NO341285B1 - Kinolinderivater som antibakterielle midler - Google Patents

Kinolinderivater som antibakterielle midler Download PDF

Info

Publication number
NO341285B1
NO341285B1 NO20080499A NO20080499A NO341285B1 NO 341285 B1 NO341285 B1 NO 341285B1 NO 20080499 A NO20080499 A NO 20080499A NO 20080499 A NO20080499 A NO 20080499A NO 341285 B1 NO341285 B1 NO 341285B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
use according
halogen
Prior art date
Application number
NO20080499A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20080499L (no
Inventor
Jérôme Emile Georges Guillemont
David Francis Alain Lancois
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Magali Madeleine Simone Motte
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35447198&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO341285(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20080499L publication Critical patent/NO20080499L/no
Publication of NO341285B1 publication Critical patent/NO341285B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av kinolinderivater for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci som angitt i krav 1, slike forbindelser som angitt i krav 25 samt sammensetninger og kombinasjoner omfattende slike.
Resistens mot første-generasjons antibiotiske midler er et oppdukkende problem. Noen viktige eksempler omfatter penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae, vancomycin-resistente enterokokker, meticillin-resistente Staphylococcus aureus, multi-resistente salmonellabakterier.
Følgene av resistens mot antibiotiske midler er alvorlige. Infeksjoner forårsaket av resistente mikrober mislykkes i å reagere på behandling, og resulterer i forlenget sykdom og større dødsrisiko. Behandlingssvikt fører også til lengre infeksjonsperio-der, hvilket øker antallet av infiserte mennesker som ferdes i samfunnet, og utset-ter således den generelle befolkning for risikoen å bli smittet av en resistent infek-tiøs stamme.
Sykehus er en kritisk komponent av det antimikrobielle resistensproblem over hele verden. Kombinasjonen av høyt mottagelige pasienter, intensiv og forlenget anti-mikrobiell anvendelse, og kryss-infeksjon har resultert i infeksjoner med høyt resistente bakterielle patogener.
Selv-medisinering med antimikrobielle midler er en annen vesentlig faktor som bi-drar til resistens. Selv-medisinerte antimikrobielle midler kan være unødvendige, er ofte utilfredsstillende dosert, eller kan ikke inneholde passende mengder av aktiv medisin.
Pasienters føyelse til den anbefalte behandling er et ytterligere hovedproblem. Pasienter glemmer å ta medisinen, avbryter behandlingen når de begynner å føle seg bedre, eller har kanskje ikke råd til å gjennomføre en fullstendig kur, hvorved de danner et ideelt miljø for mikrobene til å tilpasse seg fremfor å bli drept.
På grunn av den opptredende resistens mot flere antibiotika konfronteres leger med infeksjoner som det ikke finnes noen virksom terapi mot. Morbiditeten, mortaliteten og kostnadene av slike infeksjoner utgjør en økende belastning på helsesystemene verden over.
Det finnes derfor et stort behov for nye forbindelser for å behandle bakterielle infeksjoner, spesielt for å behandle infeksjoner forårsaket av resistente stammer.
WO 2004/011436 beskriver substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot mykobakterier, spesielt mot Mycobacterium tuberculosis. En spesiell forbindelse blant disse substituerte kinolinderivater beskrives i Science (2005), 307, 223-227.
Det er nå blitt funnet at kinolinderivater beskrevet i WO 2004/011436 også viser aktivitet mot andre bakterier enn mykobakterier.
Derfor vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon av den typen som er nevnt ovenfor, hvor nevnte forbindelse er en forbindelse med formel (Ia) eller
(Ib)
et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav hvori
A" er et farmasøytisk akseptabelt mot-ion;
R<1>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl;
p er et helt tall lik 1, 2, 3 eller 4;
R<2>er hydrogen, hydroksy, merkapto, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio,
mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Y er
CH2, O, S, NH eller /v-alkyl;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl;
q er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
R<4>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, alkyl eller benzyl;
R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hver av nevnte ringer kan valgfritt være substituert med alkyl, halogen, halogenalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller pyrimidinyl;
R<6>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio,
alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller
to nærliggende R<6->radikaler kan være tatt sammen og danner et toverdig radikal
med formel -CH=CH-CH=CH-;
r er et helt tall lik 1, 2, 3, 4 eller 5;
R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het;
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R<9>er okso; eller
R<8>og R<9>sammen danner radikalet -CH=CH-N=;
R<10>er alkyl, alkylkarbonyl, Ar, Ar-alkyl, Ar-karbonyl, Het^-alkyl eller Het<1->
karbonyl;
alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6
karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso;
Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl,
tetrahydronaftyl, hver homosyklus valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, halogenalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl og benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl, alkyloksy, og Ar-karbonyl;
Het<1>er en monocyklisk heterosyklus valgt fra furanyl eller tienyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl og Ar;
halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod; og
halogenalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1
til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori et eller flere karbonatomer er substituert med et eller flere halogenatomer.
Foreliggende oppfinnelse også vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib)
et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav hvori A" er et farmasøytisk akseptabelt mot-ion; R<1>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; p er et helt tall lik 1, 2, 3 eller 4; R<2>er hydrogen, hydroksy, merkapto, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mo-no- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
, hvori Y er CH2,
O, S, NH eller/V-alkyl;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl;
q er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
R<4>ogR<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl;
R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hver av nevnte ringer kan valgfritt være substituert med alkyl, halogen, halogenalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller pyrimidinyl;
R<6>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio,
alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller
to nærliggende R<6->radikaler kan være tatt sammen og danner et toverdig radikal
med formel -CH=CH-CH=CH-;
r er et helt tall lik 1, 2, 3, 4 eller 5;
R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het;
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R<9>er okso; eller
R<8>og R<9>sammen danner radikalet -CH=CH-N=;
R<10>er alkyl, alkylkarbonyl, Ar, Ar-alkyl, Ar-karbonyl, Het^-alkyl eller Het<1->
karbonyl;
alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso;
Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl,
tetrahydronaftyl, hver homosyklus valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, halogenalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioksinyl og benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl, alkyloksy, og Ar-karbonyl;
Het<1>er en monocyklisk heterosyklus valgt fra furanyl eller tienyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl og Ar;
halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod; og
halogenalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori et eller flere karbonatomer er substituert med et eller flere halogenatomer;
forutsatt at når R<10>er alkyl eller benzyl, da er R4 ogR<5>noe annet enn hydrogen; og forutsatt at forbindelsen er noe annet enn
et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav.
Forbindelsene i henhold til Formel (Ia) og (Ib) er innbyrdes beslektet ved det at f.eks. en forbindelse i henhold til Formel (Ib), hvor R<9>er lik okso, er den tautomere ekvivalent av en forbindelse i henhold til Formel (Ia), hvor R<2>er lik hydroksy (keto-enol-tautomerisme).
Innenfor rammen av denne oppfinnelse er alkyl et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso.
Fortrinnsvis er alkyl metyl, etyl eller cykloheksylmetyl, mer foretrukket metyl eller etyl.
En interessant utførelsesform av alkyl i alle definisjoner anvendt ovenfor eller i det følgende er Ci_6alkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettet hydro karbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer så som f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl, pentyl, heksyl og lignende. En foretrukken undergruppe av Q.ealkyl er C^alkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 4 karbonatomer så som f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl og lignende.
Innenfor rammen av denne søknad er Ar en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, halogenalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl. Fortrinnsvis er Ar naftyl eller fenyl, hver valgfritt substituert med 1 eller 2 halogensubstituenter.
Innenfor rammen av denne søknad er Het en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl og benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl, alkyloksy og Ar-karbonyl. Fortrinnsvis er Het tienyl.
Innenfor rammen av denne søknad er halogen en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod og halogenalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere halogenatomer. Fortrinnsvis er halogen brom, fluor eller klor og fortrinnsvis er halogenalkyl-polyhaloC!.6alkyl som er definert som mono- eller polyhalosubstituert Ci_6alkyl, f.eks. metyl med ett eller flere fluoratomer, f.eks. difluormetyl eller trifluormetyl, 1,1-difluor-etyl og lignende. I tilfelle flere enn ett halogenatom er bundet til en alkylgruppe innenfor definisjonen av halogenalkyl eller polyhaloCi-ealkyl, kan de være like eller forskjellige.
I definisjonen av Het er det meningen at det skal omfatte alle mulige isomere former av heterosyklusene, f.eks. omfatter pyrrolyl lAY-pyrrolyl og 2A<y->pyrrolyl.
Ar, Het eller Het<1>oppført i definisjonene av substituentene av forbindelsene med formel (I) (se f.eks. R<3>) som nevnt ovenfor eller i det følgende kan være bundet til resten av molekylet med formel (Ia) eller (Ib) via et hvilket som helst ringkarbon eller heteroatom som er passende, hvis intet annet er sagt. Således, f.eks. når Het er imidazolyl, kan det være 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl og lignende.
Linjer trukket fra substituenter inn i ringsystemer indikerer at bindingen kan være bundet til et hvilket som helst av de egnede ringatomer.
Når to nærliggende R<6->radikaler er tatt sammen og danner et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-, betyr dette at de to nærliggende R<6->radikaler danner sammen med fenylringen som de er bundet til, et naftyl.
Farmasøytisk akseptable mot-ioner (A ) omfatter klor, brom, jod, trifluoracetat, acetat, triflat, sulfat, sulfonat. Mot-ionet som velges, kan innføres under anvendelse av ionebytterharpikser.
N-oksidformene i foreliggende forbindelser er ment å skulle omfatte forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), hvori et eller flere tertiære nitrogenatomer er oksidert til det såkalte /V-oksid.
Forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) kan omdannes til de tilsvarende N-oksidformer ifølge kjente prosedyrer for å omdanne et tre-verdig nitrogen til dets N-oksidform. Nevnte /V-oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å omsette utgangsmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk perok-sid. Passende uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall-eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer så som f.eks. benzenkarboperoksosyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzen-karboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksi-der, f.eks. t.butyl-hydro-peroksid. Passende løsningsmidler er f.eks. vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Det vil kunne innses at noen av forbindelsene med formel (I) og deres /V-oksider eller tautomere former kan inneholde ett eller flere sentre av kiralitet og forekom-me som stereokjemisk isomere former.
Forbindelsene med enten formel (Ia) og (Ib) og noen av de intermediære forbindelser har uten unntak minst to stereogene sentre i sin struktur, hvilket kan føre til minst 4 stereokjemisk forskjellige strukturer.
Uttrykket "stereokjemisk isomere former" som er anvendt ovenfor eller i det føl-gende, definerer alle mulige stereoisomere former som forbindelsene med formel (Ia) og (Ib), og deres /V-oksider, addisjonssalter eller fysiologisk funksjonelle deri-vater kan ha. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, angir den kjemiske betegnelse av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, idet nevnte blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer med den grunn-leggende molekylstruktur.
Spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på to-verdige cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten c/s- eller trans-konfigurasjon. Forbindelsene som omfatter dobbeltbindinger kan ha en E (entge-gen)- eller Z (zusammen)-stereokjemi ved nevnte dobbeltbinding. Uttrykkene cis, trans, R, S, E og Z er velkjent for en person med utdannelse i faget.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) er åpenbart ment å være innbefattet innenfor omfanget av denne oppfinnelse.
Idet man følger CAS-nomenklaturkonvensjonene, når det foreligger to stereogene sentre med kjent absolutt konfigurasjon i et molekyl, tildeles en R- eller S-deskriptor (basert på Cahn-Ingold-Prelog-sekvensreglen) til det kirale senter med lavest tall, referansesentret. Konfigurasjonen av det andre stereogene senter angis ved bruk av relative deskriptorer [ R*, R*] eller [Æ<*>,S<*>], hvor/?<*>alltid er spesifisert som referansesenteret, og [/?<*>,/?<*>] angir sentre med lik kiralitet, og [/?<*>,S<*>] angir sentre med forskjellig kiralitet. For eksempel hvis det kirale senter med lavest tall i molekylet har S-konfigurasjon, og det andre senter er R, vil stereodeskriptoren angis som S-[/?<*>,S<*>]. Hvis "a" og "fJ" brukes, er posisjonen av den høyest prioriterte substituent på det asymmetriske karbonatom i ringsystemet som har lavest ringnummer, vilkårlig alltid i "a"-posisjon av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet. Posisjonen av den høyest prioriterte substituent på det andre asymmetriske karbonatom i ringsystemet i forhold til posisjonen av den høyest prioriter te substituent på referanseatomet benevnes "a", hvis det er på samme side av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet, eller "P" hvis det er på andre siden av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet.
Når en spesifikk stereoisomer form er antydet, betyr dette at nevnte form er hovedsakelig fri, dvs. forbundet med mindre enn 50 %, fortrinnsvis mindre enn 20 %, mer foretrukket mindre enn 10 %, enda mer foretrukket mindre enn 5%, ytterligere foretrukket mindre enn 2 % og mest foretrukket mindre enn 1 % av den(de) andre isomer(er). Således, når en forbindelse med formel (I) er f.eks. spesifisert som (aS, PR), betyr dette at forbindelsen er hovedsakelig fri for (aR, pS)-isomeren.
Forbindelsene med enten formel (Ia) og (Ib) kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente resolusjonsprosedyrer. De racemiske forbindelser med enten formel (Ia) og (Ib) kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved omsetning med en passende kiral syre. Nevnte diastereomere saltformer separeres deretter, f.eks. ved selektiv eller fraksjonen krystallisasjon, og enantiomerene frigjøres derfra med al-kali. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med enten formel (Ia) og (Ib) innebærer væskekromatografi under anvendelse av en kiral stasjonær fase. Nevnte rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmate-rialer, forutsatt at reaksjonen opptrer stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil nevnte forbindelse syntetiseres ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil med fordel anvende enantiomert rene ut-gangsmaterialer.
De tautomere former av forbindelsene med enten formel (Ia) og (Ib) er ment å skulle omfatte de forbindelser med enten formel (Ia) og (Ib), hvori f.eks. en enol-gruppe er omdannet til en ketogruppe (keto-enol-tautomerisme).
Derivatforbindelser (vanligvis kalt "prodroger") av de farmakologisk aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen, som spaltes in vivo og gir forbindelsene nevnt ovenfor kan også dannes. Prodroger er vanligvis (men ikke alltid) av lavere poten-sial ved målreseptoren enn forbindelsene som de spaltes til. Prodroger er spesielt nyttige når den ønskede forbindelse har kjemiske eller fysikalske egenskaper som gjør dens administrasjon vanskelig eller ineffektiv. For eksempel kan den ønskede forbindelse være bare svakt oppløselig, den kan vanskelig transporteres gjennom mukosaepitelet, eller den kan ha en uønsket kort plasmahalveringstid. Ytterligere omtale av prodroger er å finne i Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Deliver/Sys-tems, 1985, s. 112-176, og Drugs, 1985, 29, s. 455-473.
Prodrogeformer av de farmakologisk aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen vil generelt være forbindelser i henhold til enten Formel (Ia) og (Ib), de farmasøy-tisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og N-oksidformene derav, som har en syregruppe som er esterifisert eller amidert. Innbefattet i slike esterifiserte syre-grupper er grupper med formel -COOR<x>, hvor Rx er et Ci_6alkyl, fenyl, benzyl eller én av følgende grupper:
Amiderte grupper omfatter grupper med formel - CONR<y>R<z>, hvori Ry er H, Ci_6alkyl, fenyl eller benzyl, og R<z>er -OH, H, Ci_6alkyl, fenyl eller benzyl.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som har en aminogruppe, kan derivatiseres med et keton eller et aldehyd så som formaldehyd og danner en Mannichs base. Denne base vil hydrolysere med første ordens kinetikk i vandig løsning.
Anvendt heri er uttrykket "forbindelser med formel (Ia) eller (Ib)" ment å skulle omfatte også deres /V-oksidformer, deres tautomere former eller deres stereokjemisk isomere former. Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) som er stereokjemisk rene.
En første interessant utførelsesform av foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formel (Ia-1) eller (Ib-1)
av- m derav e,'er enstBr^-
*N-o/csid derav, en tautorner form , stereokjeMiSk der- tere0kjemisk torner formder. En 3ndre 'nteressant utførelse - medforme, {Ia.2) e| ~ -ore„9gende oppflnnefee ^ ^ et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav. En tredje interessant utførelsesform av foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formel (Ia-3) eller (Ib-3)
et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav.
En fjerde interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori forbindelsen har følgende formel
et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav hvori A" er et farmasøytisk akseptabelt mot-ion; R<1>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; p er et helt tall lik 1, 2, 3 eller 4; R<2>er hydrogen, hydroksy, merkapto, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mo-no- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Y er CH2,
O, S, NH eller/V-alkyl;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl;
q er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl;
R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hver av nevnte ringer kan valgfritt være substituert med alkyl, halogen, halogenalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller pyrimidinyl;
R<6>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio,
alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller
to nærliggende R<6->radikaler kan være tatt sammen og danner et toverdig radikal
med formel -CH=CH-CH=CH-;
r er et helt tall lik 1, 2, 3, 4 eller 5;
R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het;
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R9 er okso;
R<10>er alkyl, alkylkarbonyl, Ar, Ar-alkyl, Ar-karbonyl, Het^-alkyl eller Het<1->
karbonyl;
alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso;
Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl,
tetrahydronaftyl, hver homosyklus valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, halogenalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksinyl og benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl, alkyloksy og Ar-karbonyl;
Het<1>er en monocyklisk heterosyklus valgt fra furanyl eller tienyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl og Ar;
halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og
jod; og
halogenalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere halogenatomer;
valgfritt forutsatt at når R<10>er alkyl eller benzyl, da er R4 og R<5>noe annet enn hydrogen; og
valgfritt forutsatt at forbindelsen er noe annet enn
et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav.
En femte interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori
A" er jod;
R<1>er hydrogen, halogen, cyano, Ar, Het, alkyl, og alkyloksy;
p er et helt tall lik 1, 2, 3 eller 4; spesielt 1 eller 2;
R<2>er hydrogen, hydroksy, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio eller et radikal
med formel
, hvori Y er O;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl eller Het;
q er et helt tall lik null, 1, 2, eller 3;
R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl;
R<6>er hydrogen, halogen eller alkyl; eller
to nærliggende R<6->radikaler kan være tatt sammen og danner et toverdig radikal
med formel -CH=CH-CH=CH-;
r er et helt tall lik 1;
R<7>er hydrogen;
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R<9>er okso; eller
R<8>og R<9>sammen danner radikalet -CH=CH-N=;
R<10>er alkyl, spesielt Ci_4alkyl;
alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal
med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksy;
Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl og tetrahydronaftyl, hver homosyklus valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, halogenalkyl, cyano, alkyloksy og morfolinyl;
Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, furanyl, tienyl, pyridinyl og pyrimidinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av benzotienyl, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksinyl og benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 alkyl eller Ar-karbonyl substituenter; og
halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor og brom.
En sjette interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R<1>er hydrogen, halogen, Ar, alkyl eller alkyloksy; fortrinnsvis er R<1>halogen; mer foretrukket er R<1>brom.
En syvende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori p er lik 1; fortrinnsvis er hvori p lik 1, og R<1>er noe annet enn hydrogen. Fortrinnsvis er R^substituenten plassert i stilling 5, 6 eller 7 i kinolinringen, mer foretrukket i stilling 6.
En åttende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R2 er hydrogen, alkyloksy eller alkyltio; fortrinnsvis er R<2>alkyloksy, spesielt C^alkyloksy, nærmere bestemt metyloksy; eller alkyltio, spesielt Q^alkyltio, nærmere bestemt metyltio; mer foretrukket er R<2>alkyloksy, spesielt C^alkyloksy, nærmere bestemt metyloksy.
En niende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R3 er Het, Ar eller Ar-alkyl, hver valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter, hvor substituenten fortrinnsvis er et halogen eller halogenalkyl, mest foretrukket et halogen; fortrinnsvis er R<3>Ar eller Ar-alkyl, hver valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter, hvor substituenten fortrinnsvis er et halogen eller halogenalkyl, mest foretrukket et halogen; mer foretrukket er R<3>naftyl, fenyl, naftylCi_4alkyl eller fenylCi_4alkyl, hver valgfritt substituert med halogen, fortrinnsvis 3-fluor; mer foretrukket er R3 naftyl, fenyl eller fenylC^alkyl; fortrinnsvis er R<3>naftyl, fenyl eller fenyletyl.
En tiende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori q er lik 1, 2 eller 3; fortrinnsvis er q lik 3.
En ellevte interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen eller alkyl, spesielt hydrogen eller Ci_4alkyl; fortrinnsvis Ci_4alkyl; mest foretrukket metyl eller etyl.
En tolvte interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hver av nevnte ringer kan valgfritt være substituert med alkyl, halogen, halogenalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller pyrimidinyl; fortrinnsvis kan R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, danne et radikal valgt fra gruppen bestående av piperidinyl, morfolinyl eller piperazinyl, hver av nevnte ringer kan valgfritt være substituert med alkyl eller Ar-alkyl; eller R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra imidazolyl eller piperidinyl.
En trettende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R<6>er hydrogen, alkyl eller halogen; fortrinnsvis er R<6>hydrogen eller halogen; mer foretrukket er R6 hydrogen.
En fjortende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori r er 1 eller 2; fortrinnsvis er r 1.
En femtende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R7 er hydrogen eller metyl; fortrinnsvis er R7 hydrogen.
En sekstende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori, bare for forbindelser i henhold til Formel (Ib), R<8>er alkyl, fortrinnsvis metyl, og R<9>er oksygen.
En syttende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R<10>er alkyl; fortrinnsvis Ci_6alkyl; mer foretrukket Ci_4alkyl.
En attende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori A" er klor, brom, jod, trifluoracetat, acetat, trifat, sulfat, sulfonat; fortrinnsvis klor, brom eller jod, mer foretrukket jod.
En nittende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori forbindelsen er en forbindelse i henhold til formel (Ia).
En tyvende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori en eller flere, fortrinnsvis alle, av følgende definisjoner gjelder: R<1>er halogen, spesielt brom;
p = 1;
R<2>er alkyloksy, spesielt C^alkyloksy, nærmere bestemt metoksy; eller alkyltio, spesielt C^alkyltio, nærmere bestemt metyltio;
R<3>er naftyl; fenyl; fenyletyl eller Het, spesielt tienyl;
q = 1, 2 eller 3;
R<4>og R<5>hver uavhengig er alkyl, spesielt Ci_4alkyl; eller R<4>ogR<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra imidazolyl eller piperidinyl;
R<6>er hydrogen eller halogen;
r er lik 1;
R<7>er hydrogen;
R<10>er alkyl, spesielt Ci_6alkyl, nærmere bestemt Ci_4alkyl.
En 21. interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform for fremstilling av et medikament for behandling av en infeksjon med en gram-positiv og/eller en gram-negativ bakterie.
En 22. interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform for fremstilling av et medikament for behandling av en infeksjon med en gram-positiv bakterie.
En 23. interessant utførelsesform er anvendelsen av forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform for fremstilling av et medikament for behandling av en infeksjon med en gram-negativ bakterie.
En 24. interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon, hvori forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) har en IC90< 15 \ i\/ m\ mot minst én bakterie, spesielt en gram-positiv bakterie, fortrinnsvis en IC90
< 10^l/ml, mer foretrukket en IC90< 5^l/ml; idet IC90-verdien bestemmes som beskrevet i det følgende.
Fortrinnsvis representerer i forbindelsene med formel (Ia) og (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, uttrykket "alkyl" C^alkyl, mer foretrukket C^alkyl.
Foretrukne forbindelser er valgt fra de følgende:
et N-oksid derav eller en stereokjemisk isomer form derav.
Spesielt foretrukne forbindelser er valgt fra forbindelse 121, 102, 103, 10, A, E, K og R (se tabellene nedenfor), et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i WO 2004/011436.
Generelt kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved flere påfølgen-de trinn, som alle er kjent for fagmannen.
Spesielt kan forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (II-a) henholdsvis (II-b) med et mellomprodukt med formel (III) i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. aceton.
Mellomprodukter i henhold til formel (II-a) kan fremstilles ved å omsette en intermediær forbindelse med formel (IV) med en intermediær forbindelse med formel (V) i henhold til følgende reaksjonsskjema (1):
under anvendelse av nBuLi i en blanding av diisopropylamin og tetrahydrofuran, hvori alle variabler er definert som i formel (Ia). Omrøring kan fremme reaksjons-hastigheten. Reaksjonen kan med letthet utføres ved en temperatur i området mellom -20 og -70 °C.
Den samme reaksjonsprosedyre kan anvendes for å syntetisere mellomprodukter med formel (II-b).
Utgangsmaterialene og de intermediære forbindelser med formel (IV) og (V) er forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer som er ålment kjent innen faget. For eksempel kan intermediære forbindelser med formel (IV-a) eller (IV-b) fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema (2):
hvori alle variabler er definert som i formel (Ia). Reaksjonsskjema (2) omfatter trinn (a) hvor et passende substituert anilin omsettes med et passende acylklorid så som 3-fenylpropionylklorid, 3-fluorbenzenpropionylklorid eller p-klorbenzen-propionylklorid, i nærvær av en passende base, så som trietylamin og et passende reaksjons-inert løsningsmiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjo-
nen kan med letthet utføres ved en temperatur i området mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen. I et neste trinn (b) omsettes adduktet oppnådd i trinn (a) med fosfory I klorid (POCI3) i nærvær av /V,/V-dimetylformamid (Vilsmeier-Haacks formylering etterfulgt av cyklisering). Reaksjonen kan med letthet utføres ved en temperatur i området mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen. I et neste trinn (c-1) innføres en spesifikk R<2->gruppe, hvori R<2>er f.eks. et C!.6alkyl-oksyradikal, ved å omsette den intermediære forbindelse oppnådd i trinn (b) med et "0-Ci_6alkyl i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. HO-Ci_6alkyl. Den intermediære forbindelse oppnådd i trinn (b) kan også omdannes til en intermediær forbindelse, hvori R<2>er f.eks. et C!.6alkyltioradikal, ved omsetning med S=C(NH2)2i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol (trinn (c-2)) etterfulgt av omsetning med Ci_6alkyl-I i nærvær av en passende base, så som f.eks. K2C03og et passende løsningsmiddel, så som f.eks. 2-propanon.
Intermediære forbindelser i henhold til formel (IV-c) kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema (3), hvori i et første trinn (a) et valgfritt substituert in-dol-2,3-dion omsettes med et valgfritt substituert 3-fenylpropionaldehyd i nærvær av en passende base så som natriumhydroksid (Pfitzingers reaksjon), hvoretter karboksylsyreforbindelsen dekarboksyleres i et neste trinn (b) ved høy temperatur i nærvær av et passende reaksjons-inert løsningsmiddel så som difenyleter.
Det er åpenbart at i de ovenstående og i følgende reaksjoner kan reaksjonsproduk-tene isoleres fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig, ytterligere renses i henhold til metodologier som er ålment kjent innen faget, så som ekstraksjon, krystallisasjon og kromatografi. Det er videre åpenbart at reaksjonsprodukter som forekommer i mer enn én enantiomer form, kan isoleres fra sin blanding ved hjelp av kjente tek-nikker, spesielt preparativ kromatografi, så som preparativ HPLC. Normalt kan forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) separeres i sine isomere former.
De intermediære forbindelser med formel (V) er forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer som er ålment kjent innen faget. For eksempel kan intermediære forbindelser med formel (V) fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema (4):
Reaksjonsskjema (4) omfatter trinn (a) hvor R<3>, spesielt et passende substituert Ar, nærmere bestemt et passende substituert fenyl, omsettes ved Friedel-Crafts reaksjon med et passende acylklorid så som 3-klorpropionylklorid eller 4-klorbutyrylklorid, i nærvær av en passende Lewis-syre, så som f.eks. AICI3, FeCI3, SnCI4, TiCI4eller ZnCI2, og et passende reaksjons-inert løsningsmiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan med letthet utføres ved en temperatur i området mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen. I et neste trinn (b) innføres en aminogruppe (-NR<4>R<5>) ved å omsette den intermediære forbindelse oppnådd i trinn (a) med et primært eller sekundært amin (HNR<4>R<5>).
Generelt kan bakterielle patogener klassifiseres som enten gram-positive eller gram-negative patogener. Antibiotiske forbindelser med aktivitet mot både gram-positive og gram-negative patogener anses generelt som aktive i et bredt spekter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anses som aktive mot gram-positive og/eller gram-negative bakterielle patogener. Spesielt er foreliggende forbindelser aktive mot minst én gram-positiv bakterie, fortrinnsvis mot flere gram-positive bakterier, mer foretrukket mot én eller flere gram-positive bakterier og/eller én eller flere gram-negative bakterier.
Foreliggende forbindelser har baktericid eller bakteriostatisk aktivitet.
Eksempler på gram-positive og gram-negative aerobe og anaerobe bakterier omfatter Stafyllokokker, f.eks. S. aureus; Enterokokker, f.eks. E. faecalis; Streptococci, f.eks. S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; Bacilli, f.eks. Bacillus subtilis; Listeria, f.eks. Listeria monocytogenes; Haemophilus, f.eks. H. influenza; Moraxella, f.eks. M. catarrhalis; Pseudomonas, f.eks. Pseudomonas aeruginosa; og Escherichia, f.eks. E. coli.
Gram-positive patogener, f.eks. stafyllokokker, enterokokker og streptokokker er spesielt viktige på grunn av utviklingen av resistente stammer som er både vanskelig å behandle og vanskelig å utrydde fra f.eks. et sykehusmiljø når de først har etablert seg. Eksempler på slike stammer er meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA), meticillinresistente koagulase-negative stafyllokokker (MRCNS), penicillinresistente Streptococcus pneumoniae og multiresistente Enterococcus faecium.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser også aktivitet mot resistente bakteriestammer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt aktive mot Staphylococcus aureus, iberegnet resistente Staphylococcus aureus så som f.eks. meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) og Streptococcus pneumoniae, spesielt mot Staphylococcus aureus.
Spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse aktive på slike bakterier hvis levedyktighet avhenger av en ordentlig fungerende F1F0 ATP-syntase. Uten at man ønsker å binde seg til noen bestemt teori, tror man at aktiviteten av foreliggende forbindelser ligger i å inhibere F1F0 ATP-syntase, spesielt inhibere F0-komplekset i F1F0 ATP-syntasen, mer spesielt inhibere delenhet c i FO-komplekset i F1F0 ATP-syntasen, hvilket fører til at bakteriene drepes ved utarming av de cellulære ATP-nivåer i bakteriene.
Når det ovenfor eller i det følgende sies at forbindelsene kan behandle en bakteriell infeksjon, menes det at forbindelsene kan behandle en infeksjon med én eller flere av de bakterielle stammer.
Når det ovenfor eller i det følgende sies at den bakterielle infeksjon er noe annet enn en mykobakteriell infeksjon, menes det at den bakterielle infeksjon er noe annet enn en infeksjon med én eller flere mykobakterielle stammer.
Den nøyaktige dosering og administrasjonshyppighet av foreliggende forbindelser avhenger av den bestemte forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) som brukes, den bestemte tilstand som skal behandles, alvoret av tilstanden som skal behandles, alderen, vekten, kjønnet, kostholdet, administrasjonstidspunktet og den generelle fysiske tilstand hos den bestemte pasient, administrasjonsmåten samt annen medisinering som individet måtte innta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den virksomme daglige mengde kan senkes eller heves avhengig av responsen hos individet som behandles, og/eller avhengig av bedømmelsen gjort av legen som foreskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i en farmasøytisk akseptable form valgfritt i en farmasøytisk akseptabel bærer. Forbindelsene og sammensetningene omfattende forbindelsene kan administreres ved administra-sjonsruter så som topisk, lokalt eller systemisk. Systemisk anvendelse omfatter en hvilken som helst metode å innføre forbindelsen i kroppens vev, f.eks. intratekal, epidural, intramuskulær, transdermal, intravenøs, intraperitoneal, subkutan, sub-lingual, rektal og oral administrasjon. Den spesifikke dosering av antibakterielt middel som skal doseres, samt behandlingens varighet, kan reguleres etter behov.
Bakterielle infeksjoner som kan behandles med foreliggende forbindelser, omfatter f.eks. infeksjoner i det sentrale nervesystem, ytterøreinfeksjoner, midtøreinfek-sjoner, så som akutt otitis media, infeksjoner i kraniale sinuser, øyeninfeksjoner, infeksjoner i munnhulen, så som infeksjoner i tennene, tannkjøttet og slimhinnene, infeksjoner i de øvre luftveier, infeksjoner i de lavere luftveier, genitourinære infeksjoner, gastrointestinale infeksjoner, gynekologiske infeksjoner, septicemi, ben- og leddinfeksjoner, hud- og hudstrukturinfeksjoner, bakteriell endocarditis, forbren-ninger, antibakteriell profylakse ved kirurgi, og antibakteriell profylakse i immunun-dertrykte pasienter, så som pasienter som mottar kreftkjemoterapi, eller organ-transplantasjonspasienter.
På bakgrunn av at forbindelsene med formel (Ia) eller (IB) er aktive mot gram-positive og/eller gram-negative bakterier, kan de foreliggende forbindelser kombineres med andre antibakterielle midler for virksomt å bekjempe bakterielle infeksjoner.
Derfor vedrører foreliggende oppfinnelse også en kombinasjon av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forut satt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en kombinasjon av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, for anvendelse som medisin.
En farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, er også omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av en kombinasjon eller far-masøytisk sammensetning som definert ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon.
Den foreliggende farmasøytiske sammensetning kan ha forskjellige former for ad-ministrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan nevnes alle sammensetninger som det er vanlig å bruke for systemisk å administrere legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen, kombineres en virksom mengde av de bestemte forbindelser, valgfritt i addisjonssaltform, som aktiv ingrediens i nær blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha et bredt utvalg av former avhengig av preparatformen som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform som spesielt er egnet for administrasjon oralt eller ved parenteral injek-sjon. For eksempel ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier brukes, så som f.eks. vann, glykol, ol-jer, alkoholer og lignende vedrørende orale flytende preparater så som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere så som stivelse, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrasjonsmid-ler og lignende vedrørende pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av sin enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale enhetsdoseringsformer, i hvilket tilfelle man naturligvis bruker faste farmasøytiske bærere. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste til en stor del, selv om også andre ingredienser, f.eks. for å fremme løseligheten, kan innlemmes. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles, hvor bæreren utgjøres av en saltvannsløsning, glukoseløsning eller en blanding av saltvann- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan brukes. Også omfattet er faste preparater som er tenkt å skulle omvandles, kort tid før bruk, til flytende preparater.
Avhengig av administrasjonsmåte, vil den farmasøytiske sammensetning fortrinnsvis omfatte 0,05 til 99 vekt%, mer foretrukket fra 0,1 til 70 vekt% aktive ingredienser, og, fra 1 til 99,95 vekt%, mer foretrukket fra 30 til 99,9 vekt%, farmasøy-tisk akseptabel bærer, hvor alle prosentdeler er basert på den totale sammensetning.
Vekt-til-vekt-forholdene mellom forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) og (b) det eller de andre antibakterielle midler når de gis som kombinasjon, kan bestemmes av fagmannen. Forholdet og den nøyaktige dosering og administrasjonshyppighet avhenger av hvilken bestemte forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) og det eller de andre antibakterielle midler som brukes, den bestemte tilstand som behandles, alvoret av tilstanden som skal behandles, alderen, vekten, kjønnet, kostholdet, administrasjonstidspunktet og den generelle fysiske tilstand hos den bestemte pasient, administrasjonsmåten samt annen medisinering som individet måtte innta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengde kan reduseres eller økes avhengig av responsen hos det behandlede indi-vid, og/eller avhengig av bedømmelsen gjort av legen som foreskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) og det eller de andre antibakterielle midler kan kombineres i ett enkelt preparat, eller de kan formuleres i atskilte preparater slik at de kan administreres samtidig, atskilt eller sekvensielt. Dermed vedrører foreliggende oppfinnelse også et produkt eller et sett som inneholder (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, som et kombinert preparat for samtidig, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av en bakteriell infeksjon.
Den farmasøytiske sammensetning kan i tillegg inneholde diverse andre ingredienser som er kjent innen faget, f.eks. et smøremiddel, stabiliseringsmiddel, buffer-middel, emulgerende middel, viskositetsregulerende middel, overflatebehandlende middel, konserveringsmiddel, smakstoff eller fargestoff.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å oppnå enkel administrasjon og enhetlig dosering. Enhetsdoseringsformer som brukes heri, viser til fysisk atskilte enheter som er egnet som enhetsdoser, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktiv ingrediens som er beregnet til å fremkalle den ønskede terapeutiske virkning, i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (medregnet rilleforsynte eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, suppositorier, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og atskilte flertall derav. Den daglige dosering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil naturligvis variere med forbindelsen som brukes, administrasjonsmåten, den ønskede behandling og den bakterielle sykdom som er indikert.
De andre antibakterielle midler som kan kombineres med forbindelsene med formel (I), er antibakterielle midler som er kjent innen faget. De andre antibakterielle midler omfatter antibiotika av (3-laktamgruppen så som naturlige penicilliner, semisyntetiske penicilliner, naturlige cephalogensporiner, semisyntetiske cephalogensporiner, cephamyciner, 1-oksacephemer, clavulaniske syrer, penemer, karbapenemer, nocardiciner, monobactamer; tetracykliner, anhydrotetracykliner, antracykliner; aminoglykosider; nukleosider så som /V-nukleosider, C-nukleosider, karbocykliske nukleosider, blasticidin S; makroliderså som 12-leddede ringmakrolider, 14-leddede ringmakrolider, 16-leddede ringmakrolider; ansamyciner; peptider så som bleomyciner, gramicidiner, polymyksiner, bacitraciner, storringede peptidantibiotika som inneholder laktonbindinger, actinomyciner, amphomycin, capreomycin, dista-mycin, enduracidiner, mikamycin, neocarzinostatin, stendomycin, viomycin, virginiamycin; cykloheksimid; cykloserin; variotin; sarkomycin A; novobiocin; griseofulvin; kloramfenikol; mitomyciner; fumagillin; monensiner; pyrrolnitrin; fosfomycin; fusidinsyre; D-(p-hydroksyfenyl)glycin; D-fenylglycin; enediyner.
Bestemte antibiotika som kan kombineres med de foreliggende forbindelser med formel (Ia) eller (Ib), er f.eks. benzylpenicillin (kalium, prokain, benzathin), fenok-symetylpenicillin(kalium), fenethicillinkalium, propicillin, karbenicillin (dinatrium, fenylnatrium, indanylnatrium), sulbenicillin, ticarcillindinatrium, meticillinnatrium, oksacillinnatrium, cloksacillinnatrium, dicloksacillin, flucloksacillin, ampicillin, mezlo-ciHin, piperacillinnatrium, amoksicillin, ciklacillin, hektacillin, sulbactamnatrium, talampicillinhydroklorid, bacampicillinhydroklorid, pivmecillinam, cefaleksin, cefaclor, cefalogenglycin, cefadroxsil, cefradin, cefroxadin, cefapirinnatrium, cefa-logenthinnatrium, cephacetrilnatrium, cefsulodinnatrium, cefalogenridin, cefatrizin, cefoperazonnatrium, cefamandol, vefotiamhydroklorid, cefazolinnatrium, cefti- zoximnatrium, cefotaximnatrium, cefmenoximhydroklorid, cefuroxim, ceftriaxon-natrium, ceftazidim, cefoxitin, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, klavulaninsyre, imipenem, aztreonam, tetracyklin, klortetracyklinhydroklorid, demetylklortetracyk-lin, oksytetracyklin, metacyklin, doksycyklin, rolitetracyklin, minocyklin, daunoru-bicinhydroklorid, doksorubicin, aklarubicin, kanamycinsulfat, bekanamycin, tobra-mycin, gentamycinsulfat, dibekacin, amikacin, mikronomicin, ribostamycin, neomy-cinsulfat, paromomycinsulfat, streptomycinsulfat, dihydrostreptomycin, destomycin A, hygromycin B, apramycin, sisomicin, netilmicinsulfat, spektinomycinhydroklorid, astromicinsulfat, validamycin, kasugamycin, polyoksin, blasticidin S, erytromycin, erytromycinestolat, oleandomycinfosfat, tracetyloleandomycin, kitasamycin, josa-mycin, spiramycin, tylosin, ivermektin, midekamycin, bleomycinsulfat, peplomycin-sulfat, gramicidin S, polymyksin B, bacitracin, kolistinsulfat, kolistinmetansulfonat-natrium, enramycin, mikamycin, virginiamycin, kapreomycinsulfat, viomycin, en-viomycin, vankomycin, aktinomycin D, neokarzinostatin, bestatin, pepstatin, mo-nensin, lasalocid, salinomycin, amphotericin B, nystatin, natamycin, trichomycin, mithramycin, lincomycin, clindamycin, clindamycinpalmitathydroklorid, flavofosfo-lipol, cykloserin, pecilocin, griseofulvin, kloramfenikol, kloramfenikolpalmitat, mitomycin C, pyrrolnitrin, fosfomycin, fusidinsyre, bicozamycin, tiamulin, siccanin.
EKSPERIMENTELL DEL
For noen forbindelser ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon for det(de) stereogene karbonatom (er) deri ikke eksperimentelt bestemt. I disse tilfeller den
stereokjemiske isomere form som ble først isolert, betegnes som "A" og den andre som "B", uten ytterligere henvisning til den virkelige stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan nevnte "A"- og "B"-isomere former entydig karakteriseres av en person med kunnskaper i faget, under anvendelse av metoder som er kjent i faget, så som f.eks. røntgendiffraksjon.
Hvis "A" og "B" er stereoisomere blandinger, kan de ytterligere separeres, hvorved de respektive første fraksjoner som isoleres, betegnes "Al" henholdsvis "Bl" og den andre som "A2" henholdsvis "B2", uten ytterligere henvisning til den virkelige stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan nevnte "Al", "A2" og "Bl", "B2" isomere former entydig karakteriseres av en person med kunnskaper i faget, under anvendelse av metoder som er kjent i faget, så som f.eks. røntgendiffraksjon.
For noen av forbindelsene er stereokjemiske konfigurasjoner antydet i strukturene. Konfigurasjonene er relative konfiguasjoner som antyder at vedkommende gruppe-ne er lokalisert i det samme eller motsatte plan av molekylet
Foreliggende forbindelser som er også beskrevet i WO 2004/011436, har det samme forbindelsesnummer som i WO 2004/011436. Eksempelnumrene i nedenståen-de tabeller og i synteseprotokollene heri nedenfor refererer til eksempelnumrene i WO 2004/011436 og antyder hvilken protokoll forbindelsene ble fremstilt etter.
Ytterligere forbindelser er antydet ved hjelp av bokstaver.
Syntese av forbindelsene A, B og C
En løsning av forbindelse 15 fra WO 2004/011436 (fremstilt i henhold til B7) (0,lg, 0,18 mmol) og etyljodid (0,02 ml, 0,19 mmol) i aceton (2 ml) ble omrørt ved 60°C i 12 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra diisopropyleter og aceton. Utbytte: 0,02 g av forbindelse A (diastereoisomer B) (16 %, smp=244°C).
Forbindelse B (diastereoisomer A) ble fremstilt i henhold til ovennevnte protokoll, men utgående fra forbindelse 14 fra WO 2004/011436 (fremstilt i henhold til B7). Utbytte: 71 %, smp=204°C.
Forbindelse C (diastereoisomer B) ble fremstilt i henhold til ovennevnte protokoll utgående fra forbindelse 15 i WO 2004/011436 (fremstilt i henhold til B7) og ved å omsette denne forbindelse 15 med butyljodid. Utbytte: 50 %, smp=182°C.
Syntese av forbindelsene E og F
En løsning av forbindelse 95 (0,1 g, 0,187 mmol) i WO 2004/011436 (fremstilt i
henhold til Bl) og metyljodid (0,02 ml, 0,281 mmol) i aceton (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra diisopropyleter. Utbytte: 0,115 g av forbindelse E (diastereoisomer A) (91 %, smp>250°C).
Forbindelse F (diastereoisomer B) ble fremstilt i henhold til ovennevnte protokoll, men utgående fra forbindelse 96 i WO 2004/011436 (fremstilt i henhold til Bl). Utbytte: 87%, smp>250°C.
Syntese av forbindelse G
Forbindelse G ble fremstilt i henhold til følgende skjema:
Syntese av mellomprodukt 1
Mellomprodukt 1 ble fremstilt på samme måte som mellomprodukt 12 i WO 2004/011436 (i henhold til A8) med 4-klorbutyrylklorid. Residuet (70,7 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/AcOEt; 70:30; 20-45^m). Eller fraksjoner (Fl og F2) ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Fl: 45,5 g av mellomprodukt 1 (utbytte = 63 %).
Syntese av mellomprodukt 2
En løsning av mellomprodukt 1 (2 g, 0,0086 mol), dimetylamin-hydroklorid (1,4 g, 0,0172 mol) og kaliumkarbonat (2,4 g, 0,0174 mol) i acetonitril (30 ml) ble omrørt ved 80°C i 12 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet, og residuet (2,8 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH;
93/7/0,5; 20-45^m) hvilket gav 1 g av mellomprodukt 2 som en olje (utbytte = 49<%>)<.>
Syntese av mellomprodukt 3
nBuLi 1,6M (3,3 ml, 0,0024 mol) ble tilsatt langsomt ved -20°C under ^-gjennom-strømning til en løsning av diisopropylamin (0,33 ml, 0,0024 mol) i tetrahydrofuran (5 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt ved -70°C. En løsning av mellomprodukt 3 i WO 2004/011436 ( fremstilt i henhold til A3) (0,6 g, 0,0018 mol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i lh30. En løsning av foreliggende mellomprodukt 2 (0,54 g, 0,0022 mol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer, hydrolysert ved -30°C med isvann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket over MgS04og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (5,3 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cy CH3OH/NH4OH; 99/1/0,1; 20-45^m). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Fraksjoner ble krystallisert separat fra diisopropyeter og dietyleter hvilket gav 0,04 g av diastereoisomer A (4 %) og 0,04 g av foreliggende mellomprodukt 3 (diastereoisomer B) (4 %).
Syntese av forbindelse G
En løsning av mellomprodukt 3 (0,04 g, 0,07 mmol) og metyljodid (0,01 ml, 0,14 mmol) i aceton (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra diisopropyeter og aceton, hvilket gav 0,047 g av forbindelse G (diastereoisomer B) (93 %).
Syntese av forbindelsene H og I
En løsning av forbindelse 197 i WO 2004/01146 (0,15g, 0,257mmol) (fremstilt i henhold til B7) og metyljodid (0,02ml, 0,257mmol) i aceton (3ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra dietyleter, hvilket gav 0,154g av forbindelse I (diastereoisomer A) (83 %, smp=188°C).
Forbindelse H (diastereoisomer B) ble fremstilt i henhold til ovennevnte protokoll, men utgående fra forbindelse 191 i WO 2004/011436 (fremstilt i henhold til B7). Utbytte: 0,154 g av forbindelse H (75 %, smp=172°C).
Syntese av forbindelsene K og J
En løsning av forbindelse 66 i WO 2004/011436 (0,10 g, 0,187 mmol) (fremstilt i henhold til Bl) og metyljodid (0,018 ml, 0,281 mmol) i aceton (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Utfellingen ble avfiltrert, vasket med aceton og tør-ket ved 70°C, hvilket gav 0,08 g av forbindelse J (diastereoisomer B) (53 %, smp=175°C).
Forbindelse K (diastereoisomer A) ble fremstilt i henhold til ovennevnte protokoll, men utgående fra forbindelse 65 i WO 2004/011436 (fremstilt i henhold til Bl). Utbytte: 64% av forbindelse K (245°C).
Syntese av forbindelse L
Forbindelse L ble syntetisert i henhold til følgende skjema
Syntese av mellomprodukt 4
a) Fremstilling av mellomprodukt 4a
Benzenpropanoylklorid (0,488 mol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av 4-brombenzenamin (0,407 mol) i Et3N (70 ml) og CH2CI2(700 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble helt ut i vann og konsentrert NH4OH og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Residuet (119,67 g) ble tatt opp i CH2CI2og vasket med HCI IN. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 107,67 g av mellomprodukt 4a.
b) Fremstilling av mellomprodukt 4b
Reaksjonen ble utført to ganger. POCI3(1,225 mol) ble tilsatt dråpevis ved 10°C til
/V,/V-dimetylformamid (0,525 mol). Deretter ble mellomprodukt 4a (0,175 mol) tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt over natten ved 80°C, helt ut på is og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing. Utbytte: 77,62 g (67 %) av mellomprodukt 4b.
c) Fremstilling av mellomprodukt 4c
En blanding av mellomprodukt 4b (0,045 mol) og tiourea (0,05 mol) i etanol (150
ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer og deretter bragt til romtemperatur. En løsning av KOH (0,068 mol) i vann (15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og helt ut på is. Utfellingen ble avfiltrert, vasket med H20 og tørket. Utbytte: 11 g (74 %) av mellomprodukt 4c.
d) Fremstilling av mellomprodukt 4
CH3I (0,037 mol) ble tilsatt langsomt ved romtemperatur til en blanding av mellomprodukt 4c (0,033 mol) og K2C03(0,037 mol) i 2-propanon (150 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer, helt ut i H20 og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 11,2 g. En del av denne fraksjon (2 g) ble krystallisert fra dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 1,45 g (70 %) av mellomprodukt 4.
Syntese av mellomprodukt 5
Fremstilling av mellomprodukt 5
nBuLi 1,6M i heksan (0,0035 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av N-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,0035 mol) i tetrahydrofuran (7ml) under N2-gjennomstrømning. Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomprodukt 4 (0,003 mol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time. En løsning av 5-(dimetylamino)-1-fenyl-l-pentanon (J.Am.Chem.Soc. 1972, 94(11), 3877-3883) (0,0035 mol) i tetrahydrofuran (lOml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCI, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (2 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: ChUCI^ CH3OH/NH4OH 94/6/0,3; 15-40 pm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Residuum 1 ble krystallisert fra diisopropyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: (2 %) av mellomprodukt 5 (diastereoisomer
A).
Syntese av forbindelse L
En løsning av mellomprodukt 5 (0,27g, 0,49 mmol) og metyljodid (0,046 ml, 0,74 mmol) i aceton (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet, residuet ble tatt opp i diisopropyleter/ CH2CI2, utfellingen ble avfiltrert, vasket med diisopropyleter og tørket ved 70°C, hvilket gav 0,17 g av forbindelse L (diastereoisomer A) (51 %, smp=233°C).
Syntese av forbindelse U
Syntese av mellomprodukt 6
nBuLi 1,6M (1,15 ml, 1,83 mmol) ble tilsatt langsomt ved -20°C under N2-gjennom-strømning til en løsning av diisopropylamin (0,256 ml, 1,83 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt ved -70°C. En løsning av mellomprodukt 3 i WO 2004/011436 (0,5 g, 1,52 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time. En løsning av l-fenyl-5-(l-piperidinyl)-l-pentanon (0,45 g, 1,83 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1,5 timer, hydrolysert ved -70°C med vann, og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, vasket med saltlake, tørket over MgS04og filtrert, og løsnings-middelet ble inndampet. Residuet (0,9 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/ NH4OH; 97/3/0,1; kromasil 10^m). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Den første produktfraksjon gav mellomprodukt 6 (A). Utbytte: 0,085 g av mellomprodukt 6 (diastereoisomer A) (10 %, smp=129°C). Den andre produktfraksjon ble krystallisert fra diisopropyleter for å oppnå diastereoisomer B (utbytte = 6 %, smp=166°C).
Syntese av forbindelse U
En løsning av mellomprodukt 6 (A) (0,020 g, 0,035 mmol) og metyljodid (0,0032 ml, 0,052 mmol) i aceton (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Utfellingen ble avfiltrert, vasket med dietyleter og tørket ved 60°C. Utbytte: 0,014g av forbindelse U (diastereoisomer A) (55%, smp=170°C).
Syntese av forbindelsene R og S
En løsning av forbindelse 126 i WO 2004/011436 (0,2 g, 0,3 mmol) og metyljodid (0,0558 g, 0,3 mmol) i aceton (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og deretter krystallisert fra diisopropyleter og aceton. Utbytte: 0,147 g av forbindelse R (B) (95 %, smp=224°C).
Forbindelse S (diastereoisomer A) ble fremstilt i henhold til ovennevnte protokoll, men utgående fra forbindelse 125 i WO 2004/011436. Utbytte: 0,069 g av forbindelse S (65 %, smp=214°C).
Syntese av forbindelsene M, N, O, P, Q og T
Forbindelse M (A) ble fremstilt i henhold til protokollen for forbindelse R, men utgående fra forbindelse 24 i WO 2004/011436. Utbytte: 0,025 g av forbindelse M (A)
(43 %).
Forbindelse N (B) ble fremstilt i henhold til protokollen for forbindelse R, men utgående fra forbindelse 37 i WO 2004/011436. Utbytte: 0,048 g av forbindelse N (B)
(85 %).
Forbindelse O (B) ble fremstilt i henhold til protokollen for forbindelse R, men utgående fra forbindelse 39 i WO 2004/011436. Utbytte: 0,043 g av forbindelse O (B)
(75 %).
Forbindelse P (B) ble fremstilt i henhold til protokollen for forbindelse R, men utgående fra forbindelse 50 i WO 2004/011436. Utbytte: 0,032 g av forbindelse P (B)
(56 %).
Forbindelse Q (A) ble fremstilt i henhold til protokollen for forbindelse R, men utgående fra forbindelse 45 i WO 2004/011436. Utbytte: 0,149 g av forbindelse Q (A)
(91 %).
Forbindelse T (A) ble fremstilt i henhold til protokollen for forbindelse R, men utgående fra forbindelse 32 i WO 2004/011436. Utbytte: 0,038 g av forbindelse T (A)
(66 %).
Tabellene 1 og 2 angir forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Analytiske metoder
Generell metode
HPLC-gradienten ble levert av et Alliance HT 2795-system (Waters) bestående av en kvaternær pumpe med utgasser, en autosampler og DAD-detektor. Strømningen fra kolonnen ble spaltet til MS-detektoren. MS-detektorene ble konfigurert med en elektrospray-ioniseringskilde. Kapillærnålspenningen var 3 kV og kildetemperaturen ble holdt på 100°C. Nitrogen ble brukt som forstøvningsgass. Datainnhentingen ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx-datasystem.
LCMS-metode 1
I tillegg til den generelle prosedyre: LCMS-analyse ble utført (elektrospray-ionisering i både positiv og negativ (pulsert) modus med skanning fra 100 til 1000 amu) på en Sunfire C18-kolonne (Waters, Milford, MA; 3,5^m, 4,6 x 100 mm) med en strømningsrate på 0,8 ml/minutt. To mobile faser (mobil fase A: 35% 6,5 mM ammoniumacetat + 30 % acetonitril +35 % maursyre (2 ml/l); mobil fase B: 100 % acetonitril) ble anvendt til å utføre en gradientbetingelse fra 100 % A i 1 minutt til 100 % B i 4 minutter, 100 % B ved en strømningsrate på 1,2 ml/minutt i 4 minutter til 100 % A ved 0,8 ml/minutt i 3 minutter, og ekvilibrering på nytt med 100 % A i 1,5 minutt.
Massen av forbindelse G (uten mot-ion) ble registrert med LCMS-metode 1 (væskekromatografi-massespektrometri). Opphavstoppen (MH+) er 583.
LCMS-metode 2
I tillegg til den generelle prosedyre: Reversfasisk HPLC ble utført på en Kromasil C18-kolonne (5 pm, 4,6 x 150 mm) med en strømningsrate på 1,0 ml/min. Tre mobile faser (mobil fase A: 100 % 7 mM ammoniumacetat; mobil fase B: 100 % acetonitril; mobil fase C: 0,2 % maursyre + 99,8 % ultrarent vann) ble anvendt til å utføre en gradientbetingelse fra 30 % A, 40% B og 30% C (opphold i 1 minutt) til 100 % B i 4 minutter, 100% B i 5 minutter og ekvilibrert på nytt med begynnelses-betingelser i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 5^1 ble anvendt.
Konusspenningen var 20 V for positiv ioniseringsmodus. Massespektre ble oppnådd ved skanning fra 100 til 900 i 0,8 sekunder under anvendelse av en ventetid mellom skanningene på 0,08 sekunder.
Massen av forbindelse Q (uten mot-ion) ble registrert med LCMS-metode 2 (væskekromatografi-massespektrometri). Opphavstoppen (MH+) er 569. Retensjonstiden (Rt) er 6,20.
Farmakologiske eksempler
Fremstilling av bakteriesuspensjoner for mottagelighetstesting:
Bakteriene som ble anvendt i denne studie, ble dyrket over natten i kolber inneholdende 100 ml Mueller-Hinton Broth (Becton Dickinson - eat. no. 275730) i sterilt avionisert vann, med risting, ved 37 °C. Stamløsninger (0,5 ml/rør) ble lagret ved -70 °C inntil bruk. Bakterietitrasjoner ble utført i mikrotiterplater, og kolonidannen-de enheter (CFU) ble bestemt. Generelt ble et inokulasjonsnivå på tilnærmelsesvis 100 CFU anvendt for mottagelighetstesting.
Anti bakteriell mottagelighetstesting: IC90- bestemmelse Mikrotiterplateanalyse
Flatbunnede, sterile 96-brønners plastmikrotiterplater ble fylt med 180 pl sterilt avionisert vann, supplementert med 0,25% BSA. Deretter tilsatte man stamløs-ninger (7,8 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelsene i 45 pl volumer i kolonne 2. Serielle 5-gangers fortynninger (45 pl i 180 pl) ble fremstilt direkte i mikrotiter-platene fra kolonne 2 for å nå kolonne 11. Ubehandlede kontroll prøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inoculum ble innlemmet i hver mikrotiterplate. Avhengig av bakterietypen, tilsatte man ca. 10 til 60 CFU per brønn av bakterie-inoculum (100 TCID50), i et volum på 100 pl i 2,8 x Mueller-Hinton-buljongmedium, til rek-kene A til H, unntatt kolonne 12. Det samme volum buljongmedium uten inoculum ble tilsatt til kolonne 12 i rekke A til H. Kulturene ble inkubert ved 37°C i 24 timer under en normal atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventila-sjon). Ved slutten av inkubasjonen, én dag etter inokuleringen, kvantifiserte man den bakterielle vekst fluorometrisk. Derfor tilsatte man resazurin (0,6 mg/ml) i vo-lumet 20 pl til alle brønner 3 timer etter inokuleringen, og platene ble gjeninkubert over natten. En forandret farge fra blå til rosa viste en vekst av bakterier.
Fluorescensen ble avlest i et datamaskinstyrt fluorometer (Cytofluor Biosearch) ved eksitasjonsbølgelengden 530 nm og emisjonsbølgelengden 590 nm. % vekstinhibe-ring som ble oppnådd av forbindelsene, ble beregnet i henhold til standardmetoder. IC90(uttrykt i pg/ml) ble definert som den konsentrasjon som inhiberte den bakterielle vekst med 90%. Resultatene vises i tabell 3.
Agarfortynningsmetode.
MICgg-verdier (den minste konsentrasjon for å oppnå 99% inhibering av bakteriell vekst) kan bestemmes ved å utføre den standardiserte agarfortynningsmetode i henhold til NCCLS-standards<*>, hvor mediene som brukes, omfatter Mueller-Hinton-agar.
<*>Klinisk laboratorie-standardinstitutt. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard - sjette utgave.
Tilintetgjørelsesa na lyser
Den baktericide eller bakteriostatiske aktivitet av forbindelsene kan bestemmes i en tilintetgjørelsesanalyse overtid, ved bruk av buljong-mikrofortynningsmetoden<*>. I en tilintetgjørelsesanalyse over tid på Stafylococcus aureus og meticillinresistente S. aureus (MRSA) er utgangsinokuleringen av S. aurues og MRSA 10<6>CFU/ml i Mul-ler-Hinton-buljong. De antibakterielle forbindelser brukes i konsentrasjonen 0,1 til 10 ganger MIC-verdien (dvs. IC90som ble bestemt i mikrotiterplateanalysen). Brønner som ikke mottar noe antibakterielt middel, utgjør kulturvekstkontrollen. Platene som inneholder mikroorganismen og testforbindelsene, inkuberes ved 37°C. Etter 0, 4, 24 og 48 timers inkubasjon, fjernes prøvene for å bestemme tellingen av levedyktige mikroorganismer ved seriell fortynning (10 1 til IO"<6>) i sterilt PBS og stryking på plater (200^1) på Mueller-Hinton-agar. Platene inkuberes ved 37°C i 24 timer, og antallet kolonier bestemmes. Tilintetgjørelseskurver kan konstrueres ved å plotte logioCFU per ml mot tiden. En baktericid virkning defineres ofte som 3-logio-reduksjon av antallet CFU per ml sammenlignet med ubehandlet inoculum. Den potensielle carryover-effekt av legemidlene fjernes ved serielle fortynninger og telling av koloniene ved den høyeste fortynning på IO"<2>som ble brukt for plates-trykning. Ingen carryover-effekt iakttas ved fortynningen IO"<2>som ble brukt for platestrykningen. Dette resulterer i en påvisningsgrense 5 X 10<2>CFU/ml eller <2,7 log CFU/ml.
<*>Zurenko,G.E. et al. In wtro-aktivitet av U-100592 og U-100766, nye oksazolidi-non-antibakterielle midler. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Resultater
A tilintetgjørelsesanalyse ble utført med forbindelse 102 og kontrollmedisinen ciprofloxacin.
Forbindelse 102 viste baktericid aktivitet på S. aureus, liksom kontrollen antibiotisk ciprofloxacin. Baktericide aktiviteter ble iakttatt ved 1 og 10 ganger MIC90 (1 og 10 X MIC lik 2,3 og 23 ug/ml for forbindelse 102). Ved 0,1 ganger MIC-verdien fulgte de behandlede prøver kontrollen i vekst.
Også for MRSA viste forbindelse 12 tydelig baktericid aktivitet sammenlignet med ciprofloxacin som disse stammer har utviklet resistens overfor. MRSA er resistent ikke bare mot meticillin men også mot fluorkinoliner like ciprofloxacin og som sådan ble ingen baktericid effekt iakttatt under anvendelse av denne medisin. På MRSA ved 24 timer ble forbindelse 12 hovedsakelig bakteriostatisk, men etter 48 timer viste den tydelig reduksjon i levende tellinger.
Bestemmelse av cellulære ATP- nivåer
For å analysere forandringen i den samlede cellulære ATP-konsentrasjon (ved bruk av ATP bioluminescence Kit, Roche) utføres analyser ved å dyrke en kultur av S. aureus (ATCC29213)-stamløsning i 100 ml Mueller-Hinton-kolber og inkubere i en rysteinkubator i 24 timer ved 37°C (300 rpm). Mål OD405nm og beregn CFU/ml. Fortynn kulturene til 1 x IO<6>CFU/ml (endelig konsentrasjon for ATP-måling: 1 x IO<5>CFU/100 pl per brønn) og tilsett testforbindelse i konsentrasjonen 0,1 til 10 ganger MIC (dvs. IC90som ble bestemt i mikrotiterplateanalysen). Inkuber disse rør i 0, 30 og 60 minutter ved 300 rpm og 37°C. Bruk 0,6 ml bakteriell suspensjon fra snapp-lokkrørene og tilsett til nye 2 ml eppendorf-rør. Tilsett 0,6 ml cellelysis-reagensmiddel (Roche kit), sentrifuger ved maksimal hastighet og inkuber i 5 minutter ved romtemperatur. Avkjøl på is. La luminometeret varmes opp til 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems med injektor). Fyll én kolonne (= 6 brønner) med 100 pl av samme prøve. Tilsett 100 pl Luciferase-reagensmiddel til hver brønn ved bruk av injektorsystemet. Mål luminescencen i 1 sek.
BSU 43639 betyr Bacillus subtilis (ATCC43639); ECO 25922 betyr Escherichia coli (ATCC25922); ECO 35218 betyr Escherichia coli (ATCC35218);EFA 14506 betyr Enterococcus faecalis (ATCC14506); EFA 29212 betyr Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 betyr Listeria monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 betyr Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); SMU 33402 betyr Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 betyr Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 betyr Streptococcus pyogens (ATCC8668); STA 43300 betyr Staphylococcus aureus (ATCC43300); STA 25923 betyr Staphylococcus aureus (ATCC25923); STA 29213 betyr Staphylococcus aureus (ATCC29213); STA RMETH betyr meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) (et klinisk isolat fra universitetet i Ant-werpen).
ATCC betyr American Type Culture Collection.

Claims (34)

1. Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci, hvor nevnte forbindelse er en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib)
et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav hvori A" er et farmasøytisk akseptabelt mot-ion; R<1>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkylok sy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; p er et helt tall lik 1, 2, 3 eller 4; R<2>er hydrogen, hydroksy, merkapto, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mo- no- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
, hvori Y er CH2, O, S, NH eller/V-alkyl; R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl; q er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4; R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl; R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hver av nevnte ringer kan valgfritt være substituert med alkyl, halogen, halogenalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller pyrimidinyl; R<6>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller to nærliggende R<6->radikaler kan bli tatt sammen og danner et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-; r er et helt tall lik 1, 2, 3, 4 eller 5; R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het; R<8>er hydrogen eller alkyl; R<9>er okso; eller R<8>og R<9>danner sammen radikalet -CH=CH-N=; R<10>er alkyl, alkylkarbonyl, Ar, Ar-alkyl, Ar-karbonyl, Het^-alkyl eller Het<1-> karbonyl; alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 kar bonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso; Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver homosyklus valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, halogenalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl; Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksy piperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydroben-zo[l,4]dioksinyl og benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent uavhengig er valgt fra gruppen halogen, hydroksy, alkyl, al-koksy og Ar-karbonyl; Het<1>er en monocyklisk heterosyklus valgt fra furanyl eller tienyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl og Ar; halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod; og halogenalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere halogenatomer.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) er en forbindelse som har følgende formel
et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) er en forbindelse som har følgende formel
et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) er en forbindelse som har følgende formel
et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav.
5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<1>er halogen.
6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori p er lik 1.
7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<2>er alkyloksy eller alkyltio.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvori R2 er Ci_4alkyloksy.
9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<3>er Het, Ar eller Ar-alkyl.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvori R3 er Ar eller Ar-alkyl.
11. Anvendelse ifølge krav 9, hvori R3 er tienyl, naftyl, fenyl, naftylCi_4alkyl eller fenylCi_4alkyl.
12. Anvendelse ifølge krav 11, hvori R<3>er naftyl, fenyl eller fenylC^alkyl.
13. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R4 og R<5>er Ci_4alkyl, eller R4 og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra imidazolyl eller piperidinyl.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvori R4 og R<5>er Ci_4alkyl.
15. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<6>er hydrogen eller halogen.
16. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori r er lik 1.
17. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R7 er hydrogen.
18. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<10>er alkyl.
19. Anvendelse ifølge krav 18, hvori R<10>er Ci_6alkyl.
20. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori A" er jod.
21. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori forbindelsen er en forbindelse i henhold til formel (Ia).
22. Anvendelse av en forbindelse med formel (Ia) ifølge krav 1, hvori R<1>er halogen; p = 1; R<2>er alkyloksy eller alkyltio; R3 er naftyl, fenyl, fenyletyl eller tienyl; q = 1, 2 eller 3;R4 og R<5>er Ci_4alkyl, eller R4 og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra imidazolyl eller piperidinyl; R<6>er hydrogen eller halogen; r er lik 1; R<7>er hydrogen; R<10>er Ci^alkyl; A" er jod.
23. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra følgende forbindelser
et N-oksid derav eller en stereokjemisk isomer form derav.
24. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori den bakterielle infeksjon er en infeksjon med en gram-positiv bakterie.
25. Forbindelse med formel (Ia) eller (Ib)
et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori R<1>, p, R<2>, R<3>, q, R<4,>R<5>, R<6>, r,R7,R8, R<9>, R10 og A" er definert som i krav 1; forutsatt at når R<10>er alkyl eller benzyl, da er R4 ogR<5>noe annet enn hydrogen; og forutsatt at forbindelsen er noe annet enn
et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav.
26. Forbindelse ifølge krav 25, hvori forbindelsen er valgt fra:
et N-oksid derav eller en stereokjemisk isomer form derav.
27. Forbindelse ifølge krav 26, hvori forbindelsen er valgt fra:
eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor den stereokjemisk isomere form som først ble isoler er betegnet som «A» og den andre som «B».
28. Kombinasjon av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) som definert i et hvilket som helst av de foregående krav, og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, hvor kombinasjonen er for anvendelse ved behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci.
29. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 27, og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, hvor kombinasjonen er for anvendelse ved behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci.
30. Forbindelse ifølge et hvlket som helst av kravene 1 til 27 for anvendelse ved behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci.
31. Produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 27, og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, som et kombinert preparat for simultan, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci.
32. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 24, kombinasjon iføl-ge krav 28, sammensetning ifølge krav 29, forbindelse ifølge krav 30 eller produkt ifølge krav 31, hvor den bakterielle infeksjon er en infeksjon med meticillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA), meticillin-resistente koagulase-negative staphylococcer (MRCNS), penicillin-restient Streptococcus pneumoniae eller multil-lel-resistente Enterococcus faecium.
33. Anvendelse, kombinasjon, sammensetning, forbindelse eller produkt ifølge krav 32, hvor bakterieinfeksjonen er en infeksjon med Staphylococcus aureus eller Streptococcus pneumoniae.
34. Anvendelse, kombinasjon, sammensetning, forbindelse eller produkt ifølge krav 33, hvor bakterieinfeksjonen er en infeksjon med Staphylococcus aureus (MRSA).
NO20080499A 2005-06-28 2008-01-28 Kinolinderivater som antibakterielle midler NO341285B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05105755 2005-06-28
PCT/EP2006/063552 WO2007000434A1 (en) 2005-06-28 2006-06-26 Quinoline derivatives as antibacterial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20080499L NO20080499L (no) 2008-02-29
NO341285B1 true NO341285B1 (no) 2017-10-02

Family

ID=35447198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20080499A NO341285B1 (no) 2005-06-28 2008-01-28 Kinolinderivater som antibakterielle midler

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20130030016A1 (no)
EP (1) EP1898909B1 (no)
JP (1) JP5193857B2 (no)
KR (1) KR101329587B1 (no)
CN (1) CN101252927B (no)
AP (1) AP2547A (no)
AR (1) AR054804A1 (no)
AU (1) AU2006263882B2 (no)
BR (1) BRPI0613999B8 (no)
CA (1) CA2612614C (no)
CY (1) CY1119402T1 (no)
DK (1) DK1898909T3 (no)
EA (1) EA014431B1 (no)
ES (1) ES2610472T3 (no)
HK (1) HK1120732A1 (no)
HR (1) HRP20170044T1 (no)
HU (1) HUE030264T2 (no)
IL (1) IL188395A (no)
JO (1) JO3322B1 (no)
LT (1) LT1898909T (no)
MX (1) MX2008000079A (no)
MY (1) MY173664A (no)
NO (1) NO341285B1 (no)
NZ (1) NZ564340A (no)
PL (1) PL1898909T3 (no)
PT (1) PT1898909T (no)
RS (1) RS55601B1 (no)
SG (1) SG166798A1 (no)
TW (1) TWI413520B (no)
UA (1) UA88701C2 (no)
WO (1) WO2007000434A1 (no)
ZA (1) ZA200711148B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2752B1 (en) 2005-06-28 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2970B1 (en) 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JP5397881B2 (ja) * 2008-09-04 2014-01-22 昇一 城武 グラム陽性細菌用抗菌剤及び抗菌活性増強剤
DK2841425T3 (en) 2012-04-27 2016-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv ANTIBACTERIAL QUINOLIN DERIVATIVES
EA038350B1 (ru) 2012-04-27 2021-08-12 Янссен Фармацевтика Нв Антибактериальные хинолиновые производные
JP2020536966A (ja) * 2017-10-13 2020-12-17 ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド 亜鉛イオノフォアおよびその使用
CN110606825A (zh) * 2019-10-30 2019-12-24 成都海杰亚医药科技有限公司 一种制备吡啶-2-硫醇的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
WO2005117875A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases
WO2006131519A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterial agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
WO2005117875A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases
NO20066041L (no) * 2004-05-28 2007-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Anvendelse av substituerte kinolinderivater for behandlingen og legemiddelresistente mykobakterielle sykdommer
WO2006131519A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterial agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDRIES K ET AL: "A DIARYLQUINOLINE DRUG ACTIVE ON THE ATP SYNTHASE OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS" SCIENCE, AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE, US, vol. 307, 14 January 2005 (2005-01-14), pages 223-227, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
HUE030264T2 (en) 2017-04-28
JP5193857B2 (ja) 2013-05-08
IL188395A0 (en) 2008-08-07
JP2008546824A (ja) 2008-12-25
JO3322B1 (ar) 2019-03-13
ZA200711148B (en) 2013-03-27
BRPI0613999B8 (pt) 2021-05-25
US20130030016A1 (en) 2013-01-31
AU2006263882B2 (en) 2012-12-13
NO20080499L (no) 2008-02-29
PT1898909T (pt) 2016-12-07
NZ564340A (en) 2011-02-25
CN101252927A (zh) 2008-08-27
TW200800183A (en) 2008-01-01
CA2612614C (en) 2017-07-25
EP1898909B1 (en) 2016-10-19
AU2006263882A1 (en) 2007-01-04
EP1898909A1 (en) 2008-03-19
MX2008000079A (es) 2008-03-19
UA88701C2 (ru) 2009-11-10
AP2547A (en) 2012-12-26
EA014431B1 (ru) 2010-12-30
HK1120732A1 (en) 2009-04-09
ES2610472T3 (es) 2017-04-27
RS55601B1 (sr) 2017-06-30
HRP20170044T1 (hr) 2017-03-10
CN101252927B (zh) 2014-01-01
EA200800151A1 (ru) 2008-06-30
WO2007000434A1 (en) 2007-01-04
SG166798A1 (en) 2010-12-29
KR20080028459A (ko) 2008-03-31
IL188395A (en) 2012-05-31
DK1898909T3 (en) 2017-02-06
MY173664A (en) 2020-02-14
CA2612614A1 (en) 2007-01-04
BRPI0613999A2 (pt) 2011-03-01
TWI413520B (zh) 2013-11-01
AR054804A1 (es) 2007-07-18
KR101329587B1 (ko) 2013-11-15
BRPI0613999B1 (pt) 2020-04-22
CY1119402T1 (el) 2018-03-07
PL1898909T3 (pl) 2017-03-31
LT1898909T (lt) 2017-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI381839B (zh) 作為抗菌劑之喹啉衍生物（二）
NO340352B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO341242B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO341285B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
TWI385168B (zh) 作為抗菌劑之喹啉衍生物
NO342701B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO341283B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
US20100197727A1 (en) Quinoline Derivatives as Antibacterial Agents
BG109179A (bg) Хинолинови производни като антибактериални средства
MXPA05013412A (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees