KR101423229B1 - 항박테리아제로서의 퀴놀린 유도체 - Google Patents

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Abstract

마이코박테리아 감염을 제외한 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 화합물의 용도로서, 상기 화합물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물,염, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 토토머 또는 N-옥사이드 형태이다. 몇몇의 이들 화합물은 또한, 그 자체로서 청구된다. 또한, 상기 화합물과 다른 항박테리아제와의 배합물이 기술된다.

Description

항박테리아제로서의 퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENTS}
본 발명은 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 퀴놀린 유도체의 용도에 관한 것이다.
제 1 선 항균제에 대한 내성이 문제시되고 있다. 일부 주요 예는 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae), 반코마이신-내성 엔테로코키 (enterococci), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 다중-내성 살모넬라를 포함한다.
항생제에 대한 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의해 야기된 감염은 치료에 대한 대응에 실패하도록 하며, 장기간의 병 및 죽음의 더 큰 위험을 낳는다. 치료 실패는 또한 더 긴 기간의 감염성을 이끌며, 이는 공동체 내에서 이동하는 감염된 사람의 수를 증가시켜 내성 균주 감염에 접촉하는 위험성에 일반 인구를 노출시키게된다. 병원은 세계적으로 항미생물 내성 문제의 심각한 주범이다. 매우 감수성있는 환자, 강하고 지속적인 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합은 매우 내성있는 박테리아 병원균의로의 감염을 만들어낸다.
항미생물제의 자가-투약은 내성에 공헌하는 또다른 주요 인자이다. 자가-투 약된 항바이러스제는 불필요할 수 있으며, 때때로 부적당하게 투약되거나, 활성 약물의 적당한 양을 함유하지 않을 수 있다.
추천된 치료로의 환자의 순응도는 또다른 중요한 문제점이다. 환자는 그들이 좋아졌다고 느끼기 시작할 때 투약을 잊어 그들의 치료를 방해하거나 전체 과정을 제공할 수 없어, 미생물이 죽기보다는 적응하기에 이상적인 환경을 만들어낸다.
다수의 항생제에 대해 출현하는 내성 때문에, 의사들은 효과적 치료법이 없는 감염에 직면하고 있다. 이환률, 사망률 및 그러한 감염의 재정적인 비용이 전세계적으로 건강 관리 체계에 대해 증가하는 부담을 지우고 있다.
그러므로, 박테리아 감염을 치료하기 위한, 특히 내성 균주에 의해 야기된 감염의 치료를 위한 새로운 화합물에 대한 필요가 높다.
WO 2004/011436은 마이코박테리아, 특히 마이코박테리움 튜버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis)에 대한 활성을 갖는 치환된 퀴놀린 유도체를 개시한다. 이들 치환된 퀴놀린 유도체의 하나의 특정 화합물은 Science(2005), 307. 223-227에 개시되어 있다.
이제 WO 2004/011436에 개시된 퀴놀린 유도체가 마이코박테리아 이외의 다른 박테리아에도 활성을 나타냄이 밝혀졌다.
그러므로, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 제외한 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 화합물의 용도에 관한 것으로, 상기 화합물은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 토토머 또는 N-옥사이드 형태이다:
Figure 112008006904191-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, Ar, Het, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이고;
p는 정수 1, 2, 3 또는 4이며;
R2는 수소, 하이드록시, 메르캅토, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노 또는 식
Figure 112008006904191-pct00002
의 라디칼이고, 여기에서, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬이고;
R3는 Ar 또는 Het이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;
R4 및 R5는 그들이 결합하는 N을 포함하여 함께 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있고;
R6은 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이거나;
두개의 인접한 R6 라디칼은 함께 식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;
r은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
R7은 수소, 알킬, Ar 또는 Het이고;
R8은 수소 또는 알킬이며;
R9은 옥소이거나;
R8 및 R9은 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서, 각 탄소 원자는 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있며;
Alk는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이고;
Ar은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 및 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이며;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬, 알킬옥시 및 Ar-카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 그룹으로부터 선택되는 치환체이며;
할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 온혈 포유동물, 보다 특히 인간에서 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
예를 들면, R9가 옥소인 화학식 (Ib)의 화합물은 R2가 하이드록시인 화학식 (Ia)의 화합물의 토토머 등가물 (케토-에놀 호변이성)이라는 점에서 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 상호 관련성을 갖는다.
본 명세서의 관점에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이다 (여기에서, 각 탄소 원자는 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있다).
바람직하게, 알킬은 메틸, 에틸 또는 사이클로헥실메틸, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 이전 또는 이후에 이용된 모든 정의에서 알킬의 관심의 구체예는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 을 나타내는 C1 - 6알킬이다. C1 - 6알킬의 바람직한 서브그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸 등과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 C1 - 4알킬이다.
본 명세서의 관점에서, Alk는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이고, 특히, Alk는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 C1 - 6알칸디일이며, 예를 들어, 메틸렌, 1,2-에탄디일 또는, 에틸렌, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 등이다.
본 명세서의 관점에서, Ar은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이다. 바람직하게 Ar은 각각의 치환체가 할로 또는 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는, 각각 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐이다.
본 명세서의 관점에서, Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬, 알킬옥시 및 Ar-카보닐의 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게, Het는 푸라닐, 피페리디닐, 피리디닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴이거나, 또는, Het는 티에닐, 푸라닐, 피리디닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴이다.
본 명세서의 관점에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 그룹으로부터 선택되는 치환체이고 할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다. 바람직하게, 할로는 브로모, 플루오로 또는 클로로이고 바람직하게, 할로알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 하나 이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸, 예를 들어 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로-에틸 등으로서 정의된 폴리할로C1 - 6알킬이다. 할로알킬 또는 폴리할로C1-6알킬의 정의 내에서 하나 이상의 할로 원자가 알킬 그룹에 결합되는 경우 그들은 동일하거나 상이할 수 있다.
Het의 정의에서, 이는 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체를 포함하는 것으로, 예를 들어 피롤릴은 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.
이전 또는 이후에서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 치환체의 정의에서 나열된 Ar 또는 Het (예를 들어 R3 참조)는 달리 명기하지 않는다면, 적당한 임의의 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들어 Het가 이미다졸릴일때, 그것은 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다롤릴 등일 수 있다.
치환체로부터 환 시스템 내로 그려진 선은 결합이 임의의 적합한 환 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.
두 개의 인접한 R6 라디칼은 함께 식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성하며, 이는 두 개의 인접한 R6 라디칼이 그들이 결합된 페닐 환과 함께 나프틸을 형성함을 의미한다.
치료적 목적을 위하여, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 염은 반대이온이 약제학적으로 허용되는 것들이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염 또한, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 있어서 용도를 찾을 수 있다. 모든 염은, 약제학적으로 허용되거나 허용되지 않거나, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이전 또는 이후에서 언급된, 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 후자는 통상적으로 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 등; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 적당한 산으로 염기 형태를 처리하여 수득할 수 있다. 역으로 염 형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤을 포함하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적당한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 치료학적 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환할 수 있다. 적당한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 예컨대, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염과 같은 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민과 같은 유기 염기를 갖는 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 반대로, 염 형태는 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 부가염은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예는, 예를 들면, 수화물 및 알콜화물 등이다.
본 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 삼차 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 3가의 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 것에 대한 당업계에 공지된 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 시작물질을 적당한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드는, 예를 들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 퍼옥사이드, 예컨대, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적당한 유기 퍼옥사이드는 예컨대, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예컨대, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예컨대, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예컨대, t-부틸 하이드로-퍼옥사이드와 같은 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알코올, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄 및 이러한 용매의 혼합물이다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥사이드 또는 부가염 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 포함하며, 입체화학적 이성체로 존재할 수 있다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 중간체 화합물의 일부는 변함없이 그들의 구조에서 적어도 4개의 입체화학적으로 상이한 구조를 유도할 수 있는 적어도 두개의 입체 중심을 갖는다.
이전 또는 이후에서 사용되는 용어 "입체화학적 이성체"는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 부가염 또는 생리학적으로 기능적인 유도체들이 가질 수 있는 가능한 모든 입체이성체로 정의된다. 달리 언급 또는 지시하지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체이성체의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 2가 사이클릭 (부분적으로) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스 (cis)- 또는 트랜스 (trans)-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E (엔트게겐) 또는 Z (주삼멘)-입체 화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 당업자에게 공지되어 있다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 입체화학적 이성체가 본 발명의 범위내에 포함되는 것은 자명하게 의도된다.
CAS 명명법 규정에 따라 공지된 절대 배위의 두 개의 입체 중심이 분자 내에 존재할 경우, R 또는 S 기술어 (Cahn-Ingold-Prelog 나열 규칙에 기초)가 참조 중심인 가장 낮은 번호의 키랄 중심으로 지정된다. 두번째 입체 중심의 배위는 상대적인 기술어[R*, R*] 또는 [R*, S*]를 사용하여 표시되며, 여기에서, R*는 항상 참조 중심으로서 지정되고 [R*, R*]은 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내고 [R*, S*]은 상이한 키랄성을 갖는 중심을 나타낸다. 예를 들면, 분자 내 가장 낮은 번호의 키랄 중심은 S 배위를 갖고 두번째 중심은 R일 경우, 입체 기술어는 S-[R*, S*]로 기술된다. "α" 및 "β"가 사용되는 경우: 가장 낮은 환 번호를 갖는 환 시스템 중 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선의 치환체의 위치는 항상 임의로 상기 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면 (mean plane)의 "α" 위치에 존재한다. 참조 원자 상의 가장 우선하는 치환체의 위치에 상대하여 환 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선의 치환체의 위치는 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일 측상에 존재하는 경우 "α" 이거나, 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 측상에 존재하는 경우 "β"로 명명된다.
특이적 입체이성체를 나타낼 때, 이는 상기 형태가 다른 이성체(들)와 실질적으로 관련 없음, 즉, 다른 이성체(들)와 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 또 더욱 바람직하게는 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만의 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 예를 들어 (αR, βS)로서 특정될 때, 이는 화합물이 (αS, βR) 이성체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 공지된 분할 과정에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 이어서, 예를 들어 선택적 또는 분획적 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머는 그로부터 알칼리에 의해 방출된다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 에난티오머를 분리하는 또다른 방법은 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체이성체를 원한다면, 상기 화합물은 제조의 입체특이적 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 토토머는 예를 들어, 에놀기가 케토기로 전환 (케토-에놀 호변이성)된 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 이들 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 생체 내에서 분해되어 본 발명에 따른 화합물을 제공하는, 본 발명에 따른 약물학적으로-활성인 화합물의 유도체 화합물 (일명 "프로-드럭")을 포함한다. 프로-드럭은 일반적으로 (항상 그렇지는 않음) 그들이 분해되는 화합물보다 표적 수용체에서 더욱 낮은 유효성을 갖는다. 프로-드럭은 특히 원하는 화합물이 그의 투여를 어렵게 하거나 비효과적으로 하는 화학 또는 물리적 성질을 갖는 경우 유용하다. 예를 들면, 원하는 화합물이 단지 불완전한 가용성일 경우, 이는 점막상피세포를 통해 전달되기 어렵거나, 바람직히지 못하게 짧은 혈장 반감기를 가질 수 있다. 추가로, 프로-드럭에 대한 논의는 Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176 및 Drugs, 1985, 29, pp. 455-473에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 약물학적-활성인 화합물의 프로-드럭 형태는 일반적으로 에스테르화되거나 아미드화된 산 그룹을 갖는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 토토머 및 그의 N-옥사이드 형태에 따른 화합물일 것이다. 상기 에스테르화되는 산 그룹에 화학식 -COORX의 그룹이 포함되고, 여기에서, RX는 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 그룹 중의 하나이다:
Figure 112008006904191-pct00003
아미드화 그룹은 화학식 -CONRYRZ의 그룹을 포함하고, 여기에서, RY는 H, C1-6알킬, 페닐 또는 벤질이고 RZ는 -OH, H, C1 - 6알킬, 페닐 또는 벤질이다.
아미노 그룹을 갖는 본 발명에 따른 화합물은 케톤 또는 포름알데히드와 같은 알데히드로 유도하여 만니치 (mannich) 염기를 형성할 수 있다. 이 염기는 수용액 중 1차 동역학으로 가수분해될 것이다.
여기에서 사용될 때마다, 용어 "화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물"은 또한 그들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그들의 N-옥사이드 형태, 그들의 토토머 또는 그들의 입체화학적 이성체를 포함하는 것을 의미한다. 특별히 관심있는 것은 입체화학적으로 순수한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물들이다.
본 발명의 첫째 관심있는 구체예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이고, 여기에서, Alk는 메틸렌 또는 에틸렌, 특히 에틸렌을 나타낸다.
두번째 관심있는 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것으로, 여기에서,
R1은 수소, 할로, 시아노, Ar, Het, 알킬 및 알킬옥시이고;
p는 정수 1, 2, 3 또는 4이고; 특히 1 또는 2이며;
R2는 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오 또는 식
Figure 112008006904191-pct00004
의 라디칼이고 여기에서 Y는 O이고;
R3는 Ar 또는 Het이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이고;
R6은 수소, 할로 또는 알킬이거나;
두개의 인접한 R6 라디칼은 함께 식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;
r은 정수 1이며;
R7은 수소이고;
R8은 수소 또는 알킬이며;
R9은 옥소이거나;
R8 및 R9은 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서, 각 탄소 원자는 하이드록시로 임의로 치환될 수 있으며;
Alk는 에틸렌이고;
Ar은 할로, 할로알킬, 시아노, 알킬옥시, 및 모르폴리닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 각각 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 및 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이며;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐 및 피리미디닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔일의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각각의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 알킬 또는 Ar-카보닐로부터 독립적으로 선택되고;
할로는 플로오로, 클로로 및 브로모의 그룹으로부터 선택된 치환체이며,
할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다.
세번째 관심있는 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹으로서, 여기에서 R1은 수소, 할로, 알킬, 알킬옥시, Ar 또는 Het이고; 바람직하게, R1은 수소, 할로, 알킬 또는 알킬옥시이고; 더욱 바람직하게, R1은 수소 또는 할로이고; 가장 바람직하게, R1은 할로, 예를 들어, 브로모 또는 클로로이고, 특히 브로모이다.
네번째 관심있는 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹으로서, 여기에서 p는 1 또는 2이고; 바람직하게 p는 1이고; 더욱 바람직하게, p는 1이고, R1은 수소가 아니다.
다섯번째 관심있는 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹으로서, 여기에서 p는 1이고 상기 R1은 치환체는 퀴놀린 환의 5, 6 또는 7의 자리; 바람직하게는 6의 자리에 위치한다.
여섯번째 관심있는 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹으로서, 여기에서 R2는 수소, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬옥시 또는 모노 또는 디(알킬)아미노이고; 바람직하게, R2는 수소, 알킬옥시 또는 알킬티오이고; 더욱 바람직하게, R2는 알킬옥시 또는 알킬티오이고; 가장 바람직하게, R2는 알킬옥시, 특히 C1 - 4알킬옥시이고; 더욱 특히, 메틸옥시이다.
일곱번째 관심있는 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹으로서, 여기에서, R3은 임의로, 1 또는 2개의 치환체로 치환된 Ar이고, 상기 치환체는 바람직하게, 할로, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 또는 알킬이고; 더욱 바람직하게, 상기 치환체는 할로, 할로알킬 또는 알킬옥시이고; 더더욱 바람직하게, 상기 치환체는 할로 또는 알킬옥시이고; 가장 바람직하게, 상기 치환체는 할로이며; 바람직하게, R3의 정의에서 Ar는 1 또는 2개의 할로 원자, 특히 4-할로페닐로 임의로 치환되는 나프틸 또는 페닐이고; 더욱 바람직하게, R3은 나프틸 또는 페닐이며; 가장 바람직하게, R3은 1-나프틸 또는 페닐이다.
다른 관심있는 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹으로서, 여기에서, R3은 Het, 특히, 벤조[1,3]디옥솔릴이다.
여덟번째 관심있는 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹으로서, 여기에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소, 알킬 또는 벤질이고; 바람직하게는 수소 또는 알킬, 특히 수소 또는 C1 - 4알킬이고; 더욱 바람직하게는 C1 - 4알킬이고; 가장 바람직하게는 메틸이다.
아홉번째 관심있는 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹으로서, 여기에서, R4 및 R5는 그들이 결합하는 N을 포함하여 함께 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있고; 바람직하게, R4 및 R5는 그들이 결합하는 N을 포함하여 함께 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있고; 더욱 바람직하게 R4 및 R5는 그들이 결합하는 N을 포함하여 함께 피페리디닐 또는 모르폴리닐, 특히 피페리디닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있다.
열번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹으로서, 여기에서 R6은 수소, 알킬, 알킬옥시 또는 할로이고; 바람직하게, R6은 수소이다.
열한번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹으로서, 여기에서 r은 1 또는 2이고; 바람직하게 r은 1이다.
열두번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹으로서, 여기에서 R7은 수소 또는 메틸이고; 바람직하게 R7은 수소이다.
열세번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹으로서, 여기에서 단지 화학식 (Ib)에 따른 화합물에 대해서 R8은 수소 또는 알킬이고; R9은 옥소이며; 바람직하게 R8은 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R9은 옥소이다.
열네번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹으로서, 여기에서 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물이다.
열다섯번째 관심있는 구체예는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 그의 임의의 서브그룹으로서, 여기에서 하나 이상, 바람직하게 모두는 하기의 정의가 적용된다:
R1은 수소, 할로, 알킬, 알킬옥시, Ar 또는 Het이고; 특히 수소, 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, Ar 또는 Het이고; 더욱 특히, 수소, 브로모, 메틸, 메틸옥시, 하이드록시메틸, 페닐, 피리디닐, 티에닐 또는 푸라닐이고;
p는 1 또는 2이고; 특히, 1이며;
R2는 알킬옥시, 알킬티오, 모노- 또는 디(알킬)아미노, 알킬옥시알킬옥시; 특히, C1 - 4알킬옥시, C1 - 4알킬티오, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1 - 4알킬옥시C1 -4알킬옥시C1 - 4알킬옥시; 더욱 특히, C1 - 4알킬옥시, 예를 들어, 메틸옥시이고;
R3은 나프틸, 페닐 (각각의 상기 환은 임의로 치환됨); 특히, 할로, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 또는 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐이거나; 또는, 나프틸; 더욱 특히, 할로, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 할로C1 - 4알킬옥시 또는 C1 - 4알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐; 또는 나프틸이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소 또는 알킬이고; 특히 수소 또는 C1 - 4알킬이며; 더욱 특히, 수소 또는 메틸이거나; 또는, R4 및 R5는 함께 그들이 결합하는 N을 포함하여 피페리디닐을 형성하고;
R6은 수소, 할로, 알킬 또는 알킬옥시이고; 특히 수소, 할로, C1 - 4알킬 또는 C1-4알킬옥시이며;
r은 1이고;
R7은 수소이며;
Alk는 메틸렌 또는 에틸렌이다.
열여섯번째 관심있는 구체예는 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도이다.
열일곱번째 관심있는 구체예는 그람-양성 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도이다.
열여덟번째 관심있는 구체예는 그람-음성 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도이다.
스물한번째 관심있는 구체예는 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 적어도 하나의 박테리아, 특히 그람 양성 박테리아에 대해 IC90<15 ㎕/㎖, 바람직하게는 IC90<10 ㎕/㎖; 보다 바람직하게는 IC90<5 ㎕/㎖를 갖는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도이며, IC90 수치는 하기 기술되는 바와 같이 측정된다.
바람직하게, 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에서, 용어 "알킬"은 C1 - 6알킬, 더욱 바람직하게 C1-4알킬을 나타낸다.
바람직한 화합물은 하기 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 토토머 또는 그의 N-옥사이드로부터 선택될 수 있다:
Figure 112008006904191-pct00005
특히 바람직한 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 토토머 또는 그의 입체화학적 이성체는 화합물 14, 15, 7, 8, 9, 20, 39, 37, 38, 55 및 40번 (하기 표 참조)으로부터 선택되고; 특히 바람직한 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 토토머 또는 그의 입체화학적 이성체는 화합물 39, 37, 38, 55 및 40이다.
본 발명은 또한 하기 표 1 내지 5에 나타낸 임의의 하나의 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 또한 하기로부터 선택된 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 토토머 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:
Figure 112008006904191-pct00006
Figure 112008006904191-pct00007
본 발명은 또한 하기로부터 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 토토머 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:
Figure 112008006904191-pct00008
Figure 112008006904191-pct00009
본 발명은 또한 하기로부터 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 토토머 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:
Figure 112008006904191-pct00010
Figure 112008006904191-pct00011
바람직하게, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 특히 부분입체이성체(실재적으로 다른 부분입체이성체(들)는 없는)이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 두개의 키랄 중심을 가질 경우 이는 상기 화합물이 (R,S) 및 (S,R) 에난티오머의 라세미 혼합물 또는 (R,R) 및 (S,S) 에난티오머의 라세미 혼합물을 의미한다. 후술의, 2 에난티오머의 라세미 혼합물은 부분입체이성체 A 또는 B를 의미한다. 라세미 혼합물이 A를 의미하는지 B를 의미하는지는 합성 프로토콜에서 처음으로 분리(예: A)되는지 두번째로 분리(예: B)되는지에 달려있다. 더욱 바람직하게, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 특히 에난티오머 (실재적으로 다른 에난티오머는 없는)이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 두개의 키랄 중심을 가질 경우 이는 상기 화합물이 (R,S), (S,R), (R,R) 또는 (S,S) 에난티오머임을 의미한다. 후술에서, 상기 특정의 에난티오머는 A1, A2, B1 또는 B2를 의미한다. 에난티오머가 A1, A2, B1 또는 B2중 무엇를 의미하는지는 합성 프로토콜에서 처음으로 분리되는지 두번째로 분리되는지에 달려있다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 본원에 참조로 속하는, WO 2004/011436에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 각각 당업자에게 공지된 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다.
특히, 화학식 (Ia)에 따른 화합물은 화학식 (II)의 중간체 화합물을 화학식 (III)의 중간체 화합물과 하기 반응식 (1)에 따라 nBuLi를 디이소프로필 아민과 테트라하이드로푸란의 혼합물중에서 사용하여 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 모든 변수는 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같다:
Figure 112008006904191-pct00012
교반은 반응 속도를 높일 수 있다. 반응은 -20 및 -70 ℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
동일한 반응 순서가 화학식 (Ib)의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다.
시작 물질 및 화학식 (II) 및 (III)의 중간체 화합물은 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 해당 분야에 일반적으로 알려져 있는 통상적인 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체 화합물은 하기 반응식 (2)에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112008006904191-pct00013
상기식에서, 모든 변수는 화학식 (Ia)에 정의된 바와 같다. 반응식 (2)는 적절히 치환된 아닐린이 적절한 아실클로라이드, 예를 들어, 3-페닐프로피오닐 클로라이드, 3-플루오로벤젠프로피오닐 클로라이드 또는 p-클로로벤젠프로피오닐 클로라이드와 적절한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 및 적절한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 디클로라이드의 존재하에서 반응하는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 실온 및 환류 온도 사이의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 수득한 부가물을 포스포릴 클로라이드 (POCl3)와 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 반응시켰다 (빌스마이어-하크( Vilsmeier-Haack) 포르밀화에 이어서 고리화). 반응은 실온 및 환류 온도 사이의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 다음 단계(c-1)에서, R2가 예를 들어, C1-6알킬옥시 라디칼인 특정 R2기는 단계 (b)에서 수득된 중간체 화합물을 적절한 용매, 예를 들어 HO-C1 - 6알킬의 존재하에서 O-C1 - 6알킬과 반응시킴으로써 도입된다. 단계 (b)에서 수득된 중간체 화합물은 또한, S=C(NH2)2과 적절한 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재하에서 반응시키고 (단계 (c-2)), 이어서 적절한 염기, 예를 들어, K2CO3 및 적절한 용매, 예를 들어, 2-프로파논의 존재하에서 C1 - 6알킬-I과 반응시켜, R2가 예를 들어, C1 - 6알킬티오 라디칼인 중간체 화합물로 변환될 수 있다. 단계 (b)에서 수득된 중간체 화합물은 또한, 적절한 염기, 예를 들어, 포타슘 카보네이트 및 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴의 존재하에서 NH(R2a)(알킬)의 적절한 염과 반응함으로써, R2가 N(R2a)(알킬)인 (여기에서, R2a는 수소 또는 알킬이다) 중간체 화합물로 변환될 수 있다 (단계 (c-3)). 단계 (b)에서 수득된 중간체 화합물은 또한, NaH 및 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란의 존재하에서 알킬옥시로 임의로 치환된 알킬옥시알킬OH와 반응함으로써, R2가 알킬옥시로 임의로 치환된 알킬옥시알킬옥시인 중간체 화합물로 변환될 수 있다 (상기 R2는 R2b로 표시된다) (단계 (C-4)).
화학식 (II-e)에 따른 중간체 화합물은 하기 반응식 (3)에 따라 제조될 수 있고, 여기에서 제1 단계 (a)에서는, 치환된 인돌-2,3-디온이 임의의 치환된 3-페닐프로피온알데히드와 적절한 염기 예를 들어, 수산화나트륨의 존재하에서 반응되고 (피칭거 (Pfitzinger) 반응), 그 후, 카복실산 화합물이 다음 단계 (b)에서 고온으로 적절한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디페닐에테르의 존재하에서 탈카복실화된다.
Figure 112008006904191-pct00014
상기 및 하기의 반응에서, 반응 생성물은 필요하다면 해당 분야에 일반적으로 알려져 있는 방법, 예를 들어, 추출, 결정화 및 크로마토그래피에 따라 추가적으로 정제하여 반응 매개체로부터 분리될 수 있다는 것이 분명하다. 추가로, 하나 이상의 에난티오머로 존재하는 반응 생성물은 그들의 혼합물로부터 알려져 있는 기술, 특히 분취 크로마토그래피, 예를 들어, 분취 HPLC, 키랄 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있음이 분명하다. 개별적인 디아스테레오이성체 또는 개별적인 에난티오머는 또한, 초임계 유체 크로마토그래피 (SCF)로부터 수득될 수 있다.
화학식 (III)의 중간체 화합물은 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 해당 분야에 일반적으로 알려져 있는 통상적인 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (III)의 중간체 화합물은 하기 반응식 (4)에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112008006904191-pct00015
반응식 (4)는 예를 들어, 적절한 산이 1,1'-카보닐디이미다졸 및 적절한 용매, 예를 들어 CH2Cl2의 존재하에서 NH(CH3)(OCH3)과 반응되는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 수득된 생성물이 적절한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란의 존재하에서 그리냐드 시약 (CH3MgCl)과 반응된다. 다음 단계 (c)에서, 아미노기 (-NR4R5)는 단계 (b)에서 수득된 중간체 화합물을 CH2(=O), 적절한 산, 예를 들어, 염산 등, 및 적절한 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 에탄올의 존재하에서 1차 또는 2차 아민 HNR4R5과 반응시킴으로써 도입된다.
Alk가 에틸렌을 나타내는, 화학식 (III-a)로 나타내는 화학식 (III)의 중간체 화합물은 하기 반응식 (5)에 따라 택일적으로 제조될 수 있다:
Figure 112008006904191-pct00016
반응식 5는 적절한 알데히드가 적절한 염기, 예를 들어 수산화나트륨의 존재하에서 아세톤과 반응되는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 수득된 생성물은 CH2(=O), 적절한 산, 예를 들어, 염산 등 및 적절한 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재하에서 1차 또는 2차 아민 HNR4R5과 반응된다. 다음 단계 (c)에서, 단계 (b)에서 수득된 생성물은 적절한 촉매, 예를 들어, 활성탄상의 팔라듐, 및 적절한 용매, 예를 들어, 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재하에서 수소화된다 (H2).
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한, 해당 분야에 알려져 있는, 하기에 기술되는 것을 포함하는 작용기 변형 작용 (transformation reaction)에 따라 서로 변환될 수 있다.
예를 들어, R1이 할로, 특히, 브로모인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매 예를 들어, 활성탄상의 팔라듐의 존재하에서, 및 적절한 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 메탄올의 존재하에서 HCOONH4와 반응함으로써 R1이 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 변환될 수 있다.
같은 반응 조건이 사용되어 R4가 벤질인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 R4가 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 변환시킬 수 있다.
R1이 할로, 특히 브로모인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한, Het의 적절한 보론산 유도체, 예를 들어, 피리딘-3-보론산으로, 적절한 촉매, 예를 들어, (트리페닐포스핀)팔라듐(O)의 존재하에서, 적절한 용매, 예를 들어, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 및 적절한 염기, 예를 들어, 소듐 카보네이트의 존재하에서 반응시켜, R1이 Het, 특히 피리딘인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 변환될 수 있다.
R1이 할로, 특히 브로모인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한, nBuLi 및 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란의 존재하에서, N,N-디메틸포름아미드와 반응시킴으로써 R1이 포르밀인 중간체로 변환될 수 있다. 그 후, 이들 중간체는 적절한 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 메탄올 및 테트라하이드로푸란의 존재하에서, 적절한 환원제, 예를 들어, NaBH4로 반응시킴으로써 R1이 -CH2-OH인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 변환될 수 있다.
상기에 나타내었듯이, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 항박테리아제 (antibacterials)로 사용될 수 있다.
일반적으로, 박테리아 병원체는 그람-양성 또는 그람-음성 병원체로 분류될 수 있다. 그람-양성 및 그람-음성 병원체 모두에 대해 활성을 가진 항생제 화합물은 일반적으로 넓은 스펙트럼의 활성을 가진 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아 병원체에 대해 활성이 있는 것으로 간주된다. 특히, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 그람-양성 박테리아에 대해, 바람직하게는 일부 그람-양성 박테리아에 대해, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 그람-양성 박테리아 및/또는 하나 이상의 그람-음성 박테리아에 대해 활성이 있다.
본 발명의 화합물은 살균 또는 정균 활성을 가지고 있다.
그람-양성 및 그람-음성 호기성 및 혐기성 박테리아의 일예는 다음을 포함한다: 스타필로콕시, 예를 들어 S. aureus; 엔테로콕시, 예를 들어 E. faecalis; 스트렙토콕시, 예를 들어 S. pneumoniae , S. mutans , S. pyogens; 바실리, 예를 들어 Bacillus subtilis; 리스테리아, 예를 들어 Listeria monocytogenes; 해모필루스, 예를 들어 H. influenza; 모락셀라, 예를 들어 M. catarrhalis; 슈도모나스, 예를 들어 Pseudomonas aeruginosa; 및 에스케리치아, 예를 들어 E. coli. 그람-양성 병원체, 예를 들어 스타필로콕시, 엔테로콕시 및 스트렙토콕시는 예를 들어 일단 성립된 병원 환경으로부터 처리하기 어렵고 근절하기 어려운 내성 균주 모두의 발현 때문에 특히 중요하다. 이러한 균주의 일예는 메티실린 내성 Staphylococcus aureus (MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시 (MRCNS), 페니실린 내성 Streptococcus pneumoniae 및 복수의 내성 Enterococcus faecium이다.
본 발명의 화합물은 또한 내성 박테리아 균주에 대해 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특히 예를 들어, 메티실린 내성 Staphylococcus aureus (MRSA)와 같은 내성 Staphylococcus aureus를 포함하는 Streptococcus pneumoniae 및/또는 Staphylococcus aureus에 대하여 활성이고, 특히 내성 Staphylococcus aureus를 포함하는 Staphylococcus aureus에 대하여 활성이다. 본 발명의 화합물은 특히 SPN 6305 (Streptococcus pneumoniae (ATCC6305)) 및/또는 STA 29213 (Staphylococcus aureus (ATCC29213))에 대하여 우수한 활성을 갖는다.
특히, 본 발명의 화합물은 생존력이 F1F0 ATP 신타아제의 적합한 기능화에 좌우되는 박테리아에 대해 활성이 있다. 이론에 매이지 않고서, 본 발명의 화합물의 활성이 F1F0 ATP 신타제의 억제, 특히 F1F0 ATP 신타제의 F0 컴플렉스의 억제, 더 구체적으로는 F1F0 ATP 신타제의 F0 컴플렉스의 서브유닛 c의 억제에 있으며, 박테리아의 세포 내 ATP 수준의 고갈에 의해 박테리아의 사멸을 유도한다고 판단된다.
화합물이 박테리아를 치료할 수 있다는 사실을 이전에 또는 이후에 사용될 때는 언제나, 화합물이 하나 이상의 박테리아 균주를 치료할 수 있다는 것을 의미한다.
박테리아 감염이 마이코박테리아 감염이 아니라는 사실을 이전에 또는 이후에 사용할 때는 언제나, 박테리아 감염이 하나 이상의 마이코박테리아 균주로 감염되는 것이 아님을 의미한다.
본 발명의 화합물은 만족스러운 t1 /2를 갖는다. 화합물의 반감기 (t1 /2)는 체내 (또는 혈장 농도)에서 화합물의 양이 다양한 감소 현상을 통해 그의 원래의 수치의 절반으로 감소되는데 요구되는 시간을 의미한다.
본 발명의 화합물의 정확한 투여량과 투여 회수는 당업자에게 잘알려져 있듯이, 개인이 섭취할 수 있는 다른 의약 뿐만 아니라 사용된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 특정 화합물, 치료되는 특정 증상, 치료되는 증상의 심각도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시간 및 종합적인 신체 조건, 투여 방식에 좌우된다. 또한, 치료 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 1일 유효량이 낮아지거나 증가될 수 있는 것은 분명하다.
본 발명의 화합물은 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 내에서 약제학적으로 허용되는 형태로 투여될 수 있다. 화합물 및 조성물은 국소, 국부 또는 전신과 같은 경로에 의해 투여될 수 있는 화합물을 포함한다. 전신 적용은 신체 조직에 화합물을 도입하는 방법, 예를 들어 경막내, 경막외, 근육내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장 및 경구 투여를 포함한다. 치료 기간 외에 투여될 항박테리아제의 특정 투여량은 필요에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 박테리아 감염은 예를 들어 중추신경계 감염, 외이도 감염, 중이도 감염, 이를테면 급성 중이염, 두개동 (cranial sinuses) 감염, 눈 감염, 구강 감염, 이를테면 치아, 치주 및 점막 감염, 상호흡기관 감염, 하호흡기관 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인성 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 박테리아성 심내막염, 화상, 수술의 항박테리아 예방 및 면역억제 환자, 이를테면 암 화학요법을 받는 환자 또는 기관이식 환자에서 항박테리아의 예방을 포함한다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 박테리아에 대해 활성이라는 사실이 제시되면, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 효과적으로 제거하기 위해 다른 항박테리아제와 조합될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 (a) 및 하나 이상의 다른 항박테리아제 (b)의 배합물에 관한 것이며, 단 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아니다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 (a) 및 하나 이상의 다른 항박테리아제 (b)의 배합물에 관한 것이며, 단 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아니다.
약제학적으로 허용되는 담체와 활성 성분으로서 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 (a) 및 단, 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아닌, 하나 이상의 다른 항박테리아제 (b)의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료를 위한 상기에 정의된 배합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여 목적을 위하여 다양한 약제학적 형태를 가질 수 있다. 적절한 조성물로서, 언급된 모든 조성물은 일반적으로 전신 투여 약제로 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 특정 화합물, 임의 부가적 염 형태의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 밀접한 혼합물로 배합하며, 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 택할 수 있다. 이런 약제학적 조성물은 특히, 경구 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단위 제형이 바람직하다. 예컨대, 경구 투여 형태로 상기 조성물을 제조할 경우에는, 현탁제, 시럽제, 에릭실제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에 통상의 임의의 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제 및 정제 등의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 증량제, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 쉽게 투여될 수 있기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 단위 제형으로 대표되며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 두드러지게 적용된다. 비경구적 조성물에 있어서, 담체는 비록 다른 성분, 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함되어 있어도, 일반적으로 적어도 많은 부분에서 멸균수를 포함한다. 주사가능한 용액은 예컨대, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조할 수 있다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용되는 경우 제조할 수 있다. 또한 사용하기 전 즉시 액체 제형으로의 전환을 의도하는 고체 제형을 포함한다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 70 중량%의 활성 성분 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게 30 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 퍼센트는 전체 조성물에 기초한다.
배합물로서 제공될 때 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 다른 항박테리아제 (b)의 중량 대 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율과 정확한 복용량과 투여 회수는 당업자들에게 공지되어 있듯이, 개인이 섭취할 수 있는 다른 의약 외에, 사용된 특정 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 다른 항박테리아제, 치료되는 특정 증상, 치료되는 증상의 심각도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시간 및 종합적인 신체 조건, 투여 방식에 따라 달라진다. 또한, 1일 유효량은 치료된 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 낮아지거나 증가될 수 있다는 것은 명백하다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 하나 이상의 다른 항박테리아제가 단일 제제로 조합될 수 있거나 이들이 별도 제제로 배합되어 동시에, 분리하여 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료에서 동시, 분리 또는 연속 사용을 위한 배합된 제제로서 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 (a) 및 하나 이상의 다른 항박테리아제 (b)를 함유하는 제품 또는 키트(kit)에 관한 것이며, 단 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아니다.
약제학적 조성물은 당업계에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어, 윤활제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도-조절제, 계면활성제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용된 단위 제형은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 제형은 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 혼합된 원하는 치료적 효과를 산출하기 위하여 계산된 활성 요소의 예정된 양을 포함한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제 (스코어 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 액제 또는 현탁제 및 이들의 분리된 다중회분이 있다. 물론 본 발명에 따른 화합물의 1일 투여량은 사용하는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료법 및 지정된 박테리아 질환에 따라 달라질 수 있다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 조합될 수 있는 다른 항박테리아제는 당업계에 공지된 항박테리아제이다. 다른 항박테리아제는 천연 페니실린, 반합성 페니실린, 천연 세팔로스포린, 반합성 세팔로스포린, 세파마이신, 1-옥사세펨, 클라불란산, 페넴, 카바페넴, 노카르디신, 모노박탐과 같은 β-락탐 그룹의 항생제; 테트라사이클린, 안하이드로테트라사이클린, 안트라사이클린; 아미노글리코시드; N-뉴클레오시드, C-뉴클레오시드, 카보사이클릭 뉴클레오시드, 블라스티시딘 S와 같은 뉴클레오시드; 12-원 환 매크롤라이드, 14-원 환 매크롤라이드, 16-원 환 매크롤라이드와 같은 매크롤라이드; 안사마이신; 블레오마이신, 그라미시딘, 폴리믹신, 바시트라신, 락톤 결합을 함유한 큰 환 펩티드 항생제, 악티노마이신, 암포마이신, 카프레오마이신, 디스타마이신, 엔두라시딘, 미카마이신, 네오카르지노스타틴, 스텐도마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신과 같은 펩티드; 사이클로헥스이미드; 시아클로세린; 바리오틴; 사르코마이신 A; 노보비이신; 그리세오풀빈; 클로람페니콜; 미토마이신; 푸마길린; 모넨신; 피롤니트린; 포스포마이신; 푸시딕산; D-(p-하이드록시페닐)글리신; D-페닐글리신; 에네디인을 포함한다.
본 발명의 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 화합물과 조합될 수 있는 특정 항생제는 예를 들어 벤질페니실린(포타슘, 프로카인, 벤즈아틴), 페녹시메틸페니실린(포타슘), 페네티실린 포타슘, 프로피실린, 카르베니실린(디소듐, 페닐 소듐, 인단일 소듐), 술베니실린, 티카르실린 디소듐, 메티실린 소듐, 옥사실린 소듐, 클록사실린 소듐, 디클록사실린, 플클옥사실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 소듐, 아목실린, 시클라실린, 헥타실린, 술박탐 소듐, 탈람피실린 하이드로클로라이드, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 피브메실리남, 세팔렉신, 세파클로르, 세팔로글리신, 세파드록실, 세프라딘, 세프록사딘, 세파피린 소듐, 세팔로틴 소듐, 세파세트릴 소듐, 세프술로딘 소듐, 세팔로리딘, 세파트리진, 세포페라존 소듐, 세파만돌, 베포티암 하이드로클로라이드, 세파졸린 소듐, 세프티족심 소듐, 세포탁심 소듐, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세푸록심, 세프트리악손 소듐, 세프타지딤, 세폭시틴, 세프메타졸, 세포테탄, 라타목세프, 클라불란산, 이미페넴, 아즈트레오남, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 데메틸클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 롤리테트라사이클린, 미노사이클린, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 아클라루비신, 카나마이신 설페이트, 베카나마이신, 토브라마이신, 젠타마이신 설페이트, 디베카신, 아미카신, 미크로노마이신, 리보스타마이신, 네오마이신 설페이트, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 디하이드로스트렙토마이신, 데스토마이신 A, 히드로마이신 B, 아프라마이신, 시소미신, 네틸미신 설페이트, 스펙티노마이신 하이드로클로라이드, 아스트로미신 설페이트, 발리다마이신, 카수가마이신, 폴리옥신, 블라스티시딘 S, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 올레안도마이신 포스페이트, 트라세틸올레안도마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 스피라마이신, 틸로신, 이베멕틴, 미데카마이신, 블레오마이신 설페이트, 펩로마이신 설페이트, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 바시트라신, 콜리스틴 설페이트, 콜리스틴메탄설포네이트 소듐, 엔라마이신, 미카마이신, 비르기니아마이신, 카프레오마이신 설페이트, 비오마이신, 엔비오마이신, 반코마이신, 악티노마이신 D, 네오카르지노스타틴, 베스타틴, 펩스타틴, 모넨신, 라살로시드, 살리노마이신, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 트리코마이신, 미트라마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드, 플라보포스폴리폴, 사이클로세린, 페실로신, 그리세오풀빈, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 미토마이신 C, 피롤니트린, 포스포마이신, 푸시딕산, 비코자마이신, 티아물린, 시카닌이다.
실험부
일부 화합물 중에서 입체원성 탄소 원자의 절대적인 입체화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 이 경우, 실제 입체화학적 형태를 추가로 참고하지 않고 첫번째로 분리된 입체화학적 이성체를 "A", 두번째로 분리된 것을 "B"로 지정하였다. 그러나, "A" 및 "B" 이성체는 공지된 방법, 예를 들면, X-레이 회절법을 사용하여 당업자에 의해 명백하게 특징화될 수 있다.
"A" 및 "B"가 입체이성체 혼합물, 특히, 디아스테레오이성체의 혼합물인 경우, 이들은 실제 입체화학적 형태를 추가로 참고하지 않고, 분리된 첫번째 분획을 각각 "A1" 및 "B1"로 지정하고, 두번째 분획을 "A2" 및 "B2"로서 지정한다. 그러나, 상기 "A1, A2" 및 "B1, B2" 이성체, 특히 상기 "A1", "A2" 및 "B1", "B2" 에난티오머는 공지된 방법, 예를 들면, X-레이 회절법을 사용하여 당업자에 의해 명백하게 특징화될 수 있다.
이하, "THF"는 테트라하이드로푸란, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드, "DIPE"는 디이소프로필 에테르 및 "CDI"는 1,1'-카보닐디이미다졸로서 정의된다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
a) 중간체 1의 제조
Figure 112008006904191-pct00017
POCl3 (327 ml)을 5℃에서 DMF (120 ml)에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, N-(4-메틸페닐)벤젠프로판아미드 (0.501 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 실온이 되도록 하고, 얼음상에 부었다. EtOAc를 첨가하였다. 얼음을 첨가하면서, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 수율: 182.2 g의 중간체 1.
b) 중간체 2의 제조
Figure 112008006904191-pct00018
CH3ONa (30 %) (300 ml) 및 CH3OH (300 ml)중에 중간체 1 (0.5 mol)의 혼합 물을 70℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 얼음상에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (120 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/사이클로헥산 30/70; 20-45 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 64 g의 중간체 2.
실시예 A2
a) 중간체 3의 제조
Figure 112008006904191-pct00019
POCl3 (2.74 mol)을 5℃/10℃에서 DMF (94 ml)에 적가하였다. N-(4-메톡시페닐)벤젠프로판아미드 (0.38 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 실온이 되도록 하고, 얼음상에 부었다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 수율: 41.5 g의 중간체 3 (37 %).
b) 중간체 4의 제조
Figure 112008006904191-pct00020
CH3ONa 30 % (90 ml) 및 CH3OH (400 ml)중에 중간체 3 (0.14 mol)의 혼합물 을 교반하고, 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 얼음상에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (38 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/사이클로헥산 65/35; 35-70 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 30 g의 중간체 4 (73 %).
실시예 A3
a) 중간체 5의 제조
Figure 112008006904191-pct00021
벤젠프로파닐 클로라이드 (0.67 mol)를 5℃에서 CH2Cl2 (1000 ml)중에 3-브로모벤젠아민 (0.58 mol) 및 Et3N (0.72 mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 얼음물 및 NH4OH에 부었다. 유기층을 HCl 1N, 그 후, K2CO3 10 %로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 건조할 때까지 증발시켰다. 수율: 190 g의 중간체 5.
b) 중간체 6 및 7의 제조
Figure 112008006904191-pct00022
POCl3 (2.3 mol)을 5℃에서 DMF (0.98 mol)에 적가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하였다. 중간체 5 (0.33 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 부었다. CH2Cl2를 첨가하였다. 두 층을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 K2CO3 10 %로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (84g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/사이클로헥산 30/70; 20-45 μm). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 34.1g (31 %)의 중간체 6 및 9g (8 %)의 중간체 7.
c. 중간체 8의 제조
Figure 112008006904191-pct00023
메탄올 (340 ml)중에 중간체 6 (0.1 mol) 및 NaOCH3 (0.53 mol)의 혼합물을 교반하고, 20시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 79 %의 중간체 8 (융점: 100℃).
실시예 A4
a. 중간체 9의 제조
Figure 112008006904191-pct00024
벤젠프로파닐클로라이드 (0.488 mol)를 실온에서 Et3N (70 ml) 및 CH2Cl2 (700 ml)중에 4-브로모벤젠아민 (0.407 mol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 농축 NH4OH에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 잔류물 (119.67 g)을 CH2Cl2중에 녹이고, HCl 1N로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 107.67 g의 중간체 9 .
b. 중간체 10의 제조
Figure 112008006904191-pct00025
반응을 두번 수행하였다. POCl3 (1.225 mol)을 10℃에서 DMF (0.525 mol)에 적가하였다. 그 후, 중간체 9 (0.175 mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하고, 얼음상에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 77.62 g의 중간체 10 (67 %).
c. 중간체 11의 제조
Figure 112008006904191-pct00026
메탄올 (222.32 ml) 및 메탄올 (776 ml)중에 CH3ONa (30 %)중 중간체 10 (0.233 mol)의 혼합물을 교반하고, 밤새 환류시킨 후, 얼음에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/사이클로헥산 20/80 및 그 후, 100/0; 20-45 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 25 g의 중간체 11 (33 %) (융점: 84℃).
실시예 A5
a. 중간체 12의 제조
Figure 112008006904191-pct00027
벤젠프로파닐 클로라이드 (0.17 mol)를 5 ℃에서 CH2Cl2 (250 ml)중에 4-브로모-3-메틸벤젠아민 (0.13 mol) 및 Et3N (0.18 mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16 시간 동안 교반하고, 얼음물 및 NH4OH 30 %에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 HCl 1N, H2O 및 K2CO3 10 %로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르중에 녹였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 39 g의 중간체 12 (91 %).
b. 중간체 13의 제조
Figure 112008006904191-pct00028
POCl3 (0.8 mol)을 5℃에서 DMF (0.34 mol)에 적가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하였다. 중간체 12 (0.11 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 7 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 iPrOH로 결정화하였다. 침전물을 여과하고, iPrOH로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 13.9 g의 중간체 13 (35 %).
c. 중간체 14의 제조
Figure 112008006904191-pct00029
CH3OH (140 ml)중에 중간체 13 (0.04 mol) 및 CH3ONa (0.2 mol)의 혼합물을 교반하고, 16시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 13.5 g의 중간체 14 (98 %).
실시예 A6A
a. 중간체 15의 제조
Figure 112008006904191-pct00030
에탄올 (150 ml)중에 중간체 10 (A4.b에 따라 제조함) (0.045 mol) 및 티오우레아 (0.05 mol)의 혼합물을 교반하고, 8시간 동안 환류시킨 후, 실온이 되도록 하였다. H2O (15 ml)중에 KOH (0.068 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 환류시키고, 얼음상에 부었다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 11 g의 중간체 15 (74 %).
b. 중간체 16의 제조
Figure 112008006904191-pct00031
CH3I (0.037 mol)를 2-프로파논 (150 ml)중에 중간체 15 (0.033 mol) 및 K2CO3 (0.037 mol)의 혼합물에 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, H2O에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 수율: 11.2 g (97 %). 이 분획의 일부 (2 g)를 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 1.45 g의 중간체 16 (70 %).
실시예 A6B
a. 중간체 17의 제조
Figure 112008006904191-pct00032
에탄올 (100 ml)중에 중간체 1 (8 g, 0.03 mol) 및 티오우레아 (2.5 g, 0.033 mol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 (10 ml)중에 수산화칼륨 (2.5 g, 0.045 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 7.6 g의 중간체 17 (95 %).
b. 중간체 18의 제조
Figure 112008006904191-pct00033
아세톤 (170 ml)중에 중간체 17 (7.6 g, 0.029 mol), 메틸아이오다이드 (1.9 ml, 0.031 mol), 및 포타슘 카보네이트 (4.3 g, 0.031 mol)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸산 에테르 (ethylic ether)로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 5.83 g의 중간체 18 (73%) (융점: 82℃).
중간체 19
Figure 112008006904191-pct00034
를 중간체 20
Figure 112008006904191-pct00035
(3-(4-클로로페닐) 프로피온산으로부터 시작하여, WO 2004/011436중에 실시예 A2에 따라 제조함; 수율: 88 g의 중간체 20 (70.7 %))으로부터, 상기 실시예 A6A 및 A6B에 약술한 것과 같은 순서에 따라 제조하였다. 수율: 94%의 중간체 19.
실시예 A7
a. 중간체 21의 제조
Figure 112008006904191-pct00036
POCl3 (3.234 mol)을 5℃에서 DMF (111 ml)에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, N-(4-클로로페닐)벤젠프로판아미드 (0.462 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 실온이 되도록 하고, 얼음상에 부었다. EtOAc를 첨가하였다. 얼음을 첨가하면서 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 수율: 129 g의 중간체 21 (97 %).
b. 중간체 22의 제조
Figure 112008006904191-pct00037
CH3ONa 30 % (300 ml) 및 CH3OH (300 ml)중에 중간체 21 (0.447 mol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 얼음상에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (82 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 사이클로헥산/CH2Cl2 70/30; 20-45 μm). 순수한 분획을 수 집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 45 g의 중간체 22 (35 %).
실시예 A8
a. 중간체 23의 제조
Figure 112008006904191-pct00038
아세토니트릴 (15 ml)중에 중간체 20 (1.5 g, 0.00409 mol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (1.33 g, 0.001636 mol), 포타슘 카보네이트 (2.83 g, 0.002045 mol)의 용액을 20시간 동안 80℃에서 교반하고, 물에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (1.5 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 사이클로헥산/AcOEt: 97/3). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.7 g의 중간체 23 (47 %).
실시예 A9
a. 중간체 24의 제조
Figure 112008006904191-pct00039
CDI (0.038 mol)를 5℃에서 CH2Cl2 (60 ml)중에 3-(1-나프틸)-프로피온산 (0.025 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. N-메톡시메탄아민.HCl (0.038 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HCl 1N을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 K2CO3 10 %로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2 100). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 5.4 g의 중간체 24 (94 %).
b. 중간체 25의 제조
Figure 112008006904191-pct00040
CH3MgCl (0.025 mol)을 5℃에서 THF (51 ml)중에 중간체 24 (0.021 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온이 되도록 하였다. NH4Cl의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 3.7 g의 중간체 25 (89 %).
c. 중간체 26의 제조
Figure 112008006904191-pct00041
농축 HCl (0.8 ml) 및 EtOH (23 ml)중에 중간체 25 (0.019 mol), 포름알데히드 (0.076 mol) 및 N-메틸메탄아민 (0.076 mol)의 혼합물을 교반하고, 24시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. EtOH를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc중에 녹였다. 혼합물을 NaHCO3로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 플래시 크로마토그래피로 실리카겔상에서 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 15-40 μm). 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 원하는 분획은 1.17 g의 중간체 26을 수득시켰다.
중간체 27
Figure 112008006904191-pct00042
를 중간체 26과 같은 방법으로 제조하였다. 수율: 18 %의 중간체 27 (오일).
실시예 A10
a. 중간체 28의 제조
Figure 112008006904191-pct00043
포름산 (31.5 ml, 0.834 mol)을 교반하면서, 그리고 빙냉수 (ice-cold water)로 냉각시키면서 DMF (100 ml)에 적가하였다. 트리에틸아민 (50.8 ml, 0.361 mol)에 이어서 멜드럼 산 (Meldrum's acid ) (40 g, 0.278 mol)을 같은 방식으로 첨가하였다. 용해 후, 큐민알데히드 (0.278 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 14 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 격렬히 교반하면서 1리터의 빙냉수에 부었다. 농축 HCl을 pH 1-2가 될 때까지 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기건조시켰다. 수율: 99%의 중간체 28.
b. 중간체 29의 제조
Figure 112008006904191-pct00044
1,1'-카보닐디이미다졸 (6.6 g, 0.041 mol)을 5℃로 얼음 배스중에서 냉각시킨 CH2Cl2 (50 ml)중에 중간체 28 (0.027 mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반하고, N-메톡시메탄아민 하이드로클로라이드 (4 g, 0.041 mol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl 1N에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 K2CO3 10%로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2: 100). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 93%의 중간체 29 (93%).
c. 중간체 30의 제조
Figure 112008006904191-pct00045
메틸 마그네슘 클로라이드 (THF중에 22 %, 8.1 ml, 0.023 mol)를 THF (45 ml)중에 중간체 29 (0.019 mol)의 용액에 천천히 0℃로 N2 흐름하에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 0℃에서 NH4Cl 10%로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO2상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 83%의 중간체 30 (83 %).
d. 중간체 31의 제조
Figure 112008006904191-pct00046
EtOH (23 ml)중에 중간체 30 (0.019 mol), 파라포름알데히드 (2.3 g, 0.076 mol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (6.2 g, 0.076 mol) 및 농축 염산 (0.8 ml)의 혼합물을 24시간 동안 환류상태에서 교반한 후, 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 붓고, NaHCO3으로 염기화하여, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/MeOH: 97/3). 두 이성체의 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 10 %의 중간체 31 (10 %).
실시예 A11
a. 중간체 32의 제조
Figure 112008006904191-pct00047
NaOH 1% (50 ml)의 용액을 물 (40 ml)중에 4-플루오로벤즈알데히드 (21.6 ml, 0.2 mol) 및 아세톤 (40 ml, 0.55 mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 65 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 얼음 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 오일로 사용하였다. 수율: 34 g의 중간체 32 (100 %).
b. 중간체 33의 제조
Figure 112008006904191-pct00048
EtOH (6 ml)중에 중간체 32 (4 g, 0.0244 mol), 파라포름알데히드 (1.1 g, 0.0365 mol), 피페리딘 하이드로클로라이드 (0.0244 mol) 및 농축 염산 (0.8 ml)의 혼합물을 환류 상태에서 24시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 침전물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 진공하에서 6O℃로 건조시켜 중간체 33 (63 %)을 수득하였다.
c. 중간체 34의 제조
Figure 112008006904191-pct00049
EtOH/H2O (22 ml, 50/50)중에 중간체 33 (7.34 mmol), 활성탄상의 팔라듐 10% (0.22 g)의 혼합물을 수소 분위기하에서 실온으로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과시키고, EtOH로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et2O중에 NaOH 1N의 용액으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 오일로 사용하였다. 수율: 76%의 중간체 34.
실시예 A12
a. 중간체 35의 제조
Figure 112008006904191-pct00050
EtOH (100 ml)중에 중간체 32 (4.8 g, 0.0292 mol), 파라포름알데히드 (1.32 g, 0.0439 mol), N-벤질메틸아민 하이드로클로라이드 (4.6 g, 0.0292 mol) 및 농축 염산 (0.8 ml)의 혼합물을 환류 상태에서 18시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에서 60℃로 건조시켰다. 수율: 3.8 g의 중간체 35 (39 %).
b. 중간체 36의 제조
Figure 112008006904191-pct00051
EtOH/H2O (38 ml, 50/50)중에 중간체 35 (3.8 g, 0.0114 mol), 활성탄상의 팔라듐 10% (0.38 g)의 혼합물을 수소 분위기하에서 실온으로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과시키고, EtOH로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et2O중에 NaOH 1N의 용액으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (2.5 g)을 실리 카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH; 99/1; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.75 g의 중간체 36 (22 %).
실시예 A13
a. 중간체 37의 제조
Figure 112008006904191-pct00052
EtOH/H2O (24 ml, 50/50)중에 중간체 35 (2.3 g, 0.00689 mol), 활성탄상의 팔라듐 10 % (0.23 g)의 혼합물을 수소 분위기하에서 실온으로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과시키고, EtOH로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et2O중에 NaOH 1N의 용액으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 오일로 사용하였다. 수율: 1.3 g의 중간체 37 (90 %).
실시예 A14
a. 중간체 38의 제조
Figure 112008006904191-pct00053
NaH (오일중에 60 %; 0.0072 mol)를 0 ℃에서 THF (12.5 ml)중에 2-(2-에톡시에톡시)-에탄올 (0.0072 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (12.5 ml)중에 중간체 10 (0.006 mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 18시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc 및 H2O를 첨가하였다. 유기층을 H2O, 이어서 포화 NaCl로 세척하였다. 분리시킨 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 수율: 2.5 g의 중간체 38 (97 %).
실시예 A15
중간체 39의 제조
Figure 112008006904191-pct00054
헥산 (0.0018 mol)중에 nBuLi 1.6M을 -70℃에서 THF (4ml)중에 화합물 14 (0.0007 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (0.0037 mol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반하고, H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (MgSO2), 여과하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.38 g의 중간체 39 (100%).
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
a. 화합물 1 및 2의 제조
Figure 112008006904191-pct00055
nBuLi 1.6M (0.0084 mol)을 -20℃에서 THF (24 ml)중에 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0084 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (20 ml)중에 중간체 2 (A1.b에 따라 제조함) (0.0076 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. THF (22 ml)중에 1-(디메틸아미노)-5-페닐-3-펜타논 (0.0107 mol)의 용액을 첨가하였 다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30℃로 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (4.3 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.2; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 크로마실상에서 두번 정제하였다 (용리액: CH3CN/NH4HCO3 0.5 % 85/15; 10 μm). 3개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.155 g의 분획 1; 0.08 g의 분획 2 및 0.1 g의 분획 3. 분획 1 및 분획 3을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.14 g의 최종 화합물 1 (8 %) (디아스테레오이성체 A; 융점: 142℃) 및 0.102 g의 최종 화합물 2 (6 %) (디아스테레오이성체 B; 융점: 159℃).
b-1. 화합물 3 및 4의 제조
Figure 112008006904191-pct00056
nBuLi 1.6M (0.0095 mol)을 -20℃에서 THF (26 ml)중에 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0095 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (24 ml)중에 중간체 4 (A2.b에 따라 제조함) (0.0086 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. THF (25 ml)중에 1-(디메틸아미노)-5-페닐-3-펜타논 (0.012 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30℃에서 얼음에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (5.2 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1; 15-40μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.2 g)을 컬럼 크로마토그래피로 크로마실상에서 정제하였다 (용리액: 사이클로헥산/iPrOH/NH4OH 95/5/0.3; 10 μm). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.035 g의 최종 화합물 3 (3 %) (디아스테레오이성체 A) 및 0.03 g의 최종 화합물 4 (2.8 %) (디아스테레오이성체 B).
b-2. 화합물 3 및 4의 제조
Figure 112008006904191-pct00057
nBuLi 1.6M (0.0118 mol)을 -20℃에서 THF (30 ml)중에 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0118 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (35 ml)중에 중간체 4 (A2.b에 따라 제조함) (0.0107 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. THF (30 ml)중에 1-(디메틸아미노)-5-페닐-3-펜타논 (0.015 mol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30℃에서 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1, 이어서 CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 95/5/0.4; 15-40 μm). 두개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.13 g의 분획 1 및 0.12 g의 분획 2. 분획 1을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.063 g의 최종 화합물 3 (디아스테레오이성체 A). 분획 2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.066 g의 최종 화합물 4 (디아스테레오이성체 B).
c. 화합물 5 및 6의 제조
Figure 112008006904191-pct00058
nBuLi 1.6M (0.0084 mol)을 -20℃에서 THF (24 ml)중에 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0084 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (25 ml)중에 중간체 8 (A3.c에 따라 제조함) (0.0076 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. THF (22 ml)중에 1-(디메틸아미노)-5-페닐-3-펜타논 (0.0107 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30℃에서 얼음에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (5.1 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1, 이어서 톨루엔/iPrOH/NH4OH 95/5/0.1; 15-40 μm). 3개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.87 g의 분획 1; 0.7 g의 분획 2 및 0.4 g의 분획 3. 분획 3을 컬럼 크로마토그래피로 크로마실상에서 정제하였다 (용리액: 톨루엔/iPrOH/NH4OH 99/1/0.05; lOμm). 두개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.15 g의 분획 A 및 0.139 g의 분획 B. 분획 B를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.585 g의 최종 화합물 5 (30 %) (디아스테레오이성체 A; 융점: 156℃). 분획 A를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.15 g의 최종 화합물 6 (8 %) (디아스테레오이성체 B; 융점: 126℃).
d. 화합물 7 및 8의 제조
Figure 112008006904191-pct00059
THF (12 ml)중에 중간체 11 (A4.c에 따라 제조함) (0.0035 mol)의 용액을 -70℃에서 THF (19 ml)중에 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 리튬 염 (0.0038 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. THF (12 ml)중에 중간체 26 (A9.c에 따라 제조함) (0.0046 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30℃로 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (2.2 g)을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 두번 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 15-40 μm). 3개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.3 g의 분획 1 (dia A), 0.027 g의 분획 2 및 0.242 g의 분획 3 (dia B). 분획 1을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.26 g의 최종 화합물 7 (25 %) (디아스테레오이성체 A; 융점: 206℃). 분획 3을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.128 g의 최종 화합물 8 (12 %) (디아스테레오이성체 B; 융점: 160℃).
e. 화합물 9의 제조
Figure 112008006904191-pct00060
nBuLi (0.0084 mol)을 -20℃에서 THF (25 ml)중에 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0084 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (26 ml)중에 중간체 22 (A7b에 따라 제조함) (0.0076 mol)의 용액을 첨가하였다. THF (24 ml)중에 1-(디메틸아미노)-5-페닐-3-펜타논 (0.0107 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30℃에서 얼음에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 15-40 μm), 컬럼 크로마토그래피로 크로마실상에서 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.05). 3개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.44 g의 분획 1 (dia A), 0.257 g의 분획 2 및 0.02 g의 분획 3. 분획 1을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.14 g의 최종 화합물 9 (융점: 172℃).
f. 화합물 10 및 11의 제조
Figure 112008006904191-pct00061
nBuLi 1.6M(0.0084 mol)을 -20℃에서 THF (24 ml)중에 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0084 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (26 ml)중에 중간체 16 (A6A.b에 따라 제조함) (0.0076 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. THF (22 ml)중에 1-(디메틸아미노)-5-페닐-3-펜타논 (0.0107 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반한 후, -30℃에서 얼음에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (4.8 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 15-40 μm). 두개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.52 g의 분획 1 및 0.42 g의 분획 2. 두 분획을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.47 g의 최종 화합물 10 (23 %) (디아스테레오이성체 A; 융점: 191℃) 및 0.27 g의 최종 화합물 11 (7 %) (디아스테레오이성체 B; 융점: 179℃).
g. 화합물 17, 18, 19 및 20의 제조
Figure 112008006904191-pct00062
nBuLi 1.6 M (0.0114 mol)을 -20℃에서 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0114 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (34 ml)중에 중간체 11 (A4.c에 따라 제조함) (0.0104 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 30분 동안 교반하였다. THF (30 ml)중에 1-(디메틸아미노)-5-페닐-3-펜타논 (0.0146 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반한 후, -30℃로 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (5.3 g)을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 두번 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 15-40 μm). 두개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.45g F1 및 0.22g F2. 두 분획을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.154g F3 (dia A) 및 0.11g F4 (dia B). F3을 두 에난티오머로 키랄 PAK AD로 분리하였다 (용리액: EtOH 100; 20 μm). 두개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 각 분획을 DIPE/디에틸 에테르로부터 별도로 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.19 g의 화합물 17 (A1) 및 0.175 g의 화합물 18 (A2). F4를 두 에난티오머로 키랄 PAK AD로 분리하였다 (용리액: EtOH/iPrOH 90/10; 20 μm). 두개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 각 분획을 DIPE/디에틸 에테르로부터 별도로 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.1 g의 화합물 19 (B1) 및 0.1 g의 화합물 20 (B2).
h. 화합물 21 및 22의 제조
Figure 112008006904191-pct00063
헥산 (3.4 ml, 0.0055 mol)중에 nBuLi 1.6 M을 -20℃로 N2 흐름하에서 THF (8.5 ml)중에 디이소프로필아민 (0.78 ml, 0.0055 mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃에서 냉각시켰다. THF (34 ml)중에 3-(4-클로로-벤질)-6-브로모-2-메톡시-퀴놀린 (1.67 g, 0.0046 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. THF (30 ml) 중에 1-(디메틸아미노)-5-(4-메톡시-페닐)-펜탄-3-온 (1.13 g, 0.0055 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하고, -30℃에서 얼음 물로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 97/3/0.1; 15-40 μm). 하나의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 이 분획을 초임계 유체 크로마토그래피 (SCF)로 정제하였다 (CO2/MeOH/2-프로판올: 95/5/0.5, 컬럼 시아노). 두개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 분획을 디이소프로필에테르로부터 별도로 결정화하였다. 수율: 0.220 g의 최종 화합물 21 (8 %) (디아스테레오이성체 A; 융점: 142℃)을 백색 고체로, 0.09 g의 최종 화합물 22 (3.3 %) (디아스테레오이성체 B; 융점: 160℃)을 백색 고체로.
i. 화합물 23 및 24의 제조
Figure 112008006904191-pct00064
헥산 (3.4 ml, 0.0055 mol)중에 nBuLi 1.6 M을 -20℃로 N2 흐름하에서 THF (8.5 ml)중에 디이소프로필아민 (0.78 ml, 0.0055 mol)의 용액에 천천히 첨가하였다). 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (34 ml)중에 중간체 31 (0.0046 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. THF (30 ml)중에 중간체 24 (0.0055 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반하고, -30℃에서 얼음 물로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 97/3/0.1; 15-40 μm). 하나의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 이 분획을 SFC로 정제하였다 (CO2/MeOH/2-프로판올: 95/5/0.5, 컬럼 시아노). 두개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 분획을 디이소프로필에테르로부터 별도로 결정화하였다. 수율: 최종 화합물 23 (5 %) (디아스테레오이성체 A)을 백색 폼 (foam)으로, 및 최종 화합물 24 (2.3 %) (디아스테레오이성체 B)를 백색 폼으로.
j. 화합물 29 및 30의 제조
Figure 112008006904191-pct00065
화합물 29 및 30을 화합물 14 및 15의 순서에 따라 제조하였으나, 중간체 18 및 1-(디메틸아미노)-5-페닐-3-펜타논 (J. Am. Chem. Soc, 1950, 72, 718-721에 기술한 바와 같이 동일하게 제조함)으로부터 출발하였다. 수율: 최종 화합물 29 (4 %) (디아스테레오이성체 A, 융점: 180℃) 및 최종 화합물 30 (5 %) (디아스테레오이성체 B, 융점: 120℃).
k. 화합물 31 및 32의 제조
Figure 112008006904191-pct00066
화합물 31 및 32를 화합물 21 및 22와 같이 동일한 방식으로 제조하였으나, 중간체 19 및 1-(디메틸아미노)-5-페닐-3-펜타논 (J. Am. Chem. Soc, 1950, 72, 718-721에 기술한 바와 같이 동일하게 제조함)으로부터 출발하였다. 수율: 최종 화합물 31 (9 %) (디아스테레오이성체 A) 및 최종 화합물 32 (디아스테레오이성체 B, 융점: 222℃).
l. 화합물 34 및 35의 제조
Figure 112008006904191-pct00067
헥산 (2.3 ml, 3.66 mmol)중에 nBuLi 1.6M을 -20℃로 N2 흐름하에서 THF (8 ml)중에 디이소프로필아민 (0.513 ml, 3.66 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (10 ml)중에 중간체 11 (1.0 g, 3.05 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (10 ml)중에 중간체 34 (0.96 g, 3.66 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, -30℃에서 얼음 물로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 99/1/0.05; 15-40 μm). 두개의 분획을 수집하 고, 용매를 증발시켰다. 분획을 메탄올로부터 별도로 결정화하였다. 수율: 0.15 g의 최종 화합물 34 (8 %) (디아스테레오이성체 A, 융점: 194℃)를 백색 고체로, 및 0.13 g의 최종 화합물 35 (7 %) (디아스테레오이성체 B, 융점: 170℃)를 백색 고체로.
m. 화합물 39 및 40의 제조
Figure 112008006904191-pct00068
헥산 (8.1 ml, 0.013 mol)중에 nBuLi 1.6M을 -20℃로 N2 흐름하에서 THF (30 ml)중에 디이소프로필아민 (1.83 ml, 0.013 mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (40 ml)중에 중간체 11 (4.1 g, 0.0124 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. THF (13 ml)중에 중간체 37 (1.3 g, 0.00662 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, -30℃에서 얼음 물로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (5.7 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마 토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 94/6/0.1; 15-40 μm). 두개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 분획을 DIPE로부터 별도로 결정화하였다. 수율: 0.106 g의 최종 화합물 39 (2 %) (디아스테레오이성체 A, 융점: 140℃)를 백색 고체로, 및 0.068 g의 최종 화합물 40 (1 %) (디아스테레오이성체 B, 융점: 250℃)을 백색 고체로.
n. 화합물 41 및 42의 제조
Figure 112008006904191-pct00069
헥산 (3 ml, 0.0048 mol)중에 nBuLi 1.6M을 -20℃로 N2 흐름하에서 THF (14 ml)중에 디이소프로필아민 (0.67 ml, 0.0048 mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (15 ml)중에 중간체 11 (1.44 g, 0.0044 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. THF (15 ml)중에 중간체 27 (1.5 g, 0.0062 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30℃에서 얼음 물로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키 고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (3.2 g)을 컬럼 크로마토그래피로 C18상에서 정제하였다 (용리액: CH3OH/NH4HCO3: 95/5; 크로마실 C18, 10 μm). 두개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 분획을 디이소프로필에테르 (diisopropyether) 및 디에틸에테르로부터 별도로 결정화하였다. 수율: 0.045 g의 최종 화합물 41 (3 %) (디아스테레오이성체 A, 융점: 112℃)을 백색 고체로, 및0.2 g의 최종 화합물 42 (12 %) (디아스테레오이성체 B, 융점: 124℃)를 백색 고체로.
o. 화합물 43 및 44의 제조
Figure 112008006904191-pct00070
헥산 (4.1 ml, 0.0066 mol)중에 nBuLi 1.6M을 -20℃로 N2 흐름하에서 THF (12 ml)중에 디이소프로필아민 (0.93 ml, 0.0066 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (27 ml)중에 중간체 38 (2.6 g, 0.0060 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. THF (20 ml)중에 1-(디메틸아미노)-5-페닐-3-펜타논 (J. Am. Chem. Soc, 1950, 72, 718-721에 기술한 바와 같이 동일한 방식으로 제조함) (1.7 g, 0.0084 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30℃에서 얼음 물로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (2.5 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0.1; 15-40 μm). 두개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.15 g 분획 1 및 0.22 g 분획 2. 분획 1을 DIPE/디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.129의 최종 화합물 43 (3.4 %) (디아스테레오이성체 A, 융점: 94℃) 분획 2를 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 재정제하고 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0.1 ; 15-40 μm), DIPE/디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 0.059 g의 최종 화합물 44 (2 %) (디아스테레오이성체 B, 융점: 103℃).
실시예 B2
a. 화합물 12의 제조
Figure 112008006904191-pct00071
Pd/C (0.15 ml) 및 CH3OH (3 ml)중에 최종 화합물 5 (Bl.c에 따라 제조함) (0.282 mol) 및 HCOONH4 (1.41 mol)의 혼합물을 교반하고, 30분간 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 셀라이트상에서 여과하여 CH2Cl2로 세척하였다. 여과액을 H2O, 이어서 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.11 g의 최종 화합물 12 (86 %) (융점: 122℃).
b. 화합물 36의 제조
Figure 112008006904191-pct00072
에틸렌글리콜 디메틸 에테르 (13 ml) 및 소듐 카보네이트 2M (0.94 ml)의 용액중에 최종 화합물 화합물 15 (0.25 g, 0.00047 mol), 피리딘-3-보론산 (0.116 g, 0.00094 mol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(O) (0.054 g, 0.000047 mol)의 용액을 밤새 8O℃에서 교반하였다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.3 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 99/1/0.1 ~ 94/6/0.6; 15-30 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.024 g의 최종 화합물 36 (9.6 %).
실시예 B3
a. 화합물 25, 26, 27 및 28의 제조
Figure 112008006904191-pct00073
대응하는 에난티오머를 수득하기 위해, 0.416 g의 최종 화합물 49 (디아스테레오이성체 A)를 SFC 키랄 크로마토그래피로 정제하였다 (ChiralPakADH 250 x 21mm, 용리액: CO2/EtOH/2-프로판올: 85/15/0.3). 두개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.13 g의 최종 화합물 25 (에난티오머 A1)를 백색 고체로, 그리고 0.13 g의 최종 화합물 26 (에난티오머 A2)을 수득하였다. 대응하는 에난티오머를 수득하 기 위해, 0.655 g의 최종 화합물 50 (디아스테레오이성체 B)을 SFC 키랄 크로마토그래피로 정제하였다 (ChiralPakADH 250 x 21mm, 용리액: CO2/EtOH/2-프로판올: 85/15/0.3). 두개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.105 g의 최종 화합물 27 (에난티오머 B1)을 백색 고체로, 그리고 0.1 g의 최종 화합물 28 (에난티오머 B2)를 수득하였다.
실시예 B4
a. 화합물 33의 제조
Figure 112008006904191-pct00074
1-(디메틸아미노)-5-페닐-3-펜타논 (J. Am. Chem. Soc, 1950, 72, 718-721에 기술한 바와 같이 동일한 방식으로 제조)으로 출발하여, 최종 화합물 33을 화합물 21과 같은 방식으로 제조하였다. 수율: 5%의 최종 화합물 33 (디아스테레오이성체 A).
실시예 B5
a. 화합물 92의 제조
Figure 112008006904191-pct00075
헥산 (2.5 ml, 0.004 mol)중에 nBuLi 1.6M을 -20℃로 N2 흐름하에서 THF (9 ml)중에 디이소프로필아민 (0.562 ml, 0.004 mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (11 ml)중에 중간체 11 (1.1 g, 0.00334 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (10 ml)중에 중간체 36 (1.0 g, 0.00334 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, -30℃에서 얼음 물로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 사이클로헥산/EtOAc; 83/17; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.75 g의 중간체 36 (디아스테레오이성체의 혼합물) (36 %).
b. 화합물 37 및 38의 제조
Figure 112008006904191-pct00076
CH2Cl2 (2 ml)중에 최종 화합물 92 (0.45 g, 0.72 mmol), 메탄올 (9 ml)중에 활성탄상의 팔라듐 10 % (0.45 g)의 혼합물을 30분간 8O℃에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.45 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 톨루엔/2-프로판올/NH4OH; 90/10/0.5; 15-40 μm). 두개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 분획을 DIPE로부터 별도로 결정화하였다. 수율: 0.102 g의 최종 화합물 37 (30 %) (디아스테레오이성체 A, 융점: 134℃)을 백색 고체로, 그리고 0.064 g의 최종 화합물 38 (20 %) (디아스테레오이성체 B, 융점: 138℃)을 백색 고체로.
실시예 B6
화합물 58의 제조
Figure 112008006904191-pct00077
NaBH4 (0.0007 mol)를 0℃에서 MeOH (6 ml) 및 THF (6ml)중에 중간체 39 (0.0007 mol) (실시예 A15에 따라 제조함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.7 g)을 컬럼 크로마토그래피로 크로마실상에서 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2; 3.5 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 이 분획을 DIPE/디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.05 g의 화합물 58 (dia A).
하기의 표 1 ~ 5는 상기 실시예의 하나 (실시예 번호)에 따라 제조한 화합물을 열거한다.
표 1:
Figure 112008006904191-pct00078
Figure 112008006904191-pct00079
Figure 112008006904191-pct00080
* WO 2004/01146에 기술한 바와 같이 제조함
표 2:
Figure 112008006904191-pct00081
Figure 112008006904191-pct00082
표 3:
Figure 112008006904191-pct00083
Figure 112008006904191-pct00084
Figure 112008006904191-pct00085
표 4:
Figure 112008006904191-pct00086
Figure 112008006904191-pct00087
표 5:
Figure 112008006904191-pct00088
Figure 112008006904191-pct00089
분석적 부분
LCMS 결과
일반적인 방법 A
HPLC 구배를 탈기장치(degasser), 주입기(autosampler) 및 DAD 검출기를 갖는 쿼터너리 펌프로 구성된 Alliance HT 2795 (Waters사) 시스템으로 제공된다. 컬럼으로부터의 유출은 MS 검출기로 분리시켰다. MS 검출기는 전기방사 이온화원으로 배열하였다. 모세관 바늘 전압은 3 kV이었고 원료 온도는 LCT (Waters사로부터 비행 시간-Z-스프레이 질량 분석기)상에서 100℃, 그리고 ZQ (Waters사로부터 단순 4중극-Z-스프레이 질량 분석기)상에서 3.15 kV 및 110℃로 유지되었다. 질소를 네뷸라이저 가스로서 이용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다.
방법 1
일반적인 방법 이외에: 역상 HPLC는 크로마실 C18 컬럼 (5 ㎛, 4.6 × 150㎜) 상에서 0.1 ㎖/분의 유속으로 수행되었다. 세 개의 이동 상 (이동 상 A: 100% 7 mM 암모늄 아세테이트; 이동 상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수 (ultra-pure water))을 사용하여 30% A, 40% B 및 30% C (1분 동안 고정)에서 4분 내에 100% B로, 5분 동안 100% B로 구배 조건을 가동시키고 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 5 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 20 V로 하였다. 질량 분석은 0.08초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.8초에서 100 내지 900을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 2
일반적인 방법 이외에: 역상 HPLC는 선파이어 C18 컬럼 (3.5 ㎛, 4.6 × 100㎜) 상에서 0.8 ㎖/분의 초기 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동 상 (이동 상 A: 25% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 50% 아세토니트릴 + 25% 포름산 (2 ㎖/l); 이동 상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 100% A (1분 동안 고정)에서 4분 내에 100% B로 구배 조건을 가동시키고, 4 분 동안 1.2 ㎖/분의 유속으로 고정하고 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 10 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식 및 음성 이온화 방식을 위하여 20 V로 하였다. 질량 분석은 0.3초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 3
일반적인 방법 이외에: 역상 HPLC는 크로마실 C18 컬럼 (5 ㎛, 4.6 × 150㎜) 상에서 0.1 ㎖/분의 유속으로 수행되었다. 세 개의 이동 상 (이동 상 A: 100% 7 mM 암모늄 아세테이트; 이동 상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수 (ultra-pure water))을 사용하여 30% A, 40% B 및 30% C (1분 동안 고정)에서 4분 내에 100% B로, 5분 동안 100% B로 구배 조건을 가동시키고 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 5 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20 V로 하였다. 질량 분석은 0.08초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.8초에서 100 내지 900을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 4
일반적인 방법 이외에: 역상 HPLC는 선파이어 C18 컬럼 (3.5 ㎛, 4.6 × 100㎜) 상에서 0.8 ㎖/분의 초기 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동 상 (이동 상 A: 35% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산 (2 ㎖/l); 이동 상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 100% A (1분 동안 고정)에서 4분 내에 100% B로 구배 조건을 가동시키고, 4 분 동안 1.2 ㎖/분의 유속으로 고정하고 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 10 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식 및 음성 이온화 방식을 위하여 20 V로 하였다. 질량 분석은 0.3초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
표 6: LCMS 결과 (체류 시간 Rt (분) 및 MH+로서의 분자량
Figure 112008006904191-pct00090
Figure 112008006904191-pct00091
광학 회전
편광계를 사용하여 광학 회전을 측정하였다. [α]D 20은 나트륨의 D-선 (589 nm)의 파장에서의 빛으로, 20℃의 온도에서 측정한 광학 회전을 나타낸다. 표 7은 수득한 광학 회전값, 광학 회전을 측정하는데 사용한 농도 및 용매를 열거한다.
표 7
Figure 112008006904191-pct00092
Figure 112008006904191-pct00093
약물학적 부분
감수성 시험을 위한 박테리아 현탁액의 제조:
이 연구에서 사용된 박테리아는 37℃에서 교반시키면서, 멸균 탈-이온화된 물 중에 100 ㎖ Mueller-Hinton Broth (Becton Dickinson-카탈로그 번호 275730)를 함유하는 플라스크 내에서 밤새 증식시켰다. 스톡 (0.5 ㎖/튜브)을 사용시까지 -70℃에서 저장하였다. 박테리아 역가 측정은 마이크로타이터 플레이트 중에서 수행하고 집락 형성 세포 (CFU)를 결정하였다. 일반적으로, 대략적인 100 CFU의 접종물 수준은 감수성 시험을 위하여 사용되었다.
항균 감수성 시험: IC 90 측정
마이크로타이터 분석
납작한 바닥의 멸균된 96-웰 플라스틱 마이크로타이터 플레이트를 0.25% BSA가 보충된 180 ㎕의 멸균 탈이온화된 물로 채웠다. 이어서, 화합물의 스톡 용액 (7.8 x 최종 시험 농도)을 컬럼 2에 45 ㎕ 부피로 가했다. 연속 5배 희석액 (180 ㎕ 중에 45 ㎕)을 컬럼 2에서 컬럼 11에 이르기까지 마이크로타이터 플레이트에 직접적으로 제조하였다. 접종물을 갖는 (컬럼 1) 샘플 및 갖지 않는 (컬럼 12) 비처리된 대조군 샘플이 각각의 마이크로타이터 플레이트 내에 포함되었다. 박테리아 종류에 따라, 2.8 x Mueller-Hinton 액체 배지 중에 100 ㎕의 부피로 웰 당 대략 10 내지 60 CFU의 박테리아 접종물 (100 TCID50)을 컬럼 12를 제외하고, A 내지 H열에 가했다. 접종물이 없는 동일한 부피의 액체 배지를 A 내지 H열 내의 컬럼 12에 가했다. 배양물을 보통의 대기 하에서 24시간 동안 37℃에서 배양했다(열린 공기 밸브가 있고 계속적으로 환기시키는 인큐베이터). 배양의 끝에서, 접종 후 하루, 박테리아 증식을 형광분석적으로 정량했다. 그러기위해, 레사주린 (resazurin) (0.6 mg/㎖)을 접종 3시간 후 모든 웰에 20 ㎕의 부피로 가하고, 플레이트를 밤새 재배양시켰다. 파란 색에서 분홍 색으로의 색의 변화는 박테리아 증식을 나타내었다. 형광은 530nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장에서 컴퓨터-조작 형광계수기 (Cytofluor Biosearch)에서 읽었다. 화합물에 의해 달성된 증식 저해 %는 표준 방법에 따라 계산되었다. IC90 (㎍/㎖로 표현)은 박테리아 증식에 대한 90% 저해 농도 로 정의된다. 결과는 하기 표 8에 나타낸다.
아가 희석 방법
MIC99 수치(박테리아 증식의 99% 저해를 얻기 위한 최소 농도)는 NCCLS 표준*에 따른 표준 아가 희석 방법을 수행하여 측정할 수 있으며, 여기에서 사용된 배지는 Mueller-Hinton 아가를 포함한다.
* 임상 연구 표준 연구소(Clinical laboratory strandard institute). 2005. 호기적으로 증식하는 박테리아에 대한 희석 항미생물 감수성 시험을 위한 방법; 개선 표준-6판.
타임 킬 분석 ( Time kill assays )
화합물의 살균 또는 정균 활성은 액체 배지 미세희석 방법(broth microdilution method)*을 이용한 타임 킬 분석으로 측정할 수 있다. 스테필로코코스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 및 메티실린 내성 S. aureus (MRSA)에 대한 타임 킬 분석에서, S. aurues 및 MRSA의 시작 접종물은 Muller Hinton 액체 배지 중에 106 CFU/㎖이다. 항균 화합물은 0.1 내지 10배 MIC (즉, 마이크로타이터 플레이트 분석에서 측정된 IC90)의 농도로 사용되었다. 항균제를 제공받지 않은 웰은 배양 증식 대조군으로 구성된다. 미생물 및 시험화합물을 함유하는 플레이트는 37 ℃에서 배양되었다. 접종 0, 4, 24 및 48 시간 후, 샘플을 멸균 PBS 중에서 연속 희석 (10-1 내지 10-6)시킴으로써 생존률 계수를 위해 제거하고, Mueller Hinton agar 상에 플레이팅 (200 ㎕)했다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 배양하고 콜로니의 수를 측정했다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ㎖ 당 log10CFU를 플로팅하여 구성할 수 있다. 살균 효과는 비처리된 접종물과 비교하여 ㎖ 당 CFU의 수로 3-log10 감소로서 통상적으로 정의된다. 약물의 잠재적인 이월 효과는 연속적인 희석 및 플레이팅 동안 사용된 가장 높은 희석에서 콜로니를 계수함으로써 제거하였다. 플레이팅을 위한 10-2의 희석액에서는 이월 효과가 나타나지 않았다. 이는 5 X 102 CFU / ㎖ 또는 <2.7 log CFU/㎖의 검출 한계를 나타낸다.
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세포의 ATP 수준의 측정
총 세포 ATP 농도에서의 변화를 분석하기 위하여 (ATP 생물발광 키트, Roche), S. aureus (ATCC29213) 스톡의 배양물을 100 ㎖ Mueller Hinton 플라스크 중에서 증식시키고, 37℃에서 24시간 동안 교반-배양기 (300rpm) 중에서 배양시켜 분석을 수행하였다. OD405 nm를 측정하고, CFU/㎖을 계산했다. 배양물을 1x106 CFU/ ㎖로 희석하고 (ATP 측정을 위한 최종 농도: 웰당 1x105 CFU/100 ㎕), 0.1 내지 10 배 MIC (즉, 마이크로타이터 플레이트 분석에서 측정된 바와 같은 IC90)에서의 화합물을 가했다. 이들 튜브를 300rpm, 37℃에서 0, 30, 60분 동안 배양시켰다. 스냅-캡 튜브로부터 0.6 ㎖ 박테리아 현탁액을 이용하고, 새로운 2 ㎖ 에펜도르프 (eppendorf) 튜브에 가했다. 0.6 ㎖의 세포 용해제를 가하고 (Roche kit), 최고 속도로 볼텍싱하고, 5분 동안 상온에서 배양하였다. 얼음 상에서 냉각시켰다. 발광측정기 (luminometer)를 30℃까지 증온시켰다 (주입기가 있는 Luminoskan Ascent Labsystems). 100 ㎕의 동일한 샘플로 하나의 컬럼을 채웠다 (=6웰). 주입기 시스템을 이용하여 각각의 웰에 100 ㎕의 루시퍼라아제 시약을 가했다. 1초 동안 발광을 측정했다.
표 8: 마이크로타이터 플레이트 분석에 따라 결정된 IC90 수치(㎍/㎖)
Figure 112008006904191-pct00094
Figure 112008006904191-pct00095
Figure 112008006904191-pct00096
Figure 112008006904191-pct00097
Figure 112008006904191-pct00098
Figure 112008006904191-pct00099
BSU43639는 Bacillus substilis (ATCC43639)를 의미하고; EFA 14506은 Enterococcus faecalis (ATCC14506)을 의미하며; EFA 29212는 Enterococcus faecalis (ATCC29212)를 의미하고; LMO 49594는 Listeria monocytogenes (ATCC49594)를 의미하며; PAE 27853은 Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853)을 의미하고; SMU 33402는 Streptococcus mutans (ATTC33402)를 의미하며; SPN 6305는 Streptococcus pneunoniae (ATCC6305)를 의미하고; SPY 8668은 Streptococcus pyogene (ATCC8668)을 의미하며; STA 25923은 Staphylococcus aureus (ATTC29213)을 의미하고; STA 29213은 Staphylococcus aureus (ATCC29213)을 의미하며; STA RMETH는 메티실린 내성 Staphylococcus aureus (MRSA) (Antwerp 대학으로부터의 임상 분리물)을 의미한다.
ATCC는 아메리칸 타입 티슈 컬쳐(American type tissue culture)를 의미한다.

Claims (37)

  1. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 그의 토토머 또는 그의 N-옥사이드 형태를 포함하는, 스타필로콕시, 엔테로콕시 또는 스트렙토콕시로 인한 박테리아 감염 치료용 의약:
    Figure 112013046964973-pct00100
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, Ar, Het, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이고;
    p는 정수 1, 2, 3 또는 4이고;
    R2는 수소, 하이드록시, 메르캅토, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노 또는 식
    Figure 112013046964973-pct00101
    의 라디칼이고 여기에서, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬이고;
    R3는 Ar 또는 Het이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;
    R4 및 R5는 그들이 결합하는 N을 포함하여 함께 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있고;
    R6은 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이거나;
    두개의 인접한 R6 라디칼은 함께 식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;
    r은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R7은 수소, 알킬, Ar 또는 Het이고;
    R8은 수소 또는 알킬이고;
    R9은 옥소이거나;
    R8 및 R9은 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
    알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서, 각 탄소 원자는 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있고;
    Alk는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이며;
    Ar은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 및 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이고;
    Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬, 알킬옥시 및 Ar-카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 그룹으로부터 선택되는 치환체이고;
    할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 할로, 알킬, 알킬옥시, Ar 또는 Het인 의약.
  3. 제2항에 있어서, R1이 수소, 할로, 알킬 또는 알킬옥시인 의약.
  4. 제3항에 있어서, R1이 수소 또는 할로인 의약.
  5. 제4항에 있어서, R1이 할로인 의약.
  6. 제1항에 있어서, p가 1인 의약.
  7. 제6항에 있어서, R1 치환체가 퀴놀린 환의 6번 위치에 있는 의약.
  8. 제1항에 있어서, R2가 알킬옥시, 알킬티오, 모노- 또는 디(알킬)아미노 또는 알킬옥시알킬옥시인 의약.
  9. 제1항에 있어서, R2가 수소, 알킬옥시 또는 알킬티오인 의약.
  10. 제8항에 있어서, R2가 C1-4알킬옥시인 의약.
  11. 제1항에 있어서, R3이 Ar인 의약.
  12. 제11항에 있어서, R3이 1 또는 2개의 할로로 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐인 의약.
  13. 제1항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬인 의약.
  14. 제1항에 있어서, R6이 수소인 의약.
  15. 제1항에 있어서, R7이 수소인 의약.
  16. 제1항에 있어서, Alk가 메틸렌 또는 에틸렌인 의약.
  17. 제16항에 있어서, Alk가 에틸렌인 의약.
  18. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물인 의약.
  19. 제1항에 있어서, 알킬이 C1-6알킬인 의약.
  20. 제1항에 있어서, 화합물이
    R1이 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, Ar 또는 Het이고; p가 1 또는 2이며; R2가 C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시이고; R3이 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐이며; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 그들이 결합하는 N을 포함하여 함께 피페리디닐을 형성하고; R6이 수소, 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시이고; r이 1이며; R7이 수소이고; Alk가 메틸렌 또는 에틸렌인 화학식 (Ia)의 화합물인 의약.
  21. 제1항에 있어서, 박테리아 감염이 그람-양성 박테리아로 인한 감염인 의약.
  22. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 N-옥사이드 형태로부터 선택되는 의약:
    Figure 112013046964973-pct00102
    Figure 112013046964973-pct00103
  23. 하기로부터 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 N-옥사이드 형태:
    Figure 112011047952676-pct00104
    Figure 112011047952676-pct00105
  24. 하기로부터 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 N-옥사이드 형태:
    Figure 112011047952676-pct00106
    Figure 112011047952676-pct00107
  25. 하기로부터 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 N-옥사이드 형태:
    Figure 112011047952676-pct00108
    Figure 112011047952676-pct00109
  26. (a) 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 (b) 항마이코박테리아제가 아닌 하나 이상의 다른 항박테리아제를 포함하는, 스타필로콕시, 엔테로콕시 또는 스트렙토콕시로 인한 박테리아 감염 치료용 배합물.
  27. 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 (a) 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 (b) 항마이코박테리아제가 아닌 하나 이상의 다른 항박테리아제를 포함하는, 스타필로콕시, 엔테로콕시 또는 스트렙토콕시로 인한 박테리아 감염 치료용 약제학적 조성물.
  28. 스타필로콕시, 엔테로콕시 또는 스트렙토콕시로 인한 박테리아 감염의 치료에서 동시에, 별개로 또는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서, (a) 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 (b) 항마이코박테리아제가 아닌 하나 이상의 다른 항박테리아제를 함유하는 제품.
  29. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시(MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae) 또는 다중 내성 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)으로 인한 감염인 의약.
  30. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)로 인한 감염인 의약.
  31. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA)로 인한 감염인 의약.
  32. 제26항에 있어서, 박테리아 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시(MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae) 또는 다중 내성 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)으로 인한 감염인 배합물.
  33. 제26항에 있어서, 박테리아 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)로 인한 감염인 배합물.
  34. 제26항에 있어서, 박테리아 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA)로 인한 감염인 배합물.
  35. 제27항에 있어서, 박테리아 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시(MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae) 또는 다중 내성 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)으로 인한 감염인 약제학적 조성물.
  36. 제27항에 있어서, 박테리아 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)로 인한 감염인 약제학적 조성물.
  37. 제27항에 있어서, 박테리아 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA)로 인한 감염인 약제학적 조성물.
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