KR101337237B1

KR101337237B1 - 항균제로서의 퀴놀린 유도체

Info

Publication number: KR101337237B1
Application number: KR1020087005066A
Authority: KR
Inventors: 코엔라드 요제프 로데비이크 마르셀 안드리스; 아닐 코울; 제롬 에밀 조지 귈레몽; 엘리자베스 테레세 장 파스퀴에르; 데이비드 프란시스 알랜 란코이스
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2005-08-03
Filing date: 2006-07-31
Publication date: 2013-12-06
Also published as: JO2952B1; EA200800501A1; KR20080038380A; NO341247B1; RS53065B; EP1912647B1; NO20080955L; MX2008001602A; IL189141A; WO2007014940A8; NZ565283A; US20080255116A1; CN101277695A; TW200744594A; HK1124233A1; UA95916C2; HRP20131116T1; MY148241A; IL189141A0; BRPI0614524A2

Abstract

마이코박테리아 감염을 제외한 박테리아 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 사차 아민, 입체화학적 이성체, 토토머 또는 N-옥사이드 형태의 용도가 개시된다:

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, Ar, Het, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이고;

p는 1, 2 또는 3이며;

R²는 수소; 알킬; 하이드록시; 머캅토; 임의로 치환된 알킬옥시; 알킬옥시알 킬옥시; 알킬티오; 모노 또는 디(알킬)아미노(여기에서, 알킬은 임의로 치환될 수 있음); Ar; Het 또는 식

의 래디칼이고;

R³는 알킬, Ar, Ar-알킬, Het 또는 Het-알킬이며;

q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

X는 직접 결합 또는 CH₂이며;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;

R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합된 N을 포함하여 함께 결합할 수 있고;

R⁶는 수소 또는 식

의 래디칼이며;

R⁷은 수소, 알킬, Ar 또는 Het이고;

R⁸은 수소 또는 알킬이며;

R⁹는 옥소이거나;

R⁸ 및 R⁹는 함께, 래디칼 -CH=CH-N=을 형성한다.

Description

항균제로서의 퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENTS}

본 발명은 박테리아 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 퀴놀린 유도체의 용도에 관한 것이다.

1 세대 항생제의 내성 문제가 불거지고 있다. 일부 중요한 예로서 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신 내성 엔테로콕시(enterococci), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 다내성 살로넬라(salmonellae)가 포함된다.

항생제 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의한 감염은 치료에 반응하지 못하도록 만들어 병을 장기간으로 이끌고 사망 위험을 높인다. 치료 실패는 또한 감염 기간을 늘려 공동체에서 함께 하는 감염 인구수를 증가시키게 되고 이에 따라 일반 집단이 내성 균주 감염에 접촉할 위험에 놓이게 된다. 병원은 전세계적으로 항미생물 내성 문제를 일으키는 중요한 요인이다. 고 감수성 환자, 광범위하고 지속적인 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합은 고 내성 박테리아 병원균의로의 감염으로 이어진다.

항미생물제의 자가 처치가 내성에 기여하는 다른 주요 인자이다. 항미생물 제의 자가 처치는 불필요할 수 있으며, 종종 부적절하게 투약되거나 활성 약물을 적당량으로 함유하지 않을 수 있다.

추전한 치료에 대한 환자의 순응성이 다른 주요 인자이다. 환자는 약물 섭취를 잊을 수 있거나, 상태가 호전되기 시작하면 그의 치료를 중단할 수 있거나, 전 과정을 밟을 여유가 없어서 미생물을 죽이기 보다는 적응시키도록 하는 이상적인 환경을 만들어 낼 수 있다.

다중 항생제 내성의 출현으로, 의사들은 효과적인 치료제가 없는 감염에 직면하게 되었다. 이러한 감염의 이환률, 사망률 및 재정적 비용은 전세계적으로 건강 관리 시스템에 걸림돌이 되고 있다.

따라서, 박테리아 감염을 치료하기 위해, 특히 내성 균주에 의해 야기된 감염을 치료하기 위한 새로운 화합물이 열망되고 있다.

치환된 퀴놀린은 US(미국) 5,965,572에 항생제 내성 감염 치료용으로, WO 00/34265에 박테리아 미생물 증식 억제용으로 개시되어 있다.

WO 2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 및 WO2005/075428호는 마이코박테리아, 특히 마이코박테리움 튜버큐로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 활성을 보이는 특정의 치환된 퀴놀린 유도체를 기재하였다. 이들 치환된 퀴놀린 유도체중 한 특정 화합물은 문헌 [Science (2005), 307, 223-227]에 기술되었다.

상기 공보물의 어느것도 본 발명에 따른 치환된 퀴놀린 유도체에 대해 개시하지 않았다.

[발명의 요약]

따라서, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 제외한 박테리아 감염 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 사차 아민, 입체화학적 이성체, 토토머 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:

상기 식에서,

p는 1, 2 또는 3의 정수이며;

R²는 수소; 알킬; 하이드록시; 머캅토; 아미노 또는 모노 또는 디(알킬)아미노 또는 식

의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂, CH-R¹⁰, O, S 또는 N-R¹⁰이며, t는 1 또는 2의 정수이고, 점선은 임의 결합임)에 의해 임의로 치환된 알킬옥시; 알킬옥시알킬옥시; 알킬티오; 모노 또는 디(알킬)아미노(여기에서, 알킬은 각각 알킬옥시, Ar, Het, 모르폴리닐 및 2-옥소피롤리디닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음); Ar; Het 또는 식

의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂, CH-R¹⁰, O, S 또는 N-R¹⁰이며, t는 1 또는 2의 정수이고, 점선은 임의 결합임)이고;

R³는 알킬, Ar, Ar-알킬, Het 또는 Het-알킬이며;

q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;

X는 직접 결합 또는 CH₂이며;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;

R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합된 N을 포함하여 함께, 각각 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 또는 피리미디닐에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 래디칼을 형성할 수 있으며;

R⁶는 수소 또는 식

의 래디칼이고, 여기에서, s는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며, r은 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고, R¹¹은 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이거나, 두개의 인접한 R¹¹ 래디칼은 함께, 이들이 결합된 페닐 환과 나프틸을 형성할 수 있고;

R⁷은 수소, 알킬, Ar 또는 Het이며;

R⁸은 수소 또는 알킬이고;

R⁹는 옥소이거나;

R⁸및 R⁹는 함께, 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하며;

R¹⁰은 수소, 알킬, 하이드록실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐, Ar, Het, 1 또는 2개의 Het에 의해 치환된 알킬, 또는 1 또는 2개의 Ar에 의해 치환된 알킬, Het-C(=O)- 또는 Ar-C(=O)-이고;

알킬은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼; 또는 탄소원자수 3 내지 6의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼; 또는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼에 부착된 탄소원자수 3 내지 6의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼이고; 여기에서 각 탄소원자는 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고;

Ar은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 및 테트라하이드로나프틸로 구성된 그룹중에서 선택되는 호모사이클이며;

Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 탄소원자상에서 할로, 하이드록시, 알킬 및 알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;

할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 구성된 그룹중에서 선택되는 치환체이며;

할로알킬은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼; 또는 탄소원자수 3 내지 6의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼; 또는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼에 부착된 탄소원자수 3 내지 6의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼이고; 여기에서 하나 이상의 탄소원자는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환되나,

단,

R⁷이 수소인 경우,

래디칼

은 퀴놀린 환의 4 위치에 존재할 수도 있다.

본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물, 특히 온혈 포유동물, 보다 특히는 인간에에 투여하는 것을 포함하여, 이들에서 마이코박테리아 이외의 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

R⁸이 옥소인 화학식 (Ib)의 화합물은 R²가 하이드록시인 화학식 (Ia)의 화합물과 토토머(케토-에놀 토토머화) 관계라는 점에서 화학식 (Ia)의 화합물과 (Ib)의 화합물은 상호관련이 있다.

발명의 설명

본 명세서의 관점에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼이다(여기에서, 각 탄소 원자는 임의로 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소로 치환될 수 있다). 바람직하게, 알킬은 메틸, 에틸 또는 사이클로헥실메틸이다. 상기 및 이하 사용된 모든 정의에서 알킬의 유용한 구체예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸에틸, 펜틸, 헥실 등과 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼을 나타내는 C_1-6알킬이다. C_1-6알킬의 바람직한 하위그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸 등과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼을 나타내는 C_1-4알킬이다.

본 명세서의 관점에서, Ar은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이다. 바람직하게, Ar은 각각 1 또는 2개의 할로 치환체로 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐이다.

본 명세서의 관점에서, Het는 N-페녹시피페리디닐, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬 및 알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게, Het는 티에닐, 푸라닐 또는 피리딜, 가장 바람직하게는 푸라닐이다.

본 명세서의 관점에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 그룹으로부터 선택되는 치환체이고, 할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼이고; 여기에서 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다. 바람직하게, 할로는 브로모, 플루오로 또는 클로로이고 바람직하게, 할로알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C_1-6알킬, 예를 들어 하나 이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸, 예를 들어 디플루오르메틸 또는 트리플루오르메틸, 1,1-디플루오르-에틸 등으로 정의되는 폴리할로C_1-6알킬이다. 할로알킬 또는 폴리할로C_1-6알킬의 정의 내에서 복수개의 할로 원자가 알킬 그룹에 결합되는 경우 그들은 동일하거나 상이할 수 있다.

본 명세서의 관점에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 퀴놀린 부분은 다음과 같이 넘버링된다:

래디칼,

는 퀴놀린 부분의 임의의 허용 위치에 존재할 수 있다.

Het의 정의에서, 이는 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체를 포함하는 것으로, 예를 들어 피롤릴은 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.

이전 또는 이후에서 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 치환체의 정의에 나열된 Ar 또는 Het는 달리 특정하지 않는다면, 경우에 따라 임의의 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들어 Het가 이미다졸릴일때, 그것은 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 등일 수 있다.

치환체로부터 환 시스템 내로 그려진 선은 결합이 임의의 적합한 환 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.

약제학적으로 허용되는 산 부가염은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함하고자 한다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물의 염기 형태를 적절한 산, 예를 들면, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 특히 염산, 브롬화수소산; 황산; 질산; 및 인산; 유기산, 예컨대, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리사이클릭산, p-아미노살리실산 및 파모산으로 처리하여 상기 산 부가염을 수득할 수 있다.

산성 프로톤을 포함하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 치료적으로 활성인 비독성 염기 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예컨대, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 특히, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염, 유기 염기와의 염, 예를 들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라브아민 염, 및 아미노산, 예컨대, 아르기닌 및 리신과의 염을 포함한다.

반대로, 산 또는 염기 부가염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 형태로 전환시킬 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 부가염이란 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들면, 수화물 및 알콜레이트이다.

상기 사용된 "사차 아민"이란 용어는 화학식 (I)의 화합물의 염기성 질소와 적합한 사차화제, 이를테면 예를 들어 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴알킬할라이드, 알킬카보닐할라이드, 아르카보닐할라이드, Het알킬할라이드 또는 Het카보닐할라이드, 예를 들어 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드의 반응에 의해 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 사차 암모늄염으로 정의된다. 바람직하게, Het는 푸라닐 또는 티에닐로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타내며; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 할로, 알킬 및 Ar로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게, 사차화제는 알킬할라이드이다. 양호한 이탈기를 가진 다른 반응제, 이를테면 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트 및 알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 사차 아민은 양전하 질소를 가진다. 약제학적으로 허용되는 대이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 트리플레이트, 설페이트, 설포네이트를 포함한다. 선택된 대이온은 이온 교환 수지를 이용하여 도입될 수 있다.

화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 중간체 화합물의 일부는 반드시 그들의 구조에서 적어도 하나의 입체화학적으로 상이한 구조를 유도할 수 있는 적어도 두개의 입체 중심을 갖는다.

상기 또는 이후에서 사용되는 용어 "입체화학적 이성체"는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 모든 입체이성체를 의미한다. 달리 언급되거나 지시가 없으면, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체이성체의 혼합물을 나타내고, 이 혼합물은 기본 분자 구조의 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 2가 사이클릭 (부분) 포화 래디칼 상의 치환체는 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)-배위를 가질 수 있다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 입체화학적 이성체는 명백히 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

CAS 명명법 규정에 따라 공지된 절대 배위 중 두 개의 입체중심이 존재하는 경우 R 또는 S 기술어(Cahn-Ingold-Prelog 배열 규칙에 기초)가 기준 중심인 가장 낮은 번호의 키랄 중심으로 지정된다. 두번째 입체 중심의 배위는 상대적인 기술어[R*, R*] 또는 [R*, S*]를 사용하여 표시된다(여기에서, R*는 항상 기준 중심으로서 지정되고 [R*, R*]은 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내고 [R*, S*]은 상이한 키랄성을 갖는 중심을 나타낸다). 예를 들면, 분자 내 가장 낮은 번호의 키랄 중심은 S 배위를 갖고 두 번째 중심은 R인 경우, 입체 기술어는 S-[R*, S*]로 기술된다. "α" 및"β"가 사용되는 경우, 가장 낮은 환 번호를 갖는 환 시스템 중 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선으로 하는 치환체의 위치는 항상 임의로 상기 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면(mean plane)의 "α" 위치에 존재한다. 기준 원자 상의 가장 우선하는 치환체의 위치에 대하여 환 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선하는 치환체의 위치는 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일 측 상에 존재하는 경우 "α" 이거나, 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 측 상에 존재하는 경우, "β"로 명명된다.

특이적 입체이성체를 나타낼 때, 이는 상기 형태가 다른 이성체(들)를 실질적으로 가지지 않는 것, 즉, 다른 이성체(들)와 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 또 더욱 바람직하게는 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 예를 들어 (S)로서 특정될 때, 이는 화합물이 (R) 이성체가 실질적으로 없음을 의미한다.

화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 공지된 분할 과정에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 이어서 예를 들어 선택적 또는 분획적 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머는 그로부터 알칼리에 의해 방출된다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 또다른 방법은 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체이성체를 원한다면, 상기 화합물은 제조의 입체특이적 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용한다.

화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 토토머 형태는 예를 들어, 에놀 그룹이 케토 그룹으로 전환(케토-에놀 토토머화)되는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 삼급 질소 원자가 소위 N-옥사이드, 특히 아민 래디칼의 질소가 산화된 N-옥사이드로 산화된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

본 발명은 또한 생체 내에서 분해되어 본 발명에 따른 화합물로 전환되는, 본 발명에 따른 약물학적 활성 화합물의 유도체 화합물(일명 "프로드럭")을 포함한다. 프로드럭은 일반적으로(항상 그렇지는 않음) 그들이 분해되는 화합물보다 표적 수용체에서 더 낮은 효능을 갖는다. 프로드럭은 특히 목적하는 화합물이 그의 투여를 어렵게 하거나 비효율적으로 하는 화학적 성질 또는 물리적 성질을 갖는 경우에 유용하다. 예를 들어, 목적하는 화합물이 난용성일 경우, 이는 점막상피세포를 통한 전달이 좋지 않거나, 바람직스럽지 않게 짧은 혈장 반감기를 가질 수 있다. 프로드럭에 대한 논의에 대해서는 문헌 [Stella, V.J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176] 및 [Drugs, 1985, 29, pp. 455-473]에서 더 찾아 볼 수 있다.

본 발명에 따른 약물학적 활성 화합물의 프로드럭 형태는 일반적으로 에스테르화되거나 아미드화된 산 그룹을 갖는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체, 토토머 및 N-옥사이드 형태일 것이다. 상기 에스테르화된 산 그룹에 식 -COOR^X의 그룹이 포함되고, 여기에서, R^X는 C_1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 그룹 중의 하나이다:

아미드화 그룹은 식 -CONR^yR^z의 그룹을 포함하고, 여기에서, R^y는 H, C_1-6알킬, 페닐 또는 벤질이고 R^z는 -OH, H, C_1-6알킬, 페닐 또는 벤질이다.

아미노 그룹을 갖는 본 발명에 따른 화합물은 케톤 또는 포름알데히드와 같은 알데히드로 유도화되어 만니치(Mannich) 염기를 형성할 수 있다. 이 염기는 수용액에서 1차 반응론으로 가수분해될 것이다.

본 원에 사용되는 경우, 용어 "화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물"은 언제나 그의 N-옥사이드 형태, 염, 사차 아민, 토토머 또는 입체화학적 이성체도 또한 포함하도록 의도된다. 특별히 관심 있는 것은 입체화학적으로 순수한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물들이다.

본 발명의 중요한 구체예는

R¹이 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, Ar, Het, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이고;

p는 1, 2 또는 3의 정수이며;

의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂, CH-R¹⁰, O, S 또는 N-R¹⁰이며, t는 1 또는 2의 정수이고, 점선은 임의 결합임)에 의해 임의로 치환된 알킬옥시; 알킬옥시알킬옥시; 알킬티오; 모노 또는 디(알킬)아미노(여기에서, 알킬은 각각 알킬옥시, Ar, Het, 모르폴리닐 및 2-옥소피롤리디닐으로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음); Het 또는 식

의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂, CH-R¹⁰, O, S 또는 N-R¹⁰이며, t는 1 또는 2의 정수이고, 점선은 임의 결합임)이며;

R³는 알킬, Ar, Ar-알킬, Het 또는 Het-알킬이고;

q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;

X는 직접 결합이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;

R⁶는 식

R⁷은 수소, 알킬, Ar 또는 Het이며;

R⁸은 수소 또는 알킬이고;

R⁹는 옥소이거나;

R⁸및 R⁹는 함께, 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하며;

R¹⁰은 수소, 알킬, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐, Ar, Het, 1 또는 2개의 Het에 의해 치환된 알킬, 또는 1 또는 2개의 Ar에 의해 치환된 알킬 또는 Het-C(=O)-이고;

Het는 N-페녹시피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 탄소원자상에서 할로, 하이드록시, 알킬 및 알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;

할로알킬은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼; 또는 탄소원자수 3 내지 6의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼; 또는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼에 부착된 탄소원자수 3 내지 6의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼이고; 여기에서 하나 이상의 탄소원자는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환되는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 사차 아민, 입체화학적 이성체, 토토머 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명은

R¹¹이 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명은 R⁶이 수소가 아닌 경우, R⁷이 수소이고, R⁷이 수소가 아닌 경우, R⁶은 수소인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명은 R⁶이 수소가 아닌 경우, R⁷이 수소인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명은 R⁷이 수소가 아닌 경우, R⁶이 수소인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명은

R¹이 수소, 할로, 시아노, Ar, Het, 알킬 또는 알킬옥시이고;

p는 1, 2 또는 3의 정수이며;

R²는 수소; 알킬; 하이드록시; 아미노 또는 모노 또는 디(알킬)아미노 또는 식

의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂, CH-R¹⁰, O, S 또는 N-R¹⁰이며, t는 1 또는 2의 정수이고, 점선은 임의 결합임)에 의해 임의로 치환된 알킬옥시; 알킬옥시알킬옥시; 알킬티오; 모노 또는 디(알킬)아미노; Ar; Het 또는 식

R³는 알킬, Ar, Ar-알킬 또는 Het이고;

q는 0, 1, 2 또는 3의 정수이며;

X는 직접 결합 또는 CH₂이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;

R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합된 N을 포함하여 함께, 각각 알킬 및 피리미디닐에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 래디칼을 형성할 수 있으며;

R⁶는 수소 또는 식

의 래디칼이고, 여기에서, s는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며, r은 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고, R¹¹은 수소, 할로 또는 알킬이거나, 두개의 인접한 R¹¹ 래디칼은 함께, 이들이 결합된 페닐 환과 나프틸을 형성할 수 있고, 바람직하게 R¹¹은 수소, 할로 또는 알킬이며;

r은 1의 정수이고;

R⁷은 수소 또는 Ar이며;

R⁸은 수소 또는 알킬이고;

R⁹는 옥소이거나;

R⁸및 R⁹는 함께, 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하며;

알킬은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼; 또는 탄소원자수 3 내지 6의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼; 또는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼에 부착된 탄소원자수 3 내지 6의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼이고; 여기에서 각 탄소원자는 하이드록에 의해 임의로 치환될 수 있고;

Ar은 각각 할로, 할로알킬, 시아노, 알킬옥시 및 모르폴리닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 및 테트라하이드로나프틸로 구성된 그룹중에서 선택되는 호모사이클이며;

Het는 N-페녹시피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 탄소원자상에서 할로, 하이드록시, 알킬 및 알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;

할로는 플루오로, 클로로 및 브로모로 구성된 그룹중에서 선택되는 치환체이며;

할로알킬은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼; 또는 탄소원자수 3 내지 6의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼; 또는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼에 부착된 탄소원자수 3 내지 6의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼이고; 여기에서 하나 이상의 탄소원자는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환되는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명은 R¹이 수소, 할로, Ar, Het, 알킬 또는 알킬옥시인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다. 보다 바람직하게, R¹은 수소, 할로, 알킬 또는 Het이다. 보다 더 바람직하게, R¹은 수소, 할로 또는 Het이다. 보다 더욱 더 바람직하게, R¹은 할로, 특히 브로모이다.

바람직하게, 본 발명은 p가 1인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명은 R²가 수소; 알킬; 아미노 또는 모노 또는 디(알킬)아미노 또는 식

의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂, CH-R¹⁰, O, S 또는 N-R¹⁰이며, t는 1 또는 2의 정수이고, 점선은 임의 결합임)에 의해 임의로 치환된 알킬옥시; 모노 또는 디(알킬)아미노(여기에서, 알킬은 각각 알킬옥시 및 Ar로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음); Ar; Het 또는 식

의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂, CH-R¹⁰, O, S 또는 N-R¹⁰이며, t는 1 또는 2의 정수이고, 점선은 임의 결합임)인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다. 보다 바람직하게, R²는 알킬옥시; Het; Ar; 알킬; 모노 또는 디(알킬)아미노(여기에서, 알킬은 각각 알킬옥시 및 Ar로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음); 식

의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂, CH-R¹⁰, O 또는 N-R¹⁰이며, t는 1 또는 2의 정수임); 아미노 또는 모노 또는 디(알킬)아미노 또는 식

의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂, CH-R¹⁰, O 또는 N-R¹⁰이며, t는 1 또는 2의 정수임)에 의해 임의로 치환된 알킬옥시이다. 보다 더 바람직하게, R²는 알킬옥시; Het; Ar; 모노 또는 디(알킬)아미노(여기에서, 알킬은 1 또는 2개의 Ar 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음); 식

의 래디칼(여기에서, Z는 N-R¹⁰이며, t는 2의 정수임); 아미노 또는 모노 또는 디(알킬)아미노 또는 식

의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂이며, t는 2의 정수임)에 의해 임의로 치환된 알킬옥시이다. 가장 바람직하게, R²는 알킬옥시, 예를 들어 메틸옥시; Het; 또는 식

의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂, CH-R¹⁰, O 또는 N-R¹⁰이며, t는 1 또는 2의 정수임)이고, 특히 R²는 알킬옥시이다.

바람직하게, 본 발명은 R³이 나프틸, 페닐 또는 Het이고, 이들은 각각 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 이들 치환체는 바람직하게는 할로 또는 할로알킬, 가장 바람직하게는 할로인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다. 보다 바람직하게, R³은 나프틸, 페닐, 3,5-디할로페닐, 1,6-디할로페닐, 티에닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피리딜이다. 보다 더 바람직하게, R³은 나프틸, 페닐, 3,5-디할로페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 벤조푸라닐이다. 가장 바람직하게, R³은 임의로 치환된 페닐, 예를 들어 3,5-디할로페닐 또는 나프틸이다.

바람직하게, 본 발명은 q가 0, 1 또는 2인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다. 보다 바람직하게, q는 1이다.

바람직하게, 본 발명은 R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명은 R⁴ 및 R⁵가 이들이 결합된 N을 포함하여 함께, 각각 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬 또는 알킬티오알킬, 바람직하게는 알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 및 티오모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 래디칼을 형성하는, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명은 R⁶이 수소 또는 식

의 래디칼이고, 여기에서, s는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1의 정수이며, r은 1 또는 2, 바람직하게는 1의 정수이고, R¹¹은 수소, 할로 또는 알킬, 바람직하게는 수소 또는 알킬인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다. 보다 바람직하게, R⁶은 식

의 래디칼이다. 가장 바람직하게, R⁶은 벤질 또는 페닐이다. 바람직하게, r은 1이고, R¹¹은 수소이다.

바람직하게, 본 발명은 R⁷이 수소, 알킬 또는 Ar인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다. 보다 바람직하게, R⁷은 수소 또는 Ar, 특히 수소 또는 페닐이다. 가장 바람직하게, R⁷은 수소이다.

화학식 (Ib) 화합물의 경우에 대해서만, 바람직하게, 본 발명은 R⁸이 알킬 또는 수소, 바람직하게는 수소이고, R⁹는 산소인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명은 R¹⁰이 수소, 알킬, 하이드록실, 1 또는 2개의 Het에 의해 치환된 알킬, 또는 1 또는 2개의 Ar에 의해 치환된 알킬, Het-C(=O)-인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다. 보다 바람직하게, R¹⁰은 알킬 또는 Ar이다. 가장 바람직하게, R¹⁰은 하이드록실, Het, 하나의 Het에 의해 치환된 알킬 또는 하나의 Ar에 의해 치환된 알킬이다

바람직하게, 유용한 구체예로서 상기 언급된 본 발명의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹은 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 사차 아민, 입체화학적 이성체, 토토머 또는 N-옥사이드 형태이다.

바람직하게, 본 발명은 X가 직접 결합인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 본 발명의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명은 X가 CH₂인, 유용한 구체예로서 상기 언급된 본 발명의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명은 R²가 Het인 경우 R³는 비치환된 페닐이 아닌, 유용한 구체예로서 상기 언급된 본 발명의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명은

래디칼이 4, 5 또는 8, 특히 8번에 위치한, 유용한 구체예로서 상기 언급된 본 발명의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹에 관한 것이다.

유용한 화합물 그룹은

R¹이 수소, 할로, Ar, 알킬 또는 알킬옥시이고;

p는 1이며;

R²는 수소, 알킬옥시 또는 알킬티오이고;

R³는 각각 할로 및 할로알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 나프틸, 페닐 또는 티에닐이며;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나;

R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합된 N을 포함하여 함께, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 및 티오모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 래디칼을 형성할 수 있으며;

R⁶는 수소, 알킬 또는 할로이고;

r은 1이며;

R⁷은 수소인

화학식 (Ia) 또는 (Ib), 바람직하게는 (Ia)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 사차 아민, 입체화학적 이성체, 토토머 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다.

유용한 화합물 그룹은 또한

R¹이 수소, 할로, 알킬 또는 Het이고, 여기에서 Het는 바람직하게는 피리딜이며;

R²는 알킬; 모노 또는 디(알킬)아미노 또는 식

의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂, CH-R¹⁰, O 또는 N-R¹⁰, 바람직하게는 CH₂이며, t는 1 또는 2의 정수이고, R¹⁰은 수소, 알킬, 하이드록실, 1 또는 2개의 Het에 의해 치환된 알킬, 1 또는 2개의 Ar에 의해 치환된 알킬, Het-C(=O)-, 바람직하게는 수소임)에 의해 임의로 치환된 알킬옥시; Ar; Het; 식

의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂, CH-R¹⁰, O 또는 N-R¹⁰이며, t는 1 또는 2의 정수이고, R¹⁰은 수소, 알킬, 하이드록실, 1 또는 2개의 Het에 의해 치환된 알킬, 1 또는 2개의 Ar에 의해 치환된 알킬, Het-C(=O)-임)이고;

R³는 Ar, 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 Het, 바람직하게는 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 벤조푸라닐이며, Ar 및 Het는 각각 바람직하게는 할로인 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 알킬, 바람직하게는 메틸이며;

R⁶는 수소, 페닐, 벤질 또는 4-메틸벤질이고;

R⁷은 수소 또는 페닐이며;

R⁸은 수소이고;

R⁹는 옥소인

특히,

R¹이 수소, 할로 또는 Het이고, 여기에서 Het는 바람직하게는 피리딜이며;

R²는 모노 또는 디(알킬)아미노 또는 식

의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂이며, t는 1 내지 2의 정수이임)에 의해 임의로 치환된 알킬옥시; 모노 또는 디(알킬)아미노(여기에서, 알킬은 1 또는 2개의 Ar에 의해 치환됨); 식

의 래디칼(여기에서, Z는 N-R¹⁰이며, t는 2의 정수임) 또는 Het이고;

R³는 Ar, 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 Het, 바람직하게는 티에닐, 푸라닐 또는 벤조푸라닐이며, Ar 및 Het는 각각 바람직하게는 할로인 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 알킬, 바람직하게는 메틸이며;

R⁶는 수소, 페닐 또는 벤질, 특히 페닐 또는 벤질이고;

R⁷은 수소인

화학식 (Ia) 또는 (Ib), 바람직하게는 (Ia)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 사차 아민, 입체화학적 이성체, 토토머 또는 N-옥사이드 형태인 것이다.

대상 구체예는 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹의 용도이다.

대상 구체예는 그람-양성 박테리아 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹의 용도이다.

대상 구체예는 그람-음성 박테리아 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 유용한 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹의 용도이다.

대상 구체예는 박테리아 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 적어도 하나의 박테리아, 특히 그람 양성 박테리아에 대해 IC₉₀<15 ㎕/㎖, 바람직하게는 IC₉₀<10 ㎕/㎖, 보다 바람직하게는 IC₉₀<5 ㎕/㎖를 갖는 유용한 구체예로서 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹의 용도이다: IC₉₀수치는 후술하는 바와 같이 측정된다.

본 발명의 바람직한 화합물은 이후 실험 부분에 기술되는 화합물 64, 8, 46, 12, 10, 24, 9, 13, 22, 33, 20, 65, 19, 59, 54, 26, 66, 67, 49, 48, 70, 71, 21, 6, 45, 2, 5, 4, 1, 3, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 사차 아민, 입체화학적 이성체, 토토머 또는 N-옥사이드 형태이다.

본 발명은 또한

및

, 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 사차 아민, 입체화학적 이성체, 토토머 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다.

일반적으로, 박테리아 병원체는 그람-양성 또는 그람-음성 병원체로 분류될 수 있다. 그람-양성 및 그람-음성 병원체 모두에 대해 활성을 가진 항생제 화합물은 일반적으로 넓은 스펙트럼의 활성을 가진 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아 병원체에 대해 활성이 있는 것으로 간주된다. 특히, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 그람-양성 박테리아에 대해, 바람직하게는 일부 그람-양성 박테리아에 대해, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 그람-양성 박테리아 및/또는 하나 이상의 그람-음성 박테리아에 대해 활성이 있다. W₁이 할로를 나탄는 화학식 (II)의 중간체도 항박테리아 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 살균 또는 정균 활성을 가지고 있다.

그람-양성 및 그람-음성 호기성 및 혐기성 박테리아의 예로서 스타필로콕시, 예를 들어 S. aureus; 엔테로콕시, 예를 들어 E. faecalis; 스트렙토콕시, 예를 들어 S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; 바실리, 예를 들어 Bacillus subtilis; 리스테리아, 예를 들어 Listeria monocytogenes; 해모필루스, 예를 들어 H. influenza; 모락셀라, 예를 들어 M. catarrhalis; 슈도모나스, 예를 들어 Pseudomonas aeruginosa; 및 에스케리치아, 예를 들어 E. coli가 포함된다. 그람-양성 병원체, 예를 들어 스타필로콕시, 엔테로콕시 및 스트렙토콕시는 예를 들어 일단 확립된 병원 환경으로부터 처리하기가 어려울뿐만 아니라 근절하기가 어려운 내성 균주를 발현하기 때문에 특히 중요하다. 이러한 균주의 일예는 메티실린 내성 Staphylococcus aureus(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시(MRCNS), 페니실린 내성 Streptococcus pneumoniae 및 다중 내성 Enterococcus faecium이다.

본 발명의 화합물은 또한 내성 박테리아 균주에 대해 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 특히 예를 들어, 메티실린 내성 Staphylococcus aureus(MRSA)와 같은 내성 Staphylococcus aureus를 포함하는 Staphylococcus aureus 및 Streptococcus pneumoniae에 대하여 활성적이다.

특히, 본 발명의 화합물은 F1F0 ATP 신타아제의 적합한 기능화에 생존력이좌우되는 박테리아에 대해 활성이 있다. 이론에 얽매임이 없이, 본 발명의 화합물의 활성은 F1F0 ATP 신타제의 억제, 특히 F1F0 ATP 신타제의 F0 컴플렉스의 억제, 더 구체적으로는 F1F0 ATP 신타제의 F0 컴플렉스의 서브유닛 c의 억제에 달려 있으며, 박테리아의 세포 ATP 수준을 고갈함으로써 박테리아의 사멸을 유도한다고 판단된다.

상기 및 이후에서, 화합물이 박테리아를 치료할 수 있다고 사용되는 경우, 이는 언제나 화합물이 하나 이상의 박테리아 균주를 치료할 수 있다는 것을 의미한다.

상기 및 이후에서, 박테리아 감염이 마이코박테리아 감염이 아니라고 사용되는 경우, 이는 언제나 박테리아 감염이 하나 이상의 마이코박테리아 균주로 감염되는 것이 아님을 의미한다.

본 발명의 화합물의 정확한 투여량과 투여 회수는 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 개인이 섭취할 수 있는 다른 약제 뿐만 아니라 사용된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 특정 화합물, 치료되는 특정 증상, 치료되는 증상의 심각도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시간 및 종합적인 신체 조건, 투여 방식에 좌우된다. 또한, 치료 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 1일 유효량이 낮아지거나 증가될 수 있는 것은 분명하다.

본 발명의 화합물은 임의로 약제학적으로 허용되는 담체중에 약제학적으로 허용되는 형태로 투여될 수 있다. 화합물 및 화합물을 포함하는 조성물은 국소, 국부 또는 전신과 같은 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 적용은 신체 조직에 화합물을 도입하는 방법, 예를 들어 경막내, 경막외, 근육내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장 및 경구 투여를 포함한다. 치료 기간 외에 투여될 항박테리아제의 특정 투여량은 필요에 따라 조절될 수 있다.

본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 박테리아 감염은 예를 들어 중추신경계 감염, 외이도 감염, 중이도 감염, 이를테면 급성 중이염, 두개동 (cranial sinuses) 감염, 눈 감염, 구강 감염, 이를테면 치아, 치주 및 점막 감염, 상호흡기관 감염, 하호흡기관 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인성 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 박테리아성 심내막염, 화상, 수술의 항박테리아 예방 및 면역억제 환자, 이를테면 암 화학요법을 받는 환자 또는 기관이식 환자에서 항박테리아의 예방을 포함한다.

화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 박테리아에 대해 활성이라는 사실이 제시되면, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 효과적으로 제거하기 위해 다른 항박테리아제와 조합될 수 있다.

그러므로, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 (a) 및 하나 이상의 다른 항박테리아제 (b)의 배합물에 관한 것이며, 단 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아니다.

본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 (a) 및 하나 이상의 다른 항박테리아제 (b)의 배합물에 관한 것이며, 단 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아니다.

약제학적으로 허용되는 담체와 활성 성분으로서 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 (a) 및 항마이코박테리아제가 아닌, 하나 이상의 다른 항박테리아제 (b)의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본 발명에 포함된다.

본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료를 위한 상기에 정의된 배합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 투여 목적상 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여 약제로 통상 사용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 임의로 부가 염 형태의 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합한다(여기에서 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다). 이런 약제학적 조성물은 특히, 경구 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 제형이 바람직하다. 예컨대, 경구 제형으로 상기 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에는 통상의 임의 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에는 전분, 슈가, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 제형을 나타내는데, 이 경우에는 고체의 약제학적 담체가 명백히 적용된다. 비경구적 조성물의 경우, 담체는 일반적으로 다른 성분, 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함될 수 있더라도, 적어도 많은 비율을 멸균수로 포함한다. 예컨대, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액제 형태의 제제로의 전환이 의도되는 고형제제도 포함된다.

투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 70 중량%의 활성 성분 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게 30 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 퍼센트는 전체 조성물을 기초로 한다.

배합물로서 제공될 때 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 다른 항박테리아제 (b)의 중량 대 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이러한 비율, 정확한 복용량과 투여 빈도는 당업자들에게 공지되어 있는 바와 같이, 개인이 섭취할 수 있는 다른 약제 외에, 사용된 특정 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 다른 항박테리아제(들), 치료되는 특정 증상, 치료되는 증상의 심각도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시간, 종합적인 신체 조건, 투여 방식에 따라 달라진다. 또한, 1일 유효량은 치료된 개체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 낮아지거나 증가될 수 있다는 것은 명백하다.

화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 하나 이상의 다른 항박테리아제가 단일 제제로 배합될 수 있거나 이들이 별도 제제로 배합되어 동시에, 분리하여 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료에서 동시, 분리 또는 연속 사용을 위한 배합된 제제로서 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 (a) 및 하나 이상의 다른 항박테리아제 (b)를 함유하는 제품에 관한 것이며, 단 하나 이상의 다른 항박테리아제는 항마이코박테리아제가 아니다.

약제학적 조성물은 당업계에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어, 윤활제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도-조절제, 계면활성제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 추가로 함유할 수 있다.

본 발명에서 사용된 단위 제형은 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 제형은 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 혼합하여 원하는 치료적 효과를 제공하기 위하여 계산된 활성 요소의 예정된 양을 포함한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제 (스코어 또는 코팅 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 액제 또는 현탁제 및 이들의 분리된 다중회분이 있다. 물론 본 발명에 따른 화합물의 1일 투여량은 사용하는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 제시된 박테리아 질환에 따라 달라질 수 있다.

화학식 (I)의 화합물과 배합될 수 있는 다른 항박테리아제는 당업계에 공지된 항박테리아제이다. 다른 항박테리아제는 천연 페니실린, 반합성 페니실린, 천연 세팔로스포린, 반합성 세팔로스포린, 세파마이신, 1-옥사세펨, 클라불란산, 페넴, 카바페넴, 노카르디신, 모노박탐과 같은 β-락탐 그룹의 항생제; 테트라사이클린, 안하이드로테트라사이클린, 안트라사이클린; 아미노글리코시드; N-뉴클레오시드, C-뉴클레오시드, 카보사이클릭 뉴클레오시드, 블라스티시딘 S와 같은 뉴클레오시드; 12-원 환 매크롤라이드, 14-원 환 매크롤라이드, 16-원 환 매크롤라이드와 같은 매크롤라이드; 안사마이신; 블레오마이신, 그라미시딘, 폴리믹신, 바시트라신, 락톤 결합을 함유한 큰 환 펩티드 항생제, 악티노마이신, 암포마이신, 카프레오마이신, 디스타마이신, 엔두라시딘, 미카마이신, 네오카르지노스타틴, 스텐도마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신과 같은 펩티드; 사이클로헥스이미드; 시아클로세린; 바리오틴; 사르코마이신 A; 노보비이신; 그리세오풀빈; 클로람페니콜; 미토마이신; 푸마길린; 모넨신; 피롤니트린; 포스포마이신; 푸시딕산; D-(p-하이드록시페닐)글리신; D-페닐글리신; 에네디인을 포함한다.

본 발명의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 배합될 수 있는 특정 항생제는 예를 들어 벤질페니실린(포타슘, 프로카인, 벤즈아틴), 페녹시메틸페니실린(포타슘), 페네티실린 포타슘, 프로피실린, 카르베니실린(디소듐, 페닐 소듐, 인단일 소듐), 술베니실린, 티카르실린 디소듐, 메티실린 소듐, 옥사실린 소듐, 클록사실린 소듐, 디클록사실린, 플클옥사실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 소듐, 아목실린, 시클라실린, 헥타실린, 술박탐 소듐, 탈람피실린 하이드로클로라이드, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 피브메실리남, 세팔렉신, 세파클로르, 세팔로글리신, 세파드록실, 세프라딘, 세프록사딘, 세파피린 소듐, 세팔로틴 소듐, 세파세트릴 소듐, 세프술로딘 소듐, 세팔로리딘, 세파트리진, 세포페라존 소듐, 세파만돌, 베포티암 하이드로클로라이드, 세파졸린 소듐, 세프티족심 소듐, 세포탁심 소듐, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세푸록심, 세프트리악손 소듐, 세프타지딤, 세폭시틴, 세프메타졸, 세포테탄, 라타목세프, 클라불란산, 이미페넴, 아즈트레오남, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 데메틸클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 롤리테트라사이클린, 미노사이클린, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 아클라루비신, 카나마이신 설페이트, 베카나마이신, 토브라마이신, 젠타마이신 설페이트, 디베카신, 아미카신, 미크로노마이신, 리보스타마이신, 네오마이신 설페이트, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 디하이드로스트렙토마이신, 데스토마이신 A, 히드로마이신 B, 아프라마이신, 시소미신, 네틸미신 설페이트, 스펙티노마이신 하이드로클로라이드, 아스트로미신 설페이트, 발리다마이신, 카수가마이신, 폴리옥신, 블라스티시딘 S, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 올레안도마이신 포스페이트, 트라세틸올레안도마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 스피라마이신, 틸로신, 이베멕틴, 미데카마이신, 블레오마이신 설페이트, 펩로마이신 설페이트, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 바시트라신, 콜리스틴 설페이트, 콜리스틴메탄설포네이트 소듐, 엔라마이신, 미카마이신, 비르기니아마이신, 카프레오마이신 설페이트, 비오마이신, 엔비오마이신, 반코마이신, 악티노마이신 D, 네오카르지노스타틴, 베스타틴, 펩스타틴, 모넨신, 라살로시드, 살리노마이신, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 트리코마이신, 미트라마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드, 플라보포스폴리폴, 사이클로세린, 페실로신, 그리세오풀빈, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 미토마이신 C, 피롤니트린, 포스포마이신, 푸시딕산, 비코자마이신, 티아물린, 시카닌이다.

일반적인 제조

본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 각각 당업자들에게 공지된 일련의 단계로 제조할 수 있다.

R²가 알콕시; 식

의 래디칼(여기에서, t 및 Z는 상기 정의된 바와 같음); 식

의 래디칼(여기에서, t 및 Z는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 알킬옥시; 모노 또는 디(알킬)아미노(여기에서, 알킬은 알킬옥시 또는 Ar 또는 Het 또는 모르폴리닐 또는 2-옥소피롤리디닐중에서 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음)[상기 R²는 R^2a로 나타내어짐]를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물[이 화합물은 화학식 (Ia-1)로 나타내어짐]은 W₁이 적합한 이탈기, 예를 들어 할로, 이를테면 클로로 등을 나타내는 화학식 (II)의 중간체를 임의로 적합한 용매, 예를 들어 알콜, 이를테면 메탄올 등, 아세토니트릴의 존재하, 및 임의로 적합한 염기, 예를 들어 KOH, 탄산이칼륨의 존재하에서 H-R^2a 또는 R^2a-H의 적합한 염 형태와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R²가 Het 또는 알킬[이 R²는 화학식 R^2b로 나타내어짐]을 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물[이 화합물은 화학식 (Ia-2)로 나타내어짐]은 화학식 (II)의 중간체를 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, 적합한 용매, 예를 들어 디메틸에테르 또는 알콜, 이를테면 메탄올 등, 및 적합한 염기, 예를 들어 탄산이나트륨 또는 탄산이칼륨의 존재하에서 R^2b-B(OH)₂와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R²가 Het, 예를 들어 피리딜[이 R²는 Het로 나타내어짐]을 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물[이 화합물은 화학식 (Ia-3)로 나타내어짐]은 화학식 (II)의 중간체를 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, 적합한 용매, 예를 들어 디메틸에테르 또는 알콜, 이를테면 메탄올 등, 및 적합한 염기, 예를 들어 탄산이나트륨 또는 탄산이칼륨의 존재하에서

와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

X가 직접 결합인 화학식 (Ia)의 화합물[이 중간체는 화학식 (Ia-4)로 나타내어짐]은 W₂가 적합한 이탈기, 예를 들어 할로, 이를테면 브로모, 클로로 등을 나타내는 화학식 (III)의 중간체를 적합한 커플링제, 예를 들어 n-부틸 리튬, sec-BuLi의 존재하, 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란의 존재하, 및 임의로 적합한 염기, 예를 들어 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, NH(CH₂CH₂CH₃)₂, N,N-디이소프로필아민 또는 트리메틸에틸렌디아민의 존재하에서 화학식 (IV)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R⁹가 옥소를 나타내는 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (II)의 중간체를 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란의 존재하에서 적합한 산, 예를 들어 HCl과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

X가 CH₂를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물[이 화합물은 화학식 (Ia-5) 또는 (Ib-I)로 나타내어짐]은 화학식 (XX) 또는 (XXI)의 중간체를 적합한 커플링제, 예컨대 nBuLi, sec-BuLi의 존재하, 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란의 존재하, 및 임의로 적합한 염기, 예를 들어 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, NH(CH₂CH₂CH₃)₂, N,N-디이소프로필아민 또는 트리메틸에틸렌디아민의 존재하에서 화학식 (IV)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응에서, 얻은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 당업계에 일반적으로 알려져 있는 방법, 예를 들어, 추출, 결정화, 증류, 연마 및 크로마토그래피에 따라 분리하고, 필요하다면 정제할 수 있다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 석출되는 경우, 이는 여과하여 분리할 수 있다. 다르게는, 적절한 용매, 예를 들어 물, 아세토니트릴, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 및 이들 용매의 배합물을 첨가하여 결정화시킬 수 있다. 또한, 반응 혼합물은 증발 건조시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(예를 들어, 역상 HPLC, 플래쉬 크로마토그래피 등)에 의해 정제할 수 있다. 반응 혼합물은 또한 용매를 미리 증발시킴이 없이 크로마토그래피에 의해 정제될 수도 있다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한 용매를 증발시킨 후, 적절한 용매, 예컨대 물, 아세토니트릴, 알콜, 예를 들어 메탄올 및 이들 용매의 배합물에서 재결정하여서도 분리할 수 있다.

당업자들이라면 어느 방법이 사용되어야 하고 어느 용매가 사용하기에 가장 적절하며, 이것이 최적의 분리 방법을 찾기 위한 관례적인 실험에 속한다는 것을 인식할 것이다.

화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 당업계에 공지된 변환 반응에 따라 다른 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환시킴으로써 추가로 제조될 수 있다.

화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 3가의 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 것에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 출발물질을 적당한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드는, 예를 들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 퍼옥사이드, 예컨대, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적당한 유기 퍼옥사이드는 예컨대, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예컨대, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예컨대, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예컨대, t-부틸 하이드로-퍼옥사이드와 같은 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알콜, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄 및 이러한 용매의 혼합물이다.

R¹이 할로를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물[이 화합물은 화학식 (Ia-6)으로 나타내어짐]은 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, 적합한 용매, 예를 들어 디메틸에테르 또는 알콜, 예를 들어 메탄올 등 및 적합한 염기, 예를 들어 탄산이나트륨 또는 중탄산칼륨의 존재하에서

과 반응시켜 R¹이 Het, 예를 들어 피리딘을 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물[이 화합물은 화학식 (Ia-7)로 나타내어짐]로 전환시킬 수 있다.

화학식 (Ia-6)의 화합물은 또한 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔의 존재하에서 Sn(CH₃)₄과 반응시킴으로써 R¹이 메틸을 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물[이 화합물은 화학식 (Ia-8)로 나타내어짐]로 전환시킬 수 있다.

본 발명에서 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 일부와 중간체 일부는 입체화학적 이성체의 혼합물로 구성될 수 있다. 이 화합물과 중간체의 순수한 입체화학적 이성체는 당업계에 공지된 기술을 적용하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 디아스테레오머는 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어 향류 분배, 액체 크로마토그래피 등의 방법과 같은 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다. 에난티오머는 라세미 혼합물을 우선, 예를 들어 키랄산과 같은 적합한 분할제에 의해 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시킨 다음; 이 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들어 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의해 물리적으로 분리하고; 마지막으로 이 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물을 상응하는 에난티오머로 전환함으로써 라세미 혼합물로부터 수득될 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체는 또한 적합한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성체로부터 수득될 수 있지만, 단 개입 반응은 입체특이적으로 일어난다.

화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 별도 방식은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다.

상기 또는 다음 제조 방법에서, 반응 생성물은 예를 들어 추출, 결정화, 증류, 연마 및 크로마토그래피와 같은 본 기술에 일반적으로 공지된 방법에 따라 반응 매질로부터 분리될 수 있으며 필요한 경우 정제될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

중간체와 출발 물질 일부는 공지된 화합물이며 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업계에 공지된 방법 또는 본 원에 참고로 포함되는 WO 2004/011436호 또는 WO 2005/070430에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

X가 직접 결합인 화학식 (II)의 중간체[이 중간체는 화학식 (II-a)로 나타내어짐]은 W₁이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 중간체를 적합한 커플링제, 예를 들어 nnBuLi, sec-BuLi의 존재하 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 및 적합한 염기, 예를 들어 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, NH(CH₂CH2CH₃)₂, N,N-디이소프로필아민 또는 트리메틸에틸렌디아민의 존재하에서 화학식 (IV)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

X가 CH₂인 화학식 (II)의 중간체[이 중간체는 화학식 (II-b)로 나타내어짐]은 화학식 (VI)의 중간체를 적합한 커플링제, 예를 들어 nnBuLi, sec-BuLi의 존재하 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 및 적합한 염기, 예를 들어 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, NH(CH₂CH2CH₃)₂, N,N-디이소프로필아민 또는 트리메틸에틸렌디아민의 존재하에서 화학식 (IV)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R¹이 수소를 나타내는 화학식 (II)의 중간체[이 중간체는 화학식 (II-c)로 나타내어짐]은 R¹이 할로인 화학식 (V)의 중간체[이 중간체는 화학식 (V-a)로 나타내어짐]를 적합한 강 염기, 예를 들어 nBuLi, sec-BuLi의 존재하 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란의 존재하에서 화학식 (IV)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (V)의 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 당업계에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물이다. 예를 들어, R⁷이 수소이고, R⁶은 식

의 래디칼이며, 여기에서 s는 1의 정수이고, W₁은 클로로인 화학식 (V)의 중간체[이 중간체는 화학식 (V-b)로 나타내어짐]은 하기 반응식 (1)에 따라 제조될 수 있다:

반응식 1

상기 반응식에서,

모든 변수는 화학식 (Ia)에 정의된 바와 같다.

반응식 1은 적절히 치환된 아닐린을 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 적합한 반응-불활성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 디클로라이드의 존재하에서 적절한 아실클로라이드, 예컨대 3-페닐프로피오닐 클로라이드, 3-플루오로벤젠프로피오닐 클로라이드 또는 p-클로로벤젠프로피오닐 클로라이드와 반응시키는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 편의상 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 다음 단계 (b)에서는, 단계 (a)에서 얻은 부가물을 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 포스포릴 클로라이드 (POCl₃)와 반응시킨다 (빌스마이어-하크(Vilsmeier-Haack) 포르밀화후, 폐환). 반응은 편의상 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 상기 또는 다음 제조 방법에서, 반응 생성물이 반응 매질로부터 분리될 수 있으며 필요한 경우 예를 들어 추출, 결정화 및 크로마토그래피와 같은 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 따라 정제될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 추가로, 하나 이상의 에난티오머로 존재하는 반응 생성물은 그들의 혼합물로부터 공지 기술, 특히 분취용 크로마토그래피, 예를 들어, 분취용 HPLC에 의해 분리될 수 있음이 분명하다. 전형적으로, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 이들의 이성체로 분리될 수 있다.

W₁이 클로로를 나타내는 화학식 (V-a)의 중간체[이 중간체는 화학식 (V-a-1)로 나타내어짐]은 화학식 (VII)의 중간체를 POCl₃와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (VII)의 중간체는 화학식 (VIII)의 중간체를 적합한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 및 적합한 염기, 예를 들어 탄산이칼륨의 존재하에서 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (VIII)의 중간체는 화학식 (IX)의 중간체를 적합한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드의 존재하에서 적합한 산화제, 예를 들어 3-클로로벤젠카보퍼옥소산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R⁶이 수소이고 R⁷은 페닐인 화학식 (IX)의 중간체[이 중간체는 화학식 (IX-a)로 나타내어짐]은 화학식 (X)의 중간체를 적합한 산, 예를 들어 염산, 염화철 육수화물, 염화아연 및 적합한 용매, 예를 들어 디에틸 에테르 및 적합한 알콜, 이를테면 에탄올의 존재하에서 3-클로로-1-페닐-1-프로파논과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R⁷이 수소이고 R⁶은 식

의 래디칼이며, 여기에서 s는 1의 정수인 화학식 (IX)의 중간체[이 중간체는 화학식 (IX-b)로 나타내어짐]은 화학식 (XI)의 중간체를 디페닐 에테르의 존재하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (IX)의 중간체는 화학식 (XII)의 중간체를 적합한 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재하에서 화학식 (XIII)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (IV)의 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 당업계에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물이다. 예를 들어, q가 1인 화학식 (IV)의 중간체 화합물(이 중간체는 화학식 (IV-a)로 나타내어짐)은 하기 반응식 (2)에 따라 제조될 수 있다:

반응식 2

반응식 (2)는 적절한 R³이 적합한 루이스산, 예컨대 AlCl₃, FeCl₃, SnCl₄, TiCl₄ 또는 ZnCl₂ 및 적합한 반응-불활성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 디클로라이드의 존재하에 적절한 아실클로라이드, 예컨대 3-클로로프로피오닐 클로라이드 또는 4-클로로부티릴 클로라이드와 프리델-크라프트(Friedel-Craft) 반응에 의해 반응되는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 편의상 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 수득한 중간체 화합물을 적절한 아민 HNR⁴R⁵와 반응시킴으로써 아미노 그룹 (예: -NR⁴R⁵)을 도입시킨다.

화학식 (IV-a)의 중간체는 또한 화학식 (XIV)의 중간체를 적합한 용매, 예를 들어 알콜, 이를테면 메탄올, 에탄올 등, 및 적합한 산, 예를 들어 염산의 존재하에서 HC(=O)H 및 적합한 아미노 그룹 HNR⁴R⁵, 예를 들어 NH(CH₃)₂.HCl과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

W₁이 클로로를 나타내는 화학식 (VI)의 중간체[이 중간체는 화학식 (VI-a)로 나타내어짐]는 화학식 (XV)의 중간체를 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(상전이제) 및 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴의 존재하에서 POCl₃과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R⁶이 식

의 래디칼이며, 여기에서 s는 1의 정수인 화학식 (XV)의 중간체[이 중간체는 화학식 (XV-a)로 나타내어짐]은 화학식 (XVI)의 중간체를 적합한 염기, 예를 들어 수산화칼륨 및 적합한 용매, 예를 들어 1,2-에탄디올의 존재하에서 NH₂-NH₂와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (XVI)의 중간체인

는 1-(2-아미노페닐)에타논과 β-옥소벤젠프로판산 에틸 에스테르를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R²가 C_1-6알킬옥시를 나타내는 화학식 (III)의 중간체[이 중간체는 화학식 (III-a)로 나타내어짐]는 화학식 (XVII)의 중간체를 적합한 용매, 예를 들어 상응하는 C_1-6알킬OH의 존재하에서 적절한 C_1-6알킬O- 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (XVII)의 중간체는 화학식 (XVIII)의 중간체를 POCl₃과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R⁷이 수소이고, R⁶은 식

의 래디칼이며, 여기에서 s는 0의 정수인 화학식 (XVIII)의 중간체[이 중간체는 화학식 (XVIII)-a)로 나타내어짐]은 화학식 (XIX)의 중간체를 AlCl₃ 및 적합한 용매, 예를 들어 클로로벤젠의 존재하에서 폐환시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (III)의 중간체에서, R¹ 치환체는 할로를 나타낼 수 있고, 이어서 이 할로 치환체는 W₂ 이탈기를 대신할 수 있다. 이러한 화학식 (III)의 중간체는

로 나타내어진다.

R²가 C_1-6알킬옥시인 화학식 (XX)의 중간체[이 중간체는 화학식 (XX-a)로 나타내어짐]는 화학식 (VI-a)의 중간체를 적합한 알콜, 예컨대 C_1-6알킬OH 중에서 C_1-6알킬옥시Na와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이하, 실시예로 본 발명이 제한없이 설명된다.

실험 부분

일부 화합물 중에서 입체 탄소 원자(들)의 절대적인 입체화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 이 경우, 실제 입체화학적 형태를 더 이상 고려하지 않고 첫번째로 분리된 입체화학적 이성체를 "A", 두번째로 분리된 것을 "B"로 지정하였다. 그러나, "A" 및 "B" 이성체는 공지된 방법, 예를 들면, X-레이 회절법을 사용하여 당업자들에 의해 명백하게 특정화될 수 있다. 분리 방법은 이하 상세히 기술된다.

본 발명의 화합물을 합성하는데 있어서, 본 원에 참고로 포함되는 WO 2005/070430호가 참조된다.

이후, 'M.P.'는 융점을 의미하고, 'DIPE'는 디이소프로필 에테르를 의미하며, 'DMF'는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, 'THF'는 테트라하이드로푸란을 의미하며, 'EtOAc'는 에틸 아세테이트를 의미하고, 'DCM'은 디클로로메탄을 의미한다.

A. 중간체의 제조

실시예 A1

중간체 1의 제조

벤젠프로파노일 클로라이드 (0.488 mol)를 Et₃N (70 ml) 및 DCM (700 ml)중의 4-브로모 벤젠아민 (0.407 mol)의 용액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 농 NH₄OH에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 결정화하였다. 잔사 (119.67g)를 DCM에 취한 뒤, 1N HCl로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켜 107.67 g의 중간체 1 (87%)를 수득하였다.

실시예 A2

중간체 2의 제조

삼염화인 (1.225 mol)을 10 ℃에서 DMF (0.525 mol)에 적가하였다. 이어서, 중간체 1 (0.175 mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 얼음에 부은 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여 77.62 g의 중간체 2 (67%)를 수득하였다.

실시예 A3

a) 중간체 3의 제조

MeOH (776 ml) 및 MeOH중 30% MeONa 용액 (222.32 ml)중의 중간체 2 (0.233 mol)의 혼합물을 밤새 교반 환류시킨 뒤, 얼음에 부은 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/사이클로헥산 20/80에 이어 100/0; 20-45 μm). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 25 g의 중간체 3 (33%)을 수득하였다.

상술된 방법에 따라 하기 중간체를 수득하였다.

b) 중간체 4의 제조

EtOH (150 ml) 및 EtOH중 21% EtONa 용액 (50 ml)중의 중간체 2 (0.045 mol)의 혼합물을 12 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 얼음에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 다음, 용매를 증발시켜 15.2 g의 중간체 4 (98%)를 수득하였다.

실시예 A4

a) 중간체 5의 제조

염화알루미늄 (1.31 mol)을 실온에서 클로로벤젠 (500 ml)중의 N-(3-브로모페닐)-α-(페닐메틸렌)벤젠아세트아미드 (0.1311 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간동안 교반 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 빙수에 부은 다음, 여과하였다. 여액을 H₂O로 세척하고, 이어서 사이클로헥산으로 세척한 다음, 건조시켜 35.5 g의 중간체 5 (95%)를 수득하였다.

b) 중간체 6 및 중간체 7의 제조

삼염화인 (320 ml)중의 중간체 5 (0.2815 mol)의 혼합물을 1 시간동안 교반 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 H₂O에 취하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (58.2 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: 톨루엔/사이클로헥산 80/20; 15-35μm). 두 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 21 g의 중간체 6 및 34.5 g의 중간체 7을 수득하였다.

c) 중간체 8의 제조

MeOH (300 ml) 및 MeOH중 3 % MeONa 용액 (0.329 mol)중의 중간체 6 (0.0659 mol)의 혼합물을 이틀동안 교반 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고 빙수에 부은 다음, 여과하였다. 여액을 H₂O로 세척하고, 건조시켜 19 g의 중간체 8 (92%)을 수득하였다.

실시예 A5

a) 중간체 9의 제조

3N NaOH (650 ml)중의 5-브로모-1H-인돌-2,3-디온 (0.28 mol)의 혼합물을 80 ℃에서 30 분동안 교반 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 벤젠프로판알 (0.28 mol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, HOAc를 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 H₂O로 세척하고, 건조시켜 (진공) 50 g의 중간체 9 (52%)를 수득하였다.

b) 중간체 10의 제조

1,1'-옥시비스벤젠 (100 ml)중의 중간체 9 (0.035 mol)의 혼합물을 300 ℃에서 8 시간동안 교반 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 이 과정을 4회 반복하였다. 네 혼합물을 합하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0에 이어 99/1). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 25.6 g의 중간체 10 (61%)를 수득하였다.

실시예 A6

a) 중간체 11의 제조

HCl/디에틸 에테르 (30 ml)를 EtOH (250 ml)중의 4-브로모벤젠아민 (0.139 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 염화철 육수화물 (0.237 mol)에 이어 염화아연 (0.014 mol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 3-클로로-1-페닐-1-프로파논 (0.146 mol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 이어서 10% K₂CO₃로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO₄), 여과후, 증발시켰다. 잔사 (25 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제 : DCM/MeOH 100/0에 이어 97/3) (35-70μm). 순수한 분획을 모으고, 증발시켜 17.5 g의 중간체 11 (44%)을 수득하였다.

b) 중간체 12의 제조

3-클로로벤젠카보퍼옥소산 (0.12 mol)을 실온에서 DCM (200 ml)중의 중간체 11 (0.0598 mol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 10% K₂CO₃를 첨가하고, 유기층을 따라내어 건조시킨 뒤 (MgSO₄), 여과후, 중간체 12의 부피가 150 ml가 되도록 증발시켰다.

c) 중간체 13의 제조

4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (0.075 mol)를 실온에서 DCM (150ml) 및 10% K₂CO₃ 용액 (150 ml)중의 중간체 12 (0.0598 mol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 여과하였다. 침전을 디에틸 에테르로 세척하고, 건조될 때까지 증발시켜 14 g의 중간체 13 (78%)을 수득하였다.

d) 중간체 14의 제조

삼염화인 (150 ml)중의 중간체 13 (0.047 mol)의 혼합물을 48 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 NH₄OH에 취한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 증발시켜 13 g의 중간체 14 (87%)를 수득하였다.

실시예 A7

a) 중간체 15의 제조

1-(2-아미노페닐)에타논 (0.37 mol) 및 β-옥소벤젠프로판산 에틸 에스테르 (1.48 mol)의 혼합물을 180 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 침전을 여과한 후, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 잔사를 DIPE로 결정화하였다. 침전을 여과한 후, 건조시켜 56.6 g의 중간체 15 (58%)를 수득하였다.

b) 중간체 16의 제조

1,2-에탄디올 (240 ml)중의 중간체 15 (0.076 mol) 및 히드라진 (0.76 mol)의 혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. KOH (0.266 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 180 ℃에서 밤새 교반하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사 (12.05 g)를 DIPE로 결정화하였다. 침전을 여과한 후, 건조시켜 4.74 g의 중간체 16을 수득하였다.

c) 중간체 17의 제조

삼염화인 (0.057 mol)을 80 ℃에서 아세토니트릴 (50 ml)중의 중간체 16 (0.019 mol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.0532 mol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 혼합물을 얼음 및 10% Na₂CO₃에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켜 4.08 g의 중간체 17을 수득하였다.

d) 중간체 17a의 제조

MeOH (35 ml)중의 중간체 17 (0.0153 mol) 및 소듐 메톡사이드 (MeOH중 30wt% 용액, 7 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 디이소프로필에테르로 결정화하였다. 침전을 여과후, 건조시켰다. 수율: 2.77 g의 중간체 17a (69%).

실시예 A8

a) 중간체 18 및 중간체 19의 제조

1,2-디클로로에탄 (100 ml)중의 염화알루미늄 (0.257 mol) 및 3-클로로프로파노일 클로라이드 (0.234 mol)의 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 1,2-디클로로에탄 (100 ml)중의 나프탈렌 (0.234 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 얼음물에 부었다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사 (56 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: 사이클로헥산/DCM 60/40; 20-45 μm). 두 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 중간체 18 (61%)로서 31 g의 분획 1 및 14 g의 분획 2의 두 분획을 수득하였다. 분획 2를 DIPE에 취하고, 이어서 얻은 침전을 여과한 후, 건조시켜 8.2 g의 중간체 19를 수득하였다.

b) 중간체 20의 제조

아세토니트릴 (100 ml)중의 중간체 18 (0.0137 mol), N-메틸벤젠메탄아민 (0.015 mol) 및 K₂CO₃ (2 g)의 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켜 4.2 g의 중간체 20 (100%)을 수득하였다.

실시예 A9

중간체 21의 제조

EtOH (20 ml)중 농 HCl (0.1 ml)중의 N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드 (0.052 mol), 포름알데하이드 (0.05 mol) 및 1-(3,5-디플루오로페닐)에타논 (0.013 mol)의 혼합물을 80 ℃에서 20 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 3N HCl에 취하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고, K₂CO₃로 염기화한 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켜 2 g의 중간체 21을 수득하였다.

실시예 A1O

a) 중간체 22 및 중간체 23의 제조

1.6M 부틸리튬 (0.12 mol)을 -10 ℃에서 N₂ 흐름하에 THF (200 ml)중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.12 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 20 분동안 교반한 후, -70 ℃로 냉각하였다. THF (100 ml)중의 중간체 2 (0.1 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 45 분동안 교반하였다. THF (100 ml)중의 3-(디메틸아미노)-1-페닐-1-프로파논 (0.1 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간동안 교반하고, -50 ℃에 이르게 한 뒤, 가수분해하였다. H₂O (100 ml)를 -50 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 취하였다. 침전을 여과하여 EtOAc 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공중에서 건조시켜 4 g의 중간체 23 (8%)을 수득하였다. 모층을 증발시켰다. 잔사 (26 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH/NH₄OH 97/3/0.1; 15-40μm). 목적 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 결정화하였다. 침전을 여과후, 건조시켜 1 g의 중간체 22를 수득하였다.

상술된 방법에 따라 하기 중간체를 제조하였다.

b) 중간체 24의 제조

1.6M 부틸리튬 (0.0094 mol)을 -20 ℃에서 N₂ 흐름하에에 THF (20 ml)중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.0094 mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 20 분동안 교반한 후, -70 ℃로 냉각하였다. THF (40 ml)중의 6-브로모-2-클로로-3-페닐퀴놀린 (0.0062 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. THF (25 ml)중의 중간체 21 (0.0094 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃~실온에서 18 시간동안 교반하였다. H₂O 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사 (4.3 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH/NH₄OH 97/3/0.1; 1 Oμm). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.77 g의 중간체 24 (23%)를 수득하였다.

상술된 방법에 따라 하기 중간체를 제조하였다.

c) 중간체 28의 제조

1.6M 부틸리튬 (0.029 mol)을 -10 ℃에서 N₂ 흐름하에 THF (50 ml)중의 N-프로필-1-프로판아민 (0.029 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, -70 ℃로 냉각하였다. THF (30 ml)중의 중간체 2 (0.024 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. THF (20 ml)중의 3-(디메틸아미노)-1-(2-티에닐)-1-프로파논 (0.029 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, -20 ℃에 이르게 하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH/NH₄OH 96/4/0.1; 20-45μm). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (4.65 g)를 DIPE로 결정화하였다. 침전을 여과후, 건조시켜 2.7 g의 중간체 28 (M.P.: 168 ℃)을 수득하였다. 모층을 더 증발시켜 1.7 g의 중간체 28을 수득하였다.

d) 중간체 25의 제조

1.6M 부틸리튬 (0.0112 mol)을 -20 ℃에서 N₂ 흐름하에 THF (20 ml)중의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0112 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, -70 ℃로 냉각하였다. THF (20 ml)중의 중간체 17 (0.0094 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 45 분동안 교반하였다. THF (10 ml)중의 중간체 21 (0.0112 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, -30 ℃에서 H₂O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사 (4 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 98:2; 15-40μm). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (3 g)를 DIPE로 결정화하였다. 침전을 여과후, 건조시켜 1.94 g의 중간체 25 (M.P.: 140 ℃)을 수득하였다.

e) 중간체 26의 제조

1.6M 부틸리튬 (0.013 mol)을 -30 ℃에서 N₂ 흐름하에 THF (20 ml)중의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.013 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, -70 ℃로 냉각하였다. THF (20 ml)중의 2-클로로-4-메틸-3-페닐퀴놀린 (0.011 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 45 분동안 교반하였다. THF (10 ml)중의 중간체 21 (0.013 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, H₂O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사 (5 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 98:2; 15-40μm). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 4 g의 중간체 26 (78%)을 수득하였다.

f) 중간체 27의 제조

헥산중 1.6M 부틸리튬 (0.0075 mol)을 -70 ℃에서 N₂ 흐름하에 THF (20 ml)중의 중간체 14 (0.0062 mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. THF (10 ml)중의 중간체 21 (0.0075 mol)의 용액을 -70 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃~실온에서 교반한 다음, 18 시간동안 교반하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사 (3 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH/NH₄OH 97/3/0.1; 1 Oμm). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 1.1 g의 중간체 27 (39%)을 수득하였다.

상술된 방법에 따라 하기 중간체를 제조하였다.

B. 최종 화합물의 제조

실시예 B1

a) 화합물 1의 제조

1.6M 부틸리튬 (0.0019 mol)을 -70 ℃에서 N₂ 흐름하에 THF (5 ml)중의 중간체 8 (0.0016 mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. THF (2 ml)중의 중간체 21 (0.0019 mol)의 용액을 첨가하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH/NH₄OH 98/2/0.1; 10μm). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.2 g의 화합물 1 (28%, MH+: 449)을 수득하였다..

상술된 방법에 따라 하기 최종 화합물을 제조하였다.

b) 화합물 7의 제조

부틸리튬 (0.0035 mol)을 -20 ℃에서 N₂ 흐름하에 THF (10 ml)중의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0034 mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 20 분동안 교반한 후, -70 ℃로 냉각하였다. THF (10 ml)중의 중간체 (0.0029 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. THF (10 ml)중의 중간체 21 (0.0032 mol)의 용액을 -70 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 3 시간동안 교반하고, 빙수에 부은 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사 (1.4 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH/NH₄OH 99/1/0.1; 15-40μm). 목적 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.968 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH/NH₄OH 98/2/0.2; 15-40μm). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 건조시켜 0.151 g의 화합물 7 (11%, 오일, NMR로 구조 확인)을 수득하였다.

실시예 B2

a) 화합물 8의 제조

30% MeONa 용액 (2 ml)을 실온에서 MeOH (2 ml)중의 중간체 23 (0.002 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반 환류시키고, 얼음에 부은 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.62 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH/NH₄OH 95/5/0.5; 15-40μm). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 얻은 잔사 (0.39 g)를 DIPE로 결정화하였다. 침전을 여과후, 건조시켜 0.15 g의 화합물 8 (M.P.: 66 ℃)을 수득하였다.

상술된 방법에 따라 하기 최종 화합물을 제조하였다.

b) 화합물 17의 제조

중간체 25 (0.0004 mol) 및 피롤리딘 (0.0021 mol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하고, H₂O에 부은 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.18 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH/NH₄OH 98/2/0.1; lOμm). 목적 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.043 g의 화합물 17 (20%, MH+: 516)을 수득하였다.

상술된 방법에 따라 하기 최종 화합물을 제조하였다.

c) 화합물 21의 제조

디메틸 에테르 (10 ml)중의 중간체 26 (0.0006 mol), 페닐 보론산 (0.0019 mol), Pd(PPh₃)₄ (0.00006 mol) 및 Na₂CO₃ (0.0032 mol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새교반하고, H₂O에 부은 후, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.48 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1; lOμm). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.054 g의 화합물 21 (16%, M.P.: 173 ℃).

d) 화합물 22의 제조

아세토니트릴 (10 ml)중의 중간체 24 (0.0003 mol), 이미다졸 (0.0018 mol) 및 K₂CO₃ (0.0011 mol)의 혼합물을 48 시간동안 교반 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.23g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0.1). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.09 g의 화합물 22 (42%) (융점: 136 ℃).

상술된 방법에 따라 하기 최종 화합물을 제조하였다.

e) 화합물 42의 제조

디메틸 에테르 (7 ml) 및 MeOH (3 ml)중의 중간체 27 (0.0005 mol), 3-(1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘 (0.0008 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.0005 mol) 및 2M K₂CO₃ 용액 (0.0027 mol)의 혼합물을 100 ℃에서 N₂ 흐름하에 18 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.34 g)를 2-프로파논 (6 ml)에 취하였다. 옥살산을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 침전을 여과후, 60 ℃에서 진공하에 건조시켜 0.29 g의 화합물 42를 에탄디오산 염 (1:2) (80%, M.P.: 151 ℃)으로 수득하였다.

상술된 방법에 따라 하기 최종 화합물을 제조하였다.

f) 화합물 45의 제조

N-메틸메탄아민 (10 ml) 및 아세토니트릴 (10 ml)중의 중간체 37 (0.0007 mol)의 혼합물을 90 ℃에서 12 시간동안 교반한 후, H₂O/K₂CO₃에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 얻은 분획 (0.25 g)을 90 ℃에서 72 시간동안 교반하고, 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 99/1; lOμm). 목적 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.08 g)를 옥살산/2-프로판올에 용해시키고, 에탄디오산 염 (1:2.5)으로 전환시켰다. 침전을 여과한 후, 건조시켜 0.07 g의 화합물 45 (14%, M.P.: 136 ℃)를 수득하였다.

상술된 방법에 따라 하기 최종 화합물을 제조하였다.

g) 화합물 48의 제조

1-피페리딘에탄올 (2 ml)중의 KOH (0.0011 mol)의 혼합물을 80 ℃에서 KOH가 사라질 때까지 교반하였다. 중간체 23 (0.0009 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하한 후, 얼음에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사 (2.49 g)를 DIPE로 결정화하였다. 침전을 여과후, 건조시켜 0.308 g의 화합물 48 (M.P.: 131 ℃)을 수득하였다.

상술된 방법에 따라 하기 최종 화합물을 제조하였다.

h) 화합물 50의 제조

아세토니트릴 (2 ml)중의 중간체 23 (0.000137 mol), N-메틸메탄아민 (0.000412 mol, 3 당량) 및 K₂CO₃ (3 당량)의 혼합물을 80 ℃에서 12 시간동안 교반한 후, H₂O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 얻은 분획을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 목적 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.07 g의 화합물 50 (54.79%, MH+: 518)을 수득하였다.

상술된 방법에 따라 하기 최종 화합물을 제조하였다.

실시예 B3

a) 화합물 64의 제조

디메틸 에테르 (6 ml) 및 MeOH (2 ml)중의 화합물 9 (0.0003 mol), 3-(1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘 (0.0006 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.00003 mol) 및 2M K₂CO₃ 용액 (0.0015 mol)의 혼합물을 100 ℃에서 18 시간동안 N₂ 흐름하에 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.14 g)를 2-프로파논 (2 ml)에 취하였다. 옥살산 (2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 침전을 여과한 후, 2-프로파논으로 세척하고, 70 ℃에서 진공하에 건조시켜 0.077 g의 화합물 64를 에탄디오산 염 (1:1.5) (38%, M.P.: 156 ℃)으로 수득하였다.

상술된 방법에 따라 하기 최종 화합물을 제조하였다.

b) 화합물 66의 제조

디메틸 에테르 (6 ml)중의 화합물 8 (0.0003 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.00003 mol), 2M Na₂CO₃ 용액 (0.0019 mol) 및 3-(1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘 (0.0011 mol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반한 후, H₂O 에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: 톨루엔/2-프로판올/NH₄OH 80/20/1; lOμm). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.1 g, 51%)를 DIPE/아세토니트릴로 결정화하였다. 침전을 여과한 후, 건조시켜 0.057 g의 화합물 66 (M.P.: 180 ℃)을 수득하였다.

상술된 방법에 따라 하기 최종 화합물을 제조하였다.

c) 화합물 68의 제조

톨루엔 (6 ml)중의 화합물 10 (0.0007 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.00007 mol) 및 테트라메틸스타난 (0.0016 mol)의 혼합물을 밤새 교반 환류시켰다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH/NH₄OH 95/5/0.3; 20μm). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.038 g의 화합물 68 (11%, MH+: 447)을 수득하였다.

실시예 B4

화합물 69의 제조

6N HCl (5 ml) 및 THF (10 ml)중의 중간체 32 (0.0016 mol)의 혼합물을 80 ℃에서 48 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하여 10% K₂CO₃ 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르/2-프로파논으로 결정화하였다. 침전을 여과한 후, 건조시켰다. 이 분획의 일부 (0.6 g중 0.3 g (44%))를 뜨거운 2-프로파논에 취하였다. 침전을 여과한 후, 건조시켜 0.2 g의 화합물 69 (15%, M.P.: 190 ℃)를 수득하였다.

실시예 B5

a) 화합물 70의 제조

n-부틸 리튬 (0.0022 mol)을 -20 ℃에서 N₂ 하에 THF (10 ml)중의 디이소프로필 아민 (0.0022 mol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, -70 ℃로 냉각하였다. THF (10 ml)중의 중간체 17a (0.0019 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. THF (10 ml)중의 3-(디메틸아미노)-1-(1-나프탈레닐)-1-프로파논 (0.0028 mol)의 용액을 -70 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사 (1.13 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: CH₂Cl₂/iPrOH/NH₄OH 96/4/0.2; 15-40μm). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.04 g의 화합물 70 (4%; MH+: 491).

b) 화합물 71의 제조

상기 화합물을 B5a)에 따라 제조하였다.

잔사 (1 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 99/1/0.1; 15-40μm). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.32 g, 37%)를 디이소프로필에테르로 결정화하였다. 침전을 여과후, 건조시켰다. 수율: 0.133 g의 화합물 71 (15%, 융점: 123 ℃).

C. 분석 방법

화합물 질량을 LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분광분석법)로 기록하였다. 후술하는 세가지 방법이 이용되었다. 데이터는 하기 표 1에 요약하였다.

LCMS-방법 1:

유속을 1 ml/분으로 하여 크로마실 C18 칼럼(Interchim, Montlucon, FR; 5 ㎛, 4.6x150 mm) 상에서 LCMS 분석을 수행하였다(양성 모드로 전자분무 이온화, 100 내지 900 amu 스캐닝 모드). 2개의 이동상(이동상 A: 30% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 40% 아세토니트릴 + 30% 포름산(2 ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 100% A로서 1 분간으로부터 4분내에 100% B로, 100% B로서 5분간으로부터 3분내에 100% A분의 구배 조건으로 로딩하고, 100% A로 2분간 재평형화하였다.

LCMS-방법 2:

유속을 0.8 ml/분으로 하여 크로마실 C18 칼럼(Interchim, Montlucon, FR; 3.5 ㎛, 4.6x100 mm) 상에서 LCMS 분석을 수행하였다(양성 및 음성(펄스화) 모드로 전자분무 이온화). 2개의 이동상(이동상 A: 35% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산(2 ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 100% A로서 1 분간으로부터 4분내에 100% B, 100% B로서 유속 1.2 ml/분으로 4분간으로부터 3분내에 0.8 ml/분으로 100% A의 구배 조건으로 로딩하고, 100% A로 1.5분간 재평형화하였다.

LCMS-방법 3:

유속을 1 ml/분으로 하여 Xterra MS C18 칼럼(Waters, Millford USA; 5 ㎛, 4.6x150 mm) 상에서 LCMS 분석을 수행하였다(양성 모드로 전자분무 이온화, 100 내지 1000 amu 스캐닝 모드). 2개의 이동상(이동상 A: 85% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 15% 아세토니트릴; 이동상 B: 20% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 80% 아세토니트릴)을 100% A로서 3분간으로부터 5분내에 100% B, 100% B로서 유속 1.2 ml/분으로 6분간으로부터 3분내에 0.8 ml/분으로 100% A의 구배 조건으로 로딩하고, 100% A로 3분간 재평형화하였다.

표 1:

사용된 분석 방법

D. 약물학적 실시예

감수성 시험을 위한 박테리아 현탁액의 제조:

본 조사에 사용된 박테리아를 무균 탈이온수중에 100 ㎖ 뮐러-힌톤 브로쓰 (Becton Dickinson-카탈로그 번호 275730)를 함유하는 플라스크 내에서 37 ℃에서 교반하면서 밤새 증식시켰다. 원액 (0.5 ㎖/튜브)을 사용시까지 -70 ℃에서 저장하였다. 미량역가판에서 박테리아 역가 측정을 수행하고, 콜로니 형성 단위(CFU)를 결정하였다. 일반적으로, 대략적인 100 CFU의 접종물 수준이 감수성 시험을 위해 사용되었다.

항박테리아 감수성 시험: IC ₉₀ 측정

미량역가판 분석

평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 0.25% BSA가 보충된 180 ㎕의 멸균 탈이온수로 채웠다. 이어서, 화합물의 원액 (7.8 x 최종 시험 농도)을 컬럼 2에 45 ㎕ 용적으로 가했다. 일련의 5배 희석액 (180 ㎕ 중에 45 ㎕)을 컬럼 2에서 컬럼 11에 이르기까지 미량역가판에 직접 제조하였다. 접종물을 포함하는 (컬럼 1) 비처리된 대조군 샘플 및 이를 포함하지 않는 (컬럼 12) 비처리된 대조군 샘플을 각 미량역가판에 포함시켰다. 박테리아 종류에 따라, 2.8 x 뮐러-힌톤 브로쓰 배지 중에 100 ㎕의 용적으로 약 10 내지 60 CFU/웰의 박테리아 접종물 (100 TCID50)을 컬럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동량의 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 일반 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 24 시간동안 37 ℃로 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션이 끝나고, 접종 하루 후에, 세균 증식을 면역형광측정법으로 측량하였다. 이에 따라, 접종 3 시간 후, 레사주린 (0.6 mg/ml)을 20 ㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 미량역가판을 밤새 재인큐베이션시켰다. 청색에서 핑크색으로 색이 변함에 따라 박테리아 증식이 있었다. 컴퓨터-제어 형광측정기(Cytofluor Biosearch)에서 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다. 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 산출하였다. IC₉₀ (㎍/㎖로 표현)은 박테리아 증식에 대한 90% 저해 농도로 정의된다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

아가 희석 방법

MIC₉₉ 수치(박테리아 증식의 99% 저해를 얻기 위한 최소 농도)는 NCCLS 표준^*에 따른 표준 아가 희석 방법을 수행하여 측정할 수 있으며, 여기에서 사용된 배지는 뮐러-힌톤 아가를 포함한다.

^* 임상 실험 표준 연구소(Clinical laboratory strandard institute). 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically; 개정 표준-6판.

타임 킬 분석 (Time kill assays)

화합물의 살균 또는 정균 활성은 브로쓰 미세희석 방법(broth microdilution method)^*을 이용한 타임 킬 분석으로 측정할 수 있다. 스타필로코코스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 및 메티실린 내성 S. aureus(MRSA)에 대한 타임 킬 분석에서, S. aurues 및 MRSA의 개시 접종물은 뮐러 힌톤 브로쓰 중에 10⁶ CFU/㎖이다. 항박테리아 화합물은 0.1 내지 10배 MIC(즉, 미량역가판 분석에서 결정된 IC₉₀)의 농도로 사용되었다. 항박테리아제가 제공되지 않은 웰이 배양 증식 대조군으로 구성된다. 미생물 및 시험 화합물을 함유하는 플레이트를 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 접종 0, 4, 24 및 48 시간 후, 샘플을 멸균 PBS 중에서 연속 희석 (10^-1 내지 10^-6) 하여 뮐러 힌톤 아가상에 플레이팅(200 ㎕) 하였다. 플레이트를 37 ℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고 콜로니 수를 측정했다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ㎖ 당 log₁₀CFU를 플로팅하여 작성할 수 있다. 살균 효과는 통상 비처리된 접종물과 비교하여 ㎖ 당 CFU 수의 3-log₁₀ 감소로서 정의된다. 일련의 희석과 플레이팅에 사용된 최고 희석에서 콜로니를 계수하여 약물의 잠재적인 잔효를 제거하였다. 플레이팅을 위해 사용된 10^-2의 희석에서는 잔효가 관찰되지 않았다. 이는 5 x 10²CFU/ml 또는 <2.7 log CFU/ml의 검출 한계를 초래한다.

^* Zurenko, G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).

세포의 ATP 수준의 측정

총 세포 ATP 농도의 변화를 분석하기 위하여 (ATP 생물발광 키트 이용, Roche), S. aureus (ATCC29213) 스톡 배양물을 100 ㎖의 뮐러 힌톤 플라스크에서 증식시키고, 37 ℃에서 24 시간동안 교반-배양기 (300 rpm)에서 인큐베이션하여 분석을 수행하였다. OD₄₀₅nm를 측정하고, CFU/㎖을 계산하였다. 배양물을 1x10⁶ CFU/㎖로 희석하고(ATP 측정을 위한 최종 농도: 웰당 1x10⁵ CFU/100 ㎕), 0.1 내지 10 배 MIC (즉, 미량역가판 분석에서 결정된 IC₉₀)로 시험 화합물을 가했다. 이들 튜브를 37 ℃에서 300 rpm으로 0, 30, 60 분동안 인큐베이션하였다. 스냅-캡 튜브로부터의 0.6 ㎖ 박테리아 현탁액을 이용하고, 새로운 2 ㎖ 에펜도르프(eppendorf) 튜브에 가했다. 0.6 ㎖의 세포 용해제를 가하고(Roche kit), 최고 속도로 와동한 후, 5 분동안 실온에서 인큐베이션하였다. 얼음 상에서 냉각시켰다. 발광측정기(luminometer)를 30 ℃까지 가온시켰다(주입기를 구비한 Luminoskan Ascent Labsystems). 하나의 컬럼(=6웰)을 100 ㎕의 동일한 샘플로 채웠다. 주입기 시스템을 이용하여 각 웰에 100 ㎕의 루시퍼라제 시약을 가하였다. 1 초간 발광을 측정했다.

표 2: 미량역가판 분석에 따라 결정된 IC₉₀ 값(㎍/㎖)

BSU43639는 Bacillus substilis (ATCC43639)를 의미하며; ECO 25922는 Escherichia coli (ATCC25922)를 의미하고; ECO 35218는 Escherichia coll (ATCC35218)를 의미하며, ECO 1403는 Escherichia coli (ATCC 1403)를 의미하고, EFA 14506은 Enterococcus faecalis (ATCC14506)을 의미하며; EFA 29212는 Enterococcus faecalis (ATCC29212)를 의미하고; LMO 49594는 Listeria monocytogenes (ATCC49594)를 의미하며; PAE 27853은 Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853)을 의미하고; SMU 33402는 Streptococcus mutans (ATTC33402)를 의미하며; SPN 6305는 Streptococcus pneunoniae (ATCC6305)를 의미하고; SPY 8668은 Streptococcus pyogene (ATCC8668)을 의미하며; STA 43300은 Staphylococcus aureus (ATCC43300)을 의미하고; STA 25923은 Staphylococcus aureus (ATTC29213)을 의미하며; STA 29213은 Staphylococcus aureus (ATCC29213)을 의미하고; STA RMETH는 메티실린 내성 Staphylococcus aureus (MRSA) (Antwerp 대학으로부터의 임상 분리물)을 의미한다.

ATCC는 미국 미생물 보존센터(American type tissue culture)를 의미한다.

Claims

화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체, 토토머 또는 N-옥사이드 형태를 포함하는, 마이코박테리아 감염을 제외한 박테리아 감염 치료용 약제:

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, Ar, Het, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이고;

p는 1, 2 또는 3의 정수이며;

R²는 수소; 알킬; 하이드록시; 머캅토; 아미노 또는 모노 또는 디(알킬)아미노 또는 식
의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂, CH-R¹⁰, O, S 또는 N-R¹⁰이며, t는 1 또는 2의 정수이고, 점선은 임의 결합임)에 의해 임의로 치환된 알킬옥시; 알킬옥시알킬옥시; 알킬티오; 모노 또는 디(알킬)아미노(여기에서, 알킬은 각각 알킬옥시, Ar, Het, 모르폴리닐 및 2-옥소피롤리디닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음); Ar; Het 또는 식
의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂, CH-R¹⁰, O, S 또는 N-R¹⁰이며, t는 1 또는 2의 정수이고, 점선은 임의 결합임)이고;

R³는 Ar, Ar-알킬, Het 또는 Het-알킬이며;

q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;

X는 직접 결합 또는 CH₂이며;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;

R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합된 N을 포함하여 함께, 각각 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 또는 피리미디닐에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 래디칼을 형성할 수 있으며;

R⁶는 수소 또는 식
의 래디칼이고, 여기에서, s는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며, r은 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고, R¹¹은 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이거나, 두개의 인접한 R¹¹ 래디칼은 함께, 이들이 결합된 페닐 환과 나프틸을 형성할 수 있고;

R⁷은 존재하지 않거나(absent), 수소, 알킬, Ar 또는 Het이며;

R⁸은 수소 또는 알킬이고;

R⁹는 옥소이거나;

R⁸및 R⁹는 함께, 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하며;

R¹⁰은 수소, 알킬, 하이드록실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐, Ar, Het, 1 또는 2개의 Het에 의해 치환된 알킬, 또는 1 또는 2개의 Ar에 의해 치환된 알킬, Het-C(=O)- 또는 Ar-C(=O)-이고;

알킬은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼; 또는 탄소원자수 3 내지 6의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼; 또는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼에 부착된 탄소원자수 3 내지 6의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼이고; 여기에서 각 탄소원자는 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고;

Ar은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 및 테트라하이드로나프틸로 구성된 그룹중에서 선택되는 호모사이클이며;

Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 탄소원자상에서 할로, 하이드록시, 알킬 및 알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;

할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 구성된 그룹중에서 선택되는 치환체이며;

할로알킬은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼; 또는 탄소원자수 3 내지 6의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼; 또는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼에 부착된 탄소원자수 3 내지 6의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼이고; 여기에서 하나 이상의 탄소원자는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환되나,

단,

R⁷이 존재하지 않는 경우,

래디칼

은 퀴놀린 환의 4 위치에 존재할 수 있다.
제 1 항에 있어서, R¹이 수소, 할로 또는 Het인 약제.
제 2 항에 있어서, R¹이 할로인 약제.
제 1 항에 있어서, p가 1인 약제.
제 1 항에 있어서, R²가 알킬옥시; Het; Ar; 모노 또는 디(알킬)아미노(여기에서, 알킬은 1 또는 2개의 Ar 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음); 식
의 래디칼(여기에서, Z는 N-R¹⁰이며, t는 2의 정수임); 아미노 또는 모노 또는 디(알킬)아미노 또는 식
의 래디칼(여기에서, Z는 CH₂이며, t는 2의 정수임)에 의해 치환된 알킬옥시인 약제.
제 5 항에 있어서, R²가 알킬옥시인 약제.
제 1 항에 있어서, R³이 각각 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 나프틸, 페닐 또는 Het인 약제.
제 7 항에 있어서, R³이 나프틸, 페닐, 3,5-디할로페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 벤조푸라닐인 약제.
제 1 항에 있어서, q가 1인 약제.
제 1 항에 있어서, R⁴및 R⁵가 각각 독립적으로 알킬인 약제.
제 1 항에 있어서, R⁶이 벤질 또는 페닐인 약제.
제 1 항에 있어서, R⁷이 수소인 약제.
제 1 항에 있어서, X가 직접 결합인 약제.
제 1 항에 있어서, X가 CH₂인 약제.
제 1 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물인 약제.
제 1 항에 있어서, 알킬이 C_1-6알킬인 약제.
제 1 항에 있어서, 박테리아 감염이 그람-양성 박테리아에 의한 감염인 약제.
(a) 제 1 항 내지 16 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 (b) 항마이코박테리아제 이외의 하나 이상의 다른 항박테리아제를 포함하는, 마이코박테리아 감염을 제외한 박테리아 감염 치료용 배합물.
약제학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 (a) 제 1 항 내지 16 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 (b) 항마이코박테리아제 이외의 하나 이상의 다른 항박테리아제를 포함하는, 마이코박테리아 감염을 제외한 박테리아 감염 치료용 약제학적 조성물.
약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 제 1 항 내지 16 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는, 마이코박테리아 감염을 제외한 박테리아 감염 치료용 약제학적 조성물.
마이코박테리아 감염을 제외한 박테리아 감염 치료시에 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서 (a) 제 1 항 내지 16 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 (b) 항마이코박테리아제 이외의 하나 이상의 다른 항박테리아제를 함유하는 제품.
중에서 선택되는 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 또는 N-옥사이드 형태.
제 1 항 내지 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 스타필로콕시(Staphylococci), 엔테로콕시(Enterococci) 또는 스트렙토콕시(Streptococci)에 의한 감염인 약제.
제 1 항 내지 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시 (MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) 또는 다내성 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)에 의한 감염인 약제.
제 1 항 내지 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)에 의한 감염인 약제.
제 1 항 내지 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA)에 의한 감염인 약제.
제 18 항에 있어서, 박테리아 감염이 스타필로콕시(Staphylococci), 엔테로콕시(Enterococci) 또는 스트렙토콕시(Streptococci)에 의한 감염인 배합물.
제 18 항에 있어서, 박테리아 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시 (MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) 또는 다내성 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)에 의한 감염인 배합물.
제 18 항에 있어서, 박테리아 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)에 의한 감염인 배합물.
제 18 항에 있어서, 박테리아 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA)에 의한 감염인 배합물.
제 19 항에 있어서, 박테리아 감염이 스타필로콕시(Staphylococci), 엔테로콕시(Enterococci) 또는 스트렙토콕시(Streptococci)에 의한 감염인 약제학적 조성물.
제 19 항에 있어서, 박테리아 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시 (MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) 또는 다내성 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)에 의한 감염인 약제학적 조성물.
제 19 항에 있어서, 박테리아 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)에 의한 감염인 약제학적 조성물.
제 19 항에 있어서, 박테리아 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA)에 의한 감염인 약제학적 조성물.