NO341283B1 - Kinolinderivater som antibakterielle midler - Google Patents

Kinolinderivater som antibakterielle midler Download PDF

Info

Publication number
NO341283B1
NO341283B1 NO20080481A NO20080481A NO341283B1 NO 341283 B1 NO341283 B1 NO 341283B1 NO 20080481 A NO20080481 A NO 20080481A NO 20080481 A NO20080481 A NO 20080481A NO 341283 B1 NO341283 B1 NO 341283B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compound
hydrogen
alkyloxy
halogen
Prior art date
Application number
NO20080481A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20080481L (no
Inventor
Jérôme Emile Georges Guillemont
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Mogali Madeleine Simone Motte
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20080481L publication Critical patent/NO20080481L/no
Publication of NO341283B1 publication Critical patent/NO341283B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av kinolinderivater for fremstilling
av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci som angitt i krav 1. Oppfinnelsen vedrører også forbindelser som angitt i krav 22-24 samt kombinasjon, sammensetning i forbindelse, produkt og anvendelse som angitt i krav 25-31.
Resistens mot førstegenerasjons antibiotiske midler er et oppdukkende problem. Noen viktige eksempler omfatter penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae, vancomycin-resistente enterokokker, meticillin-resistente Staphylococcus aureus, multi-resistente salmonellabakterier.
Følgene av resistens mot antibiotiske midler er alvorlige. Infeksjoner forårsaket av resistente mikrober mislykkes i å reagere på behandling og resulterer i forlenget sykdom og større dødsrisiko. Behandlingssvikt fører også til lengre infeksjonsperio-der, hvilket øker antallet av infiserte mennesker som ferdes i samfunnet, og utset-ter således den generelle befolkning for risikoen å bli smittet av en resistent infek-tiøs stamme. Sykehus er en kritisk komponent i det antimikrobielle resistenspro-blem verden over. Kombinasjonen av høyt mottakelige pasienter, intensiv og ved-varende bruk av antimikrobielle midler, og kryss-infeksjon har resultert i infeksjoner med høyt resistente bakterielle patogener.
Selvmedisinering med antimikrobielle midler er en ytterligere hovedfaktor som bi-drar til resistens. Selvmedisinerte antimikrobielle midler kan være unødvendige, blir ofte for lavt dosert, eller inneholder eventuelt ikke tilstrekkelige mengder aktivt legemiddel.
Pasienters føyelse til den anbefalte behandling er et ytterligere hovedproblem. Pasienter glemmer å ta medisinen, avbryter behandlingen når de begynner å føle seg bedre, eller har kanskje ikke råd til å gjennomføre en fullstendig kur, hvorved de danner et ideelt miljø for mikrobene til å tilpasse seg fremfor å bli drept.
På grunn av den opptredende resistens mot flere antibiotika, konfronteres leger med infeksjoner som det ikke finnes noen virksom terapi mot. Morbiditeten, morta-liteten og kostnadene av slike infeksjoner utgjør en økende belastning av helsesys-temene verden over.
Det finnes derfor et stort behov for nye forbindelser for å behandle bakterielle infeksjoner, spesielt for behandling av infeksjoner forårsaket av resistente stammer. WO 2004/011436 beskriver substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot Mykobakterier, spesielt mot Mykobakterie tuberculosis. En spesiell forbindelse blant disse substituerte kinolinderivater beskrives i Science (2005), 307, 223-227.
Man har nå funnet at kinolinderivater som beskrives i WO 2004/011436, også opp-viser aktivitet mot andre bakterier enn Mykobakterier.
Derfor vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon, forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci, hvor nevnte forbindelse er en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib)
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav, hvori R<1>er hydrogen, halogen, haloalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; p er et helt tall lik 1, 2, 3 eller 4; R<2>er hydrogen, hydroksy, merkapto, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mo-no- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Y er CH2,
O, S, NH eller/V-alkyl;
R<3>er Ar eller Het;
R4 og R<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl; eller
R4 og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, valgfritt substituert med alkyl, halogen, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl eller pyrimidinyl;
R<6>er hydrogen, halogen, haloalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller
eller nærliggende R<6->radikaler kan være tatt sammen og danner et toverdig radikal
med formel -CH=CH-CH=CH-;
r er et helt tall lik 1, 2, 3, 4 eller 5;
R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het;
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R<9>er okso; eller
R8 og R<9>sammen danner radikalet -CH=CH-N=;
alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal
med fra 1 til 6 karbonatomer;, hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso;
Alk er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer;
Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl og tetrahydronaftyl, hver homosyklus valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl og benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl, alkyloksy og Ar-karbonyl;
halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og
jod; og
haloalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6
karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med et eller flere halogenatomer.
Forbindelsene i henhold til Formel (Ia) og (Ib) er innbyrdes sammenhengende ved det at f.eks. en forbindelse i henhold til Formel (Ib), med R<9>lik okso, er den tautomere ekvivalent av en forbindelse i henhold til Formel (Ia) med R2 lik hydroksy (ke-to-enol-tautomerisme).
Innenfor rammen av denne søknad er alkyl et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso.
Fortrinnsvis er alkyl metyl, etyl eller cykloheksylmetyl, mer foretrukket metyl eller etyl.
En interessant utførelsesform av alkyl i alle definisjoner anvendt ovenfor eller i det følgende er Ci_6alkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer så som f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl, pentyl, heksyl og lignende. En foretrukken undergruppe av Ci_6alkyl er C^alkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 4 karbonatomer så som f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl og lignende.
Innenfor rammen av denne søknad er Alk et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer, spesielt er Alk C^alkandiyl som representerer et to-verdig rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer så som, f.eks., metylen, 1,2-etandiyl eller etylen, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og lignende.
Innenfor rammen av denne søknad er Ar en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl. Fortrinnsvis er Ar naftyl eller fenyl, hver valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halogen eller alkyloksy.
Innenfor rammen av denne søknad er Het en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, ben zisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl og benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl, alkyloksy og Ar-karbonyl. Fortrinnsvis er Het furanyl, piperidinyl, pyridinyl eller benzo[l,3]dioksolyl, eller Het er tienyl, furanyl, pyridinyl eller benzo[l,3]dioksolyl.
Innenfor rammen av denne søknad er halogen en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod og haloalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere halogenatomer. Fortrinnsvis er halogen brom, fluor eller klor, og fortrinnsvis er haloalkyl polyhaloC!.6alkyl som er definert som mono-eller polyhalosubstituert Ci_6alkyl, f.eks. metyl med ett eller flere fluoratomer, f.eks. difluormetyl eller trifluormetyl, 1,1-difluor-etyl og lignende. I tilfelle flere enn ett halogenatom er bundet til en alkylgruppe innenfor definisjonen av haloalkyl eller polyhaloCi-ijalkyl, kan de være like eller forskjellige.
I definisjonen av Het er det meningen at det skal omfatte alle mulige isomere former av heterosyklusene, f.eks. omfatter pyrrolyl lAY-pyrrolyl og 2A<y->pyrrolyl.
Ar eller Het oppført i definisjonene av substituentene i forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) (se f.eks. R<3>) som nevnt ovenfor eller i det følgende kan være bundet til resten av molekylet med formel (Ia) eller (Ib) via ethvert ringkarbon eller hete-roatom som er passende, hvis intet annet er sagt. Således når f.eks. Het er imidazolyl, kan det være 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl og lignende.
Linjer trukket fra substituenter inn i ringsystemer indikerer at bindingen kan være bundet til et hvilket som helst av de egnede ringatomer.
Når to nærliggende R<6->radikaler er tatt sammen og danner et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-, betyr dette at de to nærliggende R<6->radikaler danner sammen med fenylringen som de er bundet til, et naftyl.
For terapeutisk anvendelse er salter av forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) slike salter hvori mot-ionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan salter av syrer og baser som er ikke-farmasøytisk akseptable, også finne anvendelse, f.eks. i fremstillingen eller rensingen av en farmasøytisk akseptabel forbindelse.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som er nevnt ovenfor eller i det følgen-de, er ment å skulle omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalt-former som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne. Sistnevn-te kan med letthet oppnås ved å behandle baseformen med slike passende syrer som uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsy-re, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfamidsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) inneholdende sure protoner kan omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter f.eks. ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer så som metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylamin-isomerer, dimetylamin, dietylamin, dietanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, kinuklidin, pyridin, kinolin og isokinolin, benzatin-, /V-metyl-D-glukamin-, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol-, hydrabaminsalter, og salter med aminosyrer så som, f.eks. arginin, lysin og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med syre til den frie syreform.
Uttrykket addisjonssalt omfatter også hydratene og løsningsmiddeladdisjonsforme-ne som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alhoholater og lignende.
/V-oksidformene av foreliggende forbindelser er ment å skulle omfatte forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), hvori ett eller flere tertiære nitrogenatomer er oksidert til det såkalte /V-oksid.
Forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) kan omdannes til de tilsvarende N-oksidformer ifølge kjente prosedyrer for å omdanne et tre-verdig nitrogen til dets N-oksidform. Nevnte /V-oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å omsette utgangsmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk perok-sid. Passende uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall-eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer så som, f.eks. benzenkarboperoksosyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarbo-peroksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t.butylhydroperoksid. Passende løsningsmidler er f.eks. vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Det vil kunne innses at noen av forbindelsene med formel (I) og deres /V-oksider eller addisjonssalter kan inneholde ett eller flere sentre av kiralitet og kan fore-komme som stereokjemisk isomere former.
Forbindelser med både formel (Ia) og (Ib) og noen av de intermediære forbindelser har uten unntak minst to stereogene sentre i sin struktur, hvilket kan føre til minst 4 stereokjemisk forskjellige strukturer.
Uttrykket "stereokjemisk isomere former" som er anvendt ovenfor eller i det føl-gende, definerer alle mulige stereoisomere former som forbindelsene med formel (Ia) og (Ib), og deres /V-oksider, addisjonssalter eller fysiologisk funksjonelle deri-vater kan ha. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, angir den kjemiske betegnelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, idet nevnte blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den grunnleggen-de molekylstruktur. Spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på to-verdige cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten c/s-eller frans-konfigurasjon. Forbindelser som omfatter dobbeltbindinger, kan ha E-(entgegen) eller Z- (zusammen) -stereokjemi ved nevnte dobbeltbinding. Uttrykke-ne cis, trans, R, S, E og Z er velkjent for en person med utdannelse i faget.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) er åpenbart ment å være innbefattet innenfor omfanget av denne oppfinnelse.
Ifølge CAS-nomenklaturkonvensjonene, når det foreligger to stereogene sentre med kjent absolutt konfigurasjon i et molekyl, tildeles en R- eller S-deskriptor (basert på Cahn-Ingold-Prelog-sekvensregelen) til det kirale senter med lavest tall, referansesentret. Konfigurasjonen av det andre stereogene senter angis ved bruk av relative deskriptorer [ R*, R*] eller [Æ<*>,S<*>], hvor R<*>alltid er spesifisert som refe-ransesenteret, og [ R*, R*] angir sentre med lik kiralitet, og [Æ<*>,S<*>] angir sentre med forskjellig kiralitet. For eksempel hvis det kirale senter med lavest tall i molekylet har S-konfigurasjon, og det andre senter er R, vil stereodeskriptoren angis som S-[/?<*>,S<*>]. Hvis "a" og "P" brukes, er posisjonen av den høyest prioriterte substituent på det asymmetriske karbonatom i ringsystemet som har lavest ring-nummer, vilkårlig alltid i "a"-posisjon for det midlere plan som bestemmes av ringsystemet. Posisjonen for den høyest prioriterte substituent på det andre asymmetriske karbonatom i ringsystemet i forhold til posisjonen av den høyest prioriterte substituent på referanseatomet benevnes "a", hvis det er på samme side av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet, eller "P" hvis det er på andre siden av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet.
Når en spesifikk stereoisomer form er antydet, betyr dette at nevnte form er hovedsakelig fri, dvs. forbundet med mindre enn 50 %, fortrinnsvis mindre enn 20 %, mer foretrukket mindre enn 10 %, enda mer foretrukket mindre enn 5 %, ytterligere foretrukket mindre enn 2 % og mest foretrukket mindre enn 1 % av den(de) andre isomer(er). Således, når en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) er f.eks. spesifisert som (aS, PR), betyr dette at forbindelsen er hovedsakelig fri for (aR, PS)- isomeren.
Forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente resolu-sjonsprosedyrer. De racemiske forbindelser med formel (Ia) og (Ib) kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved omsetning med en passende kiral syre. Nevnte diastereomere saltformer separeres deretter, f.eks. ved selektiv eller fraksjonen krystallisasjon, og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alterna-tiv måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) innebærer væskekromatografi under anvendelse av en kiral stasjo-nær fase. Nevnte rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen opptrer stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil nevnte forbindelse syntetiseres ved stereospesifikke frem- stillingsmetoder. Disse metoder vil med fordel anvende enantiomert rene utgangsmaterialer.
De tautomere former av forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) er ment å skulle omfatte forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib), hvori f.eks. en enolgruppe er omdannet til en ketogruppe (keto-enol-tautomerisme).
Derivatforbindelser (vanligvis kalt "prodroger") av de farmakologisk aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen, som spaltes in vivo og gir forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er også mulige. Prodroger er vanligvis (men ikke alltid) av lavere potensial ved målreseptoren enn forbindelsene som de spaltes til. Prodroger er spesielt nyttige når den ønskede forbindelse har kjemiske eller fysikalske egenskaper som gjør dens administrasjon vanskelig eller ineffektiv. For eksempel kan den ønskede forbindelse være bare svakt oppløselig, den kan vanskelig transporteres gjen-nom mukosaepitelet, eller den kan ha en uønsket kort plasmahalveringstid. Ytterligere omtale av prodroger er å finne i Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Deliver/Systems, 1985, s. 112-176, og Drugs, 1985, 29, s. 455-473.
Prodrogeformer av de farmakologisk aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen vil generelt være forbindelser i henhold til enten Formel (Ia) eller (Ib), de farma-søytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og N-oksidformene derav, hvilke har en syregruppe som er esterifisert eller amidert. Innbefattet i slike esterifiserte syre-grupper er grupper med formel -COOR<x>, hvor Rx er Ci^alkyl, fenyl, benzyl eller en av følgende grupper:
Amiderte grupper omfatter grupper med formel - CONRyRz„ hvori Ry er H, Ci_6alkyl, fenyl eller benzyl, og R<z>er -OH, H, Ci_6alkyl, fenyl eller benzyl.
Forbindelser i henhold til oppfinnelsen som har en aminogruppe, kan derivatiseres med et keton eller et aldehyd så som formaldehyd og danner en Mannichs base. Denne base vil hydrolysere med første ordens kinetikk i vandig løsning.
Anvendt heri er uttrykket "forbindelser med formel (Ia) eller (Ib)" ment å skulle omfatte også deres farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter, deres /V-oksidformer, deres tautomere former eller deres stereokjemisk isomere former. Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) som er stereokjemisk rene.
En første interessant utførelsesform av foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), hvori Alk respresenterer metylen eller etylen, spesielt etylen.
En andre interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori
R<1>er hydrogen, halogen, cyano, Ar, Het, alkyl, og alkyloksy;
p er et helt tall lik 1, 2, 3 eller 4; spesielt 1 eller 2;
R<2>er hydrogen, hydroksy, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio eller et radikal
med formel
hvori Y er O;
R<3>er Ar eller Het;
R4 og R<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl;
R<6>er hydrogen, halogen eller alkyl; eller
to nærliggende R<6->radikaler kan være tatt sammen og danner et toverdig radikal
med formel -CH=CH-CH=CH-;
r er et helt tall lik 1;
R<7>er hydrogen;
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R<9>er okso; eller
R8 og R<9>sammen danner radikalet -CH=CH-N=;
alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksy;
Alk er etylen;
Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl og tetrahydronaftyl, hver homosyklus valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, haloalkyl, cyano, alkyloksy og morfolinyl;
Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, furanyl, tienyl, pyridinyl og pyrimidinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl og benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl eller Ar-karbonyl; og halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor og brom.
haloalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6
karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere halogenatomer.
En tredje interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R<1>er hydrogen, halogen, alkyl, alkyloksy, Ar eller Het; fortrinnsvis er R<1>hydrogen, halogen, alkyl eller alkyloksy; mer foretrukket er R<1>hydrogen eller halogen; mest foretrukket er R<1>halogen, f.eks. brom eller klor, spesielt brom.
En fjerde interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori p er lik 1 eller 2; fortrinnsvis er p lik 1; mer foretrukket er p lik 1, og R<1>er noe annet enn hydrogen.
En femte interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori p er lik 1, og nevnte R<1->substituent er plassert i stilling 5, 6 eller 7 av kinolinringen; fortrinnsvis i stilling 6.
En sjette interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R2 er hydrogen, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyloksy eller mono- eller di(alkyl)amino; fortrinnsvis er R<2>hydrogen, alkyloksy eller alkyltio; mer foretrukket er R2 alkyloksy eller alkyltio; mest foretrukket er R<2>alkyloksy, spesielt C^alkyloksy; nærmere bestemt metyloksy.
En syvende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R3 er Ar, valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter, hvor nevnte substituent fortrinnsvis er halogen, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy eller alkyl; mer foretrukket er nevnte substituent halogen, haloalkyl eller alkyloksy; enda mer foretrukket er nevnte substituent halogen eller alkyloksy; mest foretrukket er nevnte substituent halogen; fortrinnsvis er Ar i definisjonen av R<3>naftyl eller fenyl, valgfritt substituert med 1 eller 2 halogenatomer, spesielt 4-halofenyl; mer foretrukket er R<3>naftyl eller fenyl; mest foretrukket er R<3>1-naftyl eller fenyl.
En annen interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R<3>er Het, spesielt benzo[l,3]dioksolyl.
En åttende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl; fortrinnsvis hydrogen eller alkyl, spesielt hydrogen eller C^alkyl; mer foretrukket C^alkyl; mest foretrukket metyl.
En niende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, valgfritt substituert med alkyl, halogen, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl eller pyrimidinyl; fortrinnsvis danner R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, valgfritt substituert med alkyl, halogen, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl eller pyrimidinyl; mer foretrukket danner R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, et radikal valgt fra gruppen bestående av piperidinyl eller morfolinyl, spesielt piperidinyl.
En tiende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R6 er hydrogen, alkyl, alkyloksy eller halogen; fortrinnsvis er R<6>hydrogen.
En ellevte interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori r er 1 eller 2; fortrinnsvis er r lik 1.
En tolvte interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R7 er hydrogen eller metyl; fortrinnsvis er R<7>hydrogen.
En trettende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori, bare for forbindelser i henhold til Formel (Ib), R<8>er hydrogen eller alkyl; og R<9>er okso; fortrinnsvis er R<8>alkyl, fortrinnsvis metyl, og R<9>er okso.
En fjortende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori forbindelsen er en forbindelse i henhold til formel (Ia).
En femtende interessant utførelsesform vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori én eller flere, fortrinnsvis alle, av de påfølgende definisjoner gjelder: R<1>er hydrogen, halogen, alkyl, alkyloksy, Ar eller Het; spesielt hydrogen, halogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy, Ar eller Het; nærmere bestemt hydrogen, brom, metyl, metyloksy, hydroksymetyl, fenyl, pyridinyl, tienyl eller furanyl;
p = 1 eller 2; spesielt 1;
R<2>er alkyloksy, alkyltio, mono- eller di(alkyl)amino, alkyloksyalkyloksy; spesielt Ci_4alkyloksy, Ci_4alkyltio, mono- eller di(Ci_4alkyl)amino, Ci_4alkyloksyCi_4alkyl-oksyC^alkyloksy; nærmere bestemt C^alkyloksy, så som metyloksy;
R<3>er naftyl, fenyl, idet ethvert av nevnte ringsystemer er valgfritt substituert; spesielt fenyl, valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogen, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy eller alkyl; eller naftyl; nærmere bestemt fenyl, valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogen, haloC^alkyl, Ci.4alkyloksy, haloCi_4alkyloksy eller Ci_4alkyl; eller naftyl;
R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen eller alkyl; spesielt hydrogen eller C^alkyl; nærmere bestemt hydrogen eller metyl; eller R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, danner et piperidinyl;
R<6>er hydrogen, halogen, alkyl eller alkyloksy; spesielt hydrogen, halogen, C^alkyl eller C^alkyloksy;
r er lik 1;
R<7>er hydrogen;
Alk er metylen eller etylen.
En sekstende interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, for fremstilling av et medikament for behandling av en infeksjon med en gram-positiv og/eller en gram-negativ bakterie innenfor de slektene som er angitt i krav 1.
En syttende interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, for fremstilling av et medikament for behandling av en infeksjon med en slik gram-positiv bakterie.
En attende interessant utførelsesform er anvendelsen av forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, for fremstilling av et medikament for behandling av en infeksjon med en slik gram-negativ bakterie.
En nittende interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, for fremstilling av et medikament for behandling av en slik bakteriell infeksjon, hvori forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) har en IC90< 15 \ i\/ m\ mot minst én bakterie, spesielt en gram-positiv bakterie; fortrinnsvis en IC90< 10^l/ml; mer foretrukket en IC90< 5^l/ml; idet IC90-verdien bestemmes som beskrevet i det følgende.
Fortrinnsvis representerer, i forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, uttrykket "alkyl" C^alkyl, mer foretrukket C^alkyl.
Foretrukne forbindelser er valgt fra følgende forbindelser:
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav.
Spesielt foretrukne forbindelser er valgt fra forbindelse 14, 15, 7, 8, 9, 20, 39, 37, 38, 55 og 40 (se tabellene nedenfor), et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav; spesielt foretrukne forbindelser er forbindelsene 39, 37, 38, 55 og 40, et N-oksid derav, en tautomer form derav eller en stereokjemisk isomer form derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en hvilken som helst forbindelse fra tabellene 1 til 5 nedenfor.
Spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse valgt fra
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse valgt fra
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse valgt fra
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav.
Fortrinnsvis er forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) en spesiell diastereoisomer (hovedsakelig fri for den(de) andre diastereoisomer(er)). Hvis forbindelsen med
formel (Ia) eller (Ib) har to kirale sentre, betyr dette at forbindelsen er en racemisk blanding av (R,S)- og (S,R)-enantiomerene eller en racemisk blanding av (R,R)- og (S,S)-enantiomerene. I det følgende er de racemiske blandinger av 2 enantiomerer antydet som diastereoisomer A eller B. Hvorvidt den racemiske blanding er antydet som A eller B avhenger av hvorvidt den isoleres først i synteseprotokollen (dvs. A) eller som nummer to (dvs. B). Mer foretrukket er forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) en spesiell enantiomer (hovedsakelig fri for de andre enantiomerer). Hvis forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) har to kirale sentre, betyr dette at forbindelsen er (R,S)-, (S,R)-, (R,R)- eller (S,S)-enantiomerene. I det følgende er nevnte spesi-elle enantiomerer antydet som Al, A2, Bl eller B2. Hvorvidt enantiomerene er antydet som Al, A2, Bl eller B2 avhenger av hvorvidt den isoleres først eller som nummer to i synteseprotokollen.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan fremstilles i henhold til fremgangsmå-tene beskrevet i WO 2004/011436.
Generelt kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved en rekke trinn som alle er kjent for fagmannen.
Spesielt kan forbindelsene i henhold til formel (Ia) fremstilles ved å omsette en intermediær forbindelse med formel (II) med en intermediær forbindelse med formel (III) i henhold til følgende reaksjonsskjema (1):
under anvendelse av nBuLi i en blanding av diisopropylamin og tetrahydrofuran, hvori alle variabler er definert som i formel (Ia). Omrøring kan fremme reaksjons-hastigheten. Reaksjonen kan med letthet utføres ved en temperatur i området mellom -20 og -70 °C.
Den samme reaksjonsprosedyre kan anvendes for å syntetisere forbindelser med formel (Ib).
Utgangsmaterialene og de intermediære forbindelser med formel (II) og (III) er
forbindelser som er enten kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer som er allment kjent innen faget. For eksempel kan intermediære forbindelser med formel (II-a) eller (II-b) fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema (2):
hvori alle variabler er definert som i formel (Ia). Reaksjonsskjema (2) omfatter trinn (a) hvor et passende substituert anilin omsettes med et passende acylklorid så som 3-fenylpropionylklorid, 3-fluorbenzenpropionylklorid eller p-klorbenzen-propionylklorid, i nærvær av en passende base, så som trietylamin og et passende reaksjons-inert løsningsmiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan med letthet utføres ved en temperatur i området mellom romstemperatur og tilbakeløpstemperaturen. I et neste trinn (b) omsettes adduktet oppnådd i trinn (a) med fosforylklorid (POCI3) i nærvær av /V,/V-dimetylformamid (Vilsmeier-Haacks formylering etterfulgt av cyklisering). Reaksjonen kan med letthet utføres ved en temperatur i området mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen. I et neste trinn (c-1) innføres en spesifikk R<2->gruppe, hvori R2 er f.eks. et C!.6alkyloksy-radikal, ved å omsette den intermediære forbindelse oppnådd i trinn (b) med - O- C^6alkyl i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. HO-Ci_6alkyl. Den intermediære forbindelse oppnådd i trinn (b) kan også omdannes til en intermediær
forbindelse, hvori R2 er f.eks. et C!.6alkyltioradikal ved omsetning med S=C(NH2)2i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol
(trinn (c-2)) etterfulgt av omsetning med Ci_6alkyl-I i nærvær av en passende base, så som f.eks. K2C03og et passende løsningsmiddel, så som f.eks. 2-propanon. Den intermediære forbindelse oppnådd i trinn (b) kan også omdannes til en intermediær forbindelse, hvori R2 er N(R<2a>)(alkyl), hvori R<2a>er hydrogen eller alkyl, ved omsetning med et passende salt av NH(R<2a>)(alkyl) i nærvær av en passende base, så som f.eks. kaliumkarbonat, og et passende løsningsmiddel, så som f.eks. acetonitril (trinn (c-3)). Den intermediære forbindelse oppnådd i trinn (b) kan også omdannes til en intermediær forbindelse, hvori R<2>er alkyloksyalkyloksy valgfritt substituert med alkyloksy, hvor nevnte R<2>er representert ved R<2b>, ved omsetning med alkyl-oksyalkylOH valgfritt substituert med alkyloksy i nærvær av NaH og et passende løsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran (trinn (C-4)).
Intermediære forbindelser i henhold til formel (II-e) kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema (3), hvori i et første trinn (a) et substituert indol-2,3-dion omsettes med et valgfritt substituert 3-fenylpropionaldehyd i nærvær av en passende base så som natriumhydroksid (Pfitzingers reaksjon), hvoretter karbok-sylsyreforbindelsen dekarboksyleres i et neste trinn (b) ved høy temperatur i nærvær av et passende reaksjons-inert løsningsmiddel så som difenyleter.
Det er åpenbart at i de ovenstående og i påfølgende reaksjoner kan reaksjonspro-duktene isoleres fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig, ytterligere renses i henhold til metodologier som er allment kjent innen faget, så som ekstraksjon, krystallisasjon og kromatografi. Det er videre åpenbart at reaksjonsprodukter som fore- kommer i mer enn én enantiomer form, kan isoleres fra sin blanding ved hjelp av kjente teknikker, spesielt preparativ kromatografi, så som preparativ HPLC, kiral kromatografi. Individuelle diastereoisomerer eller individuelle enantiomerer kan også oppnås ved hjelp av superkritisk væskekromatografi (SCF).
De intermediære forbindelser med formel (III) er forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer som er allment kjent innen faget. For eksempel kan intermediære forbindelser med formel (III) fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema (4):
Reaksjonsskjema (4) omfatter trinn (a) hvor f.eks. en passende syre omsettes med NH(CH3)(OCH3) i nærvær av l,l'-karbonyldiimidazol og et passende løsnings-middel, så som f.eks. CH2CI2. I et neste trinn (b) omsettes produktet oppnådd i trinn (a) med Grignards reagens (CH3MgCI) i nærvær av et passende løsningsmid-del, så som f.eks. tetrahydrofuran. I et neste trinn (c) innføres en aminogruppe (-NR<4>R<5>) ved å omsette den intermediære forbindelse oppnådd i trinn (b) med et primært eller sekundært amin HNR<4>R<5>i nærvær av CH2(=0), en passende syre, så som f.eks. saltsyre og lignende, og et passende løsningsmiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol.
Intermediære forbindelser med formel (III), hvori Alk representerer etylen, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved formel (III-a), kan alternativt fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema (5):
Reaksjonsskjema 5 omfatter trinn (a), hvori et passende aldehyd omsettes med aceton i nærvær av en passende base, så som f.eks. natriumhydroksid. I et neste trinn (b) omsettes produktet oppnådd i trinn (a) med et primært eller sekundært amin HNR<4>R<5>i nærvær av CH2(=0), en passende syre, så som f.eks. saltsyre og lignende, og et passende løsningsmiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol. I et neste trinn (c) hydrogeneres (H2) produktet oppnådd i trinn (b) i nærvær av en passende katalysator, så som f.eks. palladium på trekull, og et passende løsnings-middel, så som f.eks. vann og en alkohol, f.eks. etanol.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan også omdannes til hverandre ved å følge kjente funksjonelle gruppetransformasjonsreaksjoner, omfattende den som er beskrevet i det følgende.
For eksempel kan forbindelser med formel (Ia) eller (Ib), hvori R<1>er halogen, spesielt brom, omdannes til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), hvori R<1>er hydrogen, ved omsetning med HCOONH4i nærvær av en passende katalysator så som f.eks. palladium på trekull, og i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. metanol. De samme reaksjonsbetingelser kan anvendes til å omdanne en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), hvori R<4>er benzyl, til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), hvori R4 er hydrogen.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib), hvori R<1>er halogen, spesielt brom, kan også omdannes til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), hvori R<1>er Het, spesielt pyridin, ved omsetning med en passende borsyrederivat av Het, f.eks. pyridin-3-borsyre, i nærvær av en passende katalysator, så som f.eks. trifenylfos-fin)palladium(O), i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. etylengly-kol-dimetyleter, og en passende base, så som f.eks. natriumkarbonat.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib), hvori R<1>er halogen, spesielt brom, kan også omdannes til en intermediær, hvori R<1>erformyl ved omsetning med N, N-dimetylformamid i nærvær av nBuLi og et passende løsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran. Disse mellomprodukter kan deretter omdannes til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), hvori R<1>er -CH2-OH, ved omsetning med et passende reduksjonsmiddel, så som f.eks. NaBH4og i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. metanol, og tetra hyd rof uran.
Som antydet ovenfor, kan forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) anvendes som antibakterielle midler mot slike bakterier som er angitt i krav 1.
Generelt kan bakterielle patogener klassifiseres som enten gram-positive eller gram-negative patogener. Antibiotiske forbindelser med aktivitet mot både gram-positive og gram-negative patogener anses generelt å ha et bredt aktivitetsspekter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anses som aktive mot gram-positive og/eller gram-negative bakterielle patogener. Spesielt er foreliggende forbindelser aktive mot minst én gram-positiv bakterie, fortrinnsvis mot flere gram-positive bakterier, mer foretrukket mot en eller flere gram-positive bakterier og/eller en eller flere gram-negative bakterier av den typen som er angitt i krav 1.
Foreliggende forbindelser har baktericid eller bakteriostatisk aktivitet.
Eksempler på gram-positive og gram-negative aerobe og anaerobe bakterier, omfatter Staphylococci, f.eks. S. aureus; Enterococci, f.eks. E. faecalis; Streptococci, f.eks. S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; basiller, f.eks. Bacillus subtilis; Listeria, f.eks. Listeria monocytogenes; Haemophilus, f.eks. H. influenza; Moraxella, f.eks. M. catarrhalis; Pseudomonas, f.eks. Pseudomonas aeruginosa; og Escherichia, f.eks. E. coli.
Gram-positive patogener, f.eks. Staphylococci, Enterococci og Streptococci er spesielt viktige på grunn av utviklingen av resistente stammer som er både vanskelig å behandle og vanskelig å utrydde fra f.eks. et sykehusmiljø når de først har etablert seg. Eksempler på slike stammer er meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA), meticillinresistente koagulase-negative stafyllokokker (MRCNS), penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae og multiresistente Enterococcus faecium.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser også aktivitet mot resistente bakteriestammer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt aktive mot Streptococcus pneumoniae og/eller Staphylococcus aureus, iberegnet resistente Staphylococcus aureus så som f.eks. meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA), spesielt mot Staphylococcus aureus, iberegnet resistente Staphylococcus aureus. Foreliggende forbindelser har spesielt god aktivitet mot SPN 6305 { Streptococcus pneumoniae (ATCC6305)) og/eller STA 29213 { Staphylococcus aureus (ATCC29213)).
Spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse aktive mot slike bakterier hvis levedyktighet avhenger av en ordentlig fungerende F1F0 ATP-syntase. Uten at man ønsker å binde seg til noen bestemt teori, tror man at aktiviteten av forelig gende forbindelser ligger i å inhibere F1F0 ATP-syntase, spesielt inhibere F0-komplekset i F1F0 ATP-syntasen, mer spesielt inhibere delenhet c av F0-komplekset i F1F0 ATP-syntasen, hvilket fører til at bakteriene drepes ved utarming av de cellulære ATP-nivåer i bakteriene.
Når det ovenfor eller i det følgende sies at forbindelsene kan behandle en bakteriell infeksjon, menes det at forbindelsene kan behandle en infeksjon med én eller flere av de aktuelle bakterielle stammer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en akseptabel t1/2, dvs. Halve-ringstiden (t1/2) for en forbindelse refererer til tidsforløpet som er nødvendig for at mesteparten av forbindelsen i kroppen (eller plasmakonsentrasjonen) skal reduseres til halvparten av sitt opprinnelige nivå via forskjellige elimineringsprosesser.
Den nøyaktige dosering og administrasjonshyppighet av foreliggende forbindelser avhenger av den bestemte forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) som brukes, den bestemte tilstand som skal behandles, alvoret av tilstanden som skal behandles, alderen, vekten, kjønnet, kostholdet, administrasjonstidspunktet og den generelle fysiske tilstand hos den bestemte pasient, administrasjonsmåten samt annen medisinering som individet måtte innta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den virksomme daglige mengde kan senkes eller heves avhengig av responsen hos individet som behandles, og/eller avhengig av bedømmelsen gjort av legen som foreskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i en farmasøytisk akseptabel form, valgfritt i en farmasøytisk akseptabel bærer. Forbindelsene og sammensetningene som omfatter forbindelsene, kan administreres via ruter så som topisk, lokalt eller systemisk. Systemisk anvendelse omfatter enhver metode for å innføre forbindelsen i kroppsvevene, f.eks. intratekal, epidural, intramuskulær, transdermal, intravenøs, intraperitoneal, subkutan, sublingual, rektal og oral administrasjon. Den bestemte dosering av det antibakterielle middel som skal administreres, samt behandlingens varighet kan justeres etter behov.
Bakterielle infeksjoner som kan behandles med foreliggende forbindelser, omfatter f.eks. infeksjoner i det sentrale nervesystem, ytterøreinfeksjoner, midtøreinfek-sjoner, så som akutt otitis media, infeksjoner i kraniale sinuser, øyen infeksjoner, infeksjoner i munnhulen, så som infeksjoner i tennene, tannkjøttet og slimhinnene, infeksjoner i de øvre luftveier, infeksjoner i de lavere luftveier, genitourinære infek sjoner, gastrointestinale infeksjoner, gynekologiske infeksjoner, septicemi, ben- og leddinfeksjoner, hud- og hudstrukturinfeksjoner, bakteriell endocarditis, forbren-ninger, antibakteriell profylakse ved kirurgi, og antibakteriell profylakse i immunun-dertrykkede pasienter, så som pasienter som mottar kreftkjemoterapi, eller organ-transplantasjonspasienter.
På bakgrunn av at forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er aktive mot gram-positive og/eller gram-negative bakterier, kan de foreliggende forbindelser kombineres med andre antibakterielle midler for virksomt å bekjempe bakterielle infeksjoner.
Derfor vedrører foreliggende oppfinnelse også en kombinasjon av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en kombinasjon av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, for anvendelse som medisin.
En farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, er også innbefattet av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av en kombinasjon eller far-masøytisk sammensetning som definert ovenfor for behandling av en bakteriell infeksjon.
Den foreliggende farmasøytiske sammensetning kan ha forskjellige former for ad-ministrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan nevnes alle sammensetninger som det er vanlig å bruke for systemisk å administrere legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen, kombineres en virksom mengde av de bestemte forbindelser, valgfritt i addisjonssaltform, som aktiv ingrediens i nær blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha et bredt utvalg av former avhengig av preparatformen som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdose ringsform som spesielt er egnet for administrasjon oralt eller ved parenteral injek-sjon. For eksempel ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier brukes, så som f.eks. vann, glykol, ol-jer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater så som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere så som stivelse, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrasjonsmid-ler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av sin enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale enhetsdoseringsformer, i hvilket tilfelle man så klart bruker faste farmasøytiske bærere. For parenterale sammensetninger, vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste til en stor del, selv om også andre ingredienser, f.eks. for å fremme løseligheten, kan innlemmes. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles, hvor bæreren utgjøres av en saltvannsløsning, glukoseløsning eller en blanding av saltvann- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan brukes. Også omfattet er faste preparater som er tenkt å skulle omvandles, kort tid før bruk, til flytende preparater.
Avhengig av administrasjonsmåte, vil den farmasøytiske sammensetning fortrinnsvis omfatte 0,05 til 99 vekt%, mer foretrukket fra 0,1 til 70 vekt% aktive ingredienser, og, fra 1 til 99,95 vekt%, mer foretrukket fra 30 til 99,9 vekt%, farmasøy-tisk akseptabel bærer, hvor alle prosentdeler er basert på den totale sammensetning.
Vekt-til-vekt-forholdene mellom forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) og (b) det eller de andre antibakterielle midler når de gis som kombinasjon, kan bestemmes av fagmannen. Forholdet og den nøyaktige dosering og administrasjonshyppighet avhenger av hvilken bestemte forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) og det eller de andre antibakterielle midler som brukes, den bestemte tilstand som behandles, alvoret av tilstanden som skal behandles, alderen, vekten, kjønnet, kostholdet, administrasjonstidspunktet og den generelle fysiske tilstand hos den bestemte pasient, administrasjonsmåten samt annen medisinering som individet måtte innta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengde kan reduseres eller økes avhengig av responsen hos det behandlede indi-vid, og/eller avhengig av bedømmelsen gjort av legen som foreskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) og det eller de andre antibakterielle midler kan kombineres i ett enkelt preparat, eller de kan formuleres i atskilte preparater slik at de kan administreres samtidig, atskilt eller sekvensielt. Dermed vedrører foreliggende oppfinnelse også et produkt eller et sett som inneholder (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, som et kombinert preparat for samtidig, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av en bakteriell infeksjon.
Den farmasøytiske sammensetning kan i tillegg inneholde diverse andre ingredienser som er kjent innen faget, f.eks. et smøremiddel, stabiliseringsmiddel, buffer-middel, emulgerende middel, viskositetsregulerende middel, overflatebehandlende middel, konserveringsmiddel, smaksstoff eller fargestoff.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å oppnå enkel administrasjon og enhetlig dosering. Enhetsdoseringsformer som brukes heri, viser til fysisk atskilte enheter som er egnet som enhetsdoser, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktiv ingrediens som er beregnet til å fremkalle den ønskede terapeutiske virkning, i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (medregnet rilleforsynte eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, suppositorier, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og atskilte flertall derav. Den daglige dosering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil så klart variere med forbindelsen som brukes, administrasjonsmåten, den ønskede behandling og den bakterielle sykdom som er indikert.
De andre antibakterielle midler som kan kombineres med forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), er antibakterielle midler som er kjent innen faget. De andre antibakterielle midler omfatter antibiotika av p-laktamgruppen så som naturlige penicilliner, semisyntetiske penicilliner, naturlige cephalogensporiner, semisyntetiske cefa-logensporiner, cefamyciner, 1-oksacefemer, clavulaniske syrer, penemer, kar-bapenemer, nocardiciner, monobaktamer; tetracykliner, anhydrotetracykliner, an-tracykliner; aminoglykosider; nukleosider så som /V-nukleosider, C-nukleosider, karbocykliske nukleosider, blasticidin S; makrolider så som 12-leddede ringmakrolider, 14-leddede ringmakrolider, 16-leddede ringmakrolider; ansamyciner; peptider så som bleomyciner, gramicidiner, polymyksiner, bacitraciner, storringede peptid-antibiotika som inneholder laktonbindinger, actinomyciner, amphomycin, capreo-mycin, distamycin, endursyreiner, mikamycin, neocarzinostatin, stendomycin, viomycin, virginiamycin; cykloheksimid; cykloserin; variotin; sarkomycin A; novo-biocin; griseofulvin; kloramfenikol; mitomyciner; fumagillin; monensiner; pyrrolnitrin; fosfomycin; fusidinsyre; D-(p-hydroksyfenyl)glycin; D-fenylglycin; ene-diyner.
Bestemte antibiotika som kan kombineres med de foreliggende forbindelser med formel (Ia) eller (Ib), er f.eks. benzylpenicillin (kalium, prokain, benzathin), fenok-symetylpenicillin(kalium), fenethicillinkalium, propicillin, karbenicillin (dinatrium, fenylnatrium, indanylnatrium), sulbenicillin, ticarcillindinatrium, meticillinnatrium, oksacillinnatrium, cloksacillinnatrium, dicloksacillin, flucloksacillin, ampicillin, mezlo-ciHin, piperacillinnatrium, amoksicillin, ciklacillin, hektacillin, sulbactamnatrium, talampicillinhydroklorid, bacampicillinhydroklorid, pivmecillinam, cefaleksin, cefaclor, cefalogenglycin, cefadroxsil, cefradin, cefroxadin, cefapirinnatrium, cefa-logenthinnatrium, cefacetrilnatrium, cefsulodinnatrium, cefalogenridin, cefatrizin, cefoperazonnatrium, cefamandol, vefotiamhydroklorid, cefazolinnatrium, cefti-zoximnatrium, cefotaximnatrium, cefmenoximhydroklorid, cefuroxim, ceftriakson-natrium, ceftazidim, cefoxitin, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, klavulaninsyre, imipenem, aztreonam, tetracyklin, klortetracyklinhydroklorid, demetylklortetracyk-lin, oksytetracyklin, metacyklin, doksycyklin, rolitetracyklin, minocyklin, daunoru-bicinhydroklorid, doksorubicin, aklarubicin, kanamycinsulfat, bekanamycin, tobra-mycin, gentamycinsulfat, dibekacin, amikacin, mikronomicin, ribostamycin, neomy-cinsulfat, paromomycinsulfat, streptomycinsulfat, dihydrostreptomycin, destomycin A, hygromycin B, apramycin, sisomicin, netilmicinsulfat, spektinomycinhydroklorid, astromicinsulfat, validamycin, kasugamycin, polyoksin, blasticidin S, erytromycin, erytromycinestolat, oleandomycinfosfat, tracetyloleandomycin, kitasamycin, josa-mycin, spiramycin, tylosin, ivermektin, midekamycin, bleomycinsulfat, peplomycin-sulfat, gramicidin S, polymyksin B, bacitracin, kolistinsulfat, kolistinmetansulfonat-natrium, enramycin, mikamycin, virginiamycin, kapreomycinsulfat, viomycin, en-viomycin, vankomycin, aktinomycin D, neokarzinostatin, bestatin, pepstatin, mo-nensin, lasalocid, salinomycin, amphotericin B, nystatin, natamycin, trichomycin, mithramycin, lincomycin, clindamycin, clindamycinpalmitathydroklorid, flavofosfo-lipol, cykloserin, pecilocin, griseofulvin, kloramfenikol, kloramfenikolpalmitat, mitomycin C, pyrrolnitrin, fosfomycin, fusidinsyre, bicozamycin, tiamulin, siccanin.
EXPERIMENTELL DEL
For noen forbindelser ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon for det(de) stereogene karbonatom (er) deri ikke eksperimentelt bestemt. I disse tilfeller be tegnes den stereokjemiske isomere form som ble først isolert, som "A", og den andre som "B", uten ytterligere henvisning til den virkelige stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan nevnte "A"- og "B"-isomere former entydig karakteriseres av en person med kunnskaper i faget, under anvendelse av metoder som er kjent i faget, så som f.eks. røntgendiffraksjon.
Hvis "A" og "B" er stereoisomere blandinger, spesielt blandinger av diastereoisomerer, kan de ytterligere separeres, hvorved de respektive første fraksjoner som isoleres, betegnes "Al" henholdsvis "Bl", og den andre som "A2" henholdsvis "B2", uten ytterligere henvisning til den virkelige stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan nevnte "Al"-, "A2"- og "Bl"-, "B2"-isomere former, spesielt nevnte "Al"-, "A2"- og "Bl"-, "B2"-enantiomere former, entydig karakteriseres av en person med kunnskaper i faget, under anvendelse av metoder som er kjent i faget, så som f.eks. røntgendiffraksjon.
I det følgende er "THF" definert som tetrahydrofuran, "DMF" er definert som N, N-dimetylformamid, "DIPE" er definert som diisopropyleter, og "CDI" er definert som l,l'-karbonyldiimidazol.
A. Fremstillin<g>av de intermediære forbindelser
Eksempel Al
a) Fremstilling av mellomprodukt 1
POCI3(327 ml) ble tilsatt langsomt ved 5°C til DMF (120 ml). Etter fullstendig tilsetning ble /V-(4-metylfenyl)benzenpropanamid (0,501 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80°C over natten, deretter bragt til romtemperatur og helt ut på is. EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time, mens is ble tilsatt, og deretter ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, vasket med H20, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 182,2 g av mellomprodukt 1.
b) Fremstilling av mellomprodukt 2
En blanding av mellomprodukt 1 (0,5 mol) i CH3ONa (30 %) (300 ml) og CH3OH (300 ml) ble omrørt ved 70°C i 48 timer. Blandingen ble bragt til romtemperatur, helt ut på is og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, vasket med H20, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (120 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: ChkCl^cykloheksan 30/70; 20-45 pm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 64 g av mellomprodukt 2.
Eksempel A2
a) Fremstilling av mellomprodukt 3
POCI3(2,74 mol) ble tilsatt dråpevis ved 5°C/10°C til DMF (94 ml). /V-(4-metoksy-fenyl)benzenpropanamid (0,38 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80°C over natten, deretter bragt til romtemperatur og helt ut på is. Utfellingen ble avfiltrert, vasket med H20 og tørket in vacuo. Utbytte: 41,5 g av mellomprodukt 3 (37<%>)<.>
b) Fremstilling av mellomprodukt 4
En blanding av mellomprodukt 3 (0,14 mol) i CH3ONa 30 % (90 ml) og CH3OH (400 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Blandingen ble bragt til romtemperatur, helt ut på is og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (38 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/cykloheksan 65/35; 35-70 pm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 30 g av mellomprodukt 4 (73 %).
Eksempel A3
a) Fremstilling av mellomprodukt 5
Benzenpropanoylklorid (0,67 mol) ble tilsatt dråpevis ved 5°C til en blanding av 3-brombenzenamin (0,58 mol) og Et3N (0,72 mol) i CH2CI2(1000 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, helt ut i isvann og NH4OH. Det organiske lag ble vasket med HCI IN, deretter med K2C0310 %, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet til tørrhet. Utbytte: 190 g av mellomprodukt 5.
b) Fremstilling av mellomprodukt 6 og 7
POCI3(2,3 mol) ble tilsatt dråpevis ved 5°C til DMF (0,98 mol). Blandingen ble
bragt til romtemperatur. Mellomprodukt 5 (0,33 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 85°C i 6 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og helt ut i isvann. CH2CI2ble tilsatt. Begge lag ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble ekstrahert med
CH2CI2. Det organiske lag ble vasket med K2C0310 %, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (84g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: Ch^Cl^cykloheksan 30/70; 20-45 pm). De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 34,lg (31 %) av mellomprodukt 6 og 9g (8 %) av mellomprodukt 7.
c) Fremstilling av mellomprodukt 8
En blanding av mellomprodukt 6 (0,1 mol) og NaOCH3(0,53 mol) i metanol (340
ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, helt ut i isvann og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 79 % av mellomprodukt 8 (smeltepunkt: 100°C).
Eksempel A4
a) Fremstilling av mellomprodukt 9
Benzenpropanoylklorid (0,488 mol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en
løsning av 4-brombenzenamin (0,407 mol) i Et3N (70 ml) og CH2CI2(700 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble helt ut i vann og konsentrert NH4OH og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Residuet (119,67 g) ble tatt opp i CH2CI2og vasket med HCI IN. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 107,67 g av mellomprodukt 9 .
b) Fremstilling av mellomprodukt 10
Reaksjonen ble utført to ganger. POCI3(1,225 mol) ble tilsatt dråpevis ved 10°C til
DMF (0,525 mol). Deretter ble mellomprodukt 9 (0,175 mol) tilsatt ved romtempe- råtur. Blandingen ble omrørt over natten ved 80°C, helt ut på is og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 77,62 g av mellomprodukt 10 (67 %).
c) Fremstilling av mellomprodukt 11
En blanding av mellomprodukt 10 (0,233 mol) i CH3ONa (30 %) i metanol (222,32
ml) og metanol (776 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten, deretter helt ut på is og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tør-ket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: Ch^Cl^cykloheksan 20/80 og deretter 100/0; 20-45 pm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 25 g av mellomprodukt 11 (33 %) (smeltepunkt: 84°C).
Eksempel A5
a) Fremstilling av mellomprodukt 12
Benzenpropanoylklorid (0,17 mol) ble tilsatt dråpevis ved 5 °C til en blanding av 4-brom-3-metylbenzenamin (0,13 mol) og Et3N (0,18 mol) i CH2CI2(250 ml). Blandingen ble bragt til romtemperatur, omrørt i 16 timer, helt ut i isvann og NH4OH 30 % og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble vasket med HCI IN, H20 og K2C0310 %, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 39 g av mellomprodukt 12 (91 %).
b) Fremstilling av mellomprodukt 13
POCI3(0,8 mol) ble tilsatt dråpevis ved 5°C til DMF (0,34 mol). Blandingen ble
bragt til romtemperatur. Mellomprodukt 12 (0,11 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 85°C i 7 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, helt ut i isvann og
ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra /PrOH. Utfellingen ble filtrert, vasket med iPrOH og tørket. Utbytte: 13,9 g av mellomprodukt 13 (35 %).
c) Fremstilling av mellomprodukt 14
En blanding av mellomprodukt 13 (0,04 mol) og CH3ONa (0,2 mol) i CH3OH (140
ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, helt ut i isvann og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 13,5 g av mellomprodukt 14 (98 %).
Eksempel A6A
a) Fremstilling av mellomprodukt 15
En blanding av mellomprodukt 10 (fremstilt i henhold til A4.b) (0,045 mol) og
tiourea (0,05 mol) i etanol (150 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer og deretter bragt til romtemperatur. En løsning av KOH (0,068 mol) i H20 (15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og
helt ut på is. Utfellingen ble avfiltrert, vasket med H20 og tørket. Utbytte: 11 g av mellomprodukt 15 (74 %).
b) Fremstilling av mellomprodukt 16
CH3I (0,037 mol) ble tilsatt langsomt ved romtemperatur til en blanding av mellomprodukt 15 (0,033 mol) og K2C03(0,037 mol) i 2-propanon (150 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer, helt ut i H20 og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 11,2 g (97 %). En del av denne fraksjon (2 g) ble krystallisert fra dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 1,45 g av mellomprodukt 16 (70 %).
Eksempel A6B
a) Fremstilling av mellomprodukt 17
En løsning av mellomprodukt 1 (8 g, 0,03 mol) og tiourea (2,5 g, 0,033 mol) i etanol (100 ml) ble omrørt ved 80°C i 4 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. En løsning av kaliumhydroksid (2,5 g, 0,045 mol) i vann (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 1 time ved 80°C og ble deretter avkjølt til romtemperatur og helt ut i vann. Utfellingen ble avfiltrert, vasket med vann og tørket. Utbytte: 7,6 g av mellomprodukt 17 (95 %).
b) Fremstilling av mellomprodukt 18
En løsning av mellomprodukt 17 (7,6 g, 0,029 mol), metyljodid (1,9 ml, 0,031 mol), og kaliumkarbonat (4,3 g, 0,031 mol) i aceton (170 ml) ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, helt i vann og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over MgS04og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra etyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 5,83 g av mellomprodukt 18 (73%) (smeltepunkt: 82°C).
Mellomprodukt 19
WO2004/011436 utgående fra 3-(4-klorfenyl) propionsyre; utbytte: 88 g av mellomprodukt 20 (70,7 %)) ved å følge den samme prosedyre som skissert ovenfor i Eksempel A6A og A6B. Utbytte: 94% av mellomprodukt 19.
Eksempel A7
a) Fremstilling av mellomprodukt 21
POCI3(3,234 mol) ble tilsatt langsomt ved 5°C til DMF (111 ml). Etter fullstendig
tilsetning ble /V-(4-klorfenyl)benzenpropanamid (0,462 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80°C over natten, deretter bragt til romtemperatur og helt ut på is.
EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time mens is ble tilsatt og deretter ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, vasket med H20, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 129 g av mellomprodukt 21 (97 %).
b) Fremstilling av mellomprodukt 22
En blanding av mellomprodukt 21 (0,447 mol) i CH3ONa 30 % (300 ml) og CH3OH
(300 ml) ble omrørt ved 80°C over natten. Blandingen ble bragt til romtemperatur, helt ut på is og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, vasket med H20, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (82 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/CH2CI270/30; 20-45 pm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmidde-let ble inndampet. Utbytte: 45 g av mellomprodukt 22 (35 %).
Eksempel A8
a) Fremstilling av mellomprodukt 23
En løsning av mellomprodukt 20 (1,5 g, 0,00409 mol), dimetylamin-hydroklorid
(1,33 g, 0,001636 mol), kaliumkarbonat (2,83 g, 0,002045 mol) i acetonitril (15
ml) ble omrørt i 20 timer ved 80°C, helt ut i vann og ekstrahert med dietyleter. Det organiske lag ble tørket over MgS04og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (1,5 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/ AcOEt: 97/3). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,7 g av mellomprodukt 23 (47 %).
Eksempel A9
a) Fremstilling av mellomprodukt 24
CDI (0,038 mol) ble tilsatt ved 5°C til en løsning av 3-(l-naftyl)-propionsyre (0,025
mol) i CH2CI2(60 ml). Blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time. /V-metoksymetanamin"HCI (0,038 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. HCI IN ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble vasket med K2C0310 %, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2100). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 5,4 g av mellomprodukt 24 (94 %).
b) Fremstilling av mellomprodukt 25
CH3MgCI (0,025 mol) ble tilsatt dråpevis ved 5°C til en løsning av mellomprodukt 24 (0,021 mol) i TH F (51 ml). Blandingen ble omrørt ved 5°C i 2 timer, deretter bragt til romtemperatur. En løsning av NH4CI ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsnings-middelet ble inndampet. Utbytte: 3,7 g av mellomprodukt 25 (89 %).
c) Fremstilling av mellomprodukt 26
En blanding av mellomprodukt 25 (0,019 mol), formaldehyd (0,076 mol) og N-metylmetanamin (0,076 mol) i konsentrert HCI (0,8 ml) og EtOH (23 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. EtOH ble inndampet. Residuet ble tatt opp i EtOAc. Blandingen ble gjort basisk med NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av ko-lonneflash-kromatografi over silikagel (eluent: CH^I^CHaOH 97/3; 15-40 pm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Den ønskede fraksjon gav 1,17 g av mellomprodukt 26.
Mellomprodukt 27
3
ble fremstilt på samme måte som
mellomprodukt 26. Utbytte: 18 % av mellomprodukt 27 (olje).
Eksempel A10
a) Fremstilling av mellomprodukt 28
Maursyre (31,5 ml, 0,834 mol) ble tilsatt dråpevis til DMF (100 ml) under omrøring og kjøling med iskaldt vann. Trietylamin (50,8 ml, 0,361 mol) ble tilsatt på samme måte etterfulgt av Meldrums syre (40 g, 0,278 mol). Etter oppløsning ble kuminal-dehyd (0,278 mol) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 14 timer, deretter avkjølt og helt ut i 1 liter med iskaldt vann under kraftig omrøring. Konsentrert HCI ble tilsatt till pH 1-2. Utfellingen ble avfiltrert, vasket med vann og lufttørket. Utbytte: 99% av mellomprodukt 28. b) Fremstilling av mellomprodukt 29
l,r-karbonyldiimidazol (6,6 g, 0,041 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av
mellomprodukt 28 (0,027 mol) i CH2CI2(50 ml) avkjølt i et isbad ved 5°C. Blandingen ble omrørt 1 time ved 5°C, og N-metoksymetanamin-hydroklorid (4 g, 0,041 mol) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble helt ut i HCI IN og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble vasket med K2C0310%, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidde-let ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2: 100). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 93% av mellomprodukt 29 (93 %).
c) Fremstilling av mellomprodukt 30
Metylmagnesiumklorid (22 % i TH F, 8,1 ml, 0,023 mol) ble tilsatt langsomt ved 0°C
under N2-gjennomstrømning til en løsning av mellomprodukt 29 (0,019 mol) i THF (45 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og hydrolysert ved 0°C med NH4CI 10% og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble tørket over MgS04og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble anvendt uten ytterligere rensing. Utbytte: 83% av mellomprodukt 30 (83 %).
d) Fremstilling av mellomprodukt 31
En blanding av mellomprodukt 30 (0,019 mol), paraformaldehyd (2,3 g,
0,076 mol), dimetylamin-hydroklorid (6,2 g, 0,076 mol) og saltsyre konsentrert (0,8 ml) i EtOH (23 ml) ble omrørt ved tilbakeløp i 24 timer, deretter avkjølt, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble helt ut i CH2CI2, gjort basisk med NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over MgS04og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: C^CI^MeOH: 97/3). De rene fraksjoner av de to isomerer ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 10 % av mellomprodukt 31 (10 %).
Eksempel All
a) Fremstilling av mellomprodukt 32
En løsning av NaOH 1% (50 ml) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av 4-fluorbenzaldehyd (21,6 ml, 0,2 mol) og aceton (40 ml, 0,55 mol) i vann (40 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 65°C, deretter ble blandingen helt ut i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltlake, tørket over MgS04og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinn som en olje. Utbytte: 34 g av mellomprodukt 32 (100 %).
b) Fremstilling av mellomprodukt 33
En blanding av mellomprodukt 32 (4 g, 0,0244 mol), paraformaldehyd (1,1 g, 0,0365 mol), piperidin-hydroklorid (0,0244 mol) og saltsyre konsentrert (0,8 ml) i EtOH (6 ml) ble omrørt ved tilbakeløp i 24 timer og avkjølt, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utfellingen ble avfiltrert, vasket med EtOH og tørket under vakuum ved 60°C for å oppnå mellomprodukt 33 (63 %). c) Fremstilling av mellomprodukt 34
En blanding av mellomprodukt 33 (7,34 mmol), palladium på aktivert karbon 10%
(0,22 g) i EtOH/H20 (22 ml, 50/50) ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble filtrert over celitt og vasket med EtOH, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble behandlet med en løsning av NaOH IN i Et20. Det organiske lag ble separert og vasket med saltlake, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinn som en olje. Utbytte: 76% av mellomprodukt 34.
Eksempel A12
a) Fremstilling av mellomprodukt 35
En blanding av mellomprodukt 32 (4,8 g, 0,0292 mol), paraformaldehyd (1,32 g,
0,0439 mol), /V-benzylmetylamin-hydroklorid (4,6 g, 0,0292 mol) og saltsyre konsentrert (0,8 ml) i EtOH (100 ml) ble omrørt ved tilbakeløp i 18 timer og avkjølt, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utfellingen ble avfiltrert, vasket med aceton og tørket under vakuum ved 60°C. Utbytte: 3,8 g av mellomprodukt 35 (39 %).
b) Fremstilling av mellomprodukt 36
En blanding av mellomprodukt 35 (3,8 g, 0,0114 mol), palladium på aktivert karbon 10% (0,38 g) i EtOH/H20 (38 ml, 50/50) ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble filtrert over celitt og vasket med EtOH, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble behandlet med en løsning av NaOH IN i Et20. Det organiske lag ble separert og vasket med saltlake, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (2,5 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH; 99/1; 15-40^m). Den rene fraksjon ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,75 g av mellomprodukt 36 (22 %).
Eksempel A13
a) Fremstilling av mellomprodukt 37
En blanding av mellomprodukt 35 (2,3 g, 0,00689 mol), palladium på aktivert karbon 10 % (0,23 g) i EtOH/H20 (24 ml, 50/50) ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble filtrert over celitt og vasket med EtOH, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble behandlet med en løsning av NaOH IN i Et20. Det organiske lag ble separert og vasket med saltlake, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinn som olje. Utbytte: 1,3 g av mellomprodukt 37 (90 %).
Eksempel A14
a) Fremstilling av mellomprodukt 38
NaH (60 % i olje; 0,0072 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0 °C til en løsning av 2-(2-etoksyetoksy)-etanol (0,0072 mol) i THF (12,5 ml) under N2-gjennomstrømning. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. En løsning av mellomprodukt 10 (0,006 mol) i THF (12,5 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. EtOAc og H20 ble tilsatt. Det organiske lag ble vasket med H20 og deretter med mettet NaCI. Det separerte organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 2,5 g mellomprodukt 38 (97 %).
Eksempel A15
Fremstilling av mellomprodukt 39
nBuLi 1,6M i heksan (0,0018 mol) ble tilsatt dråpevis ved -70°C til en løsning av forbindelse 14 (0,0007 mol) i THF (4ml) under N2-gjennomstrømning. Blandingen
ble omrørt i 2 timer. /V,/V-dimetylformamid (0,0037 mol) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 2 timer, helt ut i H20 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCI, tørket (MgS04) og filtrert, og løsnings-middelet ble inndampet. Utbytte: 0,38 g av mellomprodukt 39 (100%).
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
a) Fremstilling av forbindelsene 1 og 2
nBuLi 1,6M (0,0084 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av /V-(l-metyl-etyl)-2-propanamin (0,0084 mol) i THF (24 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomprodukt 2 (fremstilt i henhold til Al.b) (0,0076 mol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved
-70°C i 1 time og 30 minutter. En løsning av l-(dimetylamino)-5-fenyl-3-pentanon (0,0107 mol) i THF (22 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer, helt ut i -30°C og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (4,3 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,2; 15-40 pm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset to ganger ved hjelp av kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH3CN/NH4HC030,5 % 85/15; 10 pm). Tre fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,155 g av fraksjon 1; 0,08 g av fraksjon 2 og 0,1 g av fraksjon 3. Fraksjon 1 og fraksjon 3 ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,14 g av sluttforbindelse 1 (8 %)
(diastereoisomer A; smeltepunkt: 142°C) og 0,102 g av sluttforbindelse 2 (6 %)
(diastereoisomer B; smeltepunkt: 159°C).
b-1) Fremstilling av forbindelsene 3 og 4
nBuLi 1,6M (0,0095 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av /V-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,0095 mol) i THF (26 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomprodukt 4 (fremstilt i henhold til A2.b) (0,0086 mol) i THF (24 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time og 30 minutter. En løsning av l-(dimetylamino)-5-fenyl-3-pentanon (0,012 mol) i THF (25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer, helt ut på is ved -30°C og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (5,2 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH30H/NH4OH 97/3/0,1; 15-40pm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,2 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over kromasil (eluent: cykloheksan//'PrOH/NH4OH 95/5/0,3; 10 pm). De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,035 g av sluttforbindelse 3 (3 %) (diastereoisomer A) og 0,03 g av sluttforbindelse 4 (2,8 %) (diastereoisomer B).
b-2) Fremstilling av forbindelsene 3 og 4
nBuLi 1,6M (0,0118 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av /V-(l-metyl-etyl)-2-propanamin (0,0118 mol) i THF (30 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomprodukt 4 (fremstilt i henhold til A2.b) (0,0107 mol) i THF (35 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time og 30 minutter. En løsning av l-(dimetylamino)-5-fenyl-3-pentanon (0,015 mol) i THF (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer, helt ut på is ved -30°C og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 deretter CH2Cy /PrOH/NH4OH 95/5/0,4; 15-40 pm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,13 g av fraksjon 1 og 0,12 g av fraksjon 2. Fraksjon 1 ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,063 g av sluttforbindelse 3 (diastereoisomer A). Fraksjon 2 ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,066 g av sluttforbindelse 4 (diastereoisomer B).
c) Fremstilling av forbindelsene 5 og 6
nBuLi 1,6M (0,0084 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av /V-(l-metyl-etyl)-2-propanamin (0,0084 mol) i THF (24 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomprodukt 8 (fremstilt i henhold til A3.c) (0,0076 mol) i THF (25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved
-70°C i 1 time og 30 minutter. En løsning av l-(dimetylamino)-5-fenyl-3-pentanon (0,0107 mol) i THF (22 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer, helt ut på is ved -30°C og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (5,1 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 deretter toluen//'PrOH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 pm). Tre fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,87 g
av fraksjon 1; 0,7 g av fraksjon 2 og 0,4 g av fraksjon 3. Fraksjon 3 ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over kromasil (eluent: toluen//PrOH/NH4OH 99/1/0,05; lOpm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,15 g av fraksjon A og 0,139 g av fraksjon B. Fraksjon B ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,585 g av sluttforbindelse 5 (30 %) (diastereoisomer A; smeltepunkt: 156°C). Fraksjon A ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,15 g av sluttforbindelse 6 (8 %) (diastereoisomer B; smeltepunkt: 126°C).
d) Fremstilling av forbindelsene 7 og 8
En løsning av mellomprodukt 11 (fremstilt i henhold til A4.c) (0,0035 mol) i THF (12 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70°C til en løsning av /V-(l-metyletyl)-2-propanamin-litiumsalt (0,0038 mol) i THF (19 ml). Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time og 30 minutter. En løsning av mellomprodukt 26 (fremstilt i henhold til A9.c) (0,0046 mol) i THF (12 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer, helt ut i -30°C og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (2,2 g) ble renset to ganger ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 pm). Tre fraksjoner ble oppsamlet, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,3 g av fraksjon 1 (dia A), 0,027 g av fraksjon 2 og 0,242 g av fraksjon 3 (dia B). Fraksjon 1 ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,26 g av sluttforbindelse 7 (25 %) (diastereoisomer A; smeltepunkt: 206°C). Fraksjon 3 ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,128 g av sluttforbindelse 8 (12 %) (diastereoisomer B; smeltepunkt: 160°C). e) Fremstilling av forbindelse 9 nBuLi (0,0084 mol) ble tilsatt ved -20°C til en løsning av /V-(l-metyletyl)-2-propan-amin (0,0084 mol) i THF (25 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomprodukt 22 (fremstilt i henhold til A7b) (0,0076 mol) i THF (26 ml) ble tilsatt. En løsning av l-(dimetylamino)-5-fenyl-3-pentanon (0,0107 mol) i THF (24 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer, helt ut på is ved -30°C og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH30H/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 pm) deretter renses ved hjelp av kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,05). Tre fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,44 g av fraksjon 1 (dia A), 0,257 g av fraksjon 2 og 0,02 g av fraksjon 3. Fraksjon 1 ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,14 g av sluttforbindelse 9 (smeltepunkt: 172°C).
f) Fremstilling av forbindelsene 10 og 11
nBuLi 1,6M(0,0084 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av /V-(l-metyl-etyl)-2-propanamin (0,0084 mol) i THF (24 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomprodukt 16 (fremstilt i henhold til A6A.b) (0,0076 mol) i THF (26 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time og 30 minutter. En løsning av l-(dimetylamino)-5-fenyl-3-pentanon (0,0107 mol) i THF (22 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer, deretter helt ut på is ved -30°C og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (4,8 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH30H/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 pm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,52 g av fraksjon 1 og 0,42 g av fraksjon 2. Begge fraksjoner ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,47 g av sluttforbindelse 10 (23 %) (diastereoisomer A; smeltepunkt: 191°C) og 0,27 g av sluttforbindelse 11 (7 %) (diastereoisomer B; smeltepunkt: 179°C).
g) Fremstilling av forbindelsene 17, 18, 19 og 20
nBuLi 1,6 M (0,0114 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av /V-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,0114 mol) i THF (32 ml). Blandingen ble omrørt ved
-20°C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomprodukt 11 (fremstilt i henhold til A4.c) (0,0104 mol) i THF (34 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og 30 minutter. En løsning av l-(dimetylamino)-5-fenyl-3-pentanon
(0,0146 mol) i THF (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer, deretter helt ut i -30°C og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (5,3 g) ble renset to ganger ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH30H/NH4OH 98/2/0,1; 15-40^m). To fraksjoner ble oppsamlet, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,45g Fl og 0,22g F2. Begge fraksjoner ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,154g F3 (dia A) og 0,llg F4 (dia B). F3 ble delt i to enantiomerer ved hjelp av Kiral PAK AD (eluent: EtOH 100; 20 nm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Hver fraksjon ble krystallisert separat fra DIPE/dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,19 g av forbindelse 17 (Al) og 0,175 g av forbindelse 18 (A2). F4 ble delt i to enantiomerer ved hjelp av Kiral PAK AD (eluent: EtOH/iPrOH 90/10; 20 \ im). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Hver fraksjon ble krystallisert separat fra DIPE/dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,1 g av forbindelse 19 (Bl) og 0,1 g av forbindelse 20 (B2).
h) Fremstilling av forbindelsene 21 og 22
nBuLi 1,6 M i heksan (3,4 ml, 0,0055 mol) ble tilsatt langsomt ved -20°C under N2-gjennomstrømning til en løsning av diisopropylamin (0,78 ml, 0,0055 mol) i THF (8,5 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt ved -70°C. En løsning av 3-(4-klor-benzyl)-6-brom-2-metoksy-kinolin (1,67 g, 0,0046 mol) i THF (34 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time og 30 minutter. En løsning av l-(dimetylamino)-5-(4-metoksy-fenyl)-pentan-3-on (1,13 g, 0,0055 mol) i THF (30 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 2 timer, hydrolysert ved -30°C med isvann, og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket over MgS04og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 97/3/0,1; 15-40^m). Én fraksjon ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Denne fraksjon ble renset ved hjelp av superkritisk væskekromatografi (SCF) (C02/MeOH/2-propanol: 95/5/0,5, kolonne cyano). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Fraksjonene ble separat krystallisert fra diisopropyleter. Utbytte: 0,220 g av sluttforbindelse 21
(8 %) (diastereoisomer A; smeltepunkt: 142°C) som et hvitt fast stoff og 0,09 g av sluttforbindelse 22 (3,3 %) (diastereoisomer B; smeltepunkt: 160°C) som et hvitt fast stoff.
i) Fremstilling av forbindelsene 23 og 24
nBuLi 1,6 M i heksan (3,4 ml, 0,0055 mol) ble tilsatt langsomt ved -20°C under N2-gjennomstrømning til en løsning av diisopropylamin (0,78 ml, 0,0055 mol) i THF (8,5 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt ved
-70°C. En løsning av mellomprodukt 31 (0,0046 mol) i THF (34 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time og 30 minutter. En løsning av mellomprodukt 24 (0,0055 mol) i THF (30 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble om-rørt ved -70°C i 2 timer, hydrolysert ved -30°C med isvann, og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket over MgS04og filtrert, og løsnings-middelet ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/ NH4OH; 97/3/0,1; 15-40^m). Én fraksjon ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Denne fraksjon ble renset ved hjelp av SFC (C02/MeOH/2-propanol: 95/5/0,5, kolonne cyano). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Fraksjoner ble separat krystallisert fra
diisopropyleter. Utbytte: Sluttforbindelse 23 (5 %) (diastereoisomer A) som et hvitt skum og sluttforbindelse 24 (2,3 %) (diastereoisomer B) som et hvitt skum.
j) Fremstilling av forbindelsene 29 og 30
Forbindelsene 29 og 30 ble fremstilt i henhold til prosedyren for forbindelsene 14 og 15, men utgående fra mellomprodukt 18 og l-(dimetylamino)-5-fenyl-3-pentanon (fremstilt på samme måte som beskrevet i J.Am.Chem.Soc, 1950, 72, 718-721). Utbytte: Sluttforbindelse 29 (4 %) (diastereoisomer A, smeltepunkt: 180°C) og sluttforbindelse 30 (5 %) (diastereoisomer B, smeltepunkt: 120°C).
k) Fremstilling av forbindelsene 31 og 32
Forbindelsene 31 og 32 ble fremstilt på samme måte som forbindelsene 21 og 22, men utgående fra mellomprodukt 19 og l-(dimetylamino)-5-fenyl-3-pentanon (fremstilt på samme måte som beskrevet i J.Am.Chem.Soc, 1950, 72, 718-721). Utbytte: Sluttforbindelse 31 (9 %) (diastereoisomer A) og sluttforbindelse 32 (diastereoisomer B, smeltepunkt: 222°C).
I) Fremstilling av forbindelsene 34 og 35
nBuLi 1,6M i heksan (2,3 ml, 3,66 mmol) ble tilsatt langsomt ved -20°C under N2-gjennomstrømning til en løsning av diisopropylamin (0,513 ml, 3,66 mmol) i THF (8 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, og deretter avkjølt ved -70°C. En løsning av mellomprodukt 11 (1,0 g, 3,05 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time. En løsning av mellomprodukt 34 (0,96 g, 3,66 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time, hydrolysert ved -30°C med isvann, og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket over MgS04og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/ NH4OH; 99/1/0,05; 15-40^m). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Fraksjonene ble separat krystallisert fra metanol. Utbytte: 0,15 g av sluttforbindelse 34 (8 %) (diastereoisomer A, smeltepunkt: 194°C) som et hvitt fast stoff og 0,13 g av sluttforbindelse 35 (7 %) (diastereoisomer B, smeltepunkt: 170°C) som et hvitt fast stoff. m) Fremstilling av forbindelsene 39 og 40
nBuLi 1,6M i heksan (8,1 ml, 0,013 mol) ble tilsatt langsomt ved -20°C under N2-gjennomstrømning til en løsning av diisopropylamin (1,83 ml, 0,013 mol) i THF (30 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, og deretter avkjølt ved -70°C. En løsning av mellomprodukt 11 (4,1 g, 0,0124 mol) i THF (40 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time og 30 minutter. En løsning av mellomprodukt 37 (1,3 g, 0,00662 mol) i THF (13 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time, hydrolysert ved -30°C med isvann, og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket over MgS04og filtrert, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Residuet (5,7 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 94/6/0,1; 15-40^m). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Fraksjonene ble separat krystallisert fra DIPE. Utbytte: 0,106 g av sluttforbindelse 39 (2 %) (diastereoisomer A, smeltepunkt: 140°C) som et hvitt fast stoff og 0,068 g av sluttforbindelse 40 (1 %) (diastereoisomer B, smeltepunkt: 250°C) som et hvitt fast stoff.
n) Fremstilling av forbindelsene 41 og 42
nBuLi 1,6M i heksan (3 ml, 0,0048 mol) ble tilsatt langsomt ved -20°C under N2-gjennomstrømning til en løsning av diisopropylamin (0,67 ml, 0,0048 mol) i THF
(14 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt ved -70°C. En løsning av mellomprodukt 11 (1,44 g, 0,0044 mol) i THF (15 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time og 30 minutter. En løsning av mellomprodukt 27 (1,5 g, 0,0062 mol) i THF (15 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer, hydrolysert ved -30°C med isvann, og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket over MgS04og filtrert, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Residuet (3,2 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over C18 (eluent: CH3OH/NH4HC03: 95/5; Kromasil C18, 10 pm). To
fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Fraksjonene ble krystallisert separat fra diisopropyleter og dietyleter. Utbytte: 0,045g av sluttforbindelse 41 (3 %) (diastereoisomer A, smeltepunkt: 112°C) som et hvitt fast stoff og 0,2 g av sluttforbindelse 42 (12 %) (diastereoisomer B, smeltepunkt: 124°C) som et hvitt fast stoff.
o) Fremstilling av forbindelsene 43 og 44
nBuLi 1,6M i heksan (4,1 ml, 0,0066 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C under N2-gjennomstrømning til en løsning av diisopropylamin (0,93 ml, 0,0066 mol) i THF (12 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt ved -70°C. En løsning av mellomprodukt 38 (2,6 g, 0,0060 mol) i THF (27 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time og 30 minutter. En løsning av l-(dimetyl-amino)-5-fenyl-3-pentanon (fremstilt på samme måte som beskrevet i
J.Am.Chem.Soc, 1950, 72, 718-721) (1,7 g, 0,0084 mol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer, hydrolysert ved -30°C med isvann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket over MgS04og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (2,5 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0,1; 15-40^m). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,15 g fraksjon 1 og 0,22 g fraksjon 2. Fraksjon 1 ble krystallisert fra DIPE/dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,129 av sluttforbindelse 43 (3,4 %) (diastereoisomer A, smeltepunkt: 94°C) Fraksjon 2 ble renset på nytt ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: Ch2Cy CH3OH/NH4OH: 97/3/0,1; 15-40^m) og krystallisert fra DIPE/dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. 0,059 g av sluttforbindelse 44 (2 %) (diastereoisomer B, smeltepunkt: 103°C).
Eksempel B2
a) Fremstilling av forbindelse 12
En blanding av sluttforbindelse 5 (fremstilt i henhold til Bl.c) (0,282 mol) og
HCOONH4(1,41 mol) i Pd/C (0,15 ml) og CH3OH (3 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, deretter avkjølt til romtemperatur, filtrert over celitt og vasket med CH2CI2. Filtratet ble vasket med H20, deretter med mettet NaCI. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,11 g av sluttforbindelse 12 (86 %) (smeltepunkt: 122°C).
b) Fremstilling av forbindelse 36
En løsning av sluttforbindelse 15 (0,25 g, 0,00047 mol), pyridin-3-borsyre (0,116
g, 0,00094 mol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,054 g, 0,000047 mol) i etylenglykoldimetyleter (13 ml) og en løsning av natriumkarbonat 2M (0,94 ml) ble omrørt over natten ved 80°C. Deretter ble løsningen avkjølt til romtemperatur, helt ut i vann og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket over MgS04og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,3 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; fra 99/1/0,1 til 94/6/0,6; 15-30^m). Den rene fraksjon ble oppsamlet, og løsnings-middelet ble inndampet. Utbytte: 0,024 g av sluttforbindelse 36 (9,6 %).
Eksempel B3
a) Fremstilling av forbindelsene 25, 26, 27 og 28
For å oppnå de tilsvarende enantiomerer ble 0,416 g av sluttforbindelse 49 (diastereoisomer A) renset ved hjelp av SFC-kiral kromatografi (ChiralPakADH 250x21mm, eluent: C02/EtOH/2-propanol: 85/15/0,3). To fraksjoner ble oppsamlet, og løs-ningsmiddelet ble inndampet for å oppnå 0,13 g av sluttforbindelse 25 (enantiomer Al) som et hvitt fast stoff og 0,13 g av sluttforbindelse 26 (enantiomer A2).
For å oppnå de tilsvarende enantiomerer, 0,655 g av sluttforbindelse 50 (diastereoisomer B) ble renset ved hjelp av SFC kiral kromatografi (ChiralPakADH 250 x 21 mm, eluent: CO2/EtOH/2-propanol:85/15/0,3). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet for å oppnå 0,105 g av sluttforbindelse 27 (enantiomer Bl) som et hvitt fast stoff og 0,1 g av sluttforbindelse 28 (enantiomer B2).
Eksempel B4
a) Fremstilling av forbindelse 33
Sluttforbindelse 33 ble fremstilt på samme måte som forbindelse 21 utgående fra
mellomprodukt 23 og l-(dimetylamino)-5-fenyl-3-pentanon (fremstilt på samme måte som beskrevet i J.Am.Chem.Soc, 1950, 72, 718-721). Utbytte: 5% av sluttforbindelse 33 (diastereoisomer A).
Eksempel B5
a) Fremstilling av forbindelse 92
nBuLi 1,6M i heksan (2,5 ml, 0,004 mol) ble tilsatt langsomt ved -20°C under N2-gjennomstrømning til en løsning av diisopropylamin (0,562 ml, 0,004 mol) i THF (9 ml). Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt ved -70°C. En løsning av mellomprodukt 11 (1,1 g, 0,00334 mol) i THF (11 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time. En løsning av mellomprodukt 36
(1,0 g, 0,00334 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time, hydrolysert ved -30°C med isvann, og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket over MgS04og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/EtOAc; 83/17; 15-40^m). Den rene fraksjon ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,75 g av mellomprodukt 36 (blanding av diastereoisomerer) (36 %).
b) Fremstilling av forbindelsene 37 og 38
En blanding av sluttforbindelse 92 (0,45 g, 0,72 mmol) i CH2CI2(2 ml), ammonium-formiat (0,23 g, 0,0036 mol), palladium på aktivert karbon 10 % (0,45 g) i metanol (9 ml) ble omrørt i 30 minutter ved 80°C. Deretter ble blandingen helt ut i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltlake, tørket over MgS04og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,45 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: toluen/2-propanol/NH4OH; 90/10/0,5; 15-40^m). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsnings-middelet ble inndampet. Fraksjonene ble separat krystallisert fra DIPE. Utbytte: 0,102 g av sluttforbindelse 37 (30 %) (diastereoisomer A, smeltepunkt: 134°C) som et hvitt fast stoff og 0,064 g av sluttforbindelse 38 (20 %) (diastereoisomer B, smeltepunkt: 138°C) som et hvitt fast stoff.
Eksempel B6
Fremstilling av forbindelse 58
NaBH4(0,0007 mol) ble tilsatt ved 0°C til en løsning av mellomprodukt 39 (0,0007 mol) (fremstilt i henhold til Eksempel A15) i MeOH (6 ml) og THF (6ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer, helt ut i H20 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCI, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,7 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2; 3,5^m). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Denne fraksjon ble krystallisert fra DIPE/dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,05 g av forbindelse 58 (dia A).
Tabellene 1 til 5 nedenfor opplister forbindelser som ble fremstilt i henhold til ett av ovennevnte eksempler (Eks. nr.)
ANALYTISK DEL
LCMS-resultater
Generell prosedyre
HPLC-gradienten ble levert av et Alliance HT 2795-system (Waters) bestående av en kvaternær pumpe med utgasser, en autosampler og DAD-detektor. Strømningen fra kolonnen ble spaltet til MS-detektoren. MS-detektorene ble konfigurert med en elektrospray-ioniseringskilde. Kapillærnålspenningen var 3 kV og kildetemperaturen ble holdt på 100°C på LCT (tiden for Flight-Z-spray-massespektrometer fra Waters) og 3,15 kV og 110 °C på ZQ (enkelt firpols Z-spray-massespektrometer fra Waters). Nitrogen ble brukt som forstøvningsgass. Datainnhentingen ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx-datasystem.
Metode 1
I tillegg til den generelle prosedyre: Reversfasisk HPLC ble utført på en Kromasil C18-kolonne (5 pm, 4,6 x 150 mm) med en strømningsrate på 1,0 ml/min. Tre mobile faser (mobil fase A: 100 % 7 mM ammoniumacetat; mobil fase B: 100 % acetonitril; mobil fase C: 0,2 % maursyre + 99,8 % ultrarent vann) ble anvendt til å utføre en gradientbetingelse fra 30 % A, 40% B og 30% C (opphold i 1 minutt) til 100 % B i 4 minutter, 100% B i 5 minutter og ekvilibrert på nytt med begynnelsesbetingelser i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 5^1 ble anvendt.
Konusspenningen var 20 V for positiv ioniseringsmodus. Massespektre ble oppnådd ved skanning fra 100 til 900 i 0,8 sekunder under anvendelse av en ventetid mellom skanningene på 0,08 sekunder.
Metode 2
I tillegg til den generelle prosedyre: Reversfasisk HPLC ble utført på en Sunfire C18-kolonne (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) med en initiell strømningsrate på 0,8 ml/min. To mobile faser (mobil fase A: 25% 6,5mM ammoniumacetat + 50% acetonitril
+ 25% maursyre (2ml/l); mobil fase B: 100% acetonitril) ble anvendt til å utføre en gradientbetingelse fra 100 % A (opphold i 1 minutt) til 100% B i 4 minutter, opphold ved 100% B ved en strømningsrate på 1,2 ml/min i 4 minutter og ekvilibrert på nytt med begynnelsesbetingelser i 3 minutter). Et injeksjonsvolum på 10^1 ble anvendt. Konusspenningen var 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektre ble oppnådd ved skanning fra 100 til 1000 i 0,4 sekunder under anvendelse av en ventetid mellom skanningene på 0,3 sekunder.
Metode 3
I tillegg til den generelle prosedyre: Reversfasisk HPLC ble utført på en Kromasil C18-kolonne (5 pm, 4,6 x 150 mm) med en strømningsrate på 1,0 ml/min. Tre mobile faser (mobil fase A: 100% 7 mM ammoniumacetat; mobil fase B: 100% acetonitril; mobil fase C: 0,2% maursyre + 99,8% ultrarent vann) ble anvendt til å utføre en gradientbetingelse fra 30% A, 40% B og 30% C (opphold i 1 minutt) til 100% B i 4 minutter, 100% B i 5 minutter og ekvilibrert på nytt med begynnelsesbetingelser i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 5^1 ble anvendt. Konusspenningen var 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektre ble oppnådd ved skanning fra 100 til 900 i 0,8 sekunder under anvendelse av en ventetid mellom skanningene på 0,08 sekunder.
Metode 4
I tillegg til den generelle prosedyre: Reversfasisk HPLC ble utført på en Sunfire C18-kolonne (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) med en initiell strømningsrate på 0,8 ml/min. To mobile faser (mobil fase A: 35% 6,5mM ammoniumacetat + 30% acetonitril + 35% maursyre (2ml/l); mobil fase B: 100% acetonitril) ble anvendt for å utføre en gradientbetingelse fra 100 % A (opphold i 1 minutt) til 100% B i 4 minutter, opphold ved 100% B ved en strømningsrate på 1,2 ml/min i 4 minutter og ekvilibrert på nytt med begynnelsesbetingelser i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 10^1 ble anvendt. Konusspenningen var 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektre ble oppnådd ved skanning fra 100 til 1000 i 0,4 sekunder under anvendelse av en ventetid mellom skanningene på 0,3 sekunder.
Tabell 6: LCMS-resultater (retensjonstid Rt (minutter) og molekylvekt som
MH<+>)
r— i _......, Metode
Forb. nr. Rt MH+ . „„„
LCMS
3 5,34 485 1 4 5,43 485 1 17 6 533 3 18 6,04 533 3 19 6,07 533 3 20 6,06 533 3 24 5,5 575 4 23 5,43 575 4 45 5,23 617 4 27 4,98 551 4 28 4,98 551 4 25 4,97 551 4 26 4,97 551 4 58 4,57 485 1 59 6,5 531 1 60 6,56 531 1
Optisk rotasjon
Den optiske rotasjon ble målt under anvendelse av et polarimeter. [a]D<20>angir den optiske rotasjon målt med lys ved bølgelengden for D-linjen for natrium (589 nm) ved en temperatur av 20°C. Tabell 7 angir de oppnådde optisk rotasjonsverdier, konsentrasjonen og løsningsmiddelet anvendt for å måle den optiske rotasjon.
Farmakologiske eksempler
Fremstilling av bakteriesuspensjoner for mottagelighetstesting:
Bakteriene som ble anvendt i denne studie, ble dyrket over natten i kolber inneholdende 100 ml Mueller-Hinton Broth (Becton Dickinson - eat. no. 275730) i sterilt avionisert vann, med risting, ved 37 °C. Stamløsninger (0,5 ml/rør) ble lagret ved -70 °C inntil bruk. Bakterietitrasjoner ble utført i mikrotiterplater, og kolonidannen-de enheter (CFU) ble bestemt. Generelt ble et inokulasjonsnivå på tilnærmelsesvis 100 CFU anvendt for mottagelighetstesting.
Antibakteriell mottagelighetstesting: IC90- bestemmelse Mikrotiterplateanalyse
Flatbunnede, sterile 96-brønners plastmikrotiterplater ble fylt med 180 pl sterilt avionisert vann, supplementert med 0,25% BSA. Deretter tilsatte man stamløs-ninger (7,8 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelser i 45 pl volumer i kolonne 2. Serielle 5-gangers fortynninger (45 pl i 180 pl) ble fremstilt direkte i mikrotiterpla-tene fra kolonne 2 for å nå kolonne 11. Ubehandlede kontroll prøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) podestoff ble innlemmet i hver mikrotiterplate. Avhengig av bakterietypen, tilsatte man ca. 10 til 60 CFU per brønn av bakte rie podestoff (100 TCID50), i et volum på 100 pl i 2,8 x Mueller-Hinton-buljongmedium, til rek-kene A til H, unntatt kolonne 12. Det samme volum buljongmedium uten podestoff ble tilsatt til kolonne 12 i rekke A til H. Kulturene ble inkubert ved 37°C i 24 timer under en normal atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventila-sjon). I slutten av inkubasjonen, én dag etter podingen, kvantifiserte man den bakterielle vekst fluorometrisk. Derfor tilsatte man resazurin (0,6 mg/ml) i volumet 20 pl til alle brønner 3 timer etter innpodingen, og platene ble igjen inkubert over natten. En forandret farge fra blå til rosa viste en vekst av bakterier.
Fluorescensen ble avlest i et datamaskinstyrt fluorometer (Cytofluor Biosearch) ved eksitasjonsbølgelengden 530 nm og emisjonsbølgelengden 590 nm. % vekstinhibe-ring som ble oppnådd av forbindelsene, ble beregnet i henhold til standardmetoder. IC90(uttrykt i pg/ml) ble definert som den konsentrasjon som inhiberte den bakterielle vekst med 90%. Resultatene vises i tabell 8 nedenfor.
Agarfortynningsmetode
MIC99-verdier (den minste konsentrasjon for å oppnå 99% inhibering av bakteriell vekst) kan bestemmes ved å utføre den standardiserte agarfortynningsmetoden i henhold til NCCLS-standarder<*>, hvor mediene som brukes, omfatter Mueller-Hinton-agar.
<*>Klinisk laboratorie-standardinstitutt. 2005. Methods for dilution Antimicrobial sus-ceptibility tests for bacteria that grows aerobically: approved standard - sjette ut-gave
Tilintetgjørelsesanalyser
Den baktericide eller bakteriostatiske aktivitet av forbindelsene kan bestemmes i en tilintetgjørelsesanalyse overtid, ved bruk av buljong-mikrofortynningsmetoden<*>. I en tilintetgjørelsesanalyse overtid på Stafylococcus aureus og meticillinresistente S. aureus (MRSA) er utgangspodingen av S. aurues og MRSA IO<6>CFU/ml i Muller-Hinton-buljong. De antibakterielle forbindelser brukes i konsentrasjonen 0,1 til 10 ganger MIC-verdien (dvs. IC90som ble bestemt i mikrotiterplateanalysen). Brønner som ikke mottar noe antibakterielt middel, utgjør kulturvekstkontrollen. Platene som inneholder mikroorganismen og testforbindelsene, inkuberes ved 37°C. Etter 0, 4, 24 og 48 timers inkubasjon, fjernes prøvene for å bestemme tellingen av le-vedyktige mikroorganismer ved seriell fortynning (10<1>til IO"<6>) i sterilt PBS og stry-king på plater (200^1) på Mueller-Hinton-agar. Platene inkuberes ved 37°C i 24 timer, og antallet kolonier bestemmes. Tilintetgjørelseskurver kan konstrueres ved å plotte logioCFU per ml mot tiden. En baktericid virkning defineres ofte som 3-log10-reduksjon av antallet CFU per ml sammenlignet med ubehandlet podestoff. Den potensielle carryover-effekt av legemidlene fjernes ved serielle fortynninger og telling av koloniene ved den høyeste fortynning på 10"<2>som ble brukt for plates-trykning. Dette resulterer i en påvisningsgrense 5 X IO<2>CFU/ml eller <2,7 log CFU/ml.
<*>Zurenko,G.E. et al. In wtro-aktivitet av U-100592 og U-100766, nye oksazolidi-non-antibakterielle midler. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Bestemmelse av cellulære ATP- nivåer
For å analysere forandringen i den samlede cellulære ATP-konsentrasjon (ved bruk av ATP bioluminescence Kit, Roche), utføres analyser ved å dyrke en kultur av S. Aureus- stamløsning (ATCC29213) i 100 ml Mueller-Hinton-kolber og inkubere i en ryste inkubator i 24 timer ved 37°C (300 rpm). Mål OD405nm og beregn CFU/ml. Fortynn kulturene til 1 x IO<6>CFU/ml (endelig konsentrasjon for ATP-måling: 1 x IO<5>CFU/100 ul per brønn) og tilsett testforbindelse i konsentrasjonen 0,1 til 10 ganger MIC (dvs. IC90som ble bestemt i mikrotiterplateanalysen). Inkuber disse rør i 0, 30 og 60 minutter ved 300 rpm og 37°C. Bruk 0,6 ml bakteriell suspensjon fra snapp-lokkrørene og tilsett til nye 2 ml eppendorf-rør. Tilsett 0,6 ml cellelysereagensmid-del (Roche kit), sentrifuger ved maksimal hastighet og inkuber i 5 minutter ved romtemperatur. Avkjøl på is. La luminometeret varmes opp til 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems med injektor). Fyll én kolonne (= 6 brønner) med 100 pl av samme prøve. Tilsett 100 pl Luciferase-reagensmiddel til hver brønn ved bruk av injektorsystemet. Mål luminescencen i 1 sek.
BSU 43639 betyr Bacillus subtilis (ATCC43639); EFA 14506 betyr Enterococcus faecalis (ATCC14506); EFA 29212 betyr Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 betyr Listeria monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 betyr Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); SMU 33402 betyr Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 betyr Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 betyr Streptococcus pyogens (ATCC8668); STA 25923 betyr Staphylococcus aureus (ATCC25923); STA 29213 betyr Staphylococcus aureus (ATCC29213); STA RMETH betyr meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) (et klinisk isolat fra univer-sitetet i Antwerpen).
ATCC betyr American Type Culture Collection.

Claims (31)

1. Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci, hvor nevnte forbindelse er en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib)
eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav, hvori R<1>er hydrogen, halogen, haloalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; p er et helt tall lik 1, 2, 3 eller 4; R<2>er hydrogen, hydroksy, merkapto, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mo- no- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Y er CH2, O, S, NH eller/V-alkyl; R<3>er Ar eller Het; R4 ogR<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl; eller R4 og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, valgfritt substituert med alkyl, halogen, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl eller pyrimidinyl; R<6>er hydrogen, halogen, haloalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyl oksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller to nærliggende R<6->radikaler kan være tatt sammen for å danne et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-; r er et helt tall lik 1, 2, 3, 4 eller 5; R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het; R<8>er hydrogen eller alkyl; R<9>er okso; eller R8 og R<9>danner sammen radikalet -CH=CH-N=; alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 kar bonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso; Alk er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 kar bonatomer; Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl og tetrahydronaftyl, hver homosyklus valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyl oksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl; Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksy piperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl og benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl, alkyloksy, og Ar-karbonyl; halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod; og haloalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med et eller flere halogenatomer.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori R<1>er hydrogen, halogen, alkyl, alkyloksy, Ar eller Het.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor R<1>er hydrogen, halogen, alkyl eller alkyloksy.
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor R<1>er hydrogen eller halogen.
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor R<1>er halogen.
6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori p er lik 1.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvori R^substituenten er plassert i stilling 6 i kinolinringen.
8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<2>er alkyloksy, alkyltio, mono-eller di(alkyl)amino eller alkyloksyalkyloksy.
9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvori R2 er hydrogen, alkyloksy eller alkyltio.
10. Anvendelse ifølge krav 8 eller 9, hvori R2 er C^alkyloksy.
11. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<3>er Ar.
12. Anvendelse ifølge krav 11, hvori R3 er naftyl eller fenyl, valgfritt substituert med 1 eller 2 halogen.
13. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R4 og R<5>hver uavhengig er hydrogen eller C^alkyl.
14. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<6>er hydrogen.
15. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<7>er hydrogen.
16. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori Alk er metylen eller etylen.
17. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori Alk er etylen.
18. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori forbindelsen er en forbindelse i henhold til formel (Ia).
19. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (Ia), hvori R<1>er hydrogen, halogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy, Ar eller Het; p = 1 eller 2; R<2>er Ci_4alkyloksy, Ci_4alkyltio, mono-eller di(Ci_4alkyl)amino, Ci_4alkyloksy-Ci-4alkyloksyCi_4alkyloksy; R<3>er valgfritt substituert naftyl eller fenyl; R4 og R<5>hver uavhengig er hydrogen eller C^alkyl; eller R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, danner et piperidinyl; R6 er hydrogen, halogen, C^alkyl eller C^alkyloksy; r er lik 1; R7 er hydrogen; Alk er metylen eller etylen.
20. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori den bakterielle infeksjon er en infeksjon med en gram-positiv bakterie.
21. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori forbindelsen er valgt fra
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav.
22. Forbindelse valgt fra
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav.
23. Forbindelse valgt fra
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav.
24. Forbindelse valgt fra
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav, hvor den stereokjemisk isomere form som først ble isolert er angitt som «A» og den andre som «B».
25. Kombinasjon av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) som definert i et hvilket som helst av de foregående krav, og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, hvor kombinasjonen er for anvendelse innen behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci.
26. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 24, og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, hvor sammensetningen er for anvendelse innen behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci.
27. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 24 for anvendelse ved behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci.
28. Produkt inneholdende (a) en forbindelse av formel (Ia) eller (Ib) som definert ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 21, og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at ett eller flere andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, som et kombinasjonspreparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse ved behandling av en anvendelse innen behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci.
29. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 21, kombinasjon iføl-ge krav 25, sammensetning ifølge krav 26, forbindelse ifølge krav 27 eller produkt ifølge krav 28, hvor den bakterielle infeksjon er en infeksjon meticillin-resistente Staphylococcus aureus ( MRSA), meticillin-resistente koagulase-negative staphylococci (MRCNS), penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae eller fler-resistente Enterococcus faecium.
30. Anvendelse, kombinasjon, sammensetning, forbindelse eller produkt ifølge krav 29, hvor den bakterielle infeksjon er en infeksjon med Staphylococcus aureus eller Streptococcus pneumoniae.
31. Anvendelse, kombinasjon, sammensetning, forbindelse eller produkt ifølge krav 30, hvor den bakterielle infeksjonen er en infeksjon med Staphylococcus aureus (MRSA).
NO20080481A 2005-06-28 2008-01-25 Kinolinderivater som antibakterielle midler NO341283B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05105769 2005-06-28
PCT/EP2006/063556 WO2007000436A1 (en) 2005-06-28 2006-06-26 Quinoline derivatives as antibacterial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20080481L NO20080481L (no) 2008-02-29
NO341283B1 true NO341283B1 (no) 2017-10-02

Family

ID=35445742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20080481A NO341283B1 (no) 2005-06-28 2008-01-25 Kinolinderivater som antibakterielle midler

Country Status (34)

Country Link
US (2) US20100204270A1 (no)
EP (1) EP1898910B1 (no)
JP (1) JP5193859B2 (no)
KR (1) KR101423229B1 (no)
CN (1) CN101252928B (no)
AP (1) AP2733A (no)
AR (1) AR057654A1 (no)
AU (1) AU2006263884B2 (no)
BR (1) BRPI0612534B8 (no)
CA (1) CA2612623C (no)
CY (1) CY1118515T1 (no)
DK (1) DK1898910T3 (no)
EA (1) EA014163B1 (no)
ES (1) ES2606772T3 (no)
HK (1) HK1120734A1 (no)
HR (1) HRP20161704T1 (no)
HU (1) HUE031268T2 (no)
IL (1) IL188394A (no)
JO (1) JO3270B1 (no)
LT (1) LT1898910T (no)
ME (1) ME02690B (no)
MX (1) MX2008000082A (no)
MY (1) MY151030A (no)
NO (1) NO341283B1 (no)
NZ (1) NZ564339A (no)
PL (1) PL1898910T3 (no)
PT (1) PT1898910T (no)
RS (1) RS55408B1 (no)
SG (1) SG166799A1 (no)
SI (1) SI1898910T1 (no)
TW (1) TWI392494B (no)
UA (1) UA91549C2 (no)
WO (1) WO2007000436A1 (no)
ZA (1) ZA200711149B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9790186B2 (en) 2009-07-21 2017-10-17 Trustees Of Dartmouth College Composition and method for prevention, mitigation or treatment of an enteropathogenic bacterial infection
CN104254527B (zh) 2012-04-27 2017-05-31 詹森药业有限公司 抗菌的喹啉衍生物
AU2013254670B2 (en) 2012-04-27 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial quinoline derivatives
CN105037497B (zh) * 2015-03-27 2018-06-26 中牧实业股份有限公司 一种恩拉霉素的提纯方法
WO2017035288A1 (en) * 2015-08-27 2017-03-02 Trustees Of Dartmouth College Composition and method for prevention, mitigation or treatment of an enteropathogenic bacterial infection

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
WO2005117875A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
DE19937116A1 (de) * 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Moxifloxacin Kochsalzformulierung
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
WO2005117875A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases
NO20066041L (no) * 2004-05-28 2007-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Anvendelse av substituerte kinolinderivater for behandlingen og legemiddelresistente mykobakterielle sykdommer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDRIES K ET AL: "A DIARYLQUINOLINE DRUG ACTIVE ON THE ATP SYNTHASE OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS" SCIENCE, AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE, US, vol. 307, 14 January 2005 (2005-01-14), pages 223-227, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2612623A1 (en) 2007-01-04
PT1898910T (pt) 2016-11-16
ES2606772T3 (es) 2017-03-27
ZA200711149B (en) 2009-06-24
CN101252928B (zh) 2012-05-23
RS55408B1 (sr) 2017-04-28
IL188394A (en) 2012-09-24
US20100204270A1 (en) 2010-08-12
DK1898910T3 (en) 2017-01-09
MX2008000082A (es) 2008-03-24
HK1120734A1 (en) 2009-04-09
SI1898910T1 (sl) 2017-01-31
JP5193859B2 (ja) 2013-05-08
KR101423229B1 (ko) 2014-07-25
EA200800152A1 (ru) 2008-06-30
CN101252928A (zh) 2008-08-27
JO3270B1 (ar) 2018-09-16
NO20080481L (no) 2008-02-29
EP1898910B1 (en) 2016-09-28
US20130030017A1 (en) 2013-01-31
AR057654A1 (es) 2007-12-12
NZ564339A (en) 2011-02-25
AU2006263884A1 (en) 2007-01-04
TWI392494B (zh) 2013-04-11
UA91549C2 (ru) 2010-08-10
TW200738237A (en) 2007-10-16
BRPI0612534B1 (pt) 2020-04-22
WO2007000436A1 (en) 2007-01-04
BRPI0612534B8 (pt) 2021-05-25
SG166799A1 (en) 2010-12-29
AP2733A (en) 2013-09-30
EA014163B1 (ru) 2010-10-29
MY151030A (en) 2014-03-31
LT1898910T (lt) 2017-01-10
ME02690B (me) 2017-10-20
BRPI0612534A8 (pt) 2017-12-26
KR20080028460A (ko) 2008-03-31
HRP20161704T1 (hr) 2017-02-10
JP2008546825A (ja) 2008-12-25
CA2612623C (en) 2016-09-27
AU2006263884B2 (en) 2013-01-10
BRPI0612534A2 (pt) 2010-11-23
HUE031268T2 (en) 2017-06-28
EP1898910A1 (en) 2008-03-19
CY1118515T1 (el) 2017-07-12
IL188394A0 (en) 2008-08-07
PL1898910T3 (pl) 2017-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341242B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
CA2615901C (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
NO340352B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO341983B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater
NO341795B1 (no) Antibakterielle kinolinderivater
NO341285B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO341996B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater
NO342328B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO342701B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO341283B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO342774B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater
JP5466012B2 (ja) 抗菌性キノリン誘導体
RU2446159C2 (ru) Антибактериальные производные хинолина
NO341984B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees