ml)中的混合物，并且回流过夜，倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/环己烷40/60；15-35μm)残余物(12.6g)。收集所需级分并蒸发溶剂。得到7.5g中间体9。
b)中间体34的制备
Figure A20068003517500372
在-20℃和-10℃之间的温度下于N2流中将1.6M的nBuLi(0.03mol)逐滴加入到2，2，6，6-四甲基哌啶(0.03mol)的THF(90ml)溶液中。将混合物在-20℃下搅拌20分钟，然后冷却到-70℃。逐滴加入中间体9(0.025mol)的THF(39.6ml)溶液。将混合物在-70℃下搅拌1小时。逐滴加入2-氟苯甲醛(0.03mol)的THF(11.1ml)溶液。将混合物在-70℃下搅拌3小时30分钟，然后冷却至室温，在室温下搅拌过夜，倒入H2O中，用EtOAc萃取。用饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到9.96g产物。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：环己烷/CH2Cl2 50/50至100/0；15-40μm)该级分。收集两个级分并蒸发溶剂。得到2.52g级分A和0.75g级分2。通过用CH3OH洗涤柱子得到第三级分。蒸发溶剂。得到4.10g中间体34(45％)。
实施例A5
a)中间体10的制备
Figure A20068003517500381
在5℃下将POCl3(327ml)缓慢加入到DMF(120ml)中。加完后，加入N-(4-甲基苯基)苯丙酰胺(0.501mol)。在80℃下将混合物搅拌过夜，然后冷却至室温，倒入冰中。加入EtOAc。将混合物搅拌1小时，同时加入冰，然后用EtOAc萃取。分离有机层，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到182.2g中间体10。
b)中间体11的制备
Figure A20068003517500382
在90℃下将中间体10(0.0112mol)、苯基硼酸(0.034mol)、Pd(PPh3)4(0.0011mol)和2M的Na2CO3(0.056mol)在DME(50ml)中的混合物搅拌，倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。用DIPE结晶残余物(5g)。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc 90/10；15-40μm)沉淀。收集纯级分并蒸发溶剂。得到2g中间体11(58％)。
c)中间体12的制备
Figure A20068003517500391
搅拌中间体11(0.0088mol)和NBS(0.0098mol)在1，2-二氯乙烷(50ml)中的混合物，并回流3小时，倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到3.6g中间体12。
实施例A6
a)中间体13的制备
Figure A20068003517500392
将LiOH、H2O(0.035mol)加入到最终化合物146(根据B1.a制备)在THF(10ml)和H2O(10ml)中的混合物中。将混合物在60℃下搅拌过夜。蒸发THF。加入3N HCl。滤出沉淀，干燥。得到1g中间体13(100％)。
b)中间体14的制备
Figure A20068003517500393
以类似于中间体13的方式制备中间体14，但以最终化合物131(根据B2.a制备)为原料。得到中间体14(86％)。
c)中间体15的制备
将最终化合物145(根据B2.c制备)(0.0008mol)和LiOH、H2O(0.0026mol)在THF(8ml)和H2O(2ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，然后在60℃下搅拌12小时，倒入H2O中。加入5N的HCl，直到pH为5。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到0.45g中间体15(97％)。
d)中间体16的制备
Figure A20068003517500402
将最终化合物137(根据B2.b制备)(0.0069mol)和LiOH、H2O(0.0143mol)在THF(20ml)和H2O(20ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，然后在60℃下搅拌24小时。蒸发THF。将残余物置于3N的H2O/HCl中。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到3g中间体16(56％)。
e)中间体17的制备
Figure A20068003517500411
将最终化合物150(根据B1.b制备)(0.0007mol)和LiOH、H2O(0.0023mol)在THF(10ml)和H2O(10ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，倒入H2O中。加入3N的HCl。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到0.3g中间体17。
f)中间体18的制备
Figure A20068003517500412
将最终化合物151(根据B2.d制备)(0.0038mol)和LiOH、H2O(0.0077mol)在H2O(20ml)和THF(20ml)中的混合物在室温下搅拌4天。加入H2O和EtOAc。加入3N的NaOH。用饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到1.6g中间体18(90％)。
g)中间体37的制备
Figure A20068003517500413
将最终化合物130(根据B2.h制备)(0.0015mol)和LiOH、H2O(0.0045mol)在THF(8ml)和H2O(8ml)中的混合物在65℃下搅拌24小时，然后冷却到室温。加入3N的HCl。将混合物蒸发至干。得到0.85g中间体37(100％)。
实施例A7
a)中间体19的制备
Figure A20068003517500421
将中间体6(根据A2.c制备)(0.0076mol)和CuCN(0.0028mol)在DMF(25ml)中的混合物搅拌并回流16小时，然后冷却到室温，倒入冰水中。过滤沉淀，置于H2O/乙二胺中，用CH2Cl2萃取。用饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2)过滤混合物。将滤液蒸发至干。得到1.1g中间体19(53％)。
b)中间体20的制备
将中间体19(0.0066mol)、NBS(0.0066mol)和过氧化二苯甲酰(0.0003mol)在1，2-二氯乙烷(30ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时，然后冷却到室温。加入H2O/CH2Cl2。用H2O洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc 92/8；15-40μm)残余物(3.5g)。收集纯级分并蒸发溶剂。得到1.9g中间体20(81％)。
实施例A8
a)中间体21的制备
Figure A20068003517500431
将2-喹啉甲醛(0.0019mol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(0.002mol)和NaBH3CN(0.0028mol)在CH3OH(1ml)和CH3COOH(20ml)中的混合物在室温下搅拌3小时，倒入H2O和10％的K2CO3中，用CH2Cl2/CH3OH萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；15-40μm)残余物。收集两种级分并蒸发溶剂。得到1.7g中间体21(37％)。
b)中间体27的制备
Figure A20068003517500432
在0℃下将氰基硼氢化钠(0.0334mol)分批加入到5-喹啉甲醛(0.0223mol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(0.0245mol)和乙酸(0.5ml)在甲醇(80ml)中的混合物中。在室温下将混合物搅拌4小时，然后倒入10％的K2CO3中，用CH2Cl2萃取。经硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)残余物。收集纯级分并蒸发溶剂。得到2.3g中间体27(43％)。
实施例A9
a)中间体22的制备
Figure A20068003517500441
在-70℃下于N2流中将1.6M的nBuLi/己烷(0.0103mol)加入到3-溴吡啶(0.0103mol)的乙醚(20ml)溶液中。将混合物置于-45℃，然后再冷却到-70℃。加入2-苯基-3-喹啉甲醛(0.0008mol)的THF(20ml)溶液。将混合物从-70℃至室温搅拌2小时。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。用饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物置于乙醚中。过滤混合物，用乙醚洗涤，并在50℃真空下干燥。得到2.1g中间体22(79％)。
b)中间体23的制备
Figure A20068003517500442
搅拌中间体22(0.0046mol)在PBr3(3ml)和甲苯(45ml)中的混合物，并回流1小时30分钟，然后冷却到室温。滤出沉淀，用乙醚洗涤，并在60℃真空下干燥。得到2.4g中间体23(＞100％)(熔点：161℃)。
实施例A10
a)中间体24的制备
Figure A20068003517500443
搅拌中间体5(根据A2.b制备)(0.009mol)在HCl(6N)(50ml)中的混合物，并回流过夜。滤出沉淀，用H2O然后用DIPE洗涤并干燥。得到2.8g中间体24。
b)中间体25的制备
将中间体24(0.0089mol)、ICH3(0.026mol)和BTEAC(0.0044mol)在NaOH(40ml)和THF(30ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到1.5g中间体25(79％)。
c)中间体26的制备
Figure A20068003517500452
搅拌中间体25(0.0043mol)和NBS(0.0048mol)在1，2-二氯乙烷(25ml)中的混合物，并回流3小时，倒入H2O中。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到2g中间体26。
实施例A11
a)中间体28的制备
Figure A20068003517500461
将苯酚(0.066mol)分批加入到60％的NaH(0.089ml)在1，4-二恶烷(200ml)和DMF(80ml)中的混合物中，然后加入中间体5(根据A2.b制备)(0.033mol)，并在回流下将该悬浮液加热20小时。混合物被冷却并且倒入10％的K2CO3中，用CH2Cl2萃取。经硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：环己烷/CH2Cl270∶30)残余物。收集纯级分并蒸发溶剂。得到73g中间体28(57％)(熔点：111℃)。
b)中间体29的制备
将中间体28(0.0026mol)、NBS(0.0028mol)和过氧化二苯甲酰(0.00005mol)混合物在80℃下搅拌3小时，倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到1.3g中间体29(100％)(熔点：110℃)。
实施例A12
a)中间体30的制备
Figure A20068003517500471
将3，5-二氟苄基胺(4.2mmol)、氯乙酸乙酯(4.2mmol)和碳酸钾(4.2mmol)在乙腈(7ml)中的混合物在80℃下搅拌18小时。冷却混合物并倒入水中，用CH2Cl2萃取。经硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。得到0.58g中间体30(60％)。
实施例A13
a)中间体31的制备
在80℃下加热4-溴苯胺(0.011mol)、苄基丙二酸(0.011mol)和三氯氧磷(10ml)混合物，然后蒸发至干。将残余物置于水和CH2Cl2中、碱化，用CH2Cl2萃取，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。得到2.48g中间体31(62％)。
b)中间体32的制备
Figure A20068003517500473
将中间体31(0.011mol)和甲醇钠(30％在MeOH中，0.011mol)在MeOH中的混合物在回流下加热3小时，然后冷却到室温并倒入冰/水中。滤出沉淀，干燥并且通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：环己烷/CH2Cl2：70/30)。收集纯级分并蒸发溶剂。得到1.6g中间体32(40％)。
c)中间体33的制备
Figure A20068003517500481
将中间体32(0.0053mol)、NBS(0.0053mol)和过氧化二苯甲酰(0.0002mol)在三氟甲苯(31ml)中的混合物在80℃下搅拌5小时，然后冷却到室温。加入H2O和CH2Cl2。用H2O洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。用乙醚结晶残余物(2.68g)。滤出沉淀并干燥。得到2.4g中间体33(85％)(熔点：117℃)。
实施例A14
a)中间体35的制备
Figure A20068003517500482
在-70℃下于N2流中将1.6M的nBuLi/己烷(0.0257mol)加入到苯并呋喃(0.0257mol)的THF(30ml)溶液中。将混合物在-70℃下搅拌3小时。加入2-苯基-喹啉-3-甲醛(根据US专利申请公开案(2004)2004009976的教导制备，其内容被包括于本文中)的THF(30ml)溶液。将混合物在-70℃下搅拌3小时，然后倒入-20℃的冰中，用EtOAc萃取。用饱和NaCl溶液洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。用乙醚结晶残余物。滤出沉淀，并且干燥。得到3.75g中间体35(83％)(熔点：184℃)。
b)中间体36的制备
Figure A20068003517500491
在室温下将PBr3(0.0006mol)逐滴加入到中间体35(0.0005mol)的CH2Cl2(5ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后蒸发至干。得到中间体36。
B.最终化合物的制备
实施例B1
a)化合物146的制备
Figure A20068003517500492
将中间体3(根据A1.c制备)(0.0004mol)、N-(苯甲基)甘氨酸乙酯(0.0008mol)和K2CO3(0.0013mol)在CH3CN(6ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc 90/10；10μm)残余物(0.3g)。收集纯级分并蒸发溶剂。得到0.165g最终化合物146(66％)。
b)化合物150的制备
Figure A20068003517500501
搅拌最终化合物146(根据B1.a制备)(0.0007mol)、四(三苯基膦)合钯(0.00007mol)和(CH3)4Sn(0.0014mol)在甲苯(8ml)中的混合物，并回流2小时，倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc 90/10；15-40μm)残余物。收集纯级分并蒸发溶剂。得到0.109g最终化合物150(31％)。
c)化合物152的制备
Figure A20068003517500502
将最终化合物146(根据B1.a制备)(0.53mmol)、Pd(PPh3)4(0.053mmol)、吡啶硼酸-1，3-丙二醇环酯(0.0016mol)和碳酸钠水溶液(2M，0.0027mol)在二甲基乙二醇(dimethylglycol)(7ml)中的混合物在90℃下搅拌2小时，然后倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 95/5)残余物。收集纯级分并蒸发溶剂。得到62mg最终化合物152(21％)。
实施例B2
a)化合物131的制备
Figure A20068003517500511
将中间体7(根据A2.d制备)(0.24mmol)、肌氨酸乙酯盐酸盐(0.24mmol)和K2CO3(0.24mmol)在CH3CN(5ml)中的混合物在80℃下搅拌18小时。冷却混合物并倒入水中，用CH2Cl2萃取。经MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。用二异丙醚结晶残余物。滤出沉淀并干燥。得到最终化合物137(100％)。
b)化合物137的制备
Figure A20068003517500512
将中间体7(根据A2.d制备)(0.004mol)、N-(苯基甲基)甘氨酸乙酯(0.0009mol)和K2CO3(0.0014mol)在CH3CN(8ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜，倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc 90/10；15-40μm)残余物(0.3g)。收集纯级分并蒸发溶剂。得到0.054g最终化合物137(21％)。
c)化合物145的制备
Figure A20068003517500513
将中间体7(根据A2.d制备)(0.0098mol)、中间体27(根据A8.b制备)(0.0098mol)和K2CO3(0.0108mol)在CH3CN(80ml)中的混合物在80℃下搅拌12小时。蒸发溶剂。用CH2Cl2/H2O萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱梯度：CH2Cl2/CH3OH 98/2至99/1；15-40μm)两次残余物(5.4g)。收集纯级分并蒸发溶剂。得到0.66g最终化合物145(12％)(熔点：96℃)。
d)化合物151的制备
Figure A20068003517500521
搅拌中间体20(根据A7.b制备)(0.0053mol)、N-(苯基甲基)甘氨酸乙酯(0.008mol)和K2CO3(0.008mol)在CH3CN(20ml)中的混合物，并回流18小时，然后冷却到室温，倒入H2O和EtOAc中。用饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。用乙醚结晶残余物(3g)。滤出沉淀，并且干燥。得到1.85g最终化合物151(74％)(熔点：148℃)。
e)化合物129的制备
Figure A20068003517500522
将中间体23(根据A9.b制备)(0.0037mol)的N-(苯基甲基)甘氨酸乙酯(7ml)溶液在125℃下搅拌6小时，然后冷却到室温，倒入H2O中并用EtOAc萃取。依次用H2O、饱和NaCl水溶液洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到0.4g产物。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc 60/40；15-40μm)该级分。收集两种级分并蒸发溶剂。得到2.65g级分1和0.35g级分2(19％)。将级分1置于CH2Cl2/polymerlab NCO。将混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。蒸发滤液。得到0.32g最终化合物129(18％)。
f)化合物153的制备
Figure A20068003517500531
将中间体26(根据A10.c制备)(0.0012mol)、N-(苯甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐(0.0019mol)和K2CO3(0.0024mol)在CH3CN(15ml)中的混合物在80℃下搅拌6小时。蒸发溶剂至干。将残余物置于H2O和CH2Cl2中。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到0.46g最终化合物153。
g)化合物132的制备
Figure A20068003517500532
搅拌中间体33(根据A13.c制备)(0.0027mol)、N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(0.0027mol)和K2CO3(0.004mol)在CH3CN(12ml)中的混合物，并回流23小时。加入N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(1当量)，随后加入K2CO3(1当量)。搅拌混合物并回流24小时，然后冷却到室温，倒入H2O和EtOAc中。有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc 95/5；15-40μm)残余物(1.15g)。收集所需级分并蒸发溶剂。得到0.68g最终化合物132(52％)。
h)化合物130的制备
Figure A20068003517500541
搅拌中间体36(根据A14.b制备)(0.0056mol)、N-(苯甲基)甘氨酸乙酯(0.0171mol)和K2CO3(0.0171mol)在CH3CN(50ml)中的混合物，并回流18小时，倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。用饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc 90/10)残余物(5g)。收集纯级分并蒸发溶剂。得到0.79g最终化合物130(27％)。
i)化合物143的制备
用类似于B2.c的方式制备中间体143，其从中间体21开始。
j)化合物148的制备
Figure A20068003517500551
用类似于B2.c的方式制备中间体148，从中间体29开始。
k)化合物141的制备
用类似于B2.c的方式制备中间体141，从中间体30开始。
实施例B3
a)化合物53的制备
Figure A20068003517500553
将中间体13(根据A6.a制备)(0.0003mol)、二甲胺(0.0005mol)、EDCI(0.0005mol)、HOBT(0.0005mol)和Et3N(0.0005mol)在CH2Cl2/THF(8ml)中的混合物在室温下搅拌3小时，倒入H2O中，并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。用DIPE结晶残余物(0.2g)。滤出沉淀，并且干燥。得到0.053g最终化合物53(52％)(熔点：110℃)。
b)化合物30的制备
Figure A20068003517500561
将中间体
Figure A20068003517500562
({苄基-[(6-溴-2-苯氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-乙酸(用类似于A6.c的方式制备))(0.0002mol)、N-甲基-2-丙胺盐酸盐(0.0003mol)、EDCI(0.0004mol)和HOBT(0.0004mol)在CH2Cl2(3ml)和THF(3ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，然后倒入H2O和CH2Cl2中。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil(15μm)纯化残余物(0.25g)。收集纯级分并蒸发溶剂。产生：最终化合物30(37％)。
c)化合物3的制备
将中间体14(根据A6.b制备)(0.0002mol)、甲基胺盐酸盐(0.0002mol)、EDCI(0.0003mol)和HOBT(0.0003mol)在CH2Cl2(2ml)、THF(2ml)和三乙胺(0.1ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，然后倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2100至CH2Cl2/MeOH90/10；5μm)残余物(0.15g)。收集纯级分并蒸发溶剂。得到0.063g最终化合物3(62％)(熔点：190℃)。
d)化合物41的制备
将中间体17(根据A6.e制备)(0.0008mol)、N-甲基-2-丙胺(0.001mol)、EDCI(0.0012mol)和HOBT(0.0012mol)在CH2Cl2(5ml)和THF(5ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，然后倒入H-2O和CH2Cl2中，然后搅拌5分钟。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 99/1；5μm)残余物(0.42g)。收集两种级分并蒸发溶剂。得到0.14g级分1和0.064g级分2。用DIPE/乙醚结晶级分1。滤出沉淀并干燥。得到0.138g最终化合物41(31％)(熔点：126℃)。
e)化合物45的制备
将中间体17(根据A6.e制备)(0.0002mol)、二甲胺(0.0003mol)、Et3N(0.0004mol)、EDCI(0.0003mol)和HOBT(0.0003mol)在CH2Cl2(2ml)和THF(2ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，倒入H2O中，并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 99/1；10μm)残余物(0.1g)。收集两种级分并蒸发溶剂。得到0.056g级分A和0.1g级分B。将级分A置于乙醚中。蒸发混合物。得到0.055g最终化合物45(52％)。
f)化合物36的制备
Figure A20068003517500581
将中间体37(根据A6.g制备)(0.0004mol)、N-甲基-2-丙胺(0.004mol)、EDCI(0.0006mol)和HOBT(0.0006mol)在CH2Cl2(5ml)和THF(5ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。加入H2O中。用CH2Cl2萃取混合物，然后过滤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/MeOH 100/0至98/2；5μm)残余物(0.12g)。收集纯级分并蒸发溶剂。得到0.073g最终化合物36(33％)。
实施例B4
a)化合物104的制备
Figure A20068003517500591
将中间体16(根据A6.d制备)(0.0006mol)、1-甲基哌嗪(0.0009mol)、EDCI(0.0009mol)和HOBT(0.0009mol)在CH2Cl2(8ml)和THF(8ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5；5μm)残余物(0.4g)。收集纯级分并蒸发溶剂。从DIPE/乙醚结晶残余物。滤出沉淀并干燥。得到0.107g最终化合物104(31％)(熔点：152℃)。
b)化合物69的制备
将中间体17(根据A6.e制备)(0.0002mol)、4-甲基哌嗪胺(0.0002mol)、EDCI(0.0003mol)和HOBT(0.0003mol)在CH2Cl2(3ml)和THF(3ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，然后蒸发至干。将残余物置于EtOH中。滤出沉淀并干燥。得到0.3g产物。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；10μm)该级分。收集两种级分并蒸发溶剂。得到0.082g级分A(34％)和0.03g级分B。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；3.5μm)级分A。收集纯级分并蒸发溶剂。得到0.05g最终化合物69(21％)。
c)化合物72的制备
Figure A20068003517500601
将中间体17(根据A6.e制备)(0.0021mol)、N-甲基哌嗪(0.0003mol)、EDCI(0.0033mol)和HOBT(0.0033mol)在CH2Cl2(2ml)和THF(2ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1；10μm)残余物(0.1g)。收集两种级分并蒸发溶剂。得到0.06g级分A和0.007g级分B。将级分A溶解于乙醚中。蒸发混合物。得到0.056g最终化合物72(48.5％)。
d)化合物66的制备
Figure A20068003517500602
将中间体17(根据A6.e制备)(0.0008mol)、哌啶(0.001mol)、EDCI(0.0012mol)和HOBT(0.0012mol)在CH2Cl2(5ml)和THF(5ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)残余物(0.46g)。收集两种级分并蒸发溶剂。得到0.094g级分A和0.048g级分B。从DIPE/乙醚结晶级分A。滤出沉淀并干燥。得到0.094g最终化合物66(21％)(熔点：78℃)。
e)化合物114的制备
Figure A20068003517500611
将中间体15(根据A6.c制备)(0.0001mol)、N-甲基哌嗪(0.0002mol)、EDCI(0.0002mol)和HOBT(0.0002mol)在CH2Cl2(3ml)和THF(3ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，然后倒入H2O/CH2Cl2中。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5；5μm)残余物(0.11g)。收集两种级分并蒸发溶剂。残余物用乙醚干燥。得到0.062g最终化合物114(55％)。
f)化合物122的制备
Figure A20068003517500612
将中间体18(根据A6.f制备)(0.0004mol)、吡咯烷(0.0006mol)、EDCI(0.0006mol)和HOBT(0.0006mol)在CH2Cl2(4ml)和THF(4ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。加入H2O和CH2Cl2。过滤混合物。蒸发滤液。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5；10μm)残余物。收集纯级分并蒸发溶剂。用乙醚结晶残余物(0.14g)。滤出沉淀，并在50℃真空中干燥。得到0.068g最终化合物122(32％)(熔点：161℃)。
g)化合物70的制备
Figure A20068003517500621
将中间体17(根据A6.e制备)(0.0008mol)、硫吗啉(0.001mol)、EDCI(0.0012mol)和HOBT(0.0012mol)在CH2Cl2(5ml)和THF(5ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，倒入H2O和CH2Cl2中，然后搅拌5分钟。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)残余物(0.48g)。收集纯级分并蒸发溶剂。用DIPE/乙醚结晶残余物(0.117g)。滤出沉淀并干燥。得到0.029g最终化合物70(25％)(熔点：144℃)。
实施例B5
化合物59的制备
Figure A20068003517500622
将最终化合物105(用类似于B4.a的方式制备)(0.0002mol)、甲基硼酸(0.0005mol)、Pd(PPh3)4(0.00002mol)和2M Na2CO3(0.011mol)在DME(2.9ml)中的混合物在90℃下搅拌6小时，然后冷却到室温。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到0.238g产物。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)该级分。收集两种级分并蒸发溶剂。得到0.08g级分A和0.06g级分B。用DIPE结晶级分B。滤出沉淀并干燥。得到0.047g最终化合物59(33％)(熔点：126℃)。
实施例B6
化合物154的制备
Figure A20068003517500631
在5℃下将3-氯过苯甲酸(0.0005mol)加入到最终化合物105(用类似于B4.a的方式制备)(0.0005mol)的CH2Cl2(7ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌24小时，然后倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0至98/2；5μm)残余物(0.3g)。收集两种级分并蒸发溶剂。得到0.07g级分A和0.013g最终化合物154(4％)。
实施例B7
化合物29的制备
Figure A20068003517500632
将中间体8(根据A3.a制备)(0.0002mol)在吡咯烷(0.5ml)中的混合物在140℃下搅拌12小时。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；10μm)残余物。收集纯级分并蒸发溶剂。将残余物置于乙醚中并干燥。得到0.08g最终化合物29(58％)。
实施例B8
a)化合物51的制备
Figure A20068003517500641
将中间体3(根据A1.c制备)(0.0006mol)、N，N-二甲基-N’-(苯甲基)-1，2-乙烷二胺(0.0009mol)和K2CO3(0.0009mol)在CH3CN(6ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜，倒入H2O中，用EtOAc萃取。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.5；20μm)残余物(0.44g)。收集纯级分并蒸发溶剂。得到0.17g最终化合物51(47％)。
b)化合物18的制备
将中间体7(根据A2.d制备)(0.0012mol)、N，N-二甲基-N’-苯基-1，2-乙二胺(0.0018mol)和K2CO3(0.0018mol)在CH3CN(10ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜，倒入冰中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；15-40μm)残余物(0.86g)。收集两种级分并蒸发溶剂。得到0.64g级分A和0.01g级分B。用DIPE结晶级分A。滤出沉淀并干燥。得到0.03g最终化合物18(熔点：120℃)。
实施例B9
a)化合物22的制备
在0℃下于N2流中将DIAD(0.0027mol)逐滴加入到中间体34(根据A4.b制备)(0.0014mol)、N，N-二甲基-N’-(苯甲基)-1，2-乙二胺(0.0027mol)和PPh3(0.0027mol)在THF(15ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜，倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；15-40μm)残余物(2.6g)。收集纯级分并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；10μm)残余物(0.086g)。收集纯级分并蒸发溶剂。得到0.05g最终化合物22(7％)。
实施例B10
a)化合物20的制备
Figure A20068003517500652
将中间体7(根据A2.d制备)(0.0013mol)、N，N-二甲基-N’-(甲氧基苯基)-1，2-乙二胺(0.0026mol)混合物在90℃下搅拌2小时，然后置于H2O和CH2Cl2中。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；10μm)残余物(0.5g)。收集纯级分并蒸发溶剂。将残余物(0.084g)溶解于CH3COCH3中，将其转化成草酸盐。滤出沉淀并干燥。得到0.099g最终化合物20(18％)(熔点：142℃)。
b)化合物37的制备
Figure A20068003517500661
将中间体12(根据A5.c制备)(0.0013mol)、N，N，N’-三甲基-1，2-乙二胺(0.0026mol)的混合物在90℃下搅拌2小时，然后置于H2O和CH2Cl2中。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱经kromasil纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；10μm)残余物(0.5g)。收集纯级分并蒸发溶剂。将残余物(0.084g)溶解于CH3COCH3中，并将其转化成草酸盐。滤出沉淀并干燥。得到0.099g最终化合物37(18％)(熔点：142℃)。
实施例B11
a)化合物83的制备
Figure A20068003517500662
将中间体14(根据A6.b制备)(0.17mmol)、4-甲基哌啶(0.255mmol)、1-羟基苯并三唑(0.255mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.03g，0.255mmol)在THF/CH2Cl2(1∶1，4ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物倒入水中，分离有机层。通过硅胶柱色谱纯化(Kromasil 5μm，250×20mm，CH2Cl2 100至CH2Cl2/MeOH 90∶10)产物。收集纯级分并蒸发溶剂。得到最终化合物83(58％)。
b)化合物47的制备
Figure A20068003517500671
将中间体17(根据A6.e制备)(0.15mmol)、二乙胺(0.255mmol)、1-羟基苯并三唑(0.255mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.255mmol)在THF/CH2Cl2(1∶1，4ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物倒入水中，并分离有机层。通过硅胶柱色谱纯化(Kromasil 5μm，250×20mm，CH2Cl2 100至CH2Cl2/MeOH 95∶5)产物。收集纯级分并蒸发溶剂。得到最终化合物47(44％)。
c)化合物2的制备
Figure A20068003517500672
将中间体7(根据A2.d制备)(0.25mmol)、N，N-二乙基-N’-甲基乙二胺(0.25mmol)和碳酸钾(0.25mmol)在乙腈(5ml)中的混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物倒入水中，并分离有机层。通过硅胶柱色谱纯化(Kromasil 5μm，250×20mm，CH2Cl2 100至CH2Cl2/MeOH 95∶5)产物。收集纯级分并蒸发溶剂。得到最终化合物2(69％)。
表1-6列出用上述实施例之一(实施例编号)的类似方式制备的化合物。
Figure A20068003517500681
Figure A20068003517500701
Figure A20068003517500721
Figure A20068003517500741
Figure A20068003517500751
Figure A20068003517500761
Figure A20068003517500771
Figure A20068003517500781
Figure A20068003517500791
Figure A20068003517500801
Figure A20068003517500811
Figure A20068003517500821
Figure A20068003517500831
Figure A20068003517500841
Figure A20068003517500851
Figure A20068003517500861
Figure A20068003517500871
Figure A20068003517500891
C.分析数据
对于许多化合物，记录熔点或LCMS数据。
1.熔点
若可能，用Leica VMHB Koffler bank获得熔点(或范围)。熔点未修正。
2.LCMS条件
方法1
在Kromasil C18柱(Interchim，Montlucon，法国；5μm，4.6×150mm)上以1ml/分钟的流速进行LCMS分析(正离子方式电喷雾电离，从100-900原子质量单位(amu)扫描)。采用两种流动相(流动相A：30％6.5mM乙酸铵+40％乙腈+30％甲酸(2ml/l)；流动相B：100％乙腈)，运行如下梯度条件：100％A 1分钟，4分钟内至100％B，100％B 5分钟，3分钟内至100％A，用100％A重新平衡2分钟。
方法2
在Kromasil C18柱(Interchim，Montlucon，法国；3.5μm，4.6×100mm)上以0.8ml/分钟的流速进行LCMS分析(正离子和负离子(脉冲)方式电喷雾电离)。采用两种流动相(流动相A：35％6.5mM乙酸铵+30％乙腈+35％甲酸(2ml/l)；流动相B：100％乙腈)，运行如下梯度条件：100％A 1分钟，4分钟内至100％B，100％B 4分钟(流速1.2ml/分钟)，3分钟内至100％A(流速0.8ml/分钟)，用100％A重新平衡1.5分钟。
方法3
在Sunfire C18柱(Waters，Millord，美国3.5μm 4.6×100mm)上以0.8ml/分钟的流速进行LCMS分析(正离子和负离子(脉冲)方式电喷雾电离，从100-1000amu扫描)。采用两种流动相(流动相A：35％6.5mM乙酸铵+30％乙腈+35％甲酸(2ml/l)；流动相B：100％乙腈)，运行如下梯度条件：100％A 1分钟，4分钟内至100％B，100％B 4分钟(流速1.2ml/分钟)，3分钟内至100％A(流速0.8ml/分钟)，用100％A重新平衡1.5分钟。
方法4：
在Xterra MS C18柱(Waters，Milford，MA，5μm，3.9×150mm)上以1ml/分钟的流速进行LCMS分析(正离子方式电喷雾电离，从100-900amu扫描)。采用两种流动相(流动相A：85％6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B：20％6.5mM乙酸铵+80％乙腈)，运行如下梯度条件：100％A 3分钟，5分钟内至100％B，100％B 6分钟，3分钟内至100％A，用100％A重新平衡1.5分钟。
表7：LCMS母峰
  化合物编号   LCMS母峰(MH+)   LCMS方法
  1   428   1
  2   456   2
  4   442   1
  5   470   1
  6   484   1
  7   467   1
  8   499   1
  9   513   1
  10   518   1
  11   470   1
  12   533   1
  13   530   1
  14   558   1
  16   470   1
  17   484   4
  21   504   1
  22   522   1
  25   569   1
  27   442   2
  28   513   2
  29   543   1
  30   608   1
  33   514   2
  化合物编号   LCMS母峰(MH+)   LCMS方法
  34   515   1
  35   526   1
  36   554   1
  38   410   1
  39   424   1
  40   486   1
  42   526   1
  43   554   1
  44   557   1
  45   500   1
  46   525   1
  47   528   1
  48   590   1
  49   556   1
  50   588   1
  51   550   1
  52   550   4
  54   450   1
  56   545   1
  57   552   1
  58   584   1
  60   510   1
  61   482   1
  62   479   1
  63   466   1
  64   526   1
  65   544   1
  67   554   1
  68   542   1
  69   286   3
  71   570   1
  72   555   1
  73   574   1
  74   588   1
  化合物编号   LCMS母峰(MH+)   LCMS方法
  75   618   1
  76   619   1
  77   614   1
  78   631   1
  79   630   1
  81   486   1
  82   482   1
  83   496   1
  84   511   1
  85   480   1
  86   484   1
  87   512   1
  88   500   1
  90   572   1
  91   573   1
  92   561   1
  93   235   1
  94   556   1
  95   516   1
  97   536   1
  98   512   1
  101   550   1
  111   561   1
  113   627   1
  114   624   1
  115   627   1
  116   611   1
  117   627   1
  118   611   1
  119   334   1
  120   574   1
  121   620   1
  126   526   1
  127   544   1
  化合物编号   LCMS母峰(MH+)   LCMS方法
  128   487   1
  129   488   1
  130   527   1
  131   443   1
  132   477   1
  133   471   1
  134   485   1
  137   519   1
  138   520   1
  139   520   1
  140   520   1
  141   555   1
  142   555   1
  146   565   1
  147   533   1
  148   581   1
  149   425   1
  150   501   1
  152   564   1
  153   443   1
  154   576   1
D.药理学实施例
D.1测定化合物抗结核分支杆菌(M.tuberculosis)的体外方法
在无菌的塑料平底96孔微量滴定板中添加100μl Middlebrook(1x)肉汤培养基。随后，将化合物贮液(10x试验终浓度)以25μl的体积加入到微量滴定板第2列的一系列重复试验孔中，以便评估化合物对细菌生长的作用。用定做的机器人系统(Zymark Corp.Hopkinton，美国麻萨诸塞州)直接在微量滴定板的第2列至第11列进行连续五倍稀释。每进行3次稀释后更换移液管头，以使对高疏水性化合物的移液误差减至最低。每块微量滴定板中包括含接种物(第1列)和不含接种物(第12列)的未处理对照样品。除第12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的结核分枝杆菌(H37RV株)(在Middlebrook(1x)肉汤培养基中)，每孔约5000CFU。将相同体积的不加接种物的肉汤培养基加入到第12列的A排至H排。在加湿气氛中(培养箱空气阀打开，连续通风)37℃下将培养物培养7天。培养结束前一天即接种后第6天，将刃天青(1∶5)以20μl的体积加入到所有各孔中，在37℃下再温育微量滴定板24小时。第7天，用荧光测定法对细菌生长进行定量。
在计算机控制的荧光计(Spectramax Gemini EM，MolecularDevices)中于530nm激发波长和590nm发射波长下读取荧光值。按照标准的方法计算化合物所达到的生长抑制百分率，pIC50定义为细菌生长抑制率达50％时的浓度。结果在表2中显示。
D.2测定化合物对耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)ATCC607菌株的抗菌活性的体外方法
在无菌的塑料平底96孔微量滴定板中添加180μl补充有0.25％BSA的无菌去离子水。随后，将化合物贮液(7.8x试验终浓度)以45μl的体积加入到微量滴定板第2列的一系列重复试验孔中，以便评估化合物对细菌生长的作用。用定做的机器人系统(Zymark Corp.Hopkinton，美国麻萨诸塞州)直接在微量滴定板的第2列至第11列进行连续五倍稀释(45μl于180μl中)。每进行3次稀释后更换移液管头，以使对高疏水性化合物的移液误差减至最低。每块微量滴定板中包括含接种物(第1列)和不含接种物(第12列)的未处理对照样品。除第12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的细菌接种物(在2.8xMueller-Hinton肉汤培养基中)，每孔约250CFU。将相同体积的不加接种物的肉汤培养基加入到第12列的A排至H排。在加湿的5％CO2气氛中(培养箱空气阀打开，连续通风)37℃下温育培养物48小时。温育结束时即接种后两天，用荧光测定法对细菌生长进行定量。因此将Alamar Blue(10x)以20μl的体积加入到所有各孔中，在50℃下再温育微量滴定板2小时。
在计算机控制的荧光计(Cytofluor，Biosearch)中于530nm激发波长和590nm发射波长(增益30)下读取荧光值。按照标准方法计算化合物所达到的生长抑制百分率。pIC50定义为细菌生长抑制率达50％时的浓度。结果在表2中显示。
表8：本发明化合物对耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)(pIC50)和结核分支杆菌(M.tuberculosis)(pIC50)的体外筛选结果
化合物编号   M.smegmatispIC50   M.tuberculosispIC50
  21   5.8   5.1
  1   5.1   -
  18   5.7   -
  2   5.7   -
  27   5.5   -
  131   6.0   4.5
  28   5.1   -
  146   6.3   4.3
  51   6   5.1
  150   6.4   4.4
  152   5.6   -
  53   6.5   4.7
  4   5.1   -
  86   4.9   -
  80   5.1   -
  89   5   -
  88   4.9   4.05
  3   4.05   ＜4
  52   5.8   -
  122   4.2   -
  123   5.2   -
  82   4.4   -
  11   5.1   -
  5   5.1   -
  14   5.2   -
化合物编号   M.smegmatispIC50   M.tuberculosispIC50
  7   4.9   -
  8   5.1   -
  85   5.1   -
  6   5.1   -
  124   5.05   -
  91   4.1   -
  84   5.1   -
  13   4.6   -
  83   5.6   -
  95   4.9   -
  10   4.7   -
  12   5.1   -
  81   5   -
  87   5.1   -
  92   5.1   -
  9   5   -
  133   5.7   4.4
  16   4.4   -
  17   5.3   -
  15   4.8   -
  96   5.2   -
  97   4.4   4.2
  24   5.1   -
  105   6.0   -
  104   5.8   -
  106   6.4   ＜4
  103   4.5   -
  32   5.7   -
  55   6.0   4.3
  98   5.3   -
  111   5.8   -
  139   4.3   -
  107   5.8   -
化合物编号   M.smegmatispIC50   M.tuberculosispIC50
  54   5.0   -
  61   5.1   -
  62   5.1   -
  63   5.1   -
  39   4.5   -
  38   4.5   -
  154   5.4   -
  108   5.9   4.0
  64   6.5   5.0
  68   6.5   5.1
  113   4.5   -
  115   4.8   -
  114   4.7   -
  116   5.3   -
  25   5.4   -
  20   5.9   -
  117   4.3   -
  118   5.6   -
  26   5.7   -
  119   5.5   -
  101   4.9   -
  59   5.8   -
  110   5.2   -
  145   4.5   -
  136   4.4   -
  37   4.7   -
  120   5.6   -
  22   5.8   -
  102   5.8   -
  60   5.3   -
  74   5.2   5.0
  66   5.6   4.4
  41   7.0   5.2
  化合物编号   M.smegmatispIC50   M.tuberculosispIC50
  46   5.8   5.0
  75   4.0   5.4
  49   5.2   4.6
  77   4.0   -
  78   4.0   6.05
  79   4.0   5.7
  67   6.0   5.7
  73   4.0   4.5
  65   6.5   5.0
  71   5.7   5.1
  76   4.0   5.0
  70   6.6   5.5
  47   6.5   5.2
  48   4.0   4.1
  50   5.8   -
  40   5.6   -
  72   5.8   -
  45   6.0   5.0
  112   5.8   -
  30   6.2   -
  33   6.5   -
  127   6.5   -
  126   6.4   -
  42   5.8   -
  44   5.1   -
  43   5.2   -
  34   5.8   -
  56   5.8   -
  129   5.8   -
  36   6.5   -
  58   6.1   -
  35   5.6   -
  57   5.9   -
  化合物编号   M.smegmatispIC50   M.tuberculosispIC50
  69   5.8   -
D.3用于测定化合物抗各种非分枝杆菌菌株的抗菌活性的体外方法
用于敏感性试验的细菌悬浮液的制备
用于本研究的细菌在含有100ml Mueller-Hinton肉汤(BectonDickinson-目录号码275730)/无菌去离水的烧瓶中于37℃振荡过夜生长。贮液(0.5ml/管)储存在-70℃直到使用。在微量滴定板中进行细菌滴度测定以检测TCID50，其中TCID50代表在50％的接种培养物中发生细菌生长的稀释度。
一般而言，大约100TCID50的接种物水平用于敏感性试验。
抗菌敏感性试验：IC90测定
微量滴定板测定
将180μl补充有0.25％BSA的无菌去离子水加入无菌的塑料平底96孔微量滴定板中。随后，将化合物贮液(7.8x试验终浓度)以45μl的体积加入到微量滴定板第2列中。直接在微量滴定板的第2列至第11列进行连续五倍稀释(45μl于180μl中)。每块微量滴定板中包括含接种物(第1列)和不含接种物(第12列)的未处理对照样品。除第12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的细菌接种物(在2.8xMueller-Hinton肉汤培养基中)，每孔约10-60CFU(取决于细菌类型)。将相同体积的不加接种物的肉汤培养基加入到第12列的A排至H排。在常压(培养箱空气阀打开，连续通风)、37℃下温育培养物24小时。温育结束时即接种后一天，用荧光测定法对细菌生长进行定量。因此，在接种3小时后将20μl体积的刃天青(0.6mg/ml)加到所有孔中，培养板再培养过夜。颜色从蓝色变成粉红色表示细菌生长。
在计算机控制的荧光计(Cytofluor，Biosearch)中于530nm激发波长和590nm发射波长下读取荧光值。按照标准方法计算化合物所达到的生长抑制百分率。pIC90定义为细菌生长抑制率达90％时的浓度pIC90(用μg/ml表示)结果示于表9中。
琼脂稀释方法
通过实施依据NCCLS标准*的标准琼脂稀释方法，可测量MIC99值(达到细菌生长99％抑制的最低浓度)，其中所用的培养基包括Mueller-Hinton琼脂。
*临床实验室标准组织。2005。用于好氧生长的细菌的抗菌敏感性测定的稀释方法：核准标准-第6版。
时间杀菌试验(time kill assays)
在时间杀菌试验中，用肉汤微稀释法*可测定化合物的杀菌或抑菌活性。在对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin resistant S.aureus)(MRSA)的时间杀菌试验中，金黄色葡萄球菌和MRSA的起始接种物为106CFU/mlMueller-Hinton肉汤。抗菌化合物MIC(即在微量滴定板测定中测得的IC90)的0.1至10倍浓度来使用。不含抗菌药物的孔构成培养物生长对照组。含微生物和测试化合物的板在37℃下培养。在培养0、4、24和48小时后取走样品，用于通过在无菌PBS中系列稀释(10-1-10-6)并在Mueller-Hinton琼脂上接种(200μl)来测定存活计数。该板在37℃下培养24小时，测定菌落数目。通过每ml的log10CFU对时间作图，可构建杀菌曲线。杀菌效果通常定义为，与未处理接种物比较，每ml的CFU数目减少3-log10。通过系列稀释并计数用于接种的最高稀释度的菌落除去药物潜在的续存效力(carryover effect)。
*Zurenko，G.E.等人，In vitro activities of U-100592 and U-100766，novel oxazolidinone antibacterial agents.Antimicrob.Agents Chemother.40，839-845(1996)。
细胞ATP水平测定
为分析总细胞ATP浓度的变化(用ATP生物荧光试剂盒，Roche)，通过在100ml Mueller-Hinton培养瓶中培养金黄色葡萄球菌(S.aureus)(ATCC29213)贮液的培养物，并在摇床中于37℃下培养24小时(300rpm)来实施测定。测量OD405nm并计算CFU/ml。将培养物稀释到1×106CFU/ml(用于ATP测量的终浓度：每孔1×105CFU/100μl)，以0.1至10倍MIC(即在微量滴定板测定中测得的IC90)的浓度加入测试化合物。以300rpm在37℃将这些培养管培养0、30和60分钟。使用0.6ml来自加盖培养管的细菌悬浮液，将其加到新的2ml的eppendorf管中。加入0.6ml细胞裂解试剂(Roche试剂盒)，以最大速度涡旋振荡，并在室温下温育5分钟。在冰上冷却。让荧光计升温到30℃(带有注射器的Luminoskan Ascent Labsystems)。将100μl相同样品加入到一列(＝6孔)中。用注射器系统将100μl荧光酶试剂加到各孔中。测量1秒钟荧光。
表9：微量滴定板测定测得的IC90(μg/ml)
Figure A20068003517501051
Figure A20068003517501061
BSU 43639是指枯草杆菌(Bacillus subtilis)(ATCC43639)；ECO25922是指大肠杆菌(Escherichia coli)(ATCC25922)；EFA 14506是指乳酸肠球菌(Enterococcus faecalis)(ATCC 14506)；EFA 29212是指乳酸肠球菌(Enterococcus faecalis)(ATCC29212)；LMO 49594是指单核球增多性李斯特菌(Listeria Monocytogenes)(ACTT49594)；PAE 27853是指绿脓杆菌(Pseudomonas aerugmosa)(ATCC27853)；SMU 33402是指变形链球菌(Streptococcus mutans)(ACTT33402)；SPN 6305是指肺炎双球菌(Streptococcus pneumoniae)(ATCC6305)；SPY 8668是指化脓性链球菌()(ATCC8668)；STA 43300是指金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC43300)；STA 25923是指金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC25923)；STA 29213是指金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC29213)；STA RMETH是指抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicilline resistant Staphylococcusaureus)(MRSA)(来自Antwerp大学的临床分离株)。ATCC是指美国模式培养和保藏所。

Claims (10)

1.一种通式(Ia)或通式(Ib)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式、其N-氧化物形式或其前药：
Figure A20068003517500021
其中：
p为等于0、1、2、3或4的整数；
q为等于1、2或3的整数；
Z为选自下式的基团
R1为氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳烷基、二(芳基)烷基、芳基或Het；
R2为氢、烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单烷基氨基或二(烷基)氨基、吡咯烷-1-基或式
Figure A20068003517500023
的基团，其中Y为CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3为烷基、芳烷基、芳基、单烷基氨基烷基或二(烷基)氨基烷基、Het或Het-烷基；
R4和R5各自独立为氢、烷基、烷氧基烷基、芳烷基、Het-烷基、单烷基氨基烷基或二(烷基)氨基烷基、Het或芳基；或
R4和R5和与其连接的氮原子一起形成选自以下的基团：吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、4-硫吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4-二氮杂环庚基、1-氮杂-4-氧杂环庚基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、2H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，其任选被一个或多个取代基取代，各取代基独立选自烷基、卤代烷基、卤素、芳烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二(烷基)氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R6为芳基或Het；
R7为氢、卤素、烷基、芳基或Het；
R8为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；
R9为氢或烷基；
R10为氧代基；和
X为-CH2-或-CO-；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被氰基、羟基、烷氧基或氧代基取代；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代；各取代基独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单烷基氨基或二(烷基)氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单烷基氨基羰基或二(烷基)氨基羰基；
Het为选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环和双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、羟基、烷基或烷氧基；
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；和
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
2.权利要求1的化合物，其特征在于：
p为0或1；R1为卤素或烷基；R2为烷氧基或芳基；R3为芳基、芳烷基或Het-烷基；q为1；R4和R5各自独立为烷基，或R4和R5与其连接的氮原子一起形成被烷基或芳烷基取代的4-硫吗啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基；R6为任选被卤素取代的芳基，或R6为苯并呋喃基；R7为氢；R8为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基。
3.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于：
p为1；Z为式(a)的基团；R1为溴或甲基；R2为甲氧基或苯基；R3为任选被甲氧基取代的苯基，或苄基；q为1；R4和R5各自为甲基、乙基或异丙基，或R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-硫吗啉代、在4位被甲基取代的哌啶子基或在4位被苄基取代的哌嗪-1-基；R6为苯基或苯并呋喃基；R7为氢。
4.权利要求2的化合物，其特征在于：
p为0或1；R1为溴或甲基；R2为甲氧基或苯基；R3为苯基、苄基或喹啉-5-基甲基；q为1；R4和R5各自为甲基，或R4和R5与其连接的氮原子一起形成在4位被甲基取代的哌嗪-1-基；R6为任选在2位被氟取代的苯基；R7为氢；R8为乙基。
5.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物选自：
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-[(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-N′，N′-二甲基-N-苯基-乙烷-1，2-二胺；
N-苄基-N-[(6-溴-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺；
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{[(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-喹啉-5-基甲基-氨基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{苄基-[(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
N-苄基-N-[(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-(2-氟-苯基)-甲基]-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺；
{苄基-[(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基-乙酸乙酯；和
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-1-哌啶-1-基-乙酮；
其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式、其N-氧化物形式或其前药。
6.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物选自：
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙酮；
N-[(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-N-(2-甲氧基-苯基)-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺；
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
N-苄基-N-[(6-溴-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺；
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮；
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-{苄基-[(6-溴-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{[苯并呋喃-2-基-(2-苯基-喹啉-3-基)-甲基]-苄基-氨基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺；
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-1-硫吗啉-4-基-乙酮；和
2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-氨基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺；
其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式、其N-氧化物形式或其前药。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，所述化合物用做药物。
8.一种组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-6中任一项所定义的化合物。
9.权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求8的组合物在制备用于治疗细菌性疾病的药物中的用途。
10.一种治疗患有细菌性疾病或有其危险的患者的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求8的药物组合物给予所述患者。
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