TWI413520B - 用作抗細菌劑之喹啉衍生物 - Google Patents

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TWI413520B TW095123049A TW95123049A TWI413520B TW I413520 B TWI413520 B TW I413520B TW 095123049 A TW095123049 A TW 095123049A TW 95123049 A TW95123049 A TW 95123049A TW I413520 B TWI413520 B TW I413520B
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Description

用作抗細菌劑之喹啉衍生物
本發明係有關一種以喹啉衍生物製造用於治療細菌感染之醫藥上之用途。
對第一線抗生素產生抗性為日漸浮現之問題。有些重要實例包括抗青黴素肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、抗萬古黴素腸球菌、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗性沙門氏菌。
對抗生素產生抗性之後果很嚴重。因抗性微生物造成之感染對治療法沒有反應，以致延長病情與提高死亡危險性。治療失敗亦延長感染時間，增加在一社區中遷移之感染人數，因此使一般群眾受到曝露在抗性菌種感染下之危險性。醫院為全世界發生抗微生物之抗性問題之關鍵點。由高感受性患者、密集與長期抗微生物劑使用、與交叉感染組合造成具高度抗性之細菌病原菌之感染。
自行服用抗細菌劑為另一種造成抗性之重大因素。自行服用抗細菌劑可能是非必要的且經常投與不足劑量，或可能未包含足量之活性藥物
患者對所建議療法之順應性則為另一個嚴重問題。患者忘記服藥、當感覺較舒緩時即中斷服藥、或可能無法全程服藥，均造成讓微生物適應而非被消滅之理想環境。
由於對多重抗生素產生抗性，因此醫師將面對沒有有效療法之感染。此等感染之罹病率、死亡率與經濟成本亦提高全世界保健系統之負擔。
因此，極需要一種治療細菌感染之新穎化合物，尤其用於治療抗性菌種引起之感染。
WO 2004/011436揭示對分枝桿菌，特定言之肺結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)具有活性之經取代之喹啉衍生物。此等經取代之喹啉衍生物中一種特別化合物說明於Science(2005)307,223－227。
現已發現WO 2004/011436說明之喹啉衍生物對分枝桿菌以外之細菌亦具有活性。
因此，本發明係有關一種以化合物製造用於治療細菌感染之醫藥上之用途，該化合物為式(Ia)或式(Ib)化合物 其N－氧化物、互變異構型或立體化學異構型，其中A－ 為醫藥上可接受之抗衡離子；R1 為氫、鹵基、鹵烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷基氧、烷基硫、烷基氧烷基、烷基硫烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；p為等於1、2、3或4之整數；R2 為氫、羥基、氫硫基、烷基氧、烷基氧烷基氧、烷基硫、單－或二(烷基)胺基或其中Y為CH2 、O、S、NH或N－烷基；R3 為烷基、Ar、Ar－烷基、Het或Het－烷基；q為等於零、1、2、3或4之整數；R4 與R5 分別獨立為氫、烷基或苯甲基；R4 與R5 與其所附接之N共同形成選自下列各基所組成群中之基團：吡咯啶基、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2－咪唑啉基、2－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、嗎啉基與硫嗎啉基，該環分別可視需要經烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧、胺基、單－或二烷基胺基、烷基硫、烷基氧烷基、烷基硫烷基、Ar－烷基或嘧啶基取代；R6 為氫、鹵基、鹵烷基、羥基、Ar、烷基、烷基氧、烷基硫、烷基氧烷基、烷基硫烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；或兩個相鄰R6 基團可共同形成如下式二價基團－CH＝CH－CH＝CH－；r為等於1、2、3、4或5之整數；R7 為氫、烷基、Ar或Het；R8 為氫或烷基；R9 為氧代基；或R8 與R9 共同形成基團－CH＝CH－N＝；R1 0 為烷基、烷基羰基、Ar、Ar－烷基、Ar－羰基、Het1 烷基或Het1 羰基；烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基；或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基；或附接1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基之3至6個碳原子之環狀飽和烴基；其中各碳原子可視需要經羥基、烷基氧或氧代基取代；Ar為選自下列之碳環：苯基、萘基、苊基、四氫萘基，各碳環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列基團：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧、鹵烷基氧、羧基、烷基氧羰基、胺基羰基、嗎啉基與單－或二烷基胺基羰基；Het為選自下列之單環狀雜環：N－苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基與嗒基；或為選自下列之雙環狀雜環：喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3－二氫苯并[1,4]二辛基與苯并[1,3]二茂基；各單環狀與雙環狀雜環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列基團：鹵基、羥基、烷基、烷基氧與Ar－羰基；Het1 為選自下列之單環狀雜環：呋喃基或噻吩基；或為選自下列之雙環狀雜環：苯并呋喃基或苯并噻吩基；各單環狀與雙環狀雜環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列基團：鹵基、烷基與Ar；鹵基為選自氟、氯、溴與碘之取代基；及鹵烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基或附接1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基之3至6個碳原子之環狀飽和烴基；其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代；但其限制條件為該細菌感染不為分枝桿菌感染。
本發明亦有關一種治療哺乳動物，特定言之恆溫哺乳動物，更特定言之人類之細菌感染之方法，其包括對該哺乳動物投與有效量之本發明化合物。
本發明亦有關式(Ia)或(Ib)化合物 其N－氧化物、互變異構型或立體化學異構型，其中A－ 為醫藥上可接受之抗衡離子；R1 為氫、鹵基、鹵烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷基氧、烷基硫、烷基氧烷基、烷基硫烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；p為等於1、2、3或4之整數；R2 為氫、羥基、氫硫基、烷基氧、烷基氧烷基氧、烷基硫、單－或二(烷基)胺基或如下式基團其中Y為CH2 、O、S、NH或N－烷基；R3 為烷基、Ar、Ar－烷基、Het或Het－烷基；q為等於零、1、2、3或4之整數；R4 與R5 分別獨立為氫、烷基或苯甲基；R4 與R5 與其所附接之N共同形成選自下列各物所組成群中之基團：吡咯啶基、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2－咪唑啉基、2－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、嗎啉基與硫嗎啉基，該環分別可視需要經烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧、胺基、單－或二烷基胺基、烷基硫、烷基氧烷基、烷基硫烷基、Ar－烷基或嘧啶基取代；R6 為氫、鹵基、鹵烷基、羥基、Ar、烷基、烷基氧、烷基硫、烷基氧烷基、烷基硫烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；或兩個相鄰R6 基團可共同形成如下式二價基團－CH＝CH－CH＝CH－；r為等於1、2、3、4或5之整數；R7 為氫、烷基、Ar或Het；R8 為氫或烷基；R9 為氧代基；或R8 與R9 共同形成基圍－CH＝CH－N＝；R1 0 為烷基、烷基羰基、Ar、Ar－烷基、Ar－羰基、Het1 烷基或Het1 羰基；烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基；或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基；或附接1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基之3至6個碳原子之環狀飽和烴基；其中各碳原子可視需要經羥基、烷基氧或氧代基取代；Ar為選自下列之碳環：苯基、萘基、苊基、四氫萘基，各碳環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列基團：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧、鹵烷基氧、羧基、烷基氧羰基、胺基羰基、嗎啉基與單－或二烷基胺基羰基；Het為選自下列之單環狀雜環：N－苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基與嗒基；或為選自下列之雙環狀雜環：喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3－二氫苯并[1,4]二辛基與苯并[1,3]二茂基；各單環狀與雙環狀雜環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列基團：鹵基、羥基、烷基、烷基氧與Ar－羰基；Het1 為選自下列之單環狀雜環：呋喃基或噻吩基；或為選自下列之雙環狀雜環：苯并呋喃基或苯并噻吩基；各單環狀與雙環狀雜環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列基團：鹵基、烷基與Ar；鹵基為選自氟、氯、溴與碘之取代基；及鹵烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基或附接1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基之3至6個碳原子之環狀飽和烴基；其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代；但其限制條件為當R10 為烷基或苯甲基時，則R4 與R5 不為氫；且其限制條件為該化合物不為 其N-氧化物、互變異構型或立體化學異構型。
根據式(Ia)與(Ib)化合物之相關性在於例如：根據式(Ib)中R9 等於氧代基之化合物為根據式(Ia)中R2 等於羥基之互變異構性同等物(酮基-烯醇型互變異構性)。
本申請案之主架構中，烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基；或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基；或附接1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基之3至6個碳原子之環狀飽和烴基；其中各碳原子可視需要經羥基、烷基氧或氧代基取代。
較佳者，烷基為甲基、乙基或環己基甲基，更佳為甲基或乙基。
一項較佳具體實施例中，上文或下文所採用所有定義中烷基係指代表具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基之C1 － 6 烷基，如，例如：甲基、乙基、丙基、2－甲基－乙基、戊基、己基，等等。C1 － 6 烷基之較佳次族群為代表具有1至4個碳原子之直鏈或分支之飽和烴基之C1 － 4 烷基，如，例如：甲基、乙基、丙基、2－甲基－乙基，等等。
本申請案之主架構中，Ar為選自下列之碳環：苯基、萘基、苊基、四氫萘基，其分別可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧、鹵烷基氧、羧基、烷基氧羰基、胺基羰基、嗎啉基與單－或二烷基胺基羰基。較佳者，Ar為萘基或苯基，其分別可視需要經1或2個鹵基取代基取代。
本申請案之主架構中，Het為選自下列之單環狀雜環：N－苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基與嗒基；或為選自下列之雙環狀雜環：喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3－二氫苯并[1,4]二辛基與苯并[1,3]二茂基；各單環狀與雙環狀雜環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列基團：鹵基、羥基、烷基、烷基氧與Ar－羰基。較佳者，Het為噻吩基。
本申請案之主架構中，鹵基為選自氟、氯、溴與碘之取代基；及鹵烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基或附接1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基之3至6個碳原子之環狀飽和烴基；其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代。較佳者，鹵基為溴、氟或氯，較佳者，鹵烷基為多鹵C1 － 6 烷基，其定義為單－或多鹵基取代之C1 － 6 烷基，例如：具有一個或多個氟原子之甲基，例如：二氟甲基或三氟甲基、1,1－二氟－乙基，等等。若鹵烷基或多鹵C1 － 6 烷基定義中之烷基附接一個以上鹵原子時，該等鹵原子可相同或相異。
Het之定義包括雜環之所有可能異構型，例如：吡咯基包括1H－吡咯基與2H－吡咯基。
如上述或下文中，式(I)化合物之取代基(例如：R3 )之定義所列之Ar、Het或Het1 可利用任何適當環碳或雜原子附接其餘式(Ia)或(Ib)化合物分子，除非另有說明。因此，例如：當Het為咪唑基時，其可為1－咪唑基、2－咪唑基、4－咪唑基，等等。
自取代基延伸至環系中之直線代表該鍵結可附接任何合適環原子。
當兩個相鄰R6 基團共同形成如下式二價基團－CH＝CH－CH＝CH－時，此表示兩個相鄰R6 基團與其所附接之苯基環共同形成萘基。
醫藥上可接受之抗衡離子(A－ )包括氯、溴、碘、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根。所選用之抗衡離子可利用離子交換樹脂引進。
本發明N－氧化物型包括彼等式(Ia)或(Ib)化合物中一個或數個三級氮原子被氧化成所謂之N－氧化物之化合物。
式(Ia)與(Ib)化合物可依相關技藝已知轉化三價氮形成其N－氧化物之方法，轉化成其相應N－氧化物型。該N－氧化反應通常係由式(I)起始物與適當有機或無機過氧化物反應。適當之無機過氧化物包括例如：過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如：過氧化鈉、過氧化鉀；適當之有機過氧化物可包括過氧酸類，如，例如：苯甲過氧酸或經鹵基取代之苯甲過氧酸，例如：3－氯苯甲過氧酸，過氧烷酸類，例如：過氧乙酸，烷基過氧化氫類，例如：第三丁基過氧化氫。合適溶劑為例如：水，低碳數烷醇類，例如：乙醇，等等，烴類，例如：甲苯，酮類，例如：2－丁酮，鹵化烴類，例如：二氯甲烷及此等溶劑之混合物。
咸了解，有些式(I)化合物與其N－氧化物或加成鹽類可能包含一個或多個對掌性中心且可呈其立體化學異構型。
式(Ia)與(Ib)化合物及其有些中間化合物之結構中一定具有至少兩個立體形成中心，可能形成至少4種不同立體化學結構。
如上述及下文所使用術語"立體化學異構型"之定義為式(Ia)與(Ib)化合物與其N－氧化物、加成鹽類或生理功能衍生物可能形成之所有可能立體化學異構型。除非本文中另有說明或指示，否則化合物之化學式係指所有可能立體化學異構型之混合物，該混合物包含該基本分子結構之所有非對映異構物與對映異構物。
特定言之，立體形成中心可能呈R－或S－組態；二價環狀(部份)飽和基團上之取代基可能呈順式－或/反式－組態。包含雙鍵之化合物可在雙鍵上呈E(反側)或Z(同側)立體化學性。術語順式、反式、R、S、E與Z係習此相關技藝之人士已知者。式(Ia)與(Ib)化合物之立體化學異構型當然包括在本發明範圍內。
依據CAS命名法，當分子中出現兩個已知絕對組態之立體形成中心時，R或S代號(依據Cahn－Ingold－Prelog順序法則)係指最小編號之對掌性中心，即參考中心。第二個立體形成中心之組態係以相對代號[R＊ ,R＊ ]或[R＊ ,S＊ ]表示，其中R＊ 總是代表參考中心，[R＊ ,R＊ ]代表具有相同對掌性之中心，及[R＊ ,S＊ ]代表不同對掌性之中心。例如：若分子中最小編號之對掌性中心具有S組態且第二個中心為R時，該立體性代號應為S－[R＊ ,S＊ ]。若採用"α"與"β"：環系中環編號最小之不對稱碳原子上最優先取代基之位置通常為環系所決定平面之"α"位置。環系中另一個不對稱碳原子上最優先取代基相對於參考原子上最優先取代基之位置若與環系所決定之平面在同一側，則定為"α"，或若在環系所決定平面之另一側，則定為"β"。
當指明立體異構型時，意指該型式實質上沒有其他異構物(群)，亦即其他異構物(群)少於50%，較佳為少於20%，更佳為少於10%，甚至更佳為少於5%，亦較佳為少於2%，最佳為少於1%。因此，例如：當式(I)化合物以(αS,βR)表示時，此表示該化合物實質上沒有(αR,βS)異構物。
式(Ia)與(Ib)化合物可呈對映異構物之消旋性混合物合成，可依相關技藝已知方法分離。消旋性式(Ia)與(Ib)化合物可與合適之對掌性酸反應，轉化成相應之非對映異構性鹽型。該非對映異構性鹽型再經例如：選擇性或分段式結晶法分離，以鹼處理，釋出對映異構物。另一種分離(Ia)或(Ib)化合物之對映異構型之方法涉及採用對掌性固相之液相層析法，該純立體化學異構型亦可衍生自適當起始物之相應純立體化學異構型，但其限制條件為該反應應為立體專一性反應。較佳者，若需要一種專一性立體異構物時，該化合物將依立體專一性製法合成。此等方法宜採用純對映異構性起始物。
式(Ia)與(Ib)化合物之互變異構物型包括彼等式(Ia)與(Ib)中，例如：烯醇基轉化成酮基之化合物(酮基－烯醇互變異構性)。
本發明亦包括根據本發明具藥理活性之化合物的衍生物(通常稱為"前藥")，其會於活體內降解產生根據本發明化合物。前藥對標的受體之藥效通常(但不一定)低於其將降解產生之化合物。當所需化合物之化性或物性不適於投藥或無法有效投藥時，其前藥特別適用。例如：該所需化合物可能溶解性差，無法運送穿透黏膜上皮，或其血漿中半衰期可能不夠長。此外，有關前藥之討論可參見Stella.V.J.等人之"前藥學(Prodrugs)",Drug Delivery Systems ,1985,pp.112－176，與“藥物學(Drugs)”,1985,29,pp.455－473。
根據本發明具藥理活性之化合物的前藥型通常為式(Ia)與(Ib)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽型、其立體化學異構型、其互變異構型與其N－氧化物型，其所具有之酸基可經酯化或醯胺化。此等酯化酸基包括如式－COORx 基團，其中Rx 為C1 － 6 烷基、苯基、苯甲基或下列一種基團：
醯胺化基團包括如式－CONRy Rz ，其中Ry 為H、C1 － 6 烷基、苯基或苯甲基，Rz 為－OH、H、C1 － 6 烷基、苯基或苯甲基。
具有胺基之根據本發明化合物可經酮或醛(如：甲醛)衍化，形成曼尼西鹼(Mannich base)。此鹼將依一級反應動力學，在水溶液中水解。
本文所採用術語"式(Ia)與(Ib)化合物"亦包括其N－氧化物型、其互變異構型或其立體化學異構型。其中特別值得注意者為純立體化學性之式(Ia)或(Ib)化合物。
本發明第一項較佳具體實施係有關一種式(Ia－1)或(Ib－1)化合物： 其N－氧化物、互變異構型或立體化學異構型。
本發明第二項較佳具體實施係有關一種式(Ia－2)或(Ib－2)化合物： 其N－氧化物、互變異構型或立體化學異構型。
本發明第三項較佳具體實施係有關一種式(Ia－3)或(Ib－3)化合物： 其N－氧化物、互變異構型或立體化學異構型。
本發明第四項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中該化合物如下式 其N－氧化物、互變異構型或立體化學異構型，其中A為醫藥上可接受之抗衡離子；R1 為氫、鹵基、鹵烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷基氧、烷基硫、烷基氧烷基、烷基硫烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；p為等於1、2、3或4之整數；R2 為氫、羥基、氫硫基、烷基氧、烷基氧烷基氧、烷基硫、單－或二(烷基)胺基或其中Y為CH2 、O、S、NH或N－烷基；R3 為烷基、Ar、Ar－烷基、Het或Het－烷基；q為等於零、1、2、3或4之整數；R4 與R5 分別獨立為氫、烷基或苯甲基；R4 與R5 與其所附接之N共同形成選自下列各基所組成群中之基團：吡咯啶基、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2－咪唑啉基、2－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、嗎啉基與硫嗎啉基，該環分別可視需要經烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧、胺基、單－或二烷基胺基、烷基硫、烷基氧烷基、烷基硫烷基、Ar－烷基或嘧啶基取代；R6 為氫、鹵基、鹵烷基、羥基、Ar、烷基、烷基氧、烷基硫、烷基氧烷基、烷基硫烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；或兩個相鄰R6 基團可共同形成如下式二價基團－CH＝CH－CH＝CH－；r為等於1、2、3、4或5之整數；R7 為氫、烷基、Ar或Het；R8 為氫或烷基；R9 為氧代基；R1 0 為烷基、烷基羰基、Ar、Ar－烷基、Ar－羰基、Het1 烷基或Het1 羰基；烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基；或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基；或附接1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基之3至6個碳原子之環狀飽和烴基；其中各碳原子可視需要經羥基、烷基氧或氧代基取代；Ar為選自下列之碳環：苯基、萘基、苊基、四氫萘基，各碳環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列基團：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧、鹵烷基氧、羧基、烷基氧羰基、胺基羰基、嗎啉基與單－或二烷基胺基羰基；Het為選自下列之單環狀雜環：N－苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基與嗒基；或為選自下列之雙環狀雜環：喹啉基、喹啉基、引哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3－二氫苯并[1,4]二辛基與苯并[1,3]二茂基；各單環狀與雙環狀雜環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列基團：鹵基、羥基、烷基、烷基氧與Ar－羰基；Het1 為選自下列之單環狀雜環：呋喃基或噻吩基；或為選自下列之雙環狀雜環：苯并呋喃基或苯并噻吩基；各單環狀與雙環狀雜環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列基團：鹵基、烷基與Ar；鹵基為選自氟、氯、溴與碘之取代基；及鹵烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基或附接1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基之3至6個碳原子之環狀飽和烴基；其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代；但視情況其限制條件為當R1 0 為烷基或苯甲基時，則R4 與R5 不為氫；且視情況其限制條件為該化合物不為 其N－氧化物、互變異構型或立體化學異構型。
本發明第五項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中A－ 為碘；R1 為氫、鹵基、氰基、Ar、Het、烷基與烷基氧；p為等於1、2、3或4之整數，特定言之1或2；R2 為氫、羥基、烷基氧、烷基氧烷基氧、烷基硫或如下式基團其中Y為O；R3 為烷基、Ar、Ar－烷基或Het；q為等於零、1、2或3之整數；R4 與R5 分別獨立為氫、烷基或苯甲基；R6 為氫、鹵基或烷基；或兩個相鄰R6 基團可共同形成如下式二價基團－CH＝CH－CH＝CH－；r為等於1之整數；R7 為氫；R8 為氫或烷基；R9 為氧代基；或R8 與R9 共同形成基團－CH＝CH－N＝；R1 0 為烷基，特定言之C1 － 4 烷基；烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基；或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基；或附接1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基之3至6個碳原子之環狀飽和烴基；其中各碳原子可視需要經羥基取代；Ar為選自下列之碳環：苯基、萘基、苊基與四氫萘基，各碳環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列基團：鹵基、鹵烷基、氰基、烷基氧與嗎啉基；Het為選自下列之單環狀雜環：N－苯氧基哌啶基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基與嘧啶基；或為選自下列之雙環狀雜環：苯并噻吩基、2,3－二氫苯并[1,4]二辛基(dioxinyl)與苯并[1,3]二茂基(dioxolyl)；各單環狀與雙環狀雜環可視需要經1、2或3個烷基或Ar－羰基取代基取代；及鹵基為選自氟、氯與溴之取代基。
本發明第六項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中R1 為氫、鹵基、Ar、烷基或烷基氧；較佳為R1 為鹵基；更佳者，R1 為溴。
本發明第七項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中p等於1；較佳為其中p等於1，及R1 不為氫。較佳者，R1 取代基位於喹啉環之5、6或7位置，更佳為6－位置。
本發明第八項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中R2 為氫、烷基氧或烷基硫；較佳者，R2 為烷基氧，特定言之C1 － 4 烷基氧，更特定言之甲基氧；或烷基硫，特定言之C1 － 4 烷基硫，更特定言之甲基硫；更佳者，R2 為烷基氧，特定言之C1 － 4 烷基氧，更特定言之甲基氧。
本發明第九項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中R3 為Het、Ar或Ar－烷基，其分別可視需要經1或2個取代基取代，該取代基較佳為鹵基或鹵烷基，最佳為鹵基；較佳者，R3 為Ar或Ar－烷基，其分別可視需要經1或2個取代基取代，該取代基較佳為鹵基或鹵烷基，最佳為鹵基；更佳者，R3 為萘基、苯基、萘基C1 － 4 烷基或苯基C1 － 4 烷基，其分別可視需要經鹵基取代，較佳為3－氟；更佳者，R3 為萘基、苯基或苯基C1 － 4 烷基；較佳者，R3 為萘基、苯基或苯基乙基。
本發明第十項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中q等於1、2或3；較佳者，q等於3。
本發明第十一項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中R4 與R5 分別獨立為氫或烷基，特定言之氫或C1 － 4 烷基；較佳為C1 － 4 烷基；最佳為甲基或乙基。
本發明第十二項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中R4 與R5 與其所附接之N共同形成選自下列之基團：吡咯啶基、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2－咪唑啉基、2－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、嗎啉基與硫嗎啉基，該環分別可視需要經烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧、胺基、單－或二烷基胺基、烷基硫、烷基氧烷基、烷基硫烷基、Ar－烷基或嘧啶基取代；較佳為R4 與R5 與其所附接之N共同形成選自下列之基團：哌啶基、嗎啉基或哌基，該環分別可視需要經烷基或Ar－烷基取代；或R4 與R5 與其所附接之N共同形成選自咪唑基或哌啶基之基團。
本發明第十三項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中R6 為氫、烷基或鹵基；較佳者，R6 為氫或鹵基；更佳者，R6 為氫。
本發明第十四項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中r為1或2；較佳者，r為1。
本發明第十五項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中R7 為氫或甲基；較佳者R7 為氫。
本發明第十六項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中僅針對式(Ib)化合物，R8 為烷基，較佳為甲基，R9 為氧。
本發明第十七項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中R1 0 為烷基；較佳為C1 － 6 烷基；更佳為C1 － 4 烷基。
本發明第十八項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中A－ 為氯、溴、碘、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根；較佳為氯、溴或碘，更佳為碘。
本發明第十九項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中該化合物為式(Ia)化合物。
本發明第二十項較佳具體實施係有關一種式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群，其中適用於下列一項或多項，較佳為所有定義：R1 為鹵基，特定言之溴；p＝1；R2 為烷基氧，特定言之C1 － 4 烷基氧，更特定言之甲氧基；或烷基硫，特定言之C1 － 4 烷基硫，更特定言之甲基硫；R3 為萘基；苯基；苯基乙基或Het，特定言之噻吩基；q＝1、2或3；R4 與R5 分別獨立為烷基，特定言之C1 － 4 烷基；或R4 與R5 與其所附接之N共同形成咪唑基或哌啶基；R6 為氫或鹵基；r等於1；R7 為氫；R1 0 為烷基，特定言之C1 － 6 烷基，更特定言之C1 － 4 烷基。
本發明第二十一項較佳具體實施係有關以式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群於製造醫藥，供治療格蘭陽性與/或格蘭陰性細菌感染上之用途。
本發明第二十二項較佳具體實施例為一種以式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群於製造醫藥，供治療格蘭陽性細菌感染上之用途。
本發明第二十三項較佳具體實施例為一種以式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群於製造醫藥，供治療格蘭陰性細菌感染上之用途。
本發明第二十四項較佳具體實施例為一種以式(Ia)或(Ib)化合物或如上述較佳具體實施例之任何次族群於製造醫藥，供治療細菌感染之用途，其中該式(Ia)或(Ib)化合物對抗細菌，特定言之格蘭陽性細菌之IC9 0 <15微升/毫升；較佳之IC9 0 <10微升/毫升；更佳IC9 0 <5微升/毫升；該IC9 0 值係依下文說明測定。
較佳者，如上述較佳具體實施例之式(Ia)及(Ib)化合物或其任何次族群中，術語"烷基"代表C1 － 6 烷基，更佳為C1 － 4 烷基。
較佳化合物係選自下列： 其N－氧化物或立體化學異構型。
尤其佳為選自化合物121、102、103、10、A、E、K與R(參見下表)、其N－氧化物、互變異構型或立體化學異構型。
本發明係有關化合物A至C與E至U、其N－氧化物或立體化學異構型，特定言之化合物A、E、K與R或其立體化學異構型。
式(I)化合物可依據WO 2004/011436說明之方法製備，其揭示內容已以引用方式併入本文中。一般而言，根據本發明化合物可依連續步驟製備，各該步驟係習此相關技藝之人士已知者。
特定言之，式(Ia)或(Ib)化合物製法可分別由式(II－a)或(II－b)化合物與式(III)中間化合物，於合適溶劑中，如，例如：丙酮中反應。
根據式(IIa)中間物製法可由式(IV)化合物與式(V)中間化合物依據下列反應圖(1)反應：
採用含nBuLi之二異丙基胺與四氫呋喃之混合物進行反應，且其中所有代號均如式(Ia)之定義。攪拌可加快反應速率。該反應宜在－20至－70℃之溫度範圍內進行。
可採用相同製法合成式(II－b)中間物。
起始物與式(IV)與(V)中間化合物為自商品取得之化合物或可依相關技藝已知一般製法製備之化合物。例如：式(IV－a)或(IV－b)中間化合物可依據下列反應圖(2)製備： 其中所有代號均如式(Ia)之定義。反應圖(2)包括步驟(a)，其中由適當取代之苯胺與適當之醯基氯，如：3－苯基丙醯氯、3－氟苯丙醯氯或對氯苯丙醯氯，於合適鹼如：三乙胺之存在下，於合適之反應惰性溶劑中，如：二氯甲烷或氯化乙烯中反應。該反應宜在室溫至回流溫度之範圍內進行。下一個步驟(b)中，由步驟(a)得到之加合物與磷醯氯(POCl3 )，於N,N－二甲基甲醯胺之存在下反應(Vilsmeier－Haack甲醯化反應後，進行環化反應)。該反應宜在室溫至回流溫度之範圍內進行。下一個步驟(c－1)中，由步驟(b)所得中間化合物與－ O－C1 － 6 烷基，於合適溶劑，如：HO－C1 － 6 烷基之存在下反應，引進指定之R2 基團，其中R2 為例如：C1 － 6 烷基氧。步驟(b)所得中間化合物亦可與S＝C(NH2 )2 ，於合適溶劑，如，例如：醇類(例如：乙醇)中反應(步驟c－2)，然後與C1 － 6 烷基－I，於合適鹼，如，例如：K2 CO3 與合適溶劑，如，例如：2－丙酮之存在下反應，轉化成式中R2 為例如：C1 － 6 烷基硫之化合物。
式(IV－c)中間化合物可依反應圖(3)製備，其中第一個步驟(a)，由可視需要經取代之吲哚－2,3－二酮與可視需要經取代之3－苯基丙醛，於合適鹼如：氫氧化鈉之存在下反應(菲辛格反應(Pfitzinger reaction))，然後由羧酸化合物於下一個步驟(b)中，在高溫下，於合適反應惰性溶劑中，如：二苯基醚中，脫除羧基。
由上述及下列反應中可見，可自反應介質中單離出反應產物，若必要時，進一步依相關技藝已知方法純化，如：萃取法、結晶法與層析法。亦進一步了解，呈一種以上對映異構型之反應產物可依已知技術，特定言之製備性層析法，如：製備性HPLC，自其混合物中單離。典型地，式(Ia)或(Ib)化合物可分離成其異構型。
式(V)中間化合物為自商品取得之化合物或可依相關技藝已知一般製法製備之化合物。例如：式(V)中間化合物可依下列反應圖(4)製備：
反應圖(4)包括步驟(a)，其中R3 ，特定言之適當取代之Ar，更特定言之適當取代之苯基，依弗立德－克拉弗特(Friedel－Craft)反應法，與適當之醯基氯，如：3－氯丙醯氯或4－氯丁醯氯，於合適之路易士酸(如，例如：AlCl3 、FeCl3 、SnCl4 、TiCl4 或ZnCl2 )與合適之反應惰性溶劑(如：二氯甲烷或氯化乙烯)之存在下反應。該反應宜在室溫至回流溫度之範圍內進行。下一個步驟(b)中，由步驟(a)所得中間化合物與一級或二級胺HNR4 R5 反應，引進胺基(－NRR4 R5 )。
通常，細菌病原菌可分成格蘭陽性或格蘭陰性病原菌。對格蘭陽性與格蘭陰性兩種病原菌均具有活性之抗生素化合物通常視為具有廣譜活性。本發明化合物即有活性對抗格蘭陽性與/或格蘭陰性細菌病原菌。特定言之本發明化合物有活性對抗至少一種格蘭陽性細菌，較佳為對抗數種格蘭陽性細菌，更佳為對抗一種或多種格蘭陽性細菌與/或一種或多種格蘭陰性細菌。
本發明化合物具有殺細菌或制細菌活性。
格蘭陽性與格蘭陰性好氧性與厭氧性細菌實例包括葡萄球菌(Staphylococci)，例如：金黃色葡萄球菌(S.aureus)；腸球菌，例如：糞腸球菌(E.faecalis)；鏈球菌(Streptococci)，例如：肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、突變鏈球菌(S.mutans)、釀膿鏈球菌(S.pyogens)；桿菌(Bacilli)，例如：枯草桿菌(Bacillus subtilis)；李斯特菌(Listeria)，例如：單核細胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)；嗜血菌(Haemophilus)，例如：流感嗜血菌(H.influenza)；莫拉氏菌(Moraxella)，例如：卡特拉莫拉氏菌(M.catarrhalis)；假單胞菌(Pseudomonas)，例如：銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；與埃希氏菌(Escherichia)，例如：大腸埃希氏菌(E.coli)。格蘭陽性病原菌，例如：葡萄球菌、腸球菌與鏈球菌特別重要，因為例如：一旦建立醫院環境時，其會發展出很難治療及根除之抗性菌種。此等菌種實例為抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、抗青黴素肺炎鏈球菌與多重抗性屎腸球菌(Enterococcus faecium)。
本發明化合物亦展現對抗抗性細菌菌種之活性。
本發明化合物特別有活性對抗金黃色葡萄球菌，包括抗性金黃色葡萄球菌，如，例如：抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)與肺炎鏈球菌，特定言之對抗金黃色葡萄球菌。
特定言之，本發明化合物對彼等依賴F1F0 ATP合成酶之適當功能存活之細菌具有活性。在不受理論限制下，咸信本發明化合物活性在於抑制F1F0 ATP合成酶，特定言之抑制F1F0 ATP合成酶之F0複合物，特定言之抑制F1F0 ATP合成酶之F0複合物亞單位c，藉由消耗細菌之細胞ATP含量來消滅細菌。
如上述或下文所採用可治療細菌感染之化合物均指該化合物可治療一種或多種細菌菌種感染。
如上述或下文所採用細菌感染不為分枝桿菌細菌感染意指該細菌感染不為一種或多種分枝桿菌菌種之感染。
本發明化合物投藥之確實劑量與投藥頻率依所採用之特定式(Ia)或(Ib)化合物、所治療之特定病症、所治療病症之嚴重性、該特定患者之年齡、體重、性別、飲食、投藥時間與一般身體狀況、投藥模式及該個體可能同時服用之其他藥物等相關技藝已知因素決定。此外，已知有效之每日劑量可能因所治療個體之反應與/或依開立本發明化合物為藥方之醫師之評估而降低或提高。
本發明化合物可視需要含在醫藥上可接受之載劑中，呈醫藥上可接受之型式投藥。該化合物與包含該化合物之組合物可依如：局部、定點或全身性投藥。全身性投藥法包括任何將化合物送進體組織內之方法，例如：鞘內、硬膜外、肌內、穿皮式、靜脈內、腹膜內、皮下、舌下、直腸與經口投藥。抗細菌劑之明確投藥量與治療時間期可依需要調整。
可接受本發明化合物治療之細菌感染包括例如：中樞神經系統感染、外耳感染、中耳感染，如：急性中耳炎、顱側竇感染、眼睛感染、口腔感染，如：牙齒、牙齦與黏膜感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖泌尿感染、胃腸感染、婦科感染、敗血病、骨頭與關節感染、皮膚與皮膚結構感染、細菌性心內膜炎、燒燙傷、手術之抗細菌預防與免疫抑制患者之抗細菌預防，如：接受癌症化療法患者或器官移植患者。
由於式(Ia)或(Ib)化合物有活性對抗細菌感染，因此本發明化合物可與其他抗細菌劑組合，以有效對抗細菌感染。
因此，本發明亦有關(a)式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一種或多種其他抗細菌劑之組合，但其限制條件為該一種或多種其他抗細菌不為抗分枝桿菌劑。
本發明亦係有關一種以(a)式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一種或多種其他抗細菌劑之組合(但其限制條件為該一種或多種其他抗細菌劑不為抗分枝桿菌劑)，作為醫藥之用途。
本發明亦包括一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑與作為活性成份之醫療有效量之(a)式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一種或多種其他抗細菌劑，但其限制條件為該一種或多種其他抗細菌劑不為抗分枝桿菌劑。
本發明亦有關一種以如上述定義之組合或醫藥組合物於治療細菌感染上之用途，或於製造醫藥供治療細菌感染上之用途。
本發明醫藥組合物可依投藥目的而呈多種醫藥型式。適當之組合物可述及常用於全身投與藥物之組合物。製備本發明醫藥組合物時，由作為活性成份之有效量特定化合物(可視需要呈加成鹽型)與醫藥上可接受之載劑形成均勻混合物，該載劑可依所需投藥劑型而呈多種不同型式。此等醫藥組合物需呈特別適合口服或非經腸式注射之單位劑型。例如：製備口服劑型時，可採用任何常用醫藥介質，如，例如：水、二醇類、油類、醇類，等等，用於製備液態口服製劑，如：懸浮液、糖漿、酏劑、乳液與溶液；或採用固態載劑，如：澱粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑，等等，用於製備粉劑、丸劑、膠囊與錠劑。由於錠劑與膠囊方便投藥，因此代表最有利之口服單位劑型，此時當然使用固態醫藥載劑。非經腸式組合物中之載劑通常包括無菌水，至少佔絕大部份，但亦可包含其他成份，例如：有助於溶解之成份。例如：可製備注射液，其中載劑則包括生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理食鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射用懸浮液，此時則可使用適當液態載劑、懸浮劑，等等。亦包括臨用前方轉化成液態型式製劑之固態型式製劑。
依據投藥模式而定，該醫藥組合物較佳為包含0.05至99重量%，更佳為0.1至70重量%活性成份，及1至99.95重量%，更佳為30至99.9重量%醫藥上可接受之載劑，所有百分比均以占組合物總重量計。
當組合投藥時，式(Ia)或(Ib)化合物與(b)其他抗細菌劑(群)之重量比例可由習此相關技藝之人士決定。該比例與確實劑量及投藥頻率依所使用特定式(Ia)或(Ib)化合物與其他抗細菌劑(群)、所治療病症之嚴重性、該特定患者之年齡、體重、性別、飲食、投藥時間與一般身體狀況、投藥模式及該個體可能同時服用之其他藥物等相關技藝已知因素決定。此外，已知有效之每日劑量可能因所治療個體之反應與/或依開立本發明化合物為藥方之醫師之評估而降低或提高。
式(Ia)或(Ib)化合物與一種或多種其他抗細菌劑可組合成單一製劑或其可調配成分離製劑，供同時、分開或依序投藥。因此，本發明亦有關一種包含(a)式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一種或多種其他抗細菌劑(但其限制條件為該一種或多種其他抗細菌劑不為抗分枝桿菌劑)形成組合製劑之產品，供同時、分開或依序治療細菌感染。
醫藥組合物可另包含相關技藝已知之不同其他成份，例如：潤滑劑、安定劑、緩衝劑、乳化劑、黏度調整劑、界面活性劑、防腐劑、調味劑或著色劑。
上述醫藥組合物特別有利於調配形成方便投藥且劑量均一之單位劑型。單位劑型指物理性分離之單位劑量，各單位包含經計算可產生所需醫療效果之預定量活性成分，與所需之醫藥載劑組合。此等單位劑型實例為錠劑(包括有畫線或有包衣之錠劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、扁囊片、栓劑、注射用溶液或懸浮液，等等，及其多重劑量組合。根據本發明化合物之一日劑量當然將依所使用之化合物、投藥模式、所需治療與該細菌疾病而變化。
可與式(I)化合物組合之其他抗細菌劑為相關技藝已知之抗細菌劑。其他抗細菌劑包括β－內醯胺類抗生素，如：天然青黴素、半合成青黴素、天然頭孢素、半合成頭孢素、頭黴素、1－西吩(oxacephems)、克拉維酸(clavulanic acids)、本尼(penems)、甲本尼(carbapenems)、諾卡迪辛(nocardicins)、單菌黴素(monobactams)；四環素類、無水四環素類、蒽環素類；胺基糖苷類；核苷類如：N－核苷、C－核苷、碳環系核苷、抗稻瘟素(blasticidin)S；大環內酯類，如：12－員環大環內酯、14－員環大環內酯、16－員環大環內酯；安絲黴素(ansamycins)；肽類，如：博萊黴素(bleomycins)、短桿菌肽(gramicidins)、多黏菌素(polymyxins)、枯草桿菌肽(bacitracins)、含內酯鏈結之大環肽抗生素、放線菌素(actinomycins)、雙黴素(amphomycin)、捲曲黴素(capreomycin)、偏端黴素(distamycin)、恩第制菌素(enduracidins)、米卡黴素(mikamycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、史登黴素(stendomycin)、紫黴素(Viomycin)、威里黴素(virginiamycin)；放線菌酮類；環絲胺酸；擬青黴素(variotin)－肉瘤黴素(sarkomycin)A；新生黴素(novobiocin)；灰黃黴素(griseofulvin)；胺黴素(chloramphenicol)；絲裂黴素(mitomycins)；煙曲黴素(fumagillin)－莫能菌素(monensins)；吡咯菌素(pyrrolnitrin)；磷黴素(fosfomycin)；褐黴素(fusidic acid)；D－(對羥基苯基)甘胺酸；D－苯基甘胺酸；烯二炔類(enediynes)。
可與本發明式(Ia)或(Ib)化合物組合之明確抗生素為例如：苯甲基青黴素(鉀、普魯卡因(procaine)、雙辛基乙二胺)、苯氧基甲基青黴素(鉀)、苯氧乙基青黴素鉀、普西林(propicillin)、卡本西林(carbenicillm)(二鈉、苯基鈉、茚滿基鈉)、磺苄西林(sulbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)二鈉、甲氧西林(methicillin)鈉、苯唑西林(oxacillin)鈉、鄰氯青黴素(cloxacillin)鈉、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、胺苄青黴素(ampicillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌拉西林(piperacillin)鈉、阿莫西林(amoxicillin)、西克西林(ciclacillin)、赫他西林(hectacillin)、青黴烷碸酸(sulbactam)鈉、酞胺西林(talampicillin)鹽酸鹽、巴胺西林(bacampicillin)鹽酸鹽、匹美西林(pivmecillinam)、頭孢黴苄(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢甘酸(cephaloglycin)、頭孢得西(cefadroxil)、頭孢拉定(cephradin)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢吡硫(cephapirin)鈉、頭孢噻吩(cephalothin)鈉、頭孢乙氰鈉(cephacetrile sodium)、頭孢磺啶(cefsulodin)鈉、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢三(cefatrizine)、頭孢哌酮(cefoperazone)鈉、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢替安(cefotiam)鹽酸鹽、頭孢唑啉(cefazolin)鈉、頭孢唑腭(ceftizoxime)鈉、頭孢嗒腭(cefotaxime)鈉、頭孢甲腭(cefmenoxime)鹽酸鹽、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)鈉、頭孢他啶(ceftazidine)、頭孢西汀(cefoxitin)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢替坦(cefotetan)、拉他頭孢(latamoxef)、克拉維酸(clavulanic acid)、並胺硫黴素(imipenem)、胺曲南(aztreonam)、四環素、氯四環素鹽酸鹽、去甲基氯四環素、氧四環素、美他環素(methacycline)、去氧環素(doxycycline)、羅利四環素(rolitetracycline)、米諾環素(minocycline)、柔紅黴素(daunorubicin)鹽酸鹽、阿黴素(doxorubicin)、克紅黴素(aclarubicin)、卡納黴素(kanamycin)硫酸鹽、貝卡納黴素(bekanamycin)、特布黴素(tobramycin)、健大黴素(gentamycin)硫酸鹽、地貝卡辛(dibekacin)、阿米卡辛(amikacin)、小諾黴素(micronomicin)、核糖黴素(ribostamycin)、新黴素(neomycin)硫酸鹽、巴羅黴素(paromomycin)硫酸鹽、鏈黴素(streptomycin)硫酸鹽、二氫鏈黴素、越黴素(destomycin A)、海格黴素(hygromycin B)、阿普拉黴素(apramycin)、西索黴素(sisomicin)、尼特黴素(netilmicin)硫酸鹽、大觀黴素(spectinomycin)鹽酸鹽、福提黴素(astromicin)硫酸鹽、有效黴素(validamycin)、春日黴素(kasugamycin)、多氧菌素(polyoxin)、抗稻瘟素(blasticidin)S、紅黴素(erythromycin)、紅黴素依特酸鹽(erythromycin estolate)、竹桃黴素(oleandomycin)磷酸鹽、小竹桃黴素(tracetyloleandomycin)、柱晶白黴素(kitasamycin)、文沙黴素(josamycm)、螺旋黴素(spiramycin)、泰東黴素(tylosin)、雙氯除蟲菌素(ivermectin)、麥迪黴素(midecamycin)、博萊黴素(bleomycin)硫酸鹽、包膜黴素(peplomycin)硫酸鹽、短桿菌肽(gramicidin)S、多黏菌素(polymyxin)B、枯草桿菌肽(bacitracin)、粘菌素(colistin)硫酸鹽、粘菌素甲磺酸鈉、恩黴素(enramycin)、美卡黴素(mikamycin)、威里黴素(virginiamycin)、捲曲黴素(capreomycin)硫酸鹽、紫黴素(viomycin)、恩維黴素(enviomycin)、萬古黴素、放線菌素(actinomycin)D、新制癌菌素(neocarzinostatin)、抑胺肽酶(bestatin)、胃蛋白酶抑制素(pepstatin)、莫能菌素(monensin)、殺球蟲劑(lasalocid)、鹽黴素(salinomycin)、兩性黴素(amphotericin)B、制黴菌素(nystatin)、納他黴素(natamycin)、曲古黴素(trichomycin)、光輝黴素(mithramycin)、林可黴素(lincomycin)、氯林黴素(clindamycin)、氯林黴素棕櫚酸鹽鹽酸鹽、黃磷黴素(flavophospholipol)、環絲胺酸(cycloserine)、普西黴素(pecilocin)、灰黃黴素(griseofulvin)、胺黴素(chloramphenicol)、胺黴素棕櫚醛鹽、絲裂黴素(mitomycin)C、吡咯菌素(pyrrolnitrin)、磷黴素(fosfomycin)、褐黴素(fusidic acid)、必克黴素(bicozamycin)、特林菌素(tiamulin)、西卡寧(siccanin)。
本文中有些化合物之立體形成性碳原子(群)之絕對立化學組態並未經實驗測定。彼等情況下，以優先單離出之立體化學異構型定為"A"，第二個則為"B"，並未參照真正之立體化學組態。然而，該"A"與"B"異構型可由習此相關技藝之人士，依相關技藝已知方法，如，例如：X－光繞射法明確測定。
若"A"與"B"為立體異構性混合物時，其可進一步分離，藉以將第一個單離出之部份分別稱為"A1"與"B1"，第二個分別稱為"A2"與"B2"，不參照其真正之立體化學組態。然而，該"A1"、"A2"與"B1"、"B2"異構型亦可由習此相關技藝之人士，依相關技藝已知方法，如，例如：X－光繞射法明確測定。
有些化合物之立體化學組態係以結構式表示。組態為相對組態，表示該相關基團位於分子平面之同側或反側。(＝平面同側，＝平面反側)
本發明化合物亦說明於WO2004/011436，其化合物編號如同WO2004/011436中之編號。下表中之實例編號指WO 2004/011436中製備該化合物之實例編號。其他化合物則以字母表示。
化合物A、B與C之合成法
取含WO 2004/011436之化合物15(依據B7製備)(0.1克，0.18毫莫耳)與乙基碘(0.02毫升，0.19毫莫耳)之丙酮(2毫升)溶液於60℃下攪拌12小時。蒸發溶劑，殘質自二異丙醚與丙酮中結晶。產量：0.02克化合物A(非對映異構物B)(16%，mp＝244℃)。
化合物B(非對映異構物A)係依據上述製程，但改用WO 2004/011436之化合物14(依據B7製備)為起始物製備。產量：71%，mp＝204℃。
化合物C(非對映異構物B)係依據上述製程，但改用WO 2004/011436之化合物15(依據B7製備)為起始物，並由此化合物15與丁基碘反應製備。產量：50%，mp＝182℃。
化合物E與F之合成法
取含WO 2004/011436之化合物95(依據B1製備)(0.1克，0.187毫莫耳)與甲基碘(0.02毫升，0.281毫莫耳)之丙酮(2毫升)溶液於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑，殘質自二異丙醚中結晶。產量：0.115克化合物E(非對映異構物A)(91%，mp>250℃)。
化合物F(非對映異構物B)係依據上述製程，但改用WO 2004/011436之化合物96(依據B1製備)為起始物製備。產率：87%，mp>250℃。
化合物G之合成法
化合物G係依據下列反應圖製備：
中間化合物1之合成法
中間化合物1係依據WO 2004/011436之中間化合物12(依據A8)之相同方式，與4－氯丁醯氯反應製備。殘質(70.7克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：環己烷/AcOEt；70：30；20－45μm)。收集兩份溶離份(F1與F2)，蒸發溶劑。F1：45.5克中間化合物1(產率＝63%)。
中間化合物2之合成法
取含中間化合物1(2克，0.0086莫耳)、二甲基胺鹽酸鹽(1.4克，0.0172莫耳)與碳酸鉀(2.4克，0.0174莫耳)之乙腈(30毫升)溶液於80℃下攪拌12小時。蒸發溶劑，殘質(2.8克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH；93/7/0.5；20－45 μm)，產生1克中間化合物2之油狀物(產率＝49%)。
中間化合物3之合成法
於－20℃與氮蒙氣下，慢慢添加nBuLi 1.6M(3.3毫升，0.0024莫耳)至含二異丙基胺(0.33毫升，0.0024莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液中。混合物於－20℃下攪拌20分鐘後，冷卻至－70℃。慢慢添加含WO 2004/011436之中間化合物3(依據A3製備)(0.6克，0.0018莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液。混合物於－70℃下攪拌1小時30分鐘。慢慢添加含本中間化合物2(0.54克，0.0022莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液。混合物於－70℃下攪拌3小時，於－30℃下使用冰水水解，以EtOAc萃取。分離有機層，經硫酸鎂脫水，過濾與蒸發溶劑。殘質(5.3克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH；99/1/0.1；20－45μm)。收集兩份溶離份，蒸發溶劑。溶離份分別自二異丙醚與乙醚中結晶，產生0.04克非對映異構物A(4 %)與0.04克本發明中間化合物3(非對映異構物B)(4 %)。
化合物G合成法
取含中間化合物3(0.04克， 0.07毫莫耳)與甲基碘(0.01毫升，0.14毫莫耳)之丙酮(2毫升)溶液於室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，殘質自二異丙醚與丙酮中結晶，產生0.047克化合物G(非對映異構物B)(93%)。
化合物H與I合成法
取含WO 2004/01146之化合物197(0.15克，0.257毫莫耳)(依據B7製備)與甲基碘(0.02毫升，0.257毫莫耳)之丙酮(3毫升)溶液於室溫下攪拌18小時。蒸發溶劑，殘質自乙醚中結晶，產生0.154克化合物I(非對映異構物A)(83%，mp＝188℃)。
化合物H(非對映異構物B)係依據上述製程，但改用WO 2004/011436之化合物191(依據B7製備)為起始物製備。產量：0.154克化合物H(75%，mp＝172℃)。
化合物K與J合成法
取含WO 2004/011436之化合物66(0.10克，0.187毫莫耳)(依據B1製備)與甲基碘(0.018毫升，0.281毫莫耳)之丙酮(3毫升)溶液於室溫下攪拌18小時。濾出沉澱，以丙酮洗滌，於70℃下乾燥，產生0.08克化合物J(非對映異構物B)(53%，mp＝175℃)。
化合物K(非對映異構物A)係依據上述製程，但改用WO 2004/011436之化合物65(依據B1製備)為起始物製備。產量：64%化合物K(245℃)。
化合物L合成法
化合物L係依據下列反應圖製備。
中間化合物4合成法
a)中間化合物4a製法
於室溫下逐滴添加苯丙醯氯(0.488莫耳)至含4－溴苯胺(0.407莫耳)之Et3 N(70毫升)與CH2 Cl2 (700毫升)溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。混合物倒至水與濃縮NH4 OH中，以CH2 Cl2 萃取。有機層脫水(MgSO4 )，過濾，與蒸發溶劑。殘質自乙醚中結晶。殘質(119.67克)溶於CH2 Cl2 ，以HCl 1N洗滌。有機層乾燥(MgSO4 )，過濾與蒸發溶劑。產量：107.67克中間化合物4a。
b)中間化合物4b製法
進行反應兩次。於10℃下滴加POCl3 (1.225莫耳)至N,N－二甲基甲醯胺(0.525莫耳)中。然後於室溫下添加中間化合物4a(0.175莫耳)。混合物於80℃下攪拌一夜，倒至冰上，以CH2 Cl2 萃取。有機層乾燥(MgSO4 )，過濾，與蒸發溶劑。產物未再純化即用於下一個反應。產量：77.62克(67%)中間化合物4b。
c)中間化合物4c製法
取含中間化合物4b(0.045莫耳)與硫脲(0.05莫耳)之乙醇(150毫升)混合物攪拌及回流8小時後回復室溫。添加含KOH(0.068莫耳)之水(15毫升)溶液。攪拌混合物及回流1小時，倒至冰上。濾出沉澱，以水洗滌及乾燥。產量：11克(74%)中間化合物4c。
d)中間化合物4製法
於室溫下慢慢添加CH3 I(0.037莫耳)至含中間化合物4c(0.033莫耳)與K2 CO3 (0.037莫耳)之2－丙酮(150毫升)混合物中。於室溫下攪拌混合物8小時，倒至水中，以CH2 Cl2 萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾與蒸發溶劑。產量：11.2克。取一部份此溶離份(2克)自乙醚中結晶。濾出沉澱，與乾燥。產量：1.45克(70%)中間化合物4。
中間化合物5合成法
中間化合物5製法
於－20℃與氮蒙氣下，慢慢添加nBuLi 1.6M己烷溶液(0.0035莫耳)至含N－(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0035莫耳)之四氫呋喃(7毫升)溶液中。混合物於－20℃下攪拌20分鐘後，冷卻至－70℃。添加含中間化合物4(0.003莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液。混合物於－70℃下攪拌1小時。慢慢添加含5－(二甲基胺基)－1－苯基－1－戊酮(J.Am.Chem.Soc.1972,94(11),3877－3883)(0.0035莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液。混合物於－70℃下攪拌3小時。加水。以EtOAc萃取混合物。有機層經飽和NaCl洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾與蒸發溶劑。殘質(2克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH；94/6/0.3；15－40μm)。收集兩份溶離份，蒸發溶劑。殘質1自二異丙醚中結晶。濾出沉澱，與乾燥。產量：(2%)中間化合物5(非對映異構物A)。
化合物L合成法
取含中間化合物5(0.27克，0.49毫莫耳)與甲基碘(0.046毫升，0.74毫莫耳)之丙酮(5毫升)溶液於室溫下攪拌24小時。蒸發溶劑，殘質溶於二異丙醚/CH2 Cl2 中，濾出沉澱，以二異丙醚洗滌與乾燥，於70℃下乾燥，產生0.17克化合物L(非對映異構物A)(51%，mp＝233℃)。
化合物U合成法
中間化合物6合成法
於－20℃與氮蒙氣下，慢慢添加nBuLi 1.6M(1.15毫升，1.83毫莫耳)至含二異丙基胺(0.256毫升，1.83毫莫耳)之四氫呋喃(4毫升)溶液中。混合物於－20℃下攪拌20分鐘後，冷卻至－70℃。慢慢添加含WO 2004/011436之中間化合物3(0.5克，1.52毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液。混合物於－70℃下攪拌1小時。慢慢添加1－苯基－5－(1－哌啶基)－1－戊酮(0.45克，1.83毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液。混合物於－70℃下攪拌1.5小時，於－70℃下使用水水解，以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾與蒸發溶劑。殘質(0.9克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH；97/3/0.1；kromasil 10μm)。收集兩份溶離份，蒸發溶劑。第一份溶離份產生中間化合物6(A)。產量：0.085克中間化合物6(非對映異構物A)(10%，mp＝129℃)。第二份產物溶離份自二異丙醚中結晶，產生非對映異構物B(產率＝6%，mp＝166℃)。
化合物U合成法
取含中間化合物6(A)(0.020克，0.035毫莫耳)與甲基碘(0.0032毫升，0.052毫莫耳)之丙酮(2毫升)溶液於室溫下攪拌24小時。濾出沉澱，以乙醚洗滌，於60℃下乾燥。產量：0.014克化合物U(非對映異構物A)(55%，mp＝170℃)。
化合物R與S合成法
取含WO 2004/011436之化合物126(0.2克，0.3毫莫耳)與甲基碘(0.0558克，0.3毫莫耳)之丙酮(5毫升)溶液於室溫下攪拌24小時。蒸發混合物至乾，然後自二異丙醚與丙酮中結晶。產量：0.147克化合物R(B)(95%，mp＝224℃)。
化合物S(非對映異構物A)係依據上述製程，但改用WO 2004/011436之化合物125為起始物製備。產量：0.069克化合物S(65%，mp＝214℃)。
化合物M、N、O、P、Q與T合成法
化合物M(A)係依據化合物R製法，但改用WO 2004/011436之化合物24為起始物製備。產量：0.025克化合物M(A)(43%)。
化合物N(B)係依據化合物R製法，但改用WO 2004/011436之化合物37為起始物製備。產量：0.048克化合物N(B)(85%)。
化合物O(B)係依據化合物R製法，但改用WO 2004/011436之化合物39為起始物製備。產量：0.043克化合物O(B)(75%)。
化合物P(B)係依據化合物R製法，但改用WO 2004/011436之化合物50為起始物製備。產量：0.032克化合物P(B)(56%)。
化合物Q(A)係依據化合物R製法，但改用WO 2004/011436之化合物45為起始物製備。產量：0.149克化合物Q(A)(91%)。
化合物T(A)係依據化合物R製法，但改用WO 2004/011436之化合物32為起始物製備。產量：0.038克化合物T(A)(66%)。
表1與2列出根據本發明式(Ia)或(Ib)化合物。
分析方法 一般方法
HPLC梯度係由Alliance HT 2795(Waters)系統提供，其包括附脫氣機之四元幫浦、自動取樣器與DAD檢測器。來自管柱之物流分送至MS檢測器。MS檢測器附有電噴灑離子化來源。毛細針頭電壓為3kV，源頭溫度保持100℃。使用氮氣作為霧化氣體。採用Waters－Micromass MassLynx－Openlynx數據系統處理數據。
LCMS－方法1
除了一般製程外：於Sunfire C18管柱(Waters,Milford,MA；3.5微米，4.6 x 100毫米)上進行LCMS分析法(電子噴霧離子化，陽離子與陰離子(脈衝)模式，自100掃瞄至1000amu)，流速0.8毫升/分鐘。採用兩種移動相(移動相A：35% 6.5mM乙酸銨＋30%乙腈＋35%甲酸(2毫升/升)；移動相B：100%乙腈)進行梯度溶離。梯度條件為100%A 1分鐘，在4分鐘內至100%B，100% B 4分鐘，流速1.2毫升/分鐘，於3分鐘內，以流速0.8毫升/分鐘至100% A，再採用100% A平衡1.5分鐘。
由LCMS－方法1記錄化合物G之質量(無抗衡離子)(液相層析質譜)。母波峰(MH＋)為583。
LCMS－方法2
除了一般製程外：於Kromasil C18管柱(5微米，4.6 x 150毫米)上進行逆向HPLC，流速1.0毫升/分鐘。採用三種移動相(移動相A：100%7mM乙酸銨；移動相B：100%乙腈；移動相C：0.2%甲酸＋99.8%超純水)進行梯度溶離。梯度條件為4分鐘內由30%A，40%B與30%C(保持1分鐘)至100 % B，100%B5分鐘，再採用初始條件平衡3分鐘。注射體積為5微升。陽離子化模式之錐管電壓為20 V。採用掃瞄間隔0.08秒，於0.8秒內自100掃瞄至900，取得質譜數據。
由LCMS－方法2記錄化合物Q之質量(無抗衡離子)(液相層析質譜)。母波峰(MH＋)為5693。滯留時間(Rt)為6.20。
藥理實例 用於測試感受性試驗之細菌懸浮液製法：
使本試驗所採用之細菌於含100毫升Mueller－Hinton營養液(Becton Dickinson－目錄編號275730)之無菌去離子水之燒瓶中，於37℃下振盪培養一夜。母液(0.5毫升/支試管)保存在－70℃下直到使用為止。細菌效價係於微滴定板中進行，以檢測菌落形成單位(CFU)。通常，採用約100CFU之接種濃度測試感受性。
抗細菌感受性試驗：IC 90 測定法 微滴定板分析法
在平底之無菌96孔塑膠微滴定板中填充180微升補充0.25%BSA之無菌去離子水。隨後添加45微升化合物母液(7.8x最終試驗濃度)至第2行之孔中。直接在微滴定板上，自第2行至第11行進行一系列5倍稀釋(45微升加至180微升)。各微滴定板均包括含(第1行)與不含(第12行)接種菌之無處理之對照組樣本。依據細菌種類而定，每孔添加100微升含於2.8xMueller－Hinton營養液培養基中約10至60 CFU細菌菌種(100 TCID50)，至A至H列孔中，但第12行除外。在A至H列第12行孔中添加同體積之無菌種營養液培養基。於37℃與常壓下培養24小時(培養箱附有通氣口且持續通氣)。接種後一天，培養結束時，以螢光定量細菌生長。因此，在接種後3小時，於所有孔中添加20微升刃天青(resazurin)(0.6毫克/毫升)，分析板再培養一夜。當顏色由藍轉粉紅色時，表示有細菌生長。於電腦控制之螢光計上(Cytofluor Biosearch)，在激發波長530 nm與發散波長590nm下讀取螢光。依據標準方法計算化合物抑制生長之%。IC9 0 (以微克/毫升表示)之定義為抑制90%細菌生長之濃度。其結果示於表3。
洋菜稀釋法
MIC9 9 值(抑制99%細菌生長時之最低濃度)可依NCCLS標準法＊ 進行標準之洋菜稀釋法測定，其中所採用之培養基包括Mueller－Hinton洋菜。
＊ 臨床實驗標準研究所(Clinical laboratory standard institute)，2005，”好氧性生長細菌之抗微生物感受性試驗稀釋法：核定標準法(Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically：approved standard)”－第6版
消滅時間分析法
化合物之殺細菌或制細菌活性可依消滅時間分析法(time kill assay)，採用營養液微稀釋法測定＊ 。以金黃色葡萄球菌與甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)進行之消滅時間分析法中，金黃色葡萄球菌與MRSA之起始菌種為106 CFU/毫升Muller Hinton營養液。抗細菌化合物之使用濃度為MIC(亦即微滴定板分析法所測得之IC9 0 )之0.1至10倍。不添加抗細菌劑之孔即為培養物生長對照組。取包含微生物與試驗化合物之分析板於37℃下培養。培養0、4、24與48小時後，取樣於無菌PBS中進行一系列稀釋(10－ 1 至10－ 6 )並塗覆(200微升)至Mueller Hinton洋菜上，測定活菌數。分析板於37℃下培養24小時，測定菌落數。由每毫升log1 0 CFU對時間作圖，製作消滅曲線。殺細菌效應之一般定義為與接菌種未處理組比較時，使每毫升CFU數降低3－log1 0 。藥物之滯留效應將因一系列稀釋而排除，在塗覆時所採用最高稀釋度下計算菌落數。在所採用10－ 2 塗覆稀釋度下沒有觀察到藥物之滯留效應。因此檢測限值為5×102 CFU/毫升或<2.7 log CFU/毫升。
＊ Zurenko,G.E.等人之”新穎之唑啶酮抗細菌劑U－100592與U－100766之活體外活性(In vitro activities of U－100592 and U－100766,novel oxazolidinone antibacterial agents)”Antimicrob.Agents Chemother.40,839－845(1996)。
結果
使用化合物102與對照組藥物賽福辛(ciprofloxacin)進行消滅時間分析法。
化合物102證實其對金黃色葡萄球菌具有殺菌活性，此結果如同抗生素賽福辛對照組。在10倍MIC90下觀察到殺菌活性(1與10 X MIC等於2.3與23微克/毫升化合物102)。在0.1倍MIC時，處理樣本之生長如同對照組。
在MRSA處理中，化合物12亦在此等已發展出抗性之菌種中證實，相較於賽福辛對照組藥物，展現顯著殺菌活性。MRSA不僅抗甲氧西林，而且抗氟喹啉(如同賽福辛)，因此使用此等藥物並無殺菌效果。MRSA處理中，化合物12在24小時之制菌效力最顯著，但48小時後，顯著降低活菌數。
細胞ATP含量測定法
為了分析細胞ATP總濃度變化(採用ATP生物性發光套組，Roche藥廠)，以金黃色葡萄球菌(ATCC29213)母液於100毫升Mueller Hinton燒瓶中，於振盪器－培養器上，於37℃下培養24小時(300 rpm)，分析培養物之生長。測定OD4 0 5 nm，計算CFU/毫升。稀釋至1 x 106 CFU/毫升(ATP測定法之終濃度：每孔1×105 CFU/100微升)，添加試驗化合物，濃度為MIC(亦即微滴定板分析所測定之IC9 0 )之0.1至10倍。此等試管於300 rpm與37℃下培養0、30與60分鐘。自附彈開蓋之試管中取出0.6毫升細菌懸浮液，加至新的2毫升離心試管中。添加0.6毫升溶胞試劑(Roche藥廠套組)，於最高速下渦轉，於室溫下培養5分鐘。於冰上冷卻。使光度計熱機至30℃(附注射器之Luminoskan Ascent Labsystems)。在一行(＝6個孔)中填充100微升相同樣本。採用注射器系統添加100微升蟲螢光素酶試劑至各孔中。測定發光度1秒鐘。
BSU43639指枯草桿菌(Bacillus subtilis)(ATCC43639)；ECO25922指大腸埃希氏菌(Escherichia coli)(ATCC25922)；ECO35218指大腸埃希氏菌(Escherichia coli)(ATCC35218)；EFA 14506指糞腸球菌(Enterococcus faecalis)(ATCC 14506)；EFA 29212指糞腸球菌(Enterococcus faecalis)(ATCC29212)；LMO 49594指單核細胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)(ATCC49594)；PAE 27853指銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC27853)；SMU 33402指突變鏈球菌(Streptococcus mutans)(ATCC33402)；SPN 6305指肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)(ATCC6305)；SPY 8668指釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogens)(ATCC8668)；STA 43300指金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC43300)；STA 25923指金黃色葡萄球菌(ATCC25923)；STA 29213指金黃色葡萄球菌(ATCC29213)；STA RMETH指抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)(來自Antwerp大學之臨床單離株)。ATCC指美國標準菌種培養中心(American type tissue culture)。

Claims (33)

  1. 一種化合物於製造用於治療由葡萄球菌、腸球菌與鏈球菌引起之細菌感染之醫藥品的用途，該化合物為式(Ia)或(Ib)化合物 其互變異構型或立體化學異構型，其中A- 為醫藥上可接受之抗衡離子；R1 為氫、鹵基、鹵烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷基氧、烷基硫、烷基氧烷基、烷基硫烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p 為等於1、2、3或4之整數；R2 為氫、羥基、氫硫基、烷基氧、烷基氧烷基氧、 烷基硫、單-或二(烷基)胺基或如下式基團其中Y為CH2 、O、S、NH或N-烷基；R3 為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q 為等於零、1、2、3或4之整數；R4 與R5 分別獨立為烷基或苯甲基；R4 與R5 與其所附接之N共同形成選自下列各基所組成群中之基團：吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、嗎啉基與硫嗎啉基，該環分別可視需要經烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧、胺基、單-或二烷基胺基、烷基硫、烷基氧烷基、烷基硫烷基、Ar-烷基或嘧啶基取代；R6 為氫、鹵基、鹵烷基、羥基、Ar、烷基、烷基氧、烷基硫、烷基氧烷基、烷基硫烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或兩個相鄰R6 基團可共同形成如下式二價基團-CH=CH-CH=CH-；r 為等於1、2、3、4或5之整數；R7 為氫、烷基、Ar或Het；R8 為氫或烷基；R9 為氧代基；或R8 與R9 共同形成基團-CH=CH-N=；R10 為烷基、烷基羰基、Ar、Ar-烷基、Ar-羰基、Het1 烷基或Het1 羰基；烷基 為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基；或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基；或附接1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基之3至6個碳原子之環狀飽和烴基；其中各碳原子可視需要經羥基、烷基氧或氧代基取代；Ar 為選自下列之碳環：苯基、萘基、苊基、四氫萘基，各碳環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列基團：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧、鹵烷基氧、羧基、烷基氧羰基、胺基羰基、嗎啉基與單-或二烷基胺基羰基；Het 為選自下列之單環狀雜環：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基與嗒基；或為選自下列之雙環狀雜環：喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二辛基(dioxinyl)與苯并[1,3]二茂基(dioxolyl)；各單環狀與雙環狀雜環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列基團：鹵基、羥基、烷基、烷基氧與Ar-羰基；Het1 為選自下列之單環狀雜環：呋喃基或噻吩基；或 為選自下列之雙環狀雜環：苯并呋喃基或苯并噻吩基；各單環狀與雙環狀雜環可視需要經1、2或3個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列基團：鹵基、烷基與Ar；鹵基為選自氟、氯、溴與碘之取代基；及鹵烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基或附接1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基之3至6個碳原子之環狀飽和烴基；其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代。
  2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中式(Ia)或(Ib)化合物為如下式化合物 其互變異構型或立體化學異構型。
  3. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中式(Ia)或(Ib)化合物為如下式化合物 其互變異構型或立體化學異構型。
  4. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中式(Ia)或(Ib)化合物為如下式化合物 其互變異構型或立體化學異構型。
  5. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中R1 為鹵基。
  6. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中p等於1。
  7. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中R2 為烷基氧或烷基硫。
  8. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中R2 為C1-4 烷基氧。
  9. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中R3 為Het、Ar或Ar-烷基。
  10. 根據申請專利範圍第9項之用途，其中R3 為Ar或Ar-烷基。
  11. 根據申請專利範圍第9項之用途，其中R3 為噻吩基、萘基、苯基、萘基C1-4 烷基或苯基C1-4 烷基。
  12. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中R3 為萘基、苯 基或苯基C1-4 烷基。
  13. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中R4 與R5 為C1-4 烷基，或R4 與R5 與其所附接之N可共同形成咪唑基或哌啶基。
  14. 根據申請專利範圍第13項之用途，其中R4 與R5 為C1-4 烷基。
  15. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中R6 為氫或鹵基。
  16. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中r等於1。
  17. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中R7 為氫。
  18. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中R10 為烷基。
  19. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中R10 為C1-6 烷基。
  20. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中A- 為碘。
  21. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為式(Ia)化合物。
  22. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中式(Ia)化合物之R1 為鹵基；p=1；R2 為烷基氧或烷基硫；R3 為萘基、苯基、苯基乙基或噻吩基；q=1、2或3；R4 與R5 為C1-4 烷基或R4 與R5 與其所附接N共同形成咪唑基或哌啶基；R6 為氫或鹵基；r等於1；R7 為氫；R10 為C1-6 烷基；A- 為碘。
  23. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係選自下列 其立體化學異構型。
  24. 一種式(Ia)或(Ib)化合物， 其互變異構型或立體化學異構型，其中R1 、p、R2 、R3 、q、R4 、R5 、R6 、r、R7 、R8 、R9 、R10 與A- 如申請專利範圍第1項之定義；但該化合物不為 其N-氧化物、互變異構型或立體化學異構型。
  25. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中該化合物係選自下列 其立體化學異構型。
  26. 根據申請專利範圍第25項之化合物，其中該化合物係 選自下列 或其立體化學異構型。
  27. 一種用於治療由葡萄球菌、腸球菌與鏈球菌引起之細菌感染的組合，其包含(a)根據申請專利範圍第1至26項中任一項所定義之式(Ia)或(Ib)化合物，與(b)一種或多種其他抗細菌劑，但其限制條件為該一種或多種其他抗細菌劑不為抗分枝桿菌劑。
  28. 一種用於治療由葡萄球菌、腸球菌與鏈球菌引起之細菌感染的醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及作為活性成份之醫療有效量之(a)根據申請專利範圍第1至26項中任一項所定義之式(Ia)或(Ib)化合物，與(b)一種或多種其他抗細菌劑，但其限制條件為該一種或多種其他抗細菌劑不為抗分枝桿菌劑。
  29. 一種以根據申請專利範圍第27項之組合或根據申請專利範圍第28項之醫藥組合物於製造供細菌感染治療之醫藥品的用途。
  30. 一種用於治療由葡萄球菌、腸球菌與鏈球菌引起之細菌感染的產品，其包含(a)根據申請專利範圍第1至26項中任一項所定義之式(Ia)或(Ib)化合物，與(b)一種或多種其他其他抗細菌劑，但其限制條件為該一種或多種其他抗細菌劑不為抗分枝桿菌劑，其呈組合製劑，供同時、分開或依序用於治療細菌感染。
  31. 根據申請專利範圍第1至23及29項中任一項之用途，其中細菌感染為抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、抗青黴素肺炎鏈球菌或多重抗性糞腸球菌感染。
  32. 根據申請專利範圍第1至23及29項中任一項之用途，其中細菌感染為金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌感染。
  33. 根據申請專利範圍第1至23及29項中任一項之用途，其中細菌感染為抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染。
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