CN101232884A - 作为抗菌剂的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，所述化合物是式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式或其N－氧化物形式，其中R1是氢、卤素、多卤代C1－6烷基、C1－6烷基、羟基C1－6烷基、C1－6烷氧基、Ar或Het；p是等于1或2的整数；R2是C1－6烷氧基、C1－6烷氧基C1－6烷氧基或C1－6烷硫基；R3是C1－6烷基、Ar、Het或Het1；R4和R5各自独立是氢、C1－6烷基或苄基；或者R4和R5与连接它们的N一起可形成选自下列的基团：吡咯烷基、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2－咪唑啉基、2－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，每个所述环可被C1－6烷基、卤素、多卤代C1－6烷基、羟基、羟基C1－6烷基、C1－6烷氧基、氨基、一－或二(C1－6烷基)氨基、C1－6烷硫基、C1－6烷氧基C1－6烷基、C1－6烷硫基C1－6烷基或嘧啶基任选取代；R6是氢、卤素、多卤代C1－6烷基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6烷硫基；或者两个相邻R6基团可一起形成式－CH＝CH－CH＝CH－的二价基团；r是等于1或2的整数；R7是氢、C1－6烷基、Ar、Het或Het1；前提是所述细菌感染不是分枝杆菌感染。

Description

作为抗菌剂的喹啉衍生物
本发明涉及喹啉衍生物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
对一线抗生素的耐药是新出现的问题。一些重要实例包括耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多重耐药沙门氏菌。
对抗生素耐药的后果很严重。由耐药微生物引起的感染对治疗无反应，导致病程延长，死亡危险增加。治疗失败还导致传染期更长，增加社区内活动的受感染人数，从而增加一般人群暴露于感染耐药株的危险。医院是全世界抗微生物剂耐药问题的重要组成部分。高度易感的患者、大剂量和长期使用抗微生物剂以及交叉感染结合在一起导致高度耐药细菌性病原体的感染。
自行使用抗微生物剂是导致耐药的另一个主要因素。自行使用抗微生物剂可能不必要，通常剂量不足，或者可能没有包含足量活性药物。
患者对推荐疗法的依从性是另一个主要问题。患者忘记用药，当他们开始感觉较好的时候中断其治疗，或者可能负担不起完整疗程，从而为微生物创造理想的适应环境而不是将其消灭。
因为出现对多种抗生素的耐药，所以医生面临没有有效疗法的感染。此类感染的发病率、死亡率和财政支出增加了全世界卫生保健系统的负担。
因此，非常需要新的化合物来治疗细菌感染，特别是治疗由耐药株引起的感染。
WO 2004/011436公开了具备抗分枝杆菌特别是抗结核分枝杆菌活性的取代的喹啉衍生物。这些取代的喹啉衍生物的一种具体化合物描述于Science(2005)，307，223-227。
现在已经发现描述于WO 2004/011436的喹啉衍生物还显示抗非分枝杆菌细菌的活性。
因此，本发明涉及一种化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，所述化合物是下式化合物
Figure S2006800282393D00021
或其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式或其N-氧化物形式，其中
R1是氢、卤素、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar或Het；
p是等于1或2的整数；
R2是C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
R3是C1-6烷基、Ar、Het或Het1；
R4和R5各自独立是氢、C1-6烷基或苄基；或者
R4和R5与连接它们的N一起可形成选自下列的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，每个所述环可被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任选取代；
R6是氢、卤素、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；或者
两个相邻R6基团可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；
r是等于1或2的整数；
R7是氢、C1-6烷基、Ar、Het或Het1；
Ar是选自苯基、萘基、苊基、1，2-二氢-苊基、四氢萘基的同素环，每个同素环可被1、2或3个取代基任选取代，每个取代基独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二(C1-6烷基)氨基羰基；
Het是单环杂环，选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；每个单环杂环可被1、2或3个取代基任选取代，每个取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或Ar-C(＝O)-；
Het1是双环杂环，选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二英基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每个双环杂环可被1、2或3个取代基任选取代，每个取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或Ar-C(＝O)-；
前提是所述细菌感染不是分枝杆菌感染。
本发明还涉及治疗哺乳动物、特别是温血动物、更特别是人的细菌感染的方法，包括将有效量的本发明化合物给予哺乳动物。
用于上文或下文时，作为基团或者基团部分的C1-6烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等。
用于上文或下文时，术语(＝O)与碳原子连接时形成羰基部分。
术语卤代指氟代、氯代、溴代和碘代。用于上文或下文时，作为基团或基团部分的多卤代C1-6烷基指一-或多卤素取代的C1-6烷基，如被一个或多个氟原子取代的甲基，如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟代-乙基等。在多卤代C1-6烷基的定义内，当一个以上卤素原子与烷基连接时，它们可以相同或不同。
在Het或Het1的定义中，或者当R4和R5结合一起时，意思是包括所有可能的杂环异构形式，如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
如果没有另外指明，在上文或下文提及的式(I)化合物的取代基定义中列出的Ar、Het或Het1(参阅如R3)，可通过任何适当的环碳或杂原子与剩余的式(I)分子部分连接。因此例如，当Het是咪唑基时，它可能是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。
从取代基划入环系统内的线表示该键可与任何合适的环原子连接。
当两个相邻R6基团结合一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团时，意思是指两个相邻R6基团与连接它们的苯环一起形成萘基。
关于治疗用途，式(I)化合物的盐是其中反离子为药学上可接受的盐。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也有用，例如用于制备或纯化药学上可接受的化合物。无论是否药学上可接受，所有盐都包括在本发明范围之内。
上文或下文提及的药学上可接受的加成盐意思是包括式(I)化合物能够形成的治疗活性无毒性酸加成盐形式。后者可方便地通过用下列合适的酸处理碱形式获得，所述酸例如无机酸如氢卤酸(如氢氯酸、氢溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟基丙酸、2-氧丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己氨磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。反过来，可用碱处理将盐形式转化为游离碱形式。
通过用适当的有机和无机碱处理，可将含酸性质子的式(I)化合物转化为其治疗活性无毒性金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括如铵盐、碱金属盐和碱土金属盐(如锂、钠、钾、镁、钙盐等)、与有机碱的盐(如伯、仲和叔脂族和芳族胺(如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二-正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉、苄星、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、海巴明盐))以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。反过来，可用酸处理将盐形式转化为游离酸形式。
术语加成盐还包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。此类形式的实例是如水合物、醇化物等。
本发明化合物的N-氧化物形式意思是包括其中一个或多个叔氮原子被氧化为所谓N-氧化物的式(I)化合物。
按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物的方法可将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。通常可通过使式(I)的原料与适当的有机或无机过氧化物反应进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(如过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可包括过氧酸如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸(如3-氯过氧苯甲酸)、过氧链烷酸(如过氧乙酸)、烷基过氧化氢(如叔丁基过氧化氢)。合适的溶剂是例如水、低级醇如乙醇等、烃如甲苯、酮如2-丁酮、卤代烃如二氯甲烷以及此类溶剂的混合物。
应理解一些式(I)化合物及其N-氧化物或加成盐可包含一个或多个手性中心，并且以立体化学异构体形式存在。
用于上文或下文的术语“立体化学异构体形式”指式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐或生理学功能衍生物可具有的所有可能的立体异构体形式。除非另有述及或指明，否则化合物的化学名表示所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映体。具体来讲，立构中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式构型。含双键的化合物在所述双键可具有E(entgegen)或Z(zusammen)立体化学。式(I)化合物的立体化学异构体形式显然包括在本发明的范围之内。
按照CAS命名惯例，当一个分子内存在两个已知绝对构型的立构中心时，将R或S描述符指定为(根据Cahn-Ingold-Prelog顺序法则)编号最低的手性中心，参考中心。用相对描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示第二个立构中心的构型，其中R*通常指定为参考中心，[R*，R*]表示相同手性的中心，[R*，S*]表示手性不同的中心。例如，如果分子内编号最低的手性中心具有S构型而第二个中心是R，则立体描述符将指定为S-[R*，S*]。如果用“α”和“β”：具有最低环编号的环系统中不对称碳原子上最优先取代基的位置通常人为地处于由环系统确定的平均平面的“α”位。相对于参考原子上最优先取代基的位置而言，环系统内另一个不对称碳原子上最优先取代基的位置如果位于环系统平均平面的同侧，则命名为“α”，如果位于环系统平均平面的另一侧，则命名为“β”。
在下式中，本发明化合物的侧链上两个不对称碳原子标有*。
立体描述符顺式、反式、E、Z、R、S为本领域技术人员熟知。还参考J.Am.Chem.Soc，1982，104，5521-5523，其通过引用结合到本文中。
当标明具体立体异构体形式时，意思是指所述形式基本上不含其它异构体，即，其它异构体含量少于50％、优选少于20％、更优选少于10％、甚至更优选少于5％、进一步优选少于2％和最优选少于1％。因此，例如当式(I)化合物指定为(αS，βR)时，意思是指所述化合物基本上不含(αR，βS)异构体。
可将式(I)化合物合成为对映体的外消旋混合物形式，可按照本领域已知的拆分方法使所述对映体相互分离。通过与合适的手性酸反应，可将式(I)外消旋化合物转化为相应的非对映体盐形式。然后将所述非对映体盐形式分离(例如通过选择性或分步结晶)，用碱从中释放对映体。分离式(I)化合物对映体形式的备选方法包括用手性固定相液相层析。所述纯立体化学异构体形式还可用适当原料的相应的纯立体化学异构体形式衍生，前提是所述反应立体特异性发生。优选如果需要旋光立体异构体，所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法优选用对映体纯原料。
本发明还包括本发明药理学活性化合物的衍生化合物(通常称为“前药”)，其在体内降解得到本发明的化合物。前药在靶受体的效能通常(但不总是)低于其降解的化合物。当所需化合物具备的化学或物理性质使其给药困难或无效时，前药特别有用。例如，所需化合物可能溶解度很低，可能难于跨粘膜上皮转运，或者可能具有不利的短血浆半衰期。关于前药的更多讨论可参阅Stella，V.J.等，“Prodrugs”，DrugDelivery Systems，1985，112-176页和Drugs，1985，29，455-473页。
本发明药理学活性化合物的前药形式将通常是具有酯化或酰胺化酸基团的式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构形式及其N-氧化物形式。此类酯化酸基团包括式-COORx的基团，其中Rx是C1-6烷基、苯基、苄基或一种下列基团：
Figure S2006800282393D00081
酰胺化基团包括式-CONRyRz的基团，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或苄基，Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。
可将含氨基的本发明化合物用酮或醛如甲醛衍生以形成Mannich碱。该碱将以一级动力学在水溶液中水解。
在本文中无论何时使用，术语“式(I)化合物”意思是还包括其N-氧化物形式、其加成盐或其立体化学异构体形式。特别重要的是立体化学纯的式(I)化合物。
第一个感兴趣的的本发明实施方案涉及化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，所述化合物是下式化合物
其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式或其N-氧化物形式，其中
R1是氢、卤素、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、Ar或Het；
p是等于1或2的整数；
R2是C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
R3是Ar、Het或Het1；
R4和R5各自独立是氢、C1-6烷基或苄基；或者
R4和R5与连接它们的N一起可形成选自下列的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，每个所述环可被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任选取代；
R6是氢、卤素、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；或者
两个相邻R6基团可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；
r是等于1或2的整数；
R7是氢、C1-6烷基、Ar、Het或Het1；
Ar是选自苯基、萘基、苊基、四氢萘基的同素环，每个同素环可被1、2或3个取代基任选取代，每个取代基独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二(C1-6烷基)氨基羰基；
Het是单环杂环，选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；每个单环杂环可被1、2或3个取代基任选取代，每个取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或Ar-C(＝O)-；
Het1是双环杂环，选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二英基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每个双环杂环可被1、2或3个取代基任选取代，每个取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或Ar-C(＝O)-；
前提是所述细菌感染不是分枝杆菌感染。
第二个感兴趣的本发明实施方案或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，涉及式(I-a)化合物
Figure S2006800282393D00101
其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式或其N-氧化物形式。
第三个感兴趣的本发明实施方案或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，涉及式(I-b)化合物
Figure S2006800282393D00102
其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式或其N-氧化物形式。
第四个感兴趣的实施方案涉及式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，其中R1代表氢、卤素、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar或Het；优选氢、卤素、C1-6烷基、Ar或Het；更优选氢、卤素、任选取代的苯基或Het；甚至更优选氢、卤素、任选取代的苯基、任选取代的呋喃基或吡啶基；还更优选氢、卤素或任选取代的苯基；最优选卤代，如溴代或氯代，特别是溴代。
第五个感兴趣的实施方案涉及式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，其中R1是卤素、多卤代C1-6烷基、Ar或Het；优选卤素、Ar或Het；更优选卤素、任选取代的苯基或Het；甚至更优选卤素、苯基、任选取代的呋喃基或吡啶基；最优选卤代或苯基。
第六个感兴趣的实施方案涉及式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，其中R1是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、Ar或Het，其中Ar优选任选取代的苯基，甚至更优选Ar是苯基，其中Het优选任选取代的呋喃基或吡啶基。
第七个感兴趣的实施方案涉及式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，其中R2是C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，特别是甲氧基或甲硫基；优选C1-6烷氧基；更优选甲氧基。
第八个感兴趣的实施方案涉及式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，其中R3是C1-6烷基、Ar或Het，或其中R3是Ar或Het，或其中R3是Ar或Het1；优选R3是Ar；更优选任选取代的苯基或任选取代的萘基；甚至更优选被卤素或C1-6烷氧基任选取代的苯基，或者被卤素或C1-6烷氧基任选取代的萘基；最优选被1或2个卤素特别是氟任选取代的苯基或萘基，特别是1-萘基或2-萘基。
第九个感兴趣的实施方案涉及式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，其中R4和R5各自独立是氢或C1-6烷基；或者R4和R5与连接它们的N一起可形成选自吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基的基团，每个所述环可被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任选取代；更优选R4是C1-6烷基，R5是氢或C1-6烷基；或者R4和R5与连接它们的N一起可形成选自吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基的基团，每个所述环可被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任选取代；甚至更优选R4是C1-6烷基，R5是氢或C1-6烷基；或者R4和R5与连接它们的N一起可形成选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基的基团，每个所述环可被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任选取代；最优选R4是C1-6烷基，特别是甲基或乙基，更特别是甲基，R5是氢或C1-6烷基，特别是甲基或乙基，更特别是甲基。
第十个感兴趣的实施方案涉及式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，其中R4和R5各自独立是氢、C1-6烷基或苄基；优选R4和R5各自独立是氢或C1-6烷基；更优选R4是C1-6烷基，R5是氢或C1-6烷基；最优选R4和R5是C1-6烷基，特别是甲基或乙基，更特别是甲基。
第十一个感兴趣的实施方案涉及式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，其中R4和R5与连接它们的N一起可形成选自吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基的基团，每个所述环可被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任选取代；优选R4和R5与连接它们的N一起可形成选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基的基团，每个所述环可被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任选取代；更优选R4和R5与连接它们的N一起可形成选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基的基团，每个所述环可被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任选取代；甚至更优选R4和R5与连接它们的N一起可形成选自咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基的基团，每个所述环可被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任选取代；或者R4和R5与连接它们的N一起可形成选自吡咯烷基、吡嗪基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基的基团，每个所述环可被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任选取代；最优选R4和R5与连接它们的N一起形成咪唑基。
优选当R4和R5结合一起时，环系统上的取代基选自氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和嘧啶基；更优选取代基选自C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和嘧啶基；甚至更优选取代基选自C1-6烷基或嘧啶基。
第十二个感兴趣的实施方案涉及式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，其中R6是氢、卤素、多卤代C1-6烷基或C1-6烷基；或者两个相邻R6基团可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；或者R6是氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；或者两个相邻R6基团可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；优选R6是氢、卤素、多卤代C1-6烷基或C1-6烷基；更优选R6是氢、卤素或C1-6烷基；甚至更优选R6是氢或卤素；最优选R6是氢。
第十三个感兴趣的实施方案涉及式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，其中R7是氢。
第十四个感兴趣的实施方案涉及式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，其中r是等于1的整数。
第十五个感兴趣的实施方案涉及式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，其中p是等于1的整数。
第十六个感兴趣的实施方案涉及式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，前提是当一个R1是C1-6烷基时，p是等于2的整数，另一个R1取代基选自卤素、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、Ar或Het。
第十七个感兴趣的实施方案涉及式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群，其中所述化合物不是(αS，βR)-6-溴代-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇、其药学上可接受的酸或碱加成盐或其N-氧化物形式。
第十八个感兴趣的实施方案是式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群在制备药物中的用途，所述药物用于治疗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌感染。
第十九个感兴趣的实施方案是式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群在制备药物中的用途，所述药物用于治疗革兰氏阳性细菌感染。
第二十个感兴趣的实施方案是式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群在制备药物中的用途，所述药物用于治疗革兰氏阴性细菌感染。
第二十一个感兴趣的实施方案是式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，其中式(I)化合物抗至少一种细菌特别是革兰氏阳性细菌的IC90＜15μl/ml；优选IC90＜10μl/ml；更优选IC90＜5μl/ml；如下所述确定IC90值。
第二十二个感兴趣的实施方案涉及化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，所述化合物是下式化合物
Figure S2006800282393D00151
其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式或其N-氧化物形式，其中
R1是氢、卤素、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar或Het；
p是等于1或2的整数；
R2是C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
R3是C1-6烷基、Ar、Het或Het1；
R4和R5各自独立是氢、C1-6烷基或苄基；或者
R4和R5与连接它们的N一起可形成选自下列的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，每个所述环可被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任选取代；
R6是氢、卤素、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；或者
两个相邻R6基团可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；
r是等于1或2的整数；
R7是氢、C1-6烷基、Ar、Het或Het1；
Ar是选自苯基、萘基、苊基、1，2-二氢-苊基、四氢萘基的同素环，每个同素环可被1、2或3个取代基任选取代，每个取代基独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二(C1-6烷基)氨基羰基；
Het是单环杂环，选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；每个单环杂环可被1、2或3个取代基任选取代，每个取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或Ar-C(＝O)-；
Het1是双环杂环，选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二英基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每个双环杂环可被1、2或3个取代基任选取代，每个取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或Ar-C(＝O)-；
前提是当R3是Ar、Het或Het1时，R1是羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
前提是所述细菌感染不是分枝杆菌感染。
优选式(I’)化合物是其中适用下列一项或多项优选所有定义的化合物：
R1是卤素，特别是溴代；羟基C1-6烷基，特别是羟基甲基；或者C1-6烷氧基，特别是甲氧基；
R2是C1-6烷氧基，特别是甲氧基；
R3是C1-6烷基、苯基或萘基；
R4和R5是C1-6烷基；
R6是氢；
R7是氢；
p是1；
r是1。
感兴趣的式(I’)化合物是化合物K、L、M、N、P和Q。
同样感兴趣的本发明化合物是其中适用下列一项或多项优选所有定义的式(I)化合物：
a)R1是氢；C1-6烷基；卤素，特别是溴或氯；羟基C1-6烷基；C1-6烷氧基；任选取代的苯基，特别是苯基；或者Het，特别是被羟基C1-6烷基或吡啶基任选取代的呋喃基；
b)R2是C1-6烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基；C1-6烷硫基，特别是甲硫基；或者C1-6烷氧基C1-6烷氧基；
c)R3是被1或2个卤素特别是氟或氯任选取代的苯基；被1或2个卤素或C1-6烷氧基任选取代的萘基；噻吩基；被Ar-C(＝O)取代的哌啶基；
2，3-二氢苯并[1，4]二英基；苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；或者苊基；呋喃基；或者C1-6烷基；
d)R4和R5各自独立是氢；C1-6烷基；苄基；或者R4和R5与连接它们的N一起可形成选自下列的基团：咪唑基；被C1-6烷基取代的吡嗪基；被C1-6烷基取代的哌嗪基；被嘧啶基取代的哌嗪基；哌啶基；被二甲基氨基取代的哌啶基；硫代吗啉基；吗啉基；吡咯烷基；或者三唑基；
e)R6是氢；卤素，特别是氯、氟或溴；C1-6烷基；C1-6烷氧基或者两个相邻R6基团可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；
f)R7是氢。
优选的本发明化合物是化合物50、206、31、26、27、32、33、109、39、44、41、化合物A、E和F、其药学上可接受的酸或碱加成盐或其N-氧化物形式。
另一组优选化合物是权利要求30限定的化合物，即化合物36、46、206、31、26、33、13、39、44、化合物A、E、F、R和S，其药学上可接受的酸或碱加成盐或其N-氧化物形式。
还有其它优选化合物是化合物R和化合物S、其药学上可接受的酸或碱加成盐或其N-氧化物形式。
本发明还涉及权利要求35要求保护的化合物，即化合物A-I、K-Z、A’-R’、其药学上可接受的酸或碱加成盐或其N-氧化物形式，特别是化合物K-Z和A’-R’、其药学上可接受的酸或碱加成盐或其N-氧化物形式。
本发明还涉及其中Ar是1，2-二氢-苊基的式(I)化合物或其在上文作为感兴趣的实施方案被提及的任何亚群。
式(I)化合物可按照描述于WO 2004/011436的方法制备，其通过引用结合到本文中。
一般而言，可通过一系列步骤制备本发明化合物，技术人员清楚每个所述步骤。
具体来讲，可按照以下反应流程(1)，通过在二异丙胺和四氢呋喃的混合物中用BuLi使式(II)的中间化合物与式(III)的中间化合物反应，制备式(I)化合物：
流程1
其中所有变量如式(I)限定。搅拌可提高反应率。反应可方便地在-20至-70℃范围的温度下进行。
式(II)和(III)的原料和中间化合物是市售获得的化合物，或者可用本领域熟知的常规反应操作制备。例如，可按照以下反应流程(2)制备式(II-a)的中间化合物：
流程2
Figure S2006800282393D00192
(II-a)
其中所有变量如式(I)限定。反应流程(2)包括步骤(a)，其中在合适的碱(如三乙胺)和合适的反应惰性溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下，使适当取代的苯胺与适当的酰氯(如3-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或对氯苯丙酰氯)反应。反应可方便地在室温至回流温度范围的温度下进行。在下一步(b)中，在N，N-二甲基甲酰胺的存在下使步骤(a)得到的加合物与磷酰氯(POCl3)反应(Vilsmeier-Haack甲酰化接着环化)。反应可方便地在室温至回流温度范围的温度下进行。在下一步(c)中，通过使步骤(b)得到的中间化合物与化合物H-X-C1-6烷基(其中X是S或O)反应，引入特异性R2-基团(其中R2是例如C1-6烷氧基或C1-6烷硫基)。
显而易见在前述和下述反应中，可使反应产物与反应介质分离，如果需要，则进一步用本领域熟知的方法纯化，如提取、结晶和层析。还显然可将存在一种以上对映体形式的反应产物用已知技术(特别是制备层析，如制备HPLC)从其混合物分离。通常，可将式(I)化合物分离为其异构体形式。
式(III)的中间化合物是市售获得的化合物，或者可用本领域熟知的常规反应操作制备。例如，可按照以下流程(3)制备式(III-a)的中间化合物，其中R3是被取代基R10取代的Ar，其中每个R10独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二(C1-6烷基)氨基羰基，s是等于0、1、2或3的整数：
流程3
Figure S2006800282393D00201
反应流程(3)包括步骤(a)，其中在合适的路易士酸(如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2)和合适的反应惰性溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下，使适当取代的Ar特别是适当取代的苯基与适当的酰氯(如3-氯丙酰氯)进行Friedel-Craft反应。反应可方便地在室温至回流温度范围的温度下进行。在下一步(b)中，使步骤(a)得到的中间化合物与HNR4R5反应引入氨基(-NR4R5)。
一般而言，可将细菌病原体分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。通常将具备抗革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体活性的抗生素化合物视为具有广谱活性。本发明化合物被视为可有效抗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性病原体，特别是抗革兰氏阳性细菌病原体。具体来讲，本发明化合物可有效抗至少一种革兰氏阳性细菌，优选抗几种革兰氏阳性细菌，更优选抗一种或多种革兰氏阳性细菌和/或一种或多种革兰氏阴性细菌。
本发明化合物具有杀菌或抑菌活性。
革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌的实例包括葡萄球菌，如金黄色葡萄球菌；肠球菌，如粪肠球菌；链球菌，如肺炎链球菌、变形链球菌、化脓性链球菌；杆菌，如枯草杆菌；李斯特菌，如产单核细胞李斯特菌；嗜血杆菌，如流感嗜血杆菌；莫拉菌，如卡他莫拉菌；假单胞菌，如铜绿假单胞菌；和埃希氏菌，如大肠杆菌。革兰氏阳性病原体如葡萄球菌、肠球菌和链球菌特别重要，因为耐药株的产生难以治疗，并且一旦在医院环境中建立后就很难根除。此类耐药株的实例是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌和多重耐药粪肠球菌。
本发明化合物还显示抗耐药菌株的活性。
本发明化合物特别有效抗金黄色葡萄球菌，包括耐药金黄色葡萄球菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和肺炎链球菌。
具体来讲，本发明化合物对此类细菌有效，所述细菌的存活力取决于F1F0 ATP合成酶的正常功能。尽管不受任何理论的约束，但我们认为本发明化合物的活性在于抑制F1F0 ATP合成酶，特别是抑制F1F0 ATP合酶的F0复合物，更特别是抑制F1F0 ATP合成酶的F0复合物的亚单位，通过耗尽细菌的细胞ATP水平杀死细菌。
无论用于上文或下文，化合物可治疗细菌感染意思是指所述化合物可治疗一种或多种菌株感染。
无论用于上文或下文，细菌感染不是分枝杆菌感染意思是指所述细菌感染不是一种或多种分枝杆菌菌株感染。
本发明化合物的精确剂量和给药频率取决于所用的具体式(I)化合物、待治疗的具体疾病、待治疗疾病的严重度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况、给药方式以及患者正使用的其它药物，这都为本领域技术人员熟知。而且，显然可根据受治疗患者的反应和/或根据开出本发明化合物处方的医生的评估降低或增加有效日剂量。
可将本发明化合物任选在药学上可接受的载体内以药学上可接受的形式给药。可将化合物和含化合物的组合物通过如体表(topically)、局部(locally)或全身的途径给药。全身给药包括将化合物引入身体组织内的任何方法，如鞘内、硬膜外、肌内、经皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠和口服给药。可按需调节待给予的抗菌剂的具体剂量以及疗程。
本发明化合物可治疗的细菌感染包括例如中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染如急性中耳炎、硬脑膜窦感染、眼部感染、口腔感染(如牙齿、牙龈和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖道感染、胃肠道感染、妇科感染、败血症、骨和关节感染、皮肤和皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、烧伤、手术的预防性抗菌和免疫抑制患者(如接受癌症化疗的患者或器官移植患者)的预防性抗菌。
由于式(I)化合物有效抗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌的事实，所以可将本发明化合物与其它抗菌剂组合以有效对抗细菌感染。
因此，本发明还涉及(a)式(I)化合物和(b)一种或多种其它抗菌剂的组合，前提是所述一种或多种其它抗菌剂不是抗分枝杆菌剂。
本发明还涉及(a)式(I)化合物和(b)一种或多种其它抗菌剂的组合，前提是所述一种或多种其它抗菌剂不是抗分枝杆菌剂，所述组合作为药物使用。
本发明还包括一种药用组合物，所述药用组合物包含药学上可接受的载体，以及作为活性成分的治疗有效量的(a)式(I)化合物和(b)一种或多种其它抗菌剂，前提是所述一种或多种其它抗菌剂不是抗分枝杆菌剂。
本发明还涉及如上文限定的组合或药用组合物治疗细菌感染、特别是非分枝杆菌感染的细菌感染的用途。
本药用组合物针对各种给药目的可以有各种药物形式。可引用所有通常用于全身给药的组合物作为合适的组合物。为了制备本发明的药用组合物，将任选以加成盐形式的有效量的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载体均匀混合，所述载体可采用各种形式，取决于给药需要的制剂形式。这些药用组合物优选采用特别适合口服或胃肠外注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时可用任何常规药用介质，例如在口服液体制剂(如混悬液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液)的情况下，用水、二醇类、油脂、醇类等；或者在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，用固体载体如淀粉、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为易于给药，所以片剂和胶囊剂代表最优选的口服单位剂型，在这种情况下显然用固体药用载体。对于胃肠外组合物，虽然可加入其它如帮助溶解的成分，但载体将通常包括无菌水(至少大部分)。例如可制备注射液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液混合物。还可制备注射混悬液，其中可用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括在使用前即时转化为液体形式制剂的固体形式制剂。
根据给药方式，药用组合物将优选包含0.05-99％重量、更优选0.1-70％重量的活性成分，和1-99.95％重量、更优选30-99.9％重量的药学上可接受的载体，所有百分数都基于总组合物。
当式(I)化合物和(b)其它抗菌剂以组合形式给出时，其重量与重量的比值可由本领域技术人员确定。所述比值和精确剂量和给药频率取决于所用的具体式(I)化合物及其它抗菌剂、治疗的具体疾病、受治疗疾病的严重度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况、给药方式以及患者正在使用的其它药物，这些已为本领域技术人员熟知。而且，显然可根据受治疗患者的反应和/或开出本发明化合物处方的医生的评估降低或增加有效日剂量。
可将式(I)化合物和一种或多种其它抗菌剂合并在单一制剂中，或者可将它们配制为单独的制剂，以便它们可同时、单独或按顺序给药。因此，本发明还涉及一种产品或药剂盒，包含(a)式(I)化合物和(b)一种或多种其它抗菌剂，前提是所述一种或多种其它抗菌剂不是抗分枝杆菌剂，所述产品或药剂盒作为组合制剂同时、单独或按顺序用于治疗细菌感染。
药用组合物可另外包含各种其它本领域已知的成分，如润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
特别优选将上述药用组合物配制为单位剂型，便于给药和剂量均匀。
用于本文的单位剂型指适合作为单位剂量的物理离散单位，每个单位包含经计算可产生所需治疗效应的预定量的活性成分以及所需药用载体。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、粉状产品袋(powder packets)、补强片(wafers)、栓剂、注射液或混悬液等，及其分离的复合剂(multiples)。当然，本发明化合物的日剂量将根据所用化合物、给药方式、所需治疗和有指征的细菌疾病而改变。
可与式(I)化合物组合的其它抗菌剂是本领域已知的抗菌剂。其它抗菌剂包括β-内酰胺类抗生素如天然青霉素类、半合成青霉素类、天然头孢菌素类、半合成头孢菌素类、头霉素类、1-氧头孢烯类、克拉维酸类、青霉烯类、碳青霉烯类、诺卡菌素、单环β-内酰胺类；四环素类、无水四环素类、蒽环类；氨基糖苷类；核苷类如N-核苷类、C-核苷类、碳环核苷类、灭瘟素S；大环内酯类如12-元环大环内酯类、14-元环大环内酯类、16-元环大环内酯类；安莎霉素类；肽类如博来霉素、短杆菌肽、多粘菌素类、杆菌肽、含内酯键的大环肽类抗生素、放线菌素、安福霉素、卷曲霉素、远端霉素、恩多霉素、米卡霉素、新制癌菌素、涂链霉素、紫霉素、维吉霉素；环己酰亚胺；环丝氨酸；变曲霉素；肉瘤霉素A；新生霉素；灰黄霉素；氯霉素；丝裂霉素；烟曲霉素；莫能菌素；吡咯尼群；磷霉素；夫西地酸；D-(对羟基苯基)甘氨酸；D-苯基甘氨酸；烯二炔类。
可与本发明式(I)化合物组合的具体抗生素是如苄基青霉素(钾、普鲁卡因、苄星)、苯氧基甲基青霉素(钾)、苯氧乙基青霉素钾、苯氧丙基青霉素、羧苄青霉素(二钠、苯基钠、茚满基钠)、磺苄西林、替卡西林二钠、甲氧西林钠、苯唑西林钠、氯唑西林钠、双氯西林、氟氯西林、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林钠、阿莫西林、环己西林、海他西林、舒巴坦钠、盐酸氨苄西林酞酯、盐酸卡巴西林、匹美西林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢来星、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢沙定、头孢匹林钠、头孢噻吩钠、头孢乙腈钠、头孢磺啶钠、头孢噻啶、头孢三嗪、头孢哌酮钠、头孢孟多、盐酸头孢替安、头孢唑啉钠、头孢唑肟钠、头孢噻肟钠、盐酸头孢甲肟、头孢呋辛、头孢曲松钠、头孢他定、头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、拉氧头孢、克拉维酸、亚胺培南、氨曲南、四环素、盐酸金霉素、去甲基金霉素、土霉素、美他环素、多西环素、罗利环素、米诺环素、盐酸柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、硫酸卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素、硫酸庆大霉素、地贝卡星、阿米卡星、小诺米星、核糖霉素、硫酸新霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、二氢链霉素、越霉素A、潮霉素B、安普霉素、西索米星、硫酸萘替米星、盐酸壮观霉素、硫酸阿司米星、有效霉素、春雷霉素、多抗霉素、灭瘟素、红霉素、依托红霉素、磷酸竹桃霉素、三乙酰竹桃霉素、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、泰乐菌素、伊维菌素、麦迪霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、短杆菌肽S、多粘菌素B、杆菌肽、硫酸粘杆菌素、甲磺酸钠粘杆菌素、恩拉霉素、米卡霉素、维吉霉素、硫酸卷曲霉素、紫霉素、恩维霉素、万古霉素、放线菌素D、新制癌菌素、乌苯美司、胃酶抑素、莫能霉素、拉沙洛西、沙利霉素、两性霉素B、制霉菌素、纳他霉素、曲古霉素、普卡霉素、林可霉素、克林霉素、盐酸克林霉素棕榈酯、黄霉素、环丝氨酸、培西洛星、灰黄霉素、氯霉素、棕榈氯霉素、丝裂霉素C、吡咯尼群、磷霉素、夫西地酸、二环霉素、泰妙菌素、西卡宁。
实验部分
一些化合物的立构碳原子的绝对立体化学构型没有用实验测定。在那种情况下将首先离析的立体化学异构体形式指定为“A”，第二种为“B”，不再提及实际的立体化学构型。然而，本领域技术人员可用本领域已知的方法如X射线衍射清楚地表征所述“A”和“B”异构体形式。
在“A”和“B”是立体异构体混合物时，可将它们再分离，离析的第一流分分别指定为“A1”和“B1”，第二流分分别为“A2”和“B2”，不再提及实际立体化学构型。然而，本领域技术人员可用本领域已知的方法如X射线衍射清楚地表征所述“A1、A2”和“B1、B2”异构体形式。
无论在上文或下文中，将化合物指定为“A”或“B”，意思是指所述化合物是两种对映体的混合物。无论在上文或下文中，将化合物指定为“A1”、“A2”、“B1”或“B2”意思是指所述化合物是对映体。
WO2004/011436也描述了本发明化合物，具有与WO2004/011436中相同的化合物号。下表中的实施例号参考WO 2004/011436的实施例号，表示化合物的制备方法。另外的化合物用字母表示。
根据描述于WO 2004/011436的操作制备化合物A、B和C。以下流程表示化合物A、B和C的合成途径。实施例号A8、A9、B12和B13对应于WO 2004/011436的操作。
按照WO 2004/011436中间体12的相同方法，即根据WO2004/011436的实施例A8制备本发明中间体1，但从1，3-二氟苯开始。得到：57％本发明中间体1。
按照WO 2004/011436中间体14的相同方法，即根据WO2004/011436的实施例A9制备本发明中间体2，但从本发明中间体1开始，使其与N-乙基苄胺反应。得到：88％本发明中间体2。
化合物C如下制备：
按照WO 2004/011436实施例B12描述的相同方法，使本发明中间体2与WO 2004/011436的中间化合物3反应。将根据B12操作得到的非对映体混合物性质的残留物(5.4g)，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/环己烷；60/40)。将两流分收集，蒸发溶剂。使第二流分从二异丙醚中结晶，得到0.83g化合物C(非对映体B)(产率：13％)。
化合物A和B如下制备：
使化合物C的合成中得到的残留物与氯甲酸1-氯代乙酯按照描述于WO 2004/011436实施例B13的相同方法反应。将根据实施例B13的操作得到的非对映体混合物性质的残留物(1.7g)用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；98/2/0.1)。将两流分收集，蒸发溶剂。使两流分从二异丙醚中单独结晶，得到0.31g化合物B(非对映体A)(产率：27％)和0.52g化合物A(非对映体B)(产率：45％)。
化合物D根据描述于WO 2004/011436的操作制备。以下流程表示化合物D的合成途径。实施例号A9、B12和B13对应于WO2004/011436的操作。
按照WO 2004/011436中间体14的相同方法，即根据WO2004/011436实施例A9制备本发明中间体3，但从3-氯苯丙酮开始。得到：98％本发明中间体3。
化合物J如下制备：
按照描述于WO 2004/011436实施例B12的相同方法，使本发明中间体3与WO 2004/011436的中间化合物3反应。将得到的残留物(4.9g)用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2)。将一流分收集，蒸发溶剂。得到：1.43g化合物J，为非对映体混合物。
化合物D如下制备：
按照描述于WO 2004/011436实施例B13的相同方法，使化合物J与甲酸1-氯乙酯反应。将根据实施例B13得到的残留物(1.2g)用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；95/5/0.5)。将两流分收集，蒸发溶剂。使第二流分从二异丙醚中结晶，得到0.08g化合物D(非对映体B)(产率：10％)。
通过以下操作将WO 2004/011436的化合物4(非对映体B)分离为其对映体制备化合物E和F：
通过柱层析(洗脱剂：己烷/乙醇99.95/0.05；柱：CHIRACEL OD)将WO 2004/011436的终化合物4(2.5g)分离为其对映体。将两种纯流分收集，蒸发其溶剂。得到：0.5g化合物E(对映体B1)(mp.180℃)和0.12g化合物F(对映体B2)(mp.175℃)。
化合物G如下制备：
在90℃将WO 2004/011436的化合物115(根据WO 2004/011436的B15制备)(0.00028mol)、吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(0.00055mol)、Pd[P(Ph3)]4(0.00003mol)和Na2CO32M(0.0011mol)在二甲氧基乙烷(4ml)中的混合物搅拌1.5小时，然后倾入H2O中，用CH2Cl2提取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5；5μm)。将纯流分收集，蒸发溶剂。得到：0.09g化合物G(60％)(mp.201℃)。
化合物H如下制备：
在90℃将WO 2004/011436的化合物15(根据WO 2004/011436的B7制备)(0.0009mol)、2-呋喃硼酸(0.0018mol)、Pd[P(Ph3)]4(0.00009mol)和Na2CO3 2M(0.0036mol)在二甲氧基乙烷(10ml)中的混合物搅拌6小时，然后倾入H2O中，用CH2Cl2提取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残留物(0.57g)用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；10μm)。将纯流分收集，蒸发溶剂，得到0.23g残留物。使该流分从二异丙醚/乙腈中结晶。将沉淀物滤出并干燥。得到：0.071g化合物H(15％)(mp.215℃)。
化合物I根据描述于WO 2004/011436的操作制备。以下流程表示化合物I的合成途径。实施例号A10和B1对应于WO 2004/011436的操作。
将市售获得的5-乙酰基-1，2-二氢苊(0.0407mol)和盐酸二甲胺(0.0858mol)在多聚甲醛(37％水溶液，4ml)、HCl/iPrOH(1ml)和乙醇(100ml)中的混合物搅拌和回流48小时。蒸发溶剂。使残留物吸收在H2O/HCl 3N/CH2Cl2中。将水层碱化，用CH2Cl2提取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2；15-40μm)。将纯流分收集，蒸发溶剂。得到：4.9g中间体4(48％)。
在-20℃和氮气流下，将n-BuLi 1.6M(0.0102mol)滴加入二异丙胺(0.0091mol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液内。在-20℃将混合物搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。滴加WO 2004/011436的中间化合物3(0.0091mol)的四氢呋喃溶液(10ml)。在-70℃将混合物搅拌2小时。滴加本发明中间体4(0.01mol)的四氢呋喃溶液(20ml)。在-70℃将混合物搅拌3小时，倾入冰水中，用EtOAc提取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残留物(6.5g)用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.2；15-40μm)。将两流分收集，蒸发溶剂。得到：0.96g F1，0.72g F2。使F1从乙醚中结晶。将沉淀滤出并干燥。得到：0.87g化合物I(17％)。
化合物Q和P根据下文显示的合成途径制备。
Figure S2006800282393D00311
化合物Q如下合成：
在-70℃和氮气流下将n-BuLi(1.6M己烷溶液，14.1ml，0.0225mol)滴加入WO 2004/011436化合物14(根据WO 2004/011436的B7制备)(5.0g，9.0mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)内。在-70℃将混合物搅拌90分钟，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(5.5ml，0.072mol)。在-70℃将所得混合物搅拌2小时。然后加入水。用EtOAc提取混合物。将有机层先后用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。使残留物从二异丙醚和CH3OH中结晶。得到：1.7g中间体5(A)(38％)。按照对中间体5描述的相同方法用化合物15制备中间体6。
在0℃将硼氢化钠(7.6mg，0.2mmol)加入本发明中间体5(0.1g，0.2mmol)在CH3OH(2ml)和四氢呋喃(2ml)中的溶液内。在0℃将混合物搅拌2小时，用水水解，用EtOAc提取。将有机层先后用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。使残留物(0.09g)从CH3OH中结晶。得到：化合物Q(A)(15％；mp：187℃)。
根据对化合物Q描述的相同方法，用本发明中间体6合成化合物P(B)(196℃)。
化合物R从化合物56如下制备：
将化合物56(0.0016mol)用Chiralpak AD柱层析纯化(洗脱剂：乙醇100％)。将两流分收集，蒸发溶剂。第二流分是化合物R。产量：0.397g。
化合物S如下制备：
Figure S2006800282393D00321
在80℃将WO2004/011436的中间化合物13(0.016mol)、N-苄基甲胺(0.016mol)和K2CO3(0.0176mol)在乙腈(50ml)中的混合物搅拌4小时，然后达到室温，倾入水中，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。得到：4.85g本发明中间体7。
在-20℃和氮气流下将1.6M nBuLi(0.0159mol)的己烷溶液滴加入N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0159mol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液内。在-20℃将混合物搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入WO2004/011436的中间化合物3(0.0132mol)的四氢呋喃溶液(45ml)。将混合物搅拌1小时30分钟。加入本发明中间体7(0.0159mol)的四氢呋喃溶液(45ml)。在-70℃将混合物搅拌3小时，然后倾至-30℃冰上，用EtOAc提取。将有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2 100→环己烷/EtOAc90/10；15-40μm)。将两流分收集，蒸发溶剂。第二流分得到3.3g化合物S’。
在室温下将氯甲酸1-氯代乙酯(0.0048mol)加入化合物S’(0.0048mol)的二氯甲烷溶液(34.5ml)内。在80℃将混合物搅拌1小时，然后达到室温，蒸发至干。加入甲醇(34.5ml)。在80℃将混合物搅拌30分钟，然后达到室温，蒸发至干。将残留物(2.9g)用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：96/4/0.1；15-40μm)。将四流分收集，蒸发溶剂。得到：0.11g F1；0.13g F2；0.12g F3和0.17g F4。将F1、F2和F3用kromasil柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：98/2/0.1；10μm)。将两流分收集，蒸发溶剂。得到：0.113g F1和0.13g F2。使两流分都从二异丙醚/乙醚中结晶。将沉淀物滤出和干燥。得到：0.05g F1(A非对映体)和0.12g化合物S(B)(198℃)。
化合物K-O、R-Z、A’-R’根据描述于WO 2004/011436的方法制备。在下表中，所述化合物的指定实施例号参考WO 2004/011436相应的实施例号，表示根据该操作制备化合物。
表1-5列出本发明的式(I)化合物。
表1：
Figure S2006800282393D00331
化合物号   实施例号 R1 R2 R3 R6   立体化学和熔点
  41   B1   H   OCH3   苯基   H   (B)；160℃
  206   B7   Br   OCH3   1-萘基   F   (B)；213℃
Figure S2006800282393D00341
Figure S2006800282393D00351
化合物号 实施例号 R1   R2   R3  R6   立体化学和熔点
  O   Bl   Br   OCH3   苯基   F   (B)；162-163℃
  P   CH2OH   OCH3   1-萘基   H   (B)；196℃
  Q   CH2OH   OCH3   1-萘基   H   (A)；187℃
表2：
Figure S2006800282393D00361
Figure S2006800282393D00362
表3
Figure S2006800282393D00371
  化合物弓   实施例号   R1  R2   R3    L   物理数据(NMR/熔点)和立体化学
  50   B1   Br   OCH3   苯基   1-咪唑基   (B)；230℃
  137   B7   Bf   OCH3   2-萘基   4-甲基吡嗪基   (B)：232℃
  154   B7   Br   OCH3   6-溴代-2-萘基   4-甲基吡嗪基   (B)；254℃
  49   B1   Br   OCH3   苯基   1-咪唑基   (A)；216℃
  136   B7   Br   OCH3   2-萘基   4-甲基吡嗪基   (A)；188℃
  48   B1   Br   OCH3   苯基   1-哌啶基   (B)；210℃
  55   B1   Br   OCH3   苯基   硫代吗啉基   (A)；油状物
  171   B7   Br   OCH3   2-萘基   1-吡咯烷基   (B)；218℃
  129   B1   Br   OCH3   2-萘基   1-哌啶基   (B)；212℃
  149   B7   Br   OCH3   1-萘基   4-甲基吡嗪基   (B)；232℃
  166   B7   Br   OCH3   6-溴代-2-萘基   1-哌啶基   (B)；218℃
  151   B7   Br   OCH3   3-溴代-1-萘基   4-甲基哌嗪基   (A)；178℃
  53   B1   Br   OCH3   苯基   1-(1，2，4-三唑基)   (A)；180℃
  47   B1   Br   OCH3   苯基   1-哌啶基   (A)；190℃
  51   Bl   Br   OCH3   苯基   1-(4-甲基)哌嗪基   (A)；150℃
  170   B7   Br   OCH3   2-萘基   1-吡咯烷基   (A)；238℃
  128   B1   Br   OCH3   2-萘基   1-哌啶基   (A)；254℃
  145   B7   Br   OCH3   1-萘基   1-哌啶基   (A)；212℃
  139   B7   Br   OCH3   2-萘基   吗啉基   (A)；258℃
  140   B7   Br   OCH3   2-萘基   吗啉基   (B)；214℃
  155   B7   Br   OCH3   6-溴代-2-萘基   1-哌啶基   (A)；224℃
  A   B13   Br   OCH3   2,4-二氟苯基   NH(CH2CH3)   (B)；171℃
  B   B13   Br   OCH3   2，4-二氟苯基   NH(CH2CH3)   (A)
  C   B12   Br   OCH3   2，4-二氟苯基   N(CH2CH3)(CH2苯基)   (B)
Figure S2006800282393D00381
表4
化合物号 实施例号 R1a R1b R3 R6 立体化学和熔点
  215   B9   Br   CH3   3-氟苯基   H   (A)；197℃
  226   B7   Br   CH3   1-萘基   H   (B)；208℃
  229   B7   CH3   CH3   1-萘基   H   (A)；238℃
  227   B15   Br   CH3   3，5-二氟苯基   H   (A)；195℃
Figure S2006800282393D00391
表5
Figure S2006800282393D00392
  化合物号   实施例号   R6a   R6b   R6c   立体化学和熔点
  G’   B1   H   F   OCH3   (A)；154-155℃
  H’   B1   H   Cl   CH3   (A)；120-122℃
  I’   Bl   H   Cl   Cl   (B)；169-170℃
  J’   Bl   OCH3   OCH3   H   (A)；106-108℃
  K’   Bl   Cl   H   Cl   (A)；124-125℃
  L’   B1   H   F   OCH3   (B)；191-192℃
  M’   B1   H   CH3   H   (B)；146-147℃
  N’   B1   H   F   H   (B)；159-160℃
  O’   B1   H   F   H   (A)；147-148℃
  P’   Bl   H   Cl   H   (A)；102-104℃
  Q’   B1   H   Cl   H   (B)；137-139℃
  R’   Bl   H   CH3   H   (A)；150-151℃
分析方法
用LCMS(液相层析质谱法)记录一些化合物的质量。所用方法描述如下。收集的数据在下表6显示。
通用操作1：
用Alliance HT 2795(Waters)系统提供HPLC梯度，所述系统由配有脱气装置的四级泵、自动采样器和DAD检测器组成。从柱出来的液体向MS检测器分流。MS检测器配置电喷射电离源。毛细管针头电压为3kV，将源温度维持在100℃。用氮气为喷雾气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统获取数据。
通用操作2：
用Alliance HT 2790(Waters)系统提供HPLC梯度，所述系统由配有脱气装置的四级泵、自动采样器、柱温箱(设定在40℃)和DAD检测器组成。从柱出来的液体向MS检测器分流。MS检测器配置电喷射电离源。用0.1秒的停留时间在1秒内从100扫描至1000获取质谱。毛细管针头电压为3kV，使源温度维持在140℃。用氮气为喷雾气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统获取数据。
LCMS-方法1
除了通用操作1之外：以1ml/分钟的流速，在Kromasil C18柱(Interchim，Montlucon，FR；5μm，4.6×150mm)上进行LCMS分析(电喷射正离子模式，扫描模式为100-900amu)。用两种流动相(流动相A：30％6.5mM乙酸铵+40％乙腈+30％甲酸(2ml/l)；流动相B：100％乙腈)，梯度条件为100％A运行1分钟，4分钟内至100％B，100％B运行5分钟，3分钟内至100％A，用100％A再平衡2分钟。
LCMS-方法2
除了通用操作1之外：以0.8ml/min的流速，在Sunfire C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上进行反相HPLC。用三种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C：0.2％甲酸+99.8％超纯水)，梯度条件为4分钟内从25％A、50％B和25％C(保持1分钟)至100％B，100％B运行4分钟，在初始条件下再平衡2分钟。用10μl注射体积。正和负离子化模式的锥孔电压为20V。以0.3秒内扫描延迟在0.4秒内从100扫描至1000获取质谱。
LCMS-方法3
除了通用操作2之外：以1.6ml/min的流速，在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上进行反向HPLC。用两种流动相(流动相A：70％甲醇+30％H2O；流动相B：0.1％甲酸/H2O/甲醇95/5)在12分钟内运行从100％B至5％B+95％的梯度条件。用10μl注射体积。正离子化模式的锥孔电压为10V，负离子化模式的锥孔电压为20V。
表6：LCMS母峰
  化合物号   LCMS方法   LCMS母峰(MH+) Rt(min)
  A   1   541   5.06
  B   1   541   5.76
  C   1   631   11.17
  M   1   471   5.6
  R   1   541   5.87
  U   2   521   2.87
  W   1   427   5.06
  Y   2   555   3.98
  Z   1   403   4.17
  E’   3   234   8.93
  F’   3   234   8.94
药理学实例
敏感性试验所用细菌悬液的制备：
在37℃下，将本研究使用的细菌在装有100ml Mueller-HintonBroth(Becton Dickinson-目录编号275730)的无菌去离子水溶液的烧瓶中振荡生长过夜。将原液(0.5ml/管)在-70℃贮存备用。在微量滴定板中进行细菌滴定以检测TCID50，其中TCID50代表使接种培养物中50％的细菌生长的稀释度。
一般而言，敏感性试验使用接近100TCID50的接种物水平。
抗菌药敏感性试验：IC90测定
微量滴定板测定
在平底、无菌的96孔塑料微量滴定板中填充180μl补充0.25％BSA的无菌去离子水。接着，将45μl体积的化合物原液(7.8×终测试浓度)加入第2列。从第2列至第11列在微量滴定板内直接进行连续5倍稀释(45μl/180μl)。每个微量滴定板都包括含细菌接种物(第1列)和不含细菌接种物(第12列)的未处理对照样品。根据细菌类型，将在100μl 2.8×Mueller-Hinton肉汤培养基中的大约10-60CFU/孔细菌接种物(100TCID50)加入A-H行，不包括第12列。将相同体积不含细菌接种物的肉汤培养基加入A-H行的第12列。在常压下使培养物在37℃培养24小时(具备开放空气阀和连续通气的培养箱)。培养结束时，接种后1天，用荧光分析将细菌生长定量。因此在接种后3小时将20μl体积的刃天青(0.6mg/ml)加入各孔内，将板再培养过夜。颜色从蓝色变为粉红色表示细菌生长。用电脑控制的荧光仪(Cytofluor Biosearch)读取荧光，激发波长为530nm，发射波长为590nm。根据标准方法计算化合物获得的生长抑制％。将IC90(以μg/ml表示)定义为90％细菌生长受到抑制的浓度。结果在表6显示。
琼脂稀释法
根据NCCLS标准*通过标准琼脂稀释法可确定MIC99值(抑制99％细菌生长的最低浓度)，其中所用培养基包括Mueuer-Hinton琼脂。*Clinical laboratory standard institute.2005.Methods for dilutionAntimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically：approved standard-sixth edition(临床实验标准研究院.2005.需氧菌抗微生物药物敏感度测试稀释方法：核准标准-第六版)。
定时杀菌试验
可用肉汤微量稀释法*用定时杀菌试验测定化合物的杀菌或抑菌活性。在对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的定时杀菌试验中，金黄色葡萄球菌和MRSA的初始接种物是以106CFU/ml存在于Muller Hinton肉汤中。抗菌化合物所用的浓度为MIC(即如微量滴定板测试中确定的IC90)的0.1-10倍。用无抗菌剂的孔作为培养生长对照。将装有微生物和待测化合物的平板在37℃培养。培养0、4、24和48小时后，取出样品，通过连续稀释(10-1-10-6)在无菌PBS中并接种(200μl)在Mueller Hinton琼脂上测定活菌数。将平板在37℃培养24小时，测定菌落数。用log10CFU/ml：时间绘制杀菌曲线。通常将杀菌效应定义为与未处理的细菌接种物相比CFU/ml数降低3-log10。通过连续稀释并对用于接种的最高稀释度下的菌落计数消除药物潜在的移行效应。
*Zurenko，G.E.等In vitro activities of U-100592and U-100766，noveloxazolidinone antibacterial agents(新型唑烷酮抗菌剂U-100592和U-100766的体外活性).Antimicrob.Agents Chemother.40，839-845(1996).
细胞ATP水平的测定
为了分析总细胞ATP浓度的改变(用ATP生物发光Kit，Roche)，使金黄色葡萄球菌(ATCC29213)培养物原液在100ml Mueller Hinton瓶内生长，在37℃振荡培养箱中培养24小时(300rpm)进行测定。测定OD405nm，计算CFU/ml。将培养物稀释至1×106CFU/ml(ATP测定的终浓度：1×105CFU/100μl/孔)，加入0.1-10倍MIC的待测化合物(即微量滴定板分析测定的IC90)。将这些试管在37℃以300rpm培养0、30和60分钟。从保护帽盖管内取出0.6ml细菌混悬液，加入新的2ml微量离心管内。加入0.6ml细胞溶解剂(Roche试剂盒)，以最大速度涡旋，在室温下培养5分钟。用冰冷却。使光度计加温至30℃(带注射器的Luminoskan Ascent Labsystems)。将100μl相同样品装入1列(＝6个孔)。用注射器系统将100μl荧光素酶试剂加入各孔内。测定1秒的荧光。
表7：根据微量滴定板分析测定的IC90值(μg/ml)
  IC90(μg/m)
  Comp.No.   BSU   ECO   EFA   EFA   LMO   PAE   SMU   SPN   SPY   STA   STA   STA   STA
  43639   25922   14506   29212   49594   27853   33402   6305   8668   43300   25923   29213   RMETH
  A   10.8   1.1   10.8   10.8   12.1
  50   10.5   10.5   23.6   21.0   26.5   26.5   10.5
  41   17.0
  F   22.6   25.3   22.6
  206   12.8
  31   10.3   4.6   4.1   10.3   10.3   5.2   1.8   11.6
  44   7.6   7.6
  26   10.0   4.5   4.5   2.0   11.3   5.6   2.5   11.3   8.9
  27   10.0   8.9   12.6
  E   12.7   11.3   7.1   10.1   10.1   5.7   5.1   12.7
  32   11.7   4.6   4.6   10.4   4.6   13.1   4.6   13.1   9.3   13.1
  33   10.4   11.7   4.6   2.3   11.7   10.4   5.9   2.6   5.9   13.1
  109   11.7   9.3   11.7   13.1   13.1   13.1   10.4
  39   10.4   4.7   10.4   11.7   5.9   1.9   13.1   10.4
  137   21.2   23.8   8.4   21.2
  36   24.1   4.8   5.4   4.8   3.8   2.7   0.4   4.8
  14   11.1   9.9   5.0   2.5   5.0   12.4   6.2   2.8   5.6   9.9   14.0
  16   24.8   24.8   5.0   2.5   12.4   12.4   6.2   2.2   5.0
  46   5.0   2.8   5.0   5.6   2.8   0.6   5.6
  154   10.9   27.4   27.4   27.4   13.8   24.5
  4   12.7
  174   10.2
  175   10.2   12.8
  24   10.2
  5   10.4
  38   10.4
  69   10.4   10.4   13.1
  IC90(μg/m)
  Comp.No.   BSU   ECO   EFA   EFA   LMO   PAE   SMU   SPN   SPY   STA   STA   STA   STA
  43639   25922   14506   29212   49594   27853   33402   6305   8668  43300   25923   29213   RMETH
  70   10.4   13.1
  49   10.5   10.5   13.3   10.5   5.9   11.8
  136   10.6   10.6   10.6
  19   13.4
  215   10.7
  G   13.6   10.8   10.8
  16   13.6
  17   10.8   0.5
  67   10.8   13.6
  116   10.8
  110   10.8   13.6
  111   10.8
  113   10.8   13.6
  196   10.8
  B   8.6
  H   13.6   13.6
  48   10.9   10.9   10.9   13.7   13.7
  76   11.0   11.0
  84   11.0   11.0   7.0   11.0
  45   11.1   12.4
  77   11.2   14.2
  78   11.2   11.2   11.2
  55   0.6
  165   14.3   14.3   11.3
  72   9.0   14.3   11.4
  226   14.3
  212   11.4
  171   5.18   11.6
  163   14.7
  73   11.8   14.8
  129   11.9   15.0   11.9
  149   12.2
  201   12.3   12.3   12.3   12.3
  IC90(μg/m)
  Comp.No.   BSU   ECO   EFA   EFA   LMO   PAE   SMU   SPN   SPY   STA   STA   STA   STA
  43639  25922   14506   29212   49594   27853   33402   6305   8668   43300   25923   29213   RMETH
  C   15.9
  18   13.3   13.3   0.7
  166   16.9
  151   15.4   15.4
  30   10.3   10.3   9.2   10.3   5.2   10.3
  D   4.9
  229   22.5   5.0
  21   11.5   4.6   11.5   12.8   12.8
  25   11.5   11.5   11.5   12.8   4.1   12.8
  20   2.6
  6   11.6   11.6   11.6   4.6   13.0   4.6
  108   13.1
  53   5.9
  37   12.1
  47   6.9
  227   5.0
  13   11.1   11.1   8.8   11.1   2.2   3.5   2.8   8.8   11.1   11.1
  51   28.1   25.0   25.0   5.6
  1   11.6
  170   26.0
  128   9.4
  145   23.7   9.4
  139   18.9   26.7
  140   9.5
  223   5.4   13.6   5.4
  130   10.1
  155   26.9
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  58   5.9   8.3
  11   11.7   10.4   11.7
  K   1.77   7.92
  L   8.88
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  IC90(μg/m)
  Comp.No.   BSU   ECO   EFA   EFA   LMO   PAE   SMU   SPN   SPY   STA   STA   STA   STA
  43639   25922  14506   29212  49594   27853   33402   6305   8668   43300   25923   29213   RMETH
  N   7.69   7.69
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  Q   10.11   8.03
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  B’   10.1
  C’   10.1
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  O’   2.08   26.23
  P’   1.92
  Q’   1.92
  R’   2.07
BSU 43639指枯草杆菌(Bacillus subtilis)(ATCC43639)；ECO25922指大肠杆菌(Escherichia coli)(ATCC25922)；EFA 14506指粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(ATCC14506)；EFA 29212指粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(ATCC29212)；LMO 49594指产单核细胞李斯特菌(Listeria monocytogenes)(ATCC49594)；PAE 27853指铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC27853)；SMU 33402指变形链球菌(Streptococcus mutans)(ATCC33402)；SPN 6305指肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(ATCC6305)；SPY 8668指化脓性链球菌(Streptococcus pyogens)(ATCC8668)；STA 43300指金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC43300)；STA 25923指金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC25923)；STA 29213指金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC29213)；STA RMETH指耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicilline resistant Staphylococcus aureus)(MRSA)(来自Antwerp大学的临床分离株)。ATCC指美国模式组织培养保藏中心。

Claims (35)

1.一种化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，所述化合物是下式化合物
Figure S2006800282393C00011
或其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式或其N-氧化物形式，其中
R1是氢、卤素、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar或Het；
p是等于1或2的整数；
R2是C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
R3是C1-6烷基、Ar、Het或Het1；
R4和R5各自独立是氢、C1-6烷基或苄基；或者
R4和R5与连接它们的N一起可形成选自下列的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，每个所述环可被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任选取代；
R6是氢、卤素、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；或者
两个相邻R6基团可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；
r是等于1或2的整数；
R7是氢、C1-6烷基、Ar、Het或Het1；
Ar是选自苯基、萘基、苊基、1，2-二氢-苊基、四氢萘基的同素环，每个同素环可被1、2或3个取代基任选取代，每个取代基独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二(C1-6烷基)氨基羰基；
Het是单环杂环，选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；每个单环杂环可被1、2或3个取代基任选取代，每个取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或Ar-C(＝O)-；
Het1是双环杂环，选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二英基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每个双环杂环可被1、2或3个取代基任选取代，每个取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或Ar-C(＝O)-；
前提是所述细菌感染不是分枝杆菌感染；另一前提是所述化合物不是(αS，βR)-6-溴代-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇、其药学上可接受的酸或碱加成盐或其N-氧化物形式。
2.权利要求1的用途，其中R1是氢、卤素、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、Ar或Het；R3是Ar、Het或Het1，Ar是选自苯基、萘基、苊基、四氢萘基的同素环，每个同素环可被1、2或3个取代基任选取代，每个取代基独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二(C1-6烷基)氨基羰基。
3.权利要求1或2的用途，其中所述式(I)化合物是具有下式的化合物
Figure S2006800282393C00031
其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式或其N-氧化物形式。
4.前述权利要求中任一项的用途，其中所述式(I)或(I-a)化合物是具有下式的化合物
Figure S2006800282393C00032
其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式或其N-氧化物形式。
5.前述权利要求中任一项的用途，其中R1是氢、C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选取代的苯基，或者是Het。
6.权利要求5的用途，其中R1是氢、卤素、任选取代的苯基，或者是Het。
7.权利要求6的用途，其中R1是氢、卤素或任选取代的苯基。
8.权利要求7的用途，其中R1是卤素。
9.前述权利要求中任一项的用途，其中R2是C1-6烷氧基或C1-6烷硫基。
10.前述权利要求中任一项的用途，其中R3是C1-6烷基、Ar或Het。
11.权利要求10的用途，其中R3是Ar或Het。
12.权利要求1-9中任一项的用途，其中R3是Ar或Het1。
13.权利要求10、11或12的用途，其中R3是Ar。
14.权利要求13的用途，其中R3是任选取代的苯基或任选取代的萘基。
15.前述权利要求中任一项的用途，其中R4和R5各自独立是氢、C1-6烷基或苄基。
16.权利要求15的用途，其中R4和R5各自独立是氢或C1-6烷基。
17.权利要求1-14中任一项的用途，其中R4和R5与连接它们的N一起可形成选自吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基的基团，每个所述环可被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任选取代。
18.权利要求17的用途，其中R4和R5与连接它们的N一起可形成选自吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基的基团，每个所述环可被C1-6烷基、卤素、多卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或嘧啶基任选取代。
19.前述权利要求中任一项的用途，其中R6是氢、卤素、多卤代C1-6烷基或C1-6烷基；或者两个相邻R6基团可一起形成式
-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团。
20.权利要求1-18中任一项的用途，其中R6是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者两个相邻R6基团可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团。
21.权利要求19或20的用途，其中R6是氢或卤素。
22.前述权利要求中任一项的用途，其中R7是氢。
23.前述权利要求中任一项的用途，其中r是等于1的整数。
24.权利要求1、2、5-23中任一项的用途，其中p是等于1的整数。
25.权利要求3的用途，前提是当一个R1是C1-6烷基时，其它R1取代基选自卤素、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、Ar或Het。
26.前述权利要求中任一项的用途，其中细菌感染是革兰氏阳性细菌感染。
27.权利要求1的用途，其中R1是氢、C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、被羟基C1-6烷基任选取代的呋喃基，或者吡啶基；R2是C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或者C1-6烷氧基C1-6烷氧基；R3是被1或2个卤素任选取代的苯基、被1或2个卤素或C1-6烷氧基任选取代的萘基、噻吩基、被Ar-C(＝O)取代的哌啶基、2，3-二氢苯并[1，4]二英基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苊基、呋喃基或者C1-6烷基；R4和R5各自独立是氢、C1-6烷基、苄基；或者R4和R5与连接它们的N一起可形成选自咪唑基、被C1-6烷基取代的吡嗪基、被C1-6烷基取代的哌嗪基、被嘧啶基取代的哌嗪基、哌啶基、被二甲氨基取代的哌啶基、硫代吗啉基、吗啉基、吡咯烷基或三唑基的基团；R6是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者两个相邻R6基团可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；R7是氢。
28.权利要求1的用途，前提是当R3是Ar、Het或Het1时，R1是羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基。
29.权利要求28的用途，其中R1是卤素、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2是C1-6烷氧基；R3是C1-6烷基、苯基或萘基；R4和R5是C1-6烷基；R6是氢；R7是氢；p是1；r是1。
30.权利要求1的用途，其中所述式(I)化合物选自下列化合物
  R1   R2   R3   R4   R5   R6   立体化学   Cl   OCH3   苯基   CH3   CH3   H   (B)   苯基   OCH3   苯基   CH3   CH3   H   (A)   Br   SCH3   苯基   CH3   CH3   H   (B)   Br   OCH3   3-氟苯基   CH3   CH3   H   (B)   Br   OCH3   苯基   CH3   CH3   Cl   (A)   Br   OCH3   2-萘基   CH3   CH3   H   (B)   Br   OCH3   1-萘基   CH3   CH3   F   (B)   Br   OCH3   苯基   H   H   H   (A)   Br   OCH3   2，4-二氟苯基   H   CH2CH3   H   (B)   Br   OCH3   1-萘基   CH3   CH3   H   (A2)；(1S，2R)   Br   OCH3   苯基   CH3   CH3   H   (B1)；(1S，2S)   Br   OCH3   苯基   CH3   CH3   H   (B2)；(1R，2R)   Br   OCH3   1-萘基   CH3   H   H   (A2)   Br   OCH3   2-萘基   CH3   H   H   (B)
其药学上可接受的酸或碱加成盐或其N-氧化物形式。
31.一种组合，所述组合包含(a)权利要求1-30中任一项限定的式(I)化合物和(b)一种或多种其它抗菌剂，前提是所述一种或多种其它抗菌剂不是抗分枝杆菌剂。
32.一种药用组合物，所述药用组合物包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的、治疗有效量的(a)权利要求1-30中任一项限定的式(I)化合物和(b)一种或多种其它抗菌剂，前提是所述一种或多种其它抗菌剂不是抗分枝杆菌剂。
33.权利要求31要求保护的组合或权利要求32要求保护的药用组合物在治疗细菌感染中的用途。
34.一种产品，所述产品包含(a)权利要求1-30中任一项限定的式(I)化合物和(b)一种或多种其它抗菌剂，前提是所述一种或多种其它抗菌剂不是抗分枝杆菌剂，所述产品作为组合制剂同时、单独或按顺序用于治疗细菌感染。
35.一种式(I)化合物，其中所述化合物选自下列化合物
  R1   R2   R3   R4   R5   R6a   R6b   R6c   立体化学   Br   OCH3 2，4-二氟苯基   H   CH2CH3   H   H   H   (B)   Br   OCH3   2，4-二氟苯基   H   CH2CH3   H   H   H   (A)   Br   OCH3   2，4-二氟苯基   CH2CH3   苄基   H   H   H   (B)
Figure S2006800282393C00081
其药学上可接受的酸或碱加成盐或其N-氧化物形式。
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