PT1912647E - Derivados de quinolina como agentes antibacterianos - Google Patents

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PT1912647E
PT1912647E PT67780817T PT06778081T PT1912647E PT 1912647 E PT1912647 E PT 1912647E PT 67780817 T PT67780817 T PT 67780817T PT 06778081 T PT06778081 T PT 06778081T PT 1912647 E PT1912647 E PT 1912647E
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Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Nuno Miguel Oliveira Lourenco
David Francis Alain Lancois
Jerome Emile Georges Guillemont
Jeanne Pasquier Elisabeth Therese
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE QUINOLINA COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS" A presente invenção refere-se à utilização de derivados de quinolina, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infeção bacteriana. A resistência a agentes antibióticos de primeira linha é um problema emergente. Alguns exemplos importantes incluem Streptococcus pneumoniae resistentes à penicilina, enterococos resistentes à vancomicina, Staphylococcus aureus resistentes à meticilina, salmonelas multi-resistentes.
As consequências da resistência aos agentes antibióticos são graves. As infeções causadas pelos microorganismos resistentes não respondem ao tratamento, resultando em doença prolongada e maior risco de morte. Falhas no tratamento também levar a longos períodos de infetividade, que aumentam o número de pessoas infetadas em circulação na comunidade e, portanto, expondo a população em geral para o risco de contrair uma infeção por uma estirpe resistente.
Os hospitais são um componente crítico do problema da resistência antimicrobiana em todo o mundo. A combinação de pacientes altamente suscetíveis, a utilização intensiva e prolongada de antimicrobianos e infeção cruzada, resultou em infeções com patógenos bacterianos altamente resistentes. A automedicação com antimicrobianos é outro fator importante que contribui para a resistência. Os antimicrobianos auto-medicados podem ser desnecessários, 2 são muitas vezes inadequadamente doseados, ou podem não conter quantidades adequadas de ingrediente ativo. A adesão do paciente com o tratamento recomendado é outro grande problema. Os pacientes esquecem de tomar a medicação, interrompem o tratamento quando começam a sentir-se melhor, ou podem ser incapazes de pagar um tratamento completo, criando assim um ambiente ideal para os microorganismos se adaptarem, ao invés de serem eliminados.
Devido à resistência emergente a múltiplos antibióticos, os médicos são confrontados com infeções para as quais não há um tratamento eficaz. A morbidade, mortalidade e custos financeiros de tais infeções impõem um encargo crescente para os sistemas de saúde em todo o mundo.
Por isso, há uma grande necessidade de novos compostos para o tratamento de infeções bacterianas, especialmente para o tratamento de infeções causadas por estirpes resistentes.
As quinolinas substituídas já foram divulgadas em US 5.965.572 (Os Estados Unidos da América), para o tratamento de infeções resistentes a antibióticos e em WO 00/34265 para inibir o crescimento de microrganismos bacterianos. O documento WO 2004/011436, WO 2005/070924, WO 2005/070430 e WO 2005/075428 descrevem derivados substituídos da quinolina, possuindo atividade contra micobactérias, em particular contra Mycobacterium tuberculosis. Um composto particular destes derivados de quinolina substituídos está descrito em Science (2005), 307, 223-227. 3
Nenhuma dessas publicações revela a utilização dos presentes derivados de quinolina substituída, de acordo com esta invenção.
Sumário da invenção A presente invenção é referente à utilização de um composto para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infeção bacteriana, o referido composto é um composto de fórmula (IA) e (Ib)
(Ia) (Ib) um sal de adição de um ácido ou uma base do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo, em que 4 R1 é hidrogénio, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar) alquilo; p é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; R2 é hidrogénio, alquilo, hidroxi, mercapto, alquiloxi opcionalmente substituído com amino ou mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula
em que Z é CH2, CH-R10, 0, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha ponteada representa uma ligação opcional; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di(alquil)amino, em que alquilo pode ser opcionalmente ser substituído com um ou dois substituintes, cada um pode ser independentemente selecionado de entre alquiloxi ou Ar ou Het ou morfolinilo ou 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het ou um radical de fórmula
em que Z é CH2, CH-R10, 0, S, N-R10, t é um número inteiro igual a 1 ou 2, e a linha tracejada representa uma ligação opcional; R3 é alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het ou Het-alquilo; q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; X é uma ligação direta ou CH2; R4 e R5 são, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo ou benzilo, ou R4 e R5 em conjunto e incluindo o N ao qual estão ligados e podem formar um radical selecionado a partir do grupo de 5 imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo e tiomorfolinilo; R6 é hidrogénio ou um radical de fórmula
em que s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; r representa um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e R11 é hidrogénio, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo; ou dois radicais R11 vicinais podem ser tomados em conjunto para formar, juntamente com o anel fenilo ao qual eles estão ligados, um naftilo; R7 é hidrogénio, alquilo, Ar ou Het; R8 é hidrogénio ou alquilo;
Q R representa um grupo oxo, ou R8 e R9 em conjunto, formam o radical-CH=CH-N=; R10 é hidrogénio, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono-ou di(alquilo)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo substituído com um ou dois Het, alquilo substituído com um ou dois Ar, Het-C(=0)-, Ar-C(=0)-;
Alquil é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de 6 carbono pode ser opcionalmente substituído com hidroxi, alquiloxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado a partir do grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte é independentemente selecionado a partir do grupo de hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono-ou dialguilamino, alguilo, haloalguilo, alguiloxi, haloalquilóxi, carboxilo, alguiloxicarbonilo, alguilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo e mono- ou dialquilaminocarbonilo;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado a partir do grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo, ou um heterociclo biciclico selecionado de entre o grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico e biciclico pode opcionalmente ser substituído num átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado a partir do grupo de halo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi;
Halo é um substituinte selecionado a partir do grupo de fluoro, cloro, bromo e iodo e
Haloalquil é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um 7 radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos halo; onde o radical
também pode ser colocado na posição 4 do anel da quinolina; e desde que a infeção bacteriana seja diferente de uma infeção micobacteriana. A presente invenção refere-se também a um método de tratamento de uma infeção bacteriana, desde que a infeção bacteriana seja diferente de uma infeção por micobactérias, num mamífero, em particular um mamífero de sangue quente, mais em particular um ser humano, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ao mamífero.
Os compostos de acordo com a Fórmula (Ia) e (Ib) estão inter-relacionados em que, por exemplo, um composto de acordo com a Fórmula (Ib), com R8 igual a oxo é o equivalente tautomérico de um composto de acordo com a Fórmula (Ia) com R2 igual a hidroxi (tautomerismo ceto-enol).
Descrição detalhada
No âmbito do presente pedido, alquilo é um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de 8 carbono, ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo 3 a 6 átomos de carbono, ou é um radical de hidrocarboneto cíclico saturado, tendo 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com hidroxi, alquiloxi ou oxo.
De preferência, alquilo é metilo, etilo ou ciclohexilmetilo.
Uma forma de realização interessante de alquilo em todas as definições utilizadas anteriormente ou a seguir é Ci-6 alquilo, que representa um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo desde 1 até 6 átomos de carbono como por exemplo, metilo, etilo, propilo, 2-metil-etil, pentilo, hexilo e semelhantes. Um subgrupo preferido de Ci-6 alquilo é Ci_4 alquilo, que representa um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, como por exemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etil e semelhantes.
No âmbito do presente pedido, Ar é um homociclo selecionado a partir do grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado a partir do grupo de hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquilóxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo e mono- ou dialquilaminocarbonilo. De preferência, Ar é naftilo ou fenilo, cada um opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes halo. 9
No âmbito do presente pedido, Het é um heterociclo monociclico selecionado a partir do grupo de N-phenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; ou um heterociclo biciclico selecionado a partir do grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[1,3]dioxolilo; e cada heterociclo monociclico e biciclico pode opcionalmente ser substituído num átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado a partir do grupo de halo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi. De preferência, Het é tienilo ou furanilo ou piridilo, ainda mais preferivelmente Het é furanilo.
No âmbito do presente pedido, halo é um substituinte selecionado a partir do grupo de fluoro, cloro, bromo e iodo e haloalquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado ciclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado ciclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos halo. De preferência, halogéneo é bromo, flúor ou cloro e, preferivelmente, haloalquilo representa poli-haloCi-6 alquilo, que é definido como Ci_6 alquilo mono-ou poli-halo substituído, por exemplo, metilo com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluorometilo ou trifluorometilo, 1,1-dif luoro-etilo e semelhantes. No caso de mais do que um átomo de halogénio estar ligado a um grupo alquilo dentro 10 da definição de haloalquilo ou poli-haloCi_6 alquilo, podem ser o mesmo ou diferente.
No âmbito do presente pedido, o anel quinolina dos compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) é numerado como se segue:
O radical
pode ser posicionado em qualquer posição disponível da cadeia de quinolina.
Na definição de Het, que se destina a incluir todas as possíveis formas isoméricas dos heterociclos, por exemplo, pirrolilo compreende lH-pirrolilo e 2H-pirrolilo. O Ar ou Het listados nas definições dos substituintes dos compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) (ver por exemplo R3) , tal como anteriormente mencionado ou a seguir, podem ser ligados ao restante da molécula de fórmula (IA) ou (Ib) através de qualquer anel de carbono ou heteroátomo consoante o apropriado, se não for especificado em contrário. Assim, por exemplo, quando Het é imidazolilo, 11 pode ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo e semelhantes.
As linhas desenhadas desde os substituintes até aos sistemas de anel indicam que a ligação pode ser ligada a qualquer um dos átomos adequados do anel.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são definidos para compreender as formas de sal de adição de ácido terapeuticamente ativas não-tóxicas que os compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (Ia) ou (Ib) são capazes de formar. Os referidos sais de adição de ácido podem ser obtidos tratando a forma da base dos compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (Ia) ou (Ib) com os ácidos apropriados, por exemplo ácidos inorgânicos, por exemplo ácido halidrico, em particular, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico e ácido pamóico.
Os compostos de acordo com qualquer das fórmulas gerais (Ia) ou (Ib) contendo protões ácidos podem também ser convertidos nas suas formas de sal de adição de base não-tóxica terapeuticamente ativa, por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas de sais de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e alcalino terrosos, em especial, lítio, sódio, potássio, magnésio e sais de 12 cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, a benzatina, N-metil-D-glucamina, sais hibramina e sais com aminoácidos, por exemplo, arginina e lisina.
Por outro lado, as referidas formas de sal de adição de ácido ou base podem ser convertidas nas formas livres por tratamento com uma base ou ácido apropriado. 0 termo sal de adição tal como utilizado no contexto do presente pedido, compreende também os solvatos que os compostos, de acordo com qualquer das fórmulas gerais (Ia) ou (Ib), bem como os seus sais, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos. 0 termo "amina quaternária" tal como é utilizada anteriormente, define os sais de amónio quaternário, que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar por reação entre um azoto básico de um composto de fórmula (I) e um agente de quaternização apropriado, tal como, por exemplo, um alquilohalogeneto, opcionalmente substituído, arilalquilhalogeneto, alquilcarbonilhalogeneto, arcarbonilhalogeneto, hetalquilhalogeneto ou hetcarbonilhalogeneto, por exemplo, metiliodeto ou benziliodeto. Preferencialmente, Het representa um heterociclo monociclico selecionado a partir de furanilo ou tienil; ou um heterociclo bicíclico selecionado a partir de benzofuranilo ou benzotienilo, cada heterociclo monociclico e biciclico pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado a partir do grupo de halo, alquilo e Ar. De preferência, o agente de quaternização é alquilohalóide. Outros reagentes com bons grupos de saída podem também ser utilizados, tais como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanossulfonatos de alquilo e p-toluenossulfonatos de alquilo. Uma amina quaternária tem um azoto carregado 13 positivamente. Os contra-iões farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. Preferencialmente, o contra-ião é iodo. 0 contra-ião de eleição pode ser introduzido utilizando resinas de troca iónica.
Os compostos de qualquer das fórmulas gerais (Ia) ou (Ib) e alguns dos compostos intermediários, invariavelmente, têm pelo menos um centro estereogénico na sua estrutura, que pode conduzir a pelo menos duas estruturas estereoquimicamente diferentes. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas", como aqui utilizado anteriormente, define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de qualquer das fórmulas gerais (Ia) ou (Ib) podem possuir. A menos que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química dos compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, contendo as referidas misturas todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, os centros estereogénicos podem ter a configuração R- ou S-; substituintes em radicais saturados cíclicos bivalentes (parcialmente) podem ter tanto a configuração cis- ou trans-. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de qualquer das fórmulas gerais (Ia) ou (Ib) são, obviamente, destinadas a ser englobadas no âmbito da presente invenção.
Seguindo as convenções da nomenclatura CAS, quando dois centros estereogénicos de configuração absoluta conhecida estão presentes numa molécula, um descritor R ou S é atribuído (com base na regra de sequência de Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral de número mais baixo, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogénico é indicada utilizando descritores relativos 14 [R*, R*] ou [ R*, S*], em que R* é sempre especificado como o centro de referência e [R*, R* ] indica centros com a mesma quiralidade e [R*, S*] indica centros de quiralidade diferente. Por exemplo, se o centro quiral com o número mais baixo na molécula tem uma configuração S e o segundo centro é R, o descritor estéreo seria especificado como S-[R*, S*] . Se "a" e "β" são utilizados: a posição do substituinte de prioridade mais elevada no átomo de carbono assimétrico no sistema de anel, possuindo o número de anel mais baixo, está arbitrariamente sempre na posição "a" do plano médio determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte de prioridade mais elevada do outro átomo de carbono assimétrico do sistema em anel em relação à posição do substituinte de prioridade mais elevada, no átomo de referência é denominada "a", se estiver no mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anel, ou "β", se estiver no outro lado do plano médio determinado pelo sistema de anel.
Quando uma forma estereoisomérica especifica é indicada, isso significa que a referida forma é substancialmente livre, isto é, associado com menos de 50%, de preferência inferior a 20%, mais preferivelmente menos do que 10%, ainda mais preferencialmente inferior a 5%, ainda mais de preferência inferior a 2% e mais preferencialmente menos de 1% do outro isómero(s). Assim, quando um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) é, por exemplo, especificado como (S), tal significa que o composto é substancialmente livre do isómero (R).
Os compostos de qualquer das fórmulas gerais (Ia) e (Ib) podem ser sintetizados na forma de misturas racémicas de enantiómeros que podem ser separados uns dos outros, de acordo com procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racémicos de fórmula geral (Ia) e 15 (Ib) podem ser convertidos nas formas de sais diastereoméricos correspondentes, por reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sais diastereoméricos são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiómeros são assim libertados por alcali. Uma forma alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de qualquer das fórmulas gerais (Ia) e (Ib), envolve cromatografia liquida utilizando uma fase estacionária quiral. Tais formas isoméricas estereoquimicamente puras também podem ser derivadas das correspondentes formas isoméricas estereoquimicamente puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente, se for desejado um estereoisómero especifico, o referido composto será sintetizado através de métodos de preparação estereoespecificos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
As formas tautoméricas dos compostos de qualquer das fórmulas gerais (Ia) ou (Ib) pretendem compreender aqueles compostos de qualquer das fórmulas gerais (Ia) ou (Ib) em que, por exemplo, um grupo de enol é convertido num grupo ceto (tautomerismo ceto-enol).
As formas de N-óxido dos compostos de acordo com qualquer das fórmulas gerais (Ia) ou (Ib) pretendem compreender aqueles compostos de qualquer das fórmulas gerais (Ia) ou (Ib), em que um ou vários átomos de azoto são oxidados para o designado N-óxido, particularmente aqueles N-óxidos em que o azoto do radical amina é oxidado. A invenção também compreende compostos derivados (habitualmente denominados por "pró-fármacos") dos compostos farmacologicamente ativos, de acordo com a 16 invenção, que são degradados in vivo para originar os compostos de acordo com a invenção. Os pró-fármacos são geralmente (mas nem sempre) de potência inferior no recetor alvo, do que os compostos de que são degradados. Os pró-fármacos são particularmente úteis quando o composto desejado tem propriedades químicas ou físicas que tornam a sua administração difícil ou ineficaz. Por exemplo, o composto desejado pode ser apenas pouco solúvel, pode ser fracamente transportado através do epitélio das mucosas ou pode ter um indesejado curto tempo de meia-vida plasmático. Uma discussão mais aprofundada sobre pró-drogas pode ser encontrada em Stella, VJ et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp 112-176, e Drugs, 1985, 29, pp 455-473.
Pró-drogas formas dos compostos farmacologicamente ativos, de acordo com a invenção, serão geralmente os compostos de acordo com qualquer das fórmulas gerais (Ia) ou (Ib), os sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, as formas estereoquimicamente isoméricas do mesmo, a forma tautomérica do mesmo e as suas formas N-óxido do mesmo, tendo um grupo ácido que está esterifiçado ou amidado. Incluídos nestes grupos ácido estérifiçados estão os grupos de fórmula-COORx, em que Rx é um C1-6 alquilo, fenilo, benzilo ou um dos grupos seguintes:
Os grupos amidados incluem grupos de fórmula-CONRYRz, em que RY é H, Ci_6 alquilo, fenilo ou benzilo e Rz é-OH, H, C1-6 alquilo, fenilo ou benzilo. 17
Os compostos de acordo com a invenção possuindo um grupo amino podem ser derivatizados com uma cetona ou um aldeido, como o formaldeido, para formar uma base de Mannich. Esta base irá hidrolisar com cinética de primeira ordem em solução aquosa.
Sempre que for utilizado daqui em diante, o termo "compostos de fórmula (Ia) ou (Ib)" destina-se a incluir também as suas formas de N-óxido, os seus sais, as suas aminas quaternárias, as suas formas tautoméricas ou as suas formas estereoquimicamente isoméricas. De especial interesse são os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib), que são estereoquimicamente puros.
Uma forma de realização interessante da presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) , sais de adição do ácido ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos, as aminas quaternárias destes, as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, as suas formas tautoméricas e a forma em N-óxido dos mesmos, em que R1 é hidrogénio, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar) alquilo; P é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; R2 é hidrogénio, alquilo, hidroxi, mercapto, alquiloxi opcionalmente substituído com amino ou mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula
em que Z é CH2, CH-R10, 0, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha ponteada representa uma ligação opcional; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou 18 di(alquil)amino, em que alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado de entre alquiloxi ou Ar ou Het ou morfolinilo ou 2- oxopirrolidinilo; Het ou um radical de fórmula 18
em que Z é CH2, CH-R10, 0, S, N-R10, t é um número inteiro igual a 1 ou 2, e a linha tracejada representa uma ligação opcional; R3 é alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het ou Het-alquilo; q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; X é uma ligação direta; R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo ou benzilo, ou R4 e R5 em conjunto e incluindo o N ao qual eles estão ligados, podem formar um radical selecionado a partir do grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo e tiomorfolinilo; R6 é um radical de fórmula r ff*11)
em que s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; r representa um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e R11 é hidrogénio, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo; ou dois radicais R11 vicinais 19 podem ser tomados em conjunto para formar, juntamente com o anel fenilo ao qual eles estão ligados, um naftilo; R7 é hidrogénio, alquilo, Ar ou Het; R8 é hidrogénio ou alquilo; R9 representa um grupo oxo; ou R8 e R9 em conjunto, formam o radical-CH=CH-N=; R10 é hidrogénio, alquilo, aminocarbonilo, mono- ou di-aminocarbonilo(alquilo) , Ar, Het, alquilo substituído com um ou dois Het, alquilo substituído com um ou dois Ar, Het-C (=0)-;
Alquil é um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado ciclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado ciclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode estar opcionalmente substituído com hidroxi, alquiloxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado a partir do grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada um opcionalmente substituo com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado a partir do grupo de hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou di-alquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquilóxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo e mono- ou di-alquilaminocarbonilo;
Het é um heterociclo monociclico selecionado a partir do grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo, ou um heterociclo biciclico selecionado a partir do grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, 20 benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[1,3]dioxolilo, cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído num átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado a partir do grupo de halo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi;
Halo é um substituinte selecionado a partir do grupo de fluoro, cloro, bromo e iodo e
Haloalquil é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos halo.
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente, como uma forma de realização interessante, em que R11 é hidrogénio, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo.
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente, como forma de realização interessante, em que quando R6 é diferente de hidrogénio, em seguida, R7 é hidrogénio, e quando R7 é outro que não hidrogénio, então R6 é hidrogénio. 21
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como mencionado anteriormente, como forma de realização interessante, em que R6 é diferente de hidrogénio e R7 é hidrogénio.
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, em que R7 é diferente de hidrogénio e R6 é hidrogénio.
De preferência, a invenção refere-se a compostos de fórmula (IA) e (IB) em que: R1 é hidrogénio, halo, ciano, Ar, Het, alquilo e alquiloxi; P é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; R2 é hidrogénio, alquilo, hidroxi, alquiloxi opcionalmente substituído com amino ou mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula
em que Z é CH2, CH-R10, 0, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha tracejada representa uma ligação opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono ou di(alquil)amino; Ar; Het ou um radical de fórmula
(C^X
em que Z é CH2, CH-R10, 0, S, N-R10, t é um número inteiro igual a 1 ou 2, e a linha tracejada representa uma ligação opcional; R3 é alquilo, Ar, Ar-alquilo ou Het; 22 q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, ou 3; X é um vinculo direto ou CH2; R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo ou benzilo, ou R4 e R5 em conjunto e incluindo o N ao qual eles estão ligados, podem formar um radical selecionado a partir do grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo e tiomorfolinilo; R6 é hidrogénio ou um radical de fórmula
11)r
em que s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; r representa um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e R11 é hidrogénio, halo, ou alquilo; ou dois radicais R11 vicinais podem ser tomados em conjunto para formar, juntamente com o anel fenilo ao qual eles estão ligados, um naftilo; de preferência R11 é hidrogénio, halogénio, ou alquilo; r é um número inteiro igual a 1; R7 é hidrogénio ou Ar; R8 é hidrogénio ou alquilo; R9 representa um grupo oxo, ou R8 e R9 em conjunto, formam o radical-CH=CH-N=;
Alquil é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado ciclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um ou radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, 23 tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode estar opcionalmente substituído com hidroxi;
Ar é um homocicle selecionado a partir do grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado a partir do grupo de halo, haloalquilo, ciano, alquiloxi e morfolinilo; Het é um heterociclo monocíclico selecionado a partir do grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo, ou um heterociclo biccíclico selecionado a partir do grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído num átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo de halo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi; e
Halo é um substituinte selecionado a partir do grupo de fluoro, cloro e bromo.
Haloalquil é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos halo.
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer seu subgrupo, como 24 mencionado aqui anteriormente como forma de realização interessante, em que R1 é hidrogénio, halo, Ar, Het, alquilo ou alquiloxi. Mais preferivelmente, R1 é hidrogénio, halo, alquilo ou Het. Ainda mais em particular, R1 é hidrogénio, halo ou Het. Mais preferencialmente, R1 é halo, em particular bromo.
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, em que p é igual a 1.
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, em que R2 é hidrogénio, alquilo; alquiloxi opcionalmente substituído com amino ou mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula
em que Z é CH2, CH-R10, 0, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha tracejada representa uma ligação opcional; mono ou di (alquil) amino em que alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, cada um independentemente, pode ser selecionado de entre alquiloxi ou Ar; Ar; Het ou um radical de fórmula
N .Z 25 em que Z é CH2, CH-R10, 0, S, N-R10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2, e a linha tracejada representa uma ligação opcional. Mais preferencialmente, R2 é alquiloxi, Het, Ar, alquilo, mono ou di (alquil) amino em que alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, cada um independentemente pode ser selecionado de entre alquiloxi ou Ar, um radical de fórmula 25,(CH2*
N Zv_y em que Z é CH 2, CH-R10, 0, N-R10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; alquiloxi substituído com amino ou mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula ,(CH2*
N Z \_/ em que Z é CH2, CH-R10, 0, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2. Ainda mais preferencialmente, R2 é alquiloxi, Het, Ar, mono ou di(alquil)amino em que alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes de Ar, um radical de fórmula
,10 em que Z é N-R alquiloxi substituído com amino ou mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula 26 26
r V-j em que Z é CH2 e t é um número inteiro igual a 2. Mais preferencialmente, R2 é alquiloxi, por exemplo, metiloxi; Het ou um radical de fórmula CH2,
e t é 1 ou 2, e em em que Z é particular R2 é alquiloxi.
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, em que R3 é naftilo, fenilo ou Het, cada um opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, os quais são preferivelmente um halo ou haloalquilo, sendo muito preferivelmente um halo. Mais preferencialmente, R3 representa um grupo naftilo, fenilo, 3,5-dihalogenofenilo, 1, 6-dihalogenofenilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, piridilo. Ainda mais preferencialmente, R3 representa naftilo, fenilo, 3,5-dihalogenofenilo, tienilo, furanilo ou benzofuranilo. Mais preferivelmente, R3 é opcionalmente substituído por fenilo, por exemplo, 3,5-dihalogenofenilo, ou naftilo.
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, em que q é igual a zero, 1 ou 2. Mais preferencialmente, q é igual a 1. 27
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, em que R4 e R5 cada um independentemente, são hidrogénio ou alquilo, mais preferivelmente hidrogénio, metilo ou etilo, mais preferencialmente metilo.
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, em que R4 e R5 em conjunto e incluindo o N, ao qual eles estão ligados, formam um radical selecionado a partir do grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo e tiomorfolinilo.
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como mencionado anteriormente como forma de realização interessante em que R6 é hidrogénio ou um radical de fórmula
em que s é um número inteiro igual a zero, 1 ou 2, de preferência zero ou 1; ré um número inteiro igual a 1 ou 2, de preferência 1; e R11 é hidrogénio, halo, ou alquilo, de preferência hidrogénio ou alquilo. Mais preferencialmente, R6 é um radical de fórmula 28 28
(ÇH2)s (R11)r
Mais preferencialmente, R6 é benzilo ou fenilo. Preferencialmente r é 1 e R11 é hidrogénio.
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, em que R7 é hidrogénio, alquilo ou Ar. Mais preferencialmente, hidrogénio ou Ar, em particular, hidrogénio ou fenilo. Mais preferencialmente, R7 é hidrogénio.
Apenas, para os compostos de acordo com a fórmula geral (Ib), de preferência a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ib) ou qualquer seu subgrupo, como mencionado aqui anteriormente como forma de realização interessante, em que R8 é alquilo ou hidrogénio, de preferência hidrogénio, e R9 é oxigénio.
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, em que R10 é hidrogénio, alquilo, hidroxilo, alquilo substituído com um ou dois Het, alquilo substituído com um ou dois Ar, Het-C(=0)-. Mais preferencialmente, R10 é alquilo ou Ar. Mais preferencialmente, R10 é hidroxilo, Het, alquilo substituído com um Het, alquilo substituído com um Ar. 29
Preferencialmente, os compostos da presente invenção ou qualquer subqrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessantes, são os compostos de acordo com a fórmula (IA), seus sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitávéis, as suas aminas quaternárias, as suas formas estereoquimicamente isóméricas, a sua forma tautomérica, ou suas formas de N-óxido. composto de deste, como realização
De preferência, a invenção refere-se a um Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo mencionado anteriormente, como forma de interessante, em que X é uma ligação direta.
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, em que X é CH . De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, em que R3 é diferente de fenilo não substituído, quando R2 é Het.
De preferência, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, em que o radical
30 é colocado na posição 4, 5 ou 8, em particular, na posição 8.
Um grupo interessante de compostos são os compostos de acordo com a Fórmula (Ia) ou (Ib), preferivelmente (Ia), os seus sais de adição do ácido ou de base farmaceuticamente aceitávéis, as suas aminas quaternárias, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, a sua forma tautomérica e as suas formas N- óxido, em que R1 é hidrogénio, halo, Ar, alquilo ou alquilo; p = 1; R2 é hidrogénio, alquiloxi ou alquiltio; R3 representa um grupo naftilo, fenilo ou tienilo, cada um opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo de halo e haloalquilo; q = 0, 1, 2 ou 3; R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo; ou R e R em conjunto e incluindo o N, ao qual eles estão ligados, formam um radical selecionado a partir do grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo e tiomorfolinilo; R6 é hidrogénio, alquilo ou halo; r é igual a 1; e R7 é hidrogénio.
Também um grupo interessante de compostos são os compostos de acordo com a Fórmula (Ia) ou (Ib), preferivelmente (Ia), seus sais de adição do ácido ou de base farmaceuticamente aceitávéis, as suas aminas quaternárias, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, a sua forma tautomérica e as suas formas N- óxido, em que R1 é hidrogénio, halo, alquilo ou Het, em que Het é de preferência piridilo; R2 representa um grupo alquilo, alquiloxi opcionalmente substituído com mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula
31 em que Z é CH2, CH-R10, 0, N-R10, de preferência, Z é CH2; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e R10 é hidrogénio, alquilo, hidroxilo, alquilo substituído com um ou dois Het, alquilo substituído com um ou dois Ar, Het-C(=0)-; R10 é preferencialmente hidrogénio; Ar; Het, um radical de fórmula .(CHafc em que Z é CH2, CH-R10, 0, N-R10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; em que R10 é hidrogénio, alquilo, hidroxilo, alquilo substituído com um ou dois Het, alquilo substituído com um ou dois Ar, Het-C(=0)-; R3 é Ar, de preferência fenilo ou naftilo, ou Het, de preferência tienilo, furanilo, piridilo, benzofuranilo, cada um dos referidos Ar ou Het, opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, sendo de preferência um substituinte halo; R4 e R5 são cada um alquilo, de preferência metilo; R6 é hidrogénio, fenilo, benzilo ou 4-metilbenzilo; R7 é hidrogénio ou fenilo; R8 é hidrogénio; R9 representa um grupo oxo. Em particular, os compostos de acordo com a Fórmula (Ia) ou (Ib), preferivelmente (Ia), seus sais de adição do ácido ou de base farmaceuticamente aceitávéis, as suas aminas quaternárias, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, a sua forma tautomérica e as suas formas N- óxido, em que R e hidrogénio, halo ou Het, em que Het é de preferência piridilo; R2 é alquiloxi opcionalmente substituído com mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula
N Z
r \_J 32 em que Z é CH2; t é um número inteiro igual a 2; mono ou di(alquil)amino, em que alquilo é opcionalmente substituído com um ou dois Ar, um radical de fórmula 32,(CH2)k
N Z\_J em que Z é N-R10; t é um número inteiro igual a 2; ou Het; R3 é Ar, de preferência fenilo ou naftilo, ou Het, de preferência tienilo, furanilo, ou benzofuranilo, cada um dos referidos Ar ou Het, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, que o substituinte é de preferência um halo; R4 e R5 são cada um alquilo, de preferência metilo; R6 é hidrogénio, fenilo ou benzilo, em particular, fenilo ou benzilo, R7 é hidrogénio.
Uma forma de realização interessante consiste na utilização de um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infeção com bactérias gram-positivas e/ou bactérias gram-negativas.
Uma forma de realização interessante consiste na utilização de um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infeção com uma bactéria gram-positiva.
Uma forma de realização interessante é a utilização dos compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, para o fabrico de um medicamento 33 para o tratamento de uma infeção com uma bactéria gram-negativa.
Uma forma de realização interessante, é a utilização de um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste, como mencionado anteriormente como forma de realização interessante, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infeção bacteriana em que o composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) tem um IC90 <15 pL/mL contra pelo menos uma bactéria, em particular uma bactéria gram-positiva, de preferência, um IC90 <10 pL/mL, mais preferencialmente um IC90 <5 pL/mL, sendo o valor IC90 determinado como descrito a seguir.
Os compostos preferidos da presente invenção são compostos de 64, 8, 46, 12, 10, 24, 9, 13, 22, 33, 20, 65, 19, 59, 54, 26, 66, 67, 49, 48, 70, 71, 21, 6, 45, 2, 5, 4, 1, 3, tal como descrito a seguir na parte experimental, seu sal de adição do ácido ou de base farmaceuticamente aceitávéis, sua amina quaternária, sua forma estereoquimicamente isomérica, sua forma tautomérica e sua forma N- óxido. A presente invenção também se relaciona com os compostos seguintes:
34
seu sal de adição do ácido ou de base f armaceuticamente aceitávéis, sua amina quaternária, sua forma estereoquimicamente isomérica, sua forma tautomérica e sua forma N- óxido.
Em geral, os agentes bacterianos patogénicos podem ser classificados como gram-positivas ou gram-negativas. Os compostos antibióticos com atividade contra ambos os agentes patogénicos gram-positivos e Gram-negativos são geralmente considerados como possuindo um largo espectro de atividade. Os compostos da presente invenção são considerados como ativos contra agentes bacterianos patogénicos gram-positivos e/ou gram-negativos. Em particular, os presentes compostos são ativos contra pelo menos uma bactéria gram-positiva, preferencialmente contra várias bactérias gram-positivas, mais preferencialmente contra uma ou mais bactérias gram-positivas e/ou uma ou mais bactérias gram-negativas. Também os intermediários de fórmula (II) em que Wi representa halo, apresentam atividade antibacteriana.
Os presentes compostos têm atividade bactericida ou bacteriostática.
Exemplos de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram-positivas e gram-negativas, incluem Staphylococci, por exemplo S. aureus; Enterococos, por exemplo, E. faecalis; Estreptococos, por exemplo, S. pneumoniae, S. mutans, S. 35 pyogens; bacilos, por exemplo, Bacillus subtilis; Listeria, por exemplo, Listeria monocytogenes; Haemophilus, por exemplo, H. influenza; Moraxella, por exemplo, M. catarrhalis; Pseudomonas, por exemplo, Pseudomonas aeruginosa, e Escherichia, por exemplo, E. coli. Agentes patogénicos gram-positivos, por exemplo, estafilococos, enterococos e estreptococos, são particularmente importantes devido ao desenvolvimento de estirpes resistentes, que são dificeis de tratar e difíceis de erradicar de, por exemplo, um ambiente hospitalar, uma vez estabelecidos. Exemplos de tais estirpes são o Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), estafilococos coagulase negativos resistentes à meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina e o Enterococcus faecium múltiplo resistente.
Os compostos da presente invenção mostram também atividade contra as estirpes bacterianas resistentes.
Os compostos da presente invenção são especialmente ativos contra Staphylococcus aureus, incluindo Staphylococcus aureus resistente, como por exemplo, Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e Streptococcus pneuwoniae.
Em particular, os compostos da presente invenção são ativos sobre as bactérias das quais a viabilidade depende do funcionamento adequado da sintase F1F0 ATP. Sem estar relacionado a qualquer teoria, é ensinado que a atividade dos presentes compostos reside na inibição da sintase F1F0 ATP, em particular a inibição do complexo FO da sintase F1F0 ATP, mais em particular, a inibição da subunidade c do complexo FO da sintase F1F0 ATP, conduzindo à morte das bactérias por depleção dos níveis de ATP celular das bactérias. 36
Sempre que aqui for utilizado, anteriormente ou daqui em diante, que os compostos podem tratar uma infeção bacteriana, entende-se que os compostos podem tratar uma infeção com uma ou mais estirpes bacterianas.
Sempre que aqui for utilizado, anteriormente ou a seguir, que a infeção bacteriana é diferente de uma infeção micobacteriana, entende-se que a infeção bacteriana é diferente de uma infeção com uma ou mais estirpes de micobactérias. A dosagem exata e frequência de administração dos compostos da presente invenção depende do composto particular de fórmula geral (Ia) ou (Ib) utilizado, da condição particular a ser tratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, peso, sexo, dieta, tempo de administração e da condição fisica geral do paciente particular, do modo de administração, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido pelos especialistas da área técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. 0 composto da presente invenção pode ser administrado numa forma farmaceuticamente aceitável, opcionalmente num veiculo farmaceuticamente aceitável. Os compostos e composições que compreendem os compostos podem ser administrados por vias, tais como, topicamente, localmente ou sistemicamente. A aplicação sistémica inclui qualquer método de introdução do composto nos tecidos do corpo, por exemplo, intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, sublingual, 37 rectal e administração oral. A dosagem especifica do antibacteriano a ser administrado, bem como a duração do tratamento, podem ser ajustadas conforme necessário.
As infeções bacterianas que podem ser tratadas pelos presentes compostos incluem, por exemplo, as infeções do sistema nervoso central, infeções do ouvido externo, infeções do ouvido médio, tais como otite média aguda, infeções dos seios cranianos, infeções oculares, infeções da cavidade oral, tais como infeções dos dentes, gengivas e mucosas, infeções do trato respiratório superior, infeções do trato respiratório inferior, infeções do trato geniturinário, infeções gastrointestinais, infeções ginecológicas, e septicemia, infeções ósseas e articulares, infeções da estrutura da pele e da pele, endocardite bacteriana, queimaduras, profilaxia antibacteriana de cirurgia, profilaxia antibacteriana em pacientes imunossuprimidos, tais como pacientes recebendo quimioterapia do cancro, ou pacientes com transplante de órgãos.
Tendo em conta o facto de, os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) serem ativos contra as infeções bacterianas, os presentes compostos podem ser combinados com outros agentes antibacterianos de modo a combater eficazmente as infeções bacterianas.
Portanto, a presente invenção também se refere a uma combinação de (a) um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, desde que o um ou mais outros agentes antibacterianos são outros que agentes antimicobacterianos. A presente invenção também se refere a uma combinação de (a) um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais 38 outros agentes antibacterianos, desde que um ou mais outros agentes antibacterianos são outros que não agentes antimicobacterianos, para utilização como um medicamento.
Uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, desde que um ou mais outros agentes antibacterianos são outros que não os agentes antimicobacterianos, são também abrangidos pela presente invenção. A presente invenção também se relaciona com a utilização de uma combinação ou da composição farmacêutica, como definido acima, para o tratamento de uma infeção bacteriana. A presente composição farmacêutica pode ter várias formas farmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições habitualmente empregues para a administração sistémica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz dos compostos particulares, opcionalmente em forma de sal de adição, como o ingrediente ativo, é combinada numa mistura com um veiculo farmaceuticamente aceitável, veiculo esse que pode tomar uma larga variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis na forma unitária de uma dosagem adequada, em particular, para a administração por via oral ou por injeção parentérica. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregues tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes, no caso de preparações liquidas orais tais 39 como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções, ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulino, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e semelhantes, no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam as formas de dosagem unitárias orais mais vantajosas, caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues. Para as composições parenterais, o veículo será normalmente constituído por água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídos. As soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e solução de glucose. As suspensões injectáveis podem também ser preparadas em que podem ser empregues veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes. Também estão incluídas preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes da utilização, a preparações na forma líquida.
Consoante o modo de administração, a composição farmacêutica irá compreender, de preferência 0,05-99%, em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 70%, em peso, dos ingredientes ativos, e, de 1 a 99,95% em peso, mais preferencialmente 30-99,9% em peso de um veiculo farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens com base na composição total. O peso por peso é a razão do composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) e (b) outro(s) agente(s) antibacteriano(s) , quando administrado como uma combinação, pode ser determinado por um perito da especialidade. A referida proporção e a dosagem exata e a frequência de administração dependem do 40 composto particular de fórmula geral (Ia) ou (Ib) e outro(s) agente(s) antibacteriano(s) utilizado(s), da condição particular a ser tratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, peso, sexo, dieta, tempo de administração e da condição fisica geral do paciente particular, do modo de administração, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido pelos peritos na especialidade. Além disso, é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) e de um ou mais outros agentes antibacterianos podem ser combinados numa preparação única ou podem ser formulados em preparações separadas, de modo que possam ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. Assim, a presente invenção também se refere a um produto contendo (a) um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) , e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, desde que um ou mais outros agentes antibacterianos são outros que não os agentes antimicobacterianos, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma infeção bacteriana. A composição farmacêutica pode conter adicionalmente outros ingredientes conhecidos na área técnica, por exemplo, um lubrificante, agente estabilizador, agente tampão, agente emulsionante, agente regulador da viscosidade, surfactante, conservante, aromatizantes e corante. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas numa forma de dosagem unitária para facilitar a administração e a uniformidade de 41 dosagem. A forma de dosagem unitária, tal como é aqui utilizado, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veiculo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária consistem em comprimidos (incluindo comprimidos com incisões ou revestidos), cápsulas, pilulas, saquetas de pó, pastilhas, supositórios, soluções injectáveis ou suspensões e semelhantes, e seus múltiplos segregados. A dosagem diária do composto de acordo com a invenção irá, claro, variar com o composto empregue, o modo de administração, o tratamento desejado e a doença bacteriana indicada.
Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinados com os compostos da fórmula (I) são agentes antibacterianos conhecidos na área técnica. Os outros agentes antibacterianos compreendem antibióticos do grupo das β-lactama, tais como penicilinas naturais, penicilinas semi-sintéticas, cefalosporinas naturais, cefalosporinas semi-sintéticas, cefamicinas, 1-oxacefemos, ácidos clavulânico, penemos, carbapenemos, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicósidos; nucleósidos, tais como a N-nucleosideos, C-nucleósidos, nucleósidos carbociclicos, blasticidina S; macrólidos, tais como macrólidos de anel de 12 membros, macrólidos de anel de 14 membros, macrólidos de anel de 16 membros; ansamicinas; péptidos, tais como bleomicinas, gramicidins, polimixinas, bacitracinas, antibióticos de peptideos de anel grande, contendo ligações de lactonas, actinomicinas, amfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, micamicina, neocarzinostatina, stendomicina, 42 viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, D-(p-hidroxifenil) glicina, D-fenilglicina; enediinas.
Antibióticos específicos que podem ser combinados com os presentes compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são, por exemplo, benzilpenicilina (potássio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potássio), feneticilina potássio, propicilina, carbenicilina (dissódico, fenil sódico, indanilo de sódio), sulbenicilina, ticarcilina dissódico, meticilina de sódio, oxacilina de sódio, cloxacilina de sódio, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina de sódio, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactamo de sódio, cloridrato de talampicilina, cloridrato de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxil, cefradina, cefroxadine, cefapirina de sódio, cefalotina de sódio, cefacetrila de sódio, cefsulodina de sódio, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazona de sódio, cefamandol, cloridrato de vefotiam, cefazolina de sódio, sódio ceftizoxima, cefotaxima de sódio, cloridrato de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona de sódio, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazole, cefotetan, latamoxef, ácido clavulânico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, cloridrato de clorotetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, cloridrato de daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibecacina, amicacina, micronomicin, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, cloridrato de 43 espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, casugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetilolandomicina, quitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, colistinmetanosulfonato de sódio, enramicina, micamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepestatina, monensina, lasalocida, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, cloridrato de palmitato de clindamicina, flavofosfilipol cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusidico, bicozamicina, tiamulina, sicanina.
Preparação geral
Os compostos de acordo com a invenção podem ser geralmente preparados por uma sucessão de passos, cada um dos quais é conhecido pelo especialista na técnica.
Os compostos de Fórmula (Ia) em que R2 representa alcoxi; um radical de fórmula em que t e substituído
Z são definidos como anteriormente; com um radical da fórmula alquiloxi 44
em que t e Z são definidos como anteriormente; mono ou di(alquil)amino, em que alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, cada um pode ser independentemente selecionado de entre alquiloxi ou Ar ou Het ou morfolinilo ou 2-oxopirrolidinilo, sendo o referido R2 representado por R2a, e sendo os referidos compostos representados pela fórmula (Ia-1), podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (II), em que Wi representa um grupo de saída apropriado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro e semelhantes, com H-R2a ou com uma forma adequada de sal de R2a-H, opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol e semelhantes, acetonitrilo, e opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, KOH, carbonato de dipotássio.
Os compostos de Fórmula (Ia) em que R2 representa Het ou alquilo, sendo o referido R2 representado pela fórmula R2b e os referidos compostos são representados pela fórmula (Ia-2), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (II) com R2b-B(OH)2, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solvente 45 adequado, tal como, por exemplo, éter dimetílico, ou um álcool, por exemplo, metanol e semelhantes, e uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato dissódico ou carbonato de dipotássio.
Os compostos de Fórmula (Ia) em que R2 representa Het, por exemplo, piridilo, sendo o referido R2 representado por Het e sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (Ia-3), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (II) com
na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solvente adequado, tal como, por exemplo, éter dimetilico, ou um álcool, por exemplo, metanol e semelhantes, e uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato dissódico ou carbonato de dipotássio.
46
Os compostos de Fórmula (Ia) em que X é uma ligação direta, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula geral (Ia-4), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (III) em que W2 representa um grupo de saida adequado, tal como por exemplo, halo, por exemplo, bromo, cloro e semelhantes, com um intermediário de fórmula (IV) na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como, por exemplo, n-butil-litio, secBuLi, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, e, opcionalmente, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH (CH2CH2CH3) 2, N, N-diisopropilamina ou trimetiletilenodiamina. 46
Ca-4) R4 (IV)
Os compostos de fórmula (Ib) em que R9 representa oxo podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (II) com um ácido adequado, tal como, por exemplo, HC1, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano. 47
m
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) em que X representa CH2, sendo os referidos compostos representados pela fórmula estrutural (Ia-5) ou (Ib-1), podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (XX) ou (XXI) com um intermediário de fórmula (IV) na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como nBuLi, secBuLi, e na presença de um solvente, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, e, opcionalmente, uma base adequada, apropriada, tal como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH (CH2CH2CH3) 2,N,N-diisopropilamina ou trimetiletilenodiamina. 48
Nas reações acima, o composto obtido de fórmula geral (Ia) ou (Ib) pode ser isolado, e, se necessário, purificado de acordo com metodologias geralmente conhecidas na área técnica, tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia. No caso do composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) cristalizar, pode ser isolado por filtração. Caso contrário, a cristalização pode ser causada pela adição de um solvente adeguado, tal como, por exemplo, água, acetonitrilo, um álcool, tal como, por exemplo, metanol, etanol, e combinações dos referidos solventes. Alternativamente, a mistura de reação também pode ser evaporada até à secura, seguida de purificação do resíduo por cromatografia (por exemplo, HPLC de fase reversa, cromatografia flash e os semelhantes) . A mistura da reação também pode ser purificada por cromatografia, sem préviamente evaporar o solvente. 0 composto de Fórmula (Ia) ou (Ib), pode também ser isolado por evaporação do solvente seguida por recristalização num solvente apropriado, tal 49 como, por exemplo, água; acetonitrilo; um álcool, tal como, por exemplo, metanol, e combinações dos referidos solventes. 0 especialista da técnica reconhecerá qual o método que deve ser utilizado, qual é o solvente mais adequado a utilizar ou qual a experiência de rotina a empregar para encontrar o método de isolamento mais apropriado.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) podem ainda ser preparados por conversão de compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) um no outro, de acordo com reações de transformação bem conhecidas na área.
Os compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser convertidos nas correspondentes formas de N-óxido seguindo procedimentos conhecidos na técnica para converter um azoto trivalente na sua forma N-óxido. A referida reação de N-oxidação pode ser genericamente realizada fazendo reagir o material de partida de Fórmula (Ia) ou (Ib) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, metais alcalinos ou peróxidos de metais alcalino-terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos peróxi, tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico substituído por halogéneo, por exemplo, 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo, t.butil hidro-peróxido. Os solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e semelhantes, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2- butanona, hidrocarbonetos 50 halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses solventes.
Os compostos de Fórmula (Ia) em que R1 representa halogéneo, sendo os referidos compostos representados pela fórmula estrutural (Ia-6), pode ser convertido num composto de Fórmula (Ia) em que R1 representa Het, por exemplo, piridilo, sendo os referidos compostos representados pela fórmula geral (Ia-7), por reação com
na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solvente adequado, tal como, por exemplo, éter dimetilico, ou um álcool, por exemplo, metanol e semelhantes, e uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato dissódico ou carbonato de dipotássio.
Os compostos de fórmula geral (Ia-6) também podem ser convertidos num composto de Fórmula (Ia) em que R1 representa metilo, sendo o referido composto representado pela fórmula (Ia-8), por reação com Sn(CH3)4 na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno. 51
r5—IM V (la-8)
Alguns dos compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) e alguns dos intermediários na presente invenção podem consistir numa mistura de formas estereoquimicamente isoméricas. As formas puras estereoquimicamente isoméricas dos referidos compostos e dos referidos intermediários podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na área técnica. Por exemplo, os diastereoisómeros podem ser separados por métodos físicos, tais como cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição em contra-corrente, cromatografia líquida e métodos semelhantes. Os enantiómeros podem ser obtidos a partir de misturas racémicas, convertendo primeiro as ditas misturas racémicas com agentes de resolução adequados, tais como, por exemplo, ácidos quirais, em misturas de sais ou compostos diastereoméricos, separando depois fisicamente as referidas misturas de sais ou compostos diastereoméricos por, por exemplo, cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida e métodos semelhantes e, finalmente, convertendo os referidos sais ou compostos separados diastereoméricos nos enantiómeros correspondentes. As formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser obtidas a partir das formas puras estereoquimicamente isoméricas dos intermediários e materiais de partida apropriados, desde que as reações intervenientes ocorram de forma estereoespecífica. 52
Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (Ia) ou (Ib) e intermediários envolve cromatografia liquida, em particular cromatografia liquida utilizando uma fase estacionária quiral. É para ser entendido que, nas preparações acima descritas ou seguintes, os produtos da reação podem ser isolados do meio reacional e, se necessário, ainda purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na área técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.
Alguns dos intermediários e materiais de partida são compostos conhecidos e podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica ou procedimentos descritos em W02004/011436 ou W02005/070430, que é aqui incorporado por referência.
Os intermediários de fórmula (II) em que X é uma ligação direta, sendo esses intermediários representados pela fórmula (Il-a) , podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (V) , em que Wi é como definido anteriormente, com um intermediário de fórmula (IV), na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como nBuLi, secBuLi, e na presença de um solvente, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, e uma base adequada, tal como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, ou NH (CH2CH2CH3) 2, N, N-diisopropilamina trimetiletilenodiamina. 53
Os intermediários de fórmula (II) em que X representa CH2, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (Il-b), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (VI) com um intermediário de fórmula (IV) na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como nBuLi, secBuLi, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, e uma base adequada, tal como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH (ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ3)2, N, N-diisopropilamina ou trimetiletilenodiamina.
Os intermediários de fórmula (II) em que R1 é hidrogénio, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (II-c), podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (V) em que R1 é halogénio, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (va) , com um intermediário de fórmula (IV), na presença de uma base forte adequada, tal como, por exemplo, nBuLi, 54 secBuLi, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano. 54
Os intermediários de fórmula (V) são compostos que estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos reacionais convencionais geralmente conhecidos na área técnica. Por exemplo, os intermediários de fórmula (V) em que R7 é hidrogénio, R6 é um radical de fórmula
(R11)r em que s é um número inteiro igual a 1 e Wx é cloro, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (Vb) podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional (1): 55
em que todas as variáveis são definidas como na fórmula (IA) . 0 esquema reaccional (1) compreende o passo (a), no qual uma anilina apropriadamente substituída é feita reagir com um cloreto de acilo apropriado, tal como cloreto de 3-fenilpropionilo, cloreto de 3-fluorobenzenopropionilo ou cloreto de p-chlorobenzenopropionilo, na presença de uma base adequada, tal como trietilamina e um solvente adequado inerte à reação, tal como cloreto de metileno ou dicloreto de etileno. A reação pode ser convenientemente realizada a uma temperatura que varia entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Num passo seguinte (b) o aducto obtido no passo (a) reage com cloreto de fosforilo (P0C13) , na presença de um solvente apropriado, tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida (formilação de Vilsmeier-Haack, seguida por ciclização) . A reação pode ser convenientemente realizada a uma temperatura que varia entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. É evidente que, no que precede, e nas reações seguintes, os produtos da reação podem ser isolados do meio reacional e, se necessário, ainda purificados de acordo com metodologias 56 geralmente conhecidas na técnica, tais como extração, cristalização e cromatografia. É ainda evidente que os produtos reacionais que existem em mais do que uma forma enantiomérica, podem ser isolados da sua mistura por técnicas conhecidas, em particular, cromatografia preparativa, como HPLC preparativa. Tipicamente, os compostos de Fórmula (Ia) e (Ib) podem ser separados em formas isoméricas.
Os intermediários de fórmula (V-a) em que Wi representa cloro, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (V-a-1), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (VII) com POCI3.
Os intermediários de fórmula (VII) podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (VIII) com cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo na presença de um solvente apropriado tal como, por exemplo, cloreto de metileno, e uma base adequada, tal como, por exemplo carbonato de dipotássio.
{VIII) 57
Os intermediários de fórmula (VIII) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (IX) com um agente oxidante adequado, tal como por exemplo ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.
Os intermediários de fórmula (IX) em que R6 é hidrogénio e R7 é fenilo, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (IX-a), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (X) com 3-cloro-l-fenil-l-propanona na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico, cloreto de ferro hexa-hidratado, cloreto de zinco e de um solvente adequado, tal como, por exemplo, éter dietilico e um álcool adequado, por exemplo, etanol.
Os intermediários de fórmula (IX) em que R7 é hidrogénio e R6 é um radical de fórmula 58 (R11)r 58
em que s é um número inteiro igual a 1, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (IX-b), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XI) na presença de éter de difenilo.
Os intermediários de fórmula (XI) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XII) com um intermediário de fórmula (XIII), na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio.
Os intermediários de fórmula (IV) são compostos que estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos reacionais convencionais, geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos intermediários de fórmula (IV) em que q é igual a 1, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (IV- 59 a) , podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reação (2):
Esquema 2
(iv-a) 0 esquema reacional (2) compreende o passo (a) em que um apropriado R3 é feito reagir por reação de Friedel-Craft com um cloreto de acilo apropriado tal como, cloreto de 3-cloropropionilo ou cloreto de 4-clorobutirilo, na presença de um ácido de Lewis adequado, tal como A1C13, FeCl3, SnCl4, TiCl4 ou ZnCl2 e um adequado solvente inerte à reação, tal como cloreto de metileno ou dicloreto de etileno. A reação pode ser convenientemente realizada a uma temperatura que varia entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Num passo seguinte (b) um grupo amino (por exemplo, -NR4R5) é introduzido por reação do composto intermediário obtido no passo (a) com uma amina apropriada hnr4r5 .
Os intermediários de fórmula (IV-a) podem também ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XIV), com a HC(=0)H e um grupo amina HNR4R5 apropriado, tal como, por exemplo, NH (CH3) 2 · HC1, na presença de um solvente, tal como, por exemplo, um álcool adequado, por exemplo, metanol, etanol e semelhantes, e um ácido adequado, tal como, por exemplo, o ácido clorídrico. R2—C(=0)-CH3 + HC(=0)H + NHR4Rs (XIV) ιΛ/S, (IV-a) 60
Os intermediários de fórmula (VI) em que Wi representa cloro, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (Vl-a) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XV) com POCI3 na presença de cloreto de benziltrietilamónio (agente de transferência de fase) e um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrilo.
Os intermediários de fórmula (XV) em que R6 representa um radical de fórmula
em que s é um número inteiro igual a 1, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XV-a), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XVI) com NH2-NH2, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, hidróxido de potássio e um solvente adequado, tal como, por exemplo, 1,2-etanodiol. 61
Η que é um intermediário de fórmula (XVI) pode ser preparado por reação de 1-(2-aminofenil)etanona e éster etílico de ácido β-oxobenzenopropanóico.
Os intermediários de fórmula (III) em que R2 representa Ci-6 alquiloxi, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (IlI-a), podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (XVII) com o sal Ci_6 alquiloO” apropriado, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo os correspondentes Ci_6 alquilo-OH.
Os intermediários de fórmula (XVII) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XVIII) com P0C13. 62 (R )ρ
(XVIII) (XVII)
Os intermediários de fórmula (XVIII) em que R7 é hidrogénio e R6 representa um radical de fórmula
em que s é um número inteiro igual a 0, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XVIII-a) , podem ser preparados por ciclização de um intermediário de fórmula (XIX), na presença de A1C13 e de um solvente adequado, tal como, por exemplo, clorobenzeno.
Nos intermediários de fórmula (III), o substituinte R1 pode representar halogénio e assim este substituinte pode tomar o lugar do grupo de saida W2. Ods referidos intermediários de fórmula (III) são representados pela fórmula
63
Os intermediários de fórmula (XX) em que R2 representa Ci_6 alquiloxi, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (XX-a), podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (Vl-a) com Ci-6 alquiloxi Na, num álcool adequado, tal como Ci_6 alquil-OH.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem ser limitada aos mesmos.
Parte Experimental
Em alguns compostos, a configuração estereoquimica absoluta do(s) átomo(s) de carbono estereogénico não foi determinada experimentalmente. Nesses casos, a forma estereoquimicamente isomérica que foi primeiro isolada é designada como "A" e a segunda como "B", sem qualquer outra referência à configuração estereoquimica atual. No entanto, as referidas formas isoméricas "A" e "B" podem ser caracterizadas, sem ambiguidade, por um perito na especialidade, utilizando métodos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, difração de raios-X. 0 método de isolamento é descrito em detalhe abaixo.
Para a síntese dos compostos da presente invenção, é feita referência a W02005/070430, que é aqui incorporada por referência. A seguir, o termo "P.F." significa ponto de fusão, "DIPE" significa éter diisopropílico, "DMF" significa N,N- dimetilformamida, "THF" significa tetra-hidrofurano, "EtOAc" significa acetato de etilo, "DCM" significa diclorometano. 64 A. Preparação dos intermediários
Exemplo AI
Preparação de intermediário 1
Foi adicionado cloreto de benzenopropanoil (0,488 mol) , gota a gota à temperatura ambiente, a uma solução de 4-bromo benzenamina (0,407 mol) em EtsN (70 mL) e DCM (700 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi derramada em água, concentrada em NH4OH e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico. O resíduo (119, 67g) foi recolhido em DCM e lavado com HC1 IN. A camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada, e o solvente foi evaporado, dando 107, 67g do intermediário 1 (87%) .
Exemplo A2
Preparação do intermediário 2
Foi adicionado tricloreto fosfórico (1,225 mol), gota a gota a 10°C, a DMF (0,525 mol) . Seguidamente, o 65 intermediário 1 (0,175 mol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite a 80°C, verteu-se em gelo e extraiu-se com DCM. A camada orgânica foi seca (MgSCg) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O produto foi utilizado sem purificação adicional, obtendo-se 77,62 g de intermediário 2 (67 %).
Exemplo A3 a) Preparação do intermediário 3
Uma mistura de intermediário 2 (0,233 mol) em MeONa a 30% em solução de MeOH (222,32 mL) e MeOH (776 mL) foi agitada e foi realizado refluxo durante a noite, depois foi derramada em gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCU) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: DCM/hexano 20/80 e, em seguida, 100/0; 20-45 ym) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, rendendo 25g do intermediário 3 (33%). O intermediário seguinte foi preparado de acordo com o método descrito acima.
66 b) Preparação do intermediário 4
Uma mistura de intermediário 2 (0,045 mol) em EtONa 21% em solução de EtOH (50 mL) e EtOH (150 mL) foi agitada e submetida a refluxo durante 12 horas. A mistura foi derramada em gelo e extraida com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada e o solvente foi evaporado, dando 15,2 g do intermediário 4 (98%).
Exemplo A4 a) Preparação do intermediário 5
Foi adicionado cloreto de alumínio (l,31mol), à temperatura ambiente, a uma mistura de N-(3-bromofenil)-a-(fenilmetileno)benzenoacetamida (0,1311mol) em clorobenzeno (500mL). A mistura foi agitada e submetida a refluxo durante 3 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em água gelada e filtrada. O filtrado foi lavado com H20, depois com ciclohexano e secou-se, obtendo-se 35,5g de intermediário 5 (95%). 67 b) Preparação do intermediário 6 e do intermediário 7 67
Intensediário 6 Interssediário
Uma mistura de intermediário 5 (0,2815 mol) em tricloreto fosfórico (320 mL) foi agitada e submetida a refluxo durante 1 hora, depois arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado até à secura. O residuo foi retomado em H20. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada, e o solvente foi evaporado até à secura. O residuo (58,2 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (eluente: tolueno/ciclo-hexano 80/20, 15-35pm). Duas frações foram recolhidas e o solvente foi evaporado, rendendo 21 g do intermediário 6 e 34,5 g de intermediário 7. c) Preparação do intermediário 8
Uma mistura de intermediário 6 (0,0659 mol) e 30% de MeONa em solução de MeOH (0,329 mol) em MeOH (300 mL) foi agitada e submetida a refluxo durante 2 dias, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente, vertida em água gelada e 68 filtrou-se. 0 filtrado foi lavado com H20 e secou-se, obtendo-se 19 g de intermediário 8 (92%).
Exemplo A5 a) Preparação do intermediário 9
Uma mistura de 5-bromo-lH-indole-2,3-diona (0,28 mol) em NaOH 3N (650 mL) foi agitada e aquecida a 80°C, durante 30 minutos, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionado benzenepropanal (0,28 mol) e a mistura foi agitada e submetida a refluxo durante a noite. A mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e acidificada até pH 5 com AcOH. O precipitado foi filtrado, lavado com Η20 e secou-se (vácuo) , obtendo-se 50 g de intermediário 9 (52%). b) Preparação do intermediário 10
Uma mistura de intermediário 9 (0,035 mol) em 1,1'- oxibisbenzeno (100 mL) foi agitada e aquecida a 300°C, durante 8 horas, e em seguida deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Este procedimento foi realizado quatro vezes. As quatro misturas foram combinadas e, em seguida, purificadas por cromatografia de coluna sobre gel 69 de sílica (eluente: DCM/MeOH 100/0, a seguir 99/1). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, rendendo 25,6 g de intermediário 10 (61%).
Exemplo A6 a) Preparação do intermediário 11
Foi adicionado HCl/éter dietílico (30 mL) a uma solução de 4-bromobenzenamina (0,139 mol) em EtOH (250 mL) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Foram adicionados cloreto de ferro hexa-hidratado (0,237 mol) e, em seguida, cloreto de zinco (0,014 mol) e a mistura foi agitada a 80 °C, durante 30 minutos. Foi adicionado 3- -cloro-1- fenil-1- propanona (0,146 mol) e a mistura foi agitada a 80 °C, durante uma noite. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida com K2C03 a 10%, secou-se (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se. O resíduo (25 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: DCM/MeOH 100/0 e depois 97/3) (35-70pm). As frações puras foram recolhidas e evaporadas, originando 17,5 g do intermediário 11 (44 %). 70 b) Preparação do intermediário 12
Foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico (0,12 mol) em porções, à temperatura ambiente, a uma solução de intermediário 11 (0,0598 mol) em DCM (200 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. Foi adicionado K2C03 a 10 %, a camada orgânica foi decantada, seca (MgSCU), filtrou-se e evaporou-se até um volume de 150 mL de intermediário 12. c) Preparação do intermediário 13
Foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo (0,075 mol) em porções à temperatura ambiente a uma solução de intermediário 12 (0,0598 mol) numa solução de 10% de K2CO3 (150 mL) e DCM (150 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Foi adicionado éter dietilico e filtrou-se. O precipitado foi lavado com éter dietílico e evaporou-se até à secura, obtendo-se 14 g de intermediário 13 (78%) . 71 d) Preparação do intermediário 14 71 Cl
Br
Uma mistura de intermediário 13 (0,047 mol) em tricloreto fosfórico (150 mL) foi agitada e submetida a refluxo durante 48 horas. A mistura foi evaporada, o resíduo foi retomado em NH40H e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 13 g de intermediário 14 (87%) .
Exemplo A7 a) Preparação do intermediário 15
O
N O H
Uma mistura de 1-(2-aminofenil)etanona (0,37 mol) e éster etílico do ácido β-oxobenzenopropanóico (1,48 mol) foi agitada a 180°C, durante a noite. A mistura foi levada até à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco. 0 resíduo foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 56,6 g de intermediário 15 (58%). 72 b) Preparação do intermediário 16
Uma mistura de intermediário 15 (0,076 mol) e hidrazina (0,76 mol) em 1,2-etanodiol (240 mL) foi agitada a 100°C, durante 1 hora. Foi adicionado KOH (0,266 mol). A mistura foi agitada a 180°C, durante a noite. Foi adicionada H20. A mistura foi acidificada e extraiu-se com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (12,05 g) foi cristalizado a partir de DIPE. 0 precipitado foi filtrado e seco, produzindo 4,74 g de intermediário 16. c) Preparação do intermediário 17
Foi adicionado lentamente tricloreto fosfórico (0,057 mol,) a 80°C, a uma mistura de intermediário 16 (0,019 mol) e cloreto de benziltrietilamónio (0,0532 mol) em acetonitrilo (50 mL) . A mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado. A mistura foi derramada em gelo e Na2CC>3 a 10% e extraiu-se com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCg) , filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 4,08 g de intermediário 17. 73
d) Preparação do intermediário 17-A 73
Uma mistura de intermediário 17 (0,0153 mol) e metóxido de sódio (solução a 30% (p/p) em MeOH, 7 mL) em MeOH (35 mL) foi agitada a 80°C, durante 24 horas. Foi adicionada água. A mistura foi extraída com EtOAc . A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado até à secura. 0 resíduo foi cristalizado a partir de éter di-isopropílico. O precipitado foi filtrado e seco. Rendimento: 2,77 g de intermediário 17a (69%).
Exemplo A8 a) Preparação do intermediário 18 e intermediário 19
Uma mistura de cloreto de alumínio (0,257 mol) e cloreto de 3-cloropropanoil (0,234 mol) em 1,2-dicloroetano (100 mL) foi agitada a 0 ° C. Adicionou-se uma solução de naftaleno (0,234 mol) em 1,2 -dicloroetano (100 mL) . A mistura foi 74 agitada a 0°C durante 1 hora e verteu-se em água gelada. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada, e o solvente foi evaporado. 0 residuo (56 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (eluente: ciclo-hexano/DCM a 60/40, 20-45pm). Duas frações foram recolhidas e o solvente foi evaporado, produzindo duas frações, 31 g da fração 1 como intermediário 18 (61 %) e 14 g de fração 2. A fração 2 foi retomada em DIPE, depois o precipitado resultante foi filtrado e seco, dando 8,2 g de intermediário 19. b) Preparação do intermediário 20
Uma mistura de intermediário 18 (0,0137 mol), N- metilbenzenometanamina (0,015 mol) e K2CO3 (2 g) em acetonitrilo (100 mL) foi agitada a 80°C, durante 2 horas. Foi adicionada H20. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCd) , filtrada, e o solvente foi evaporado, dando 4,2 g de intermediário 20 (100 %).
Exemplo A9
Preparação do intermediário 21
75
Uma mistura de 1-(3,5-difluorofenil) etanona (0,013 mol) , formaldeído (0,05 mol) e cloridrato de N- methylmethanamine (0,052 mol) em HC1 concentrado (0,1 mL) em EtOH (20 mL) foi agitada a 80 ° C durante 20 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado até à secura. O residuo foi retomado em HC1 3N. A mistura foi lavada com éter dietilico, basificada com K2CO3 e extraiu-se com éter dietilico. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCh) , filtrada, e o solvente foi evaporado, dando 2 g de intermediário 21.
Exemplo A10 a) Preparação do intermediário 22 e intermediário 23
[nfcemediár io 22 liite nseálârio 23
Foi adicionado, gota a gota, 1, 6M de butillitio (0,12 mol) a -100 C sob fluxo de N2, a uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,12 mol) em THF (200 mL). A mistura foi agitada a -10°C durante 20 minutos e depois arrefecida a -70°C. Foi adicionada uma mistura de intermediário 2 (0,1 mol) em THF (100 mL). A mistura foi agitada a -70°C durante 45 minutos. Foi adicionado uma solução de 3-(dimetilamino)-1-fenil-l-propanona (0,1 mol) em THF (100 mL) . A mistura foi agitada a -70°C durante 1 hora, levada a -50°C e hidrolisada. Foi adicionada H20 (100 mL) a -50°C. A mistura 76 foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCd) , filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo foi retomado em EtOAc. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOAc e éter dietilico e seco sob vácuo, dando 4 g de intermediário 23 (8 %) . A camada-mãe foi evaporada. O residuo (26g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1;15-4 0pm) . As frações desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O residuo foi cristalizado a partir de éter dietilico. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 1 g de intermediário 22.
Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o método descrito acima.
b) Preparação do intermediário 24
77
Foi adicionado 1,6 M de butillítio (0,0094 mol), gota a gota a uma temperatura de -20°C, a uma mistura de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,0094 mol) em THF (20 mL) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C durante 20 minutos, depois arrefecida a -70°C. Uma solução de 6-bromo-2-cloro-3-fenilquinolina (0,0062 mol) em THF (40 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C durante 1 hora. Adicionou-se uma solução do intermediário 21 (0.0094 mol) em THF (25 mL) . A mistura foi agitada desde -70°C até à temperatura ambiente, durante 18 horas. Foram adicionados EtOAc e H20. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, secou-se (MgSCg) , filtrou-se, e o solvente foi evaporado. O residuo (4,3 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 10 ym) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,77 g de intermediário 24 (23%).
Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o método descrito acima. intermediário 32 Ύ Cr vs jD i ^OH j X | o 1 Brv^- intermediário 33 X \=/ / ΌΗ ^ ; \ ; intermediário 34 ! 78
c) Preparação do intermediário 28
Foi adicionado 1,6 M de butillitio (0,029 mol) a -10°C, a uma solução de N-propil-l-propanamina (0,029 mol) em THF (50 mL) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada durante 20 minutos, depois arrefecida a -70°C. Adicionou-se uma solução de intermediário 2 (0, 024 mol) em THF (30 mL) . A
mistura foi agitada a -70°C durante 1 hora. Foi adicionado (2-tienil)-1-propanona (0,029 mol) em THF (20 mL). A mistura foi agitada a -70°C durante 1 hora, em seguida trazida a -20°C e extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCg) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1; 20-45pm). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo (4,65 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, dando 2,7 g de intermediário 28 (P.F.: 168°C). A camada-mãe foi evaporada, obtendo-se 1,7 g do intermediário 28. d) Preparação do intermediário 25
79 F
Foi adicionado 1,6 M de butillítio (0,0112 mol), gota a gota à temperatura de -20°C, a uma solução de N-(l-metiletil)-2-propanamina (0,0112 mol) em THF (20 mL) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20 °C durante 30 minutos, depois arrefecida a -70°C. Adicionou-se uma solução do intermediário 17 (0,0094 mol) em THF (20 mL). A
mistura foi agitada durante 45 minutos. Adicionou-se uma solução do intermediário 21 (0,0112 mol) em THF (10 mL). A mistura foi agitada a -70°C durante 2 horas, foi derramada em H20 à temperatura de -30°C e extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCU) , filtrada, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo (4 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: DCM/MeOH 98/2, 15-40pm). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo (3 g) foi cristalizado a partir de DIPE. 0 precipitado foi filtrado e seco, produzindo 1,94 g de intermediário 25 (43%) (P.F.: 140 °C) . e) Preparação do intermediário 26
F
80
Foi adicionado 1,6 M butillitio (0,013 mol), gota a gota à temperatura de -30°C, a uma mistura de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,013 mol) em THF (20 mL) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C durante 30 minutos, depois arrefecida a -70°C. Adicionou-se uma solução de 2-cloro-4-metil-3-fenilquinolina (0,011 mol) em THF (20 mL). A mistura foi agitada durante 45 minutos. Adicionou-se uma solução do intermediário 21 (0,013 mol) em THF (10 mL) . A mistura foi agitada a -70°C durante 2 horas, foi derramada em H2O e extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCh) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (5 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: DCM/MeOH 98/2, 15- 40pm) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 4 g de intermediário 26 (78%). f) Preparação do intermediário 27
Foi adicionado 1,6 M butillitio em hexano (0,0075 mol) gota a gota a -70°C, a uma mistura de intermediário 14 (0,0062 mol) em THF (20 mL), sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -70°C durante 1 hora. Uma solução de intermediário 21 (0,0075 mol) em THF (10 mL) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada desde -70°C até à temperatura ambiente e depois agitada durante 18 horas. Foi adicionada H20. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, secou-se (MgS04) , filtrou-se e o solvente foi evaporado. O resíduo (3 g) foi purificado por 81 cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: DCM/MeOH/NfUOH 97/3/0,1; 15-40pm). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 1,1 g de intermediário 27 (39%).
Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o método descrito acima.
82
B. Preparação dos compostos finais Exemplo BI a) Preparação do composto 1
Foi adicionado 1,6 M butil-lítio (0,0019 mol) gota a gota a -70°C, a uma mistura de intermediário 8 (0,0016 mol) em THF (5 mL) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -70°C durante 1 hora. Adicionou-se uma solução do intermediário 21 (0,0019 mol) em THF (2 mL) . Foi adicionada H20. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCg) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1; 10ym). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 0,2 g de composto 1 (28%, MH+: 44 9) . 83 Os seguintes compostos finais foram preparados de acordo com o método descrito acima.
84 b) Preparação do composto 7
Foi adicionado Butillítio (0,0035 mol) gota a gota à temperatura de -20°C, a uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0034 mol) em THF (10 mL) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C durante 20 minutos, depois arrefecida a -70°C. Adicionou-se uma solução do intermediário (0,0029 mol) em THF (10 mL) . A mistura foi agitada a -70°C durante 2 horas. Uma solução de intermediário 21 (0,0032 mol) em THF (10 mL) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C durante 3 horas, vertida em água gelada e extraiu-se com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O residuo (1,4 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1, 15-40pm). A fração desejada foi recolhida e o solvente foi evaporado. 0 residuo (0,968 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2, 15-40pm). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O residuo foi seco, obtendo-se 0,151g do composto 7 (11%, óleo, NMR confirma a estrutura). 85
Exemplo B2 a) Preparação do composto 8
Uma solução de MeONa 30% (2 mL) foi adicionada, à temperatura ambiente, a uma mistura de intermediário 23 (0,002 mol) em MeOH (2 mL) . A mistura foi agitada e submetida a refluxo durante a noite, derramada em gelo e extraida com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCg) , filtrada, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo (0,62 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente:DCM/Me0H/NH40H 95/5/0,5; 15-40pm).
As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido (0,39 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, rendendo 0,15 g de composto 8 (P.F.: 66°C).
Os seguintes compostos finais foram preparados de acordo com o método descrito acima.
86 composto 10 (P.F.: 138°C) composto 11 (P.F.: 215°C) como um sal do ácido etanodióico (1:1) composto 12 (P.F.: 160°C) (foi preparado como ácido dióico etano) composto 13 (P.F.: 60°C) composto 14 (P.F.: 144°C) composto 15 (MH+: 403) composto 16 (P.F.: 132°C) como um sal do ácido etanodióico (1:1)
N I
87 b) Preparação do composto 17
87 F
O
Uma mistura de intermediário 25 (0,0004 mol) e pirrolidina (0,0021 mol) foi agitada a 90°C durante a noite, depois foi derramada em H2O e extraiu-se com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCg) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O residuo (0,18 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (eluente: DCM/MeOH/NIHUOH 98/2/0,1; 10 ym) . A fração desejada foi recolhida e o solvente foi evaporado, dando 0,043 g de composto 17 (20%, MH+: 516) .
Os seguintes compostos finais foram preparados de acordo com o método descrito acima.
F
f \ composto 18 (MH+: 532) composto 19 (P.F.: 195°C) composto 20 (MH+: 579)
c) Preparação do composto 21
Uma mistura de intermediário 26 (0,0006 mol), ácido fenil borónico (0,0019 mol), Pd(PPh3) 4 (0, 00006 mol) e Na2C03 (0,0032 mol) em éter dimetilico (10 mL) foi agitada a 90°C durante a noite, derramada em H20 e extraiu-se com CH2C12. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,48 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2C12/CH30H 99/1, 10 ym). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,054 g de composto 21 (16%, P.F.: 173°C). 89 d) Preparação de composto 22
89 F
F \
Uma mistura de intermediário 24 (0,0003 mol), imidazolo (0,0018 mol) e K2CO3 (0,0011 mol) em acetonitrilo (lOmL) foi agitada e submetida a refluxo durante 48 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada H2O. A mistura foi extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl aquoso, seca (MgSCq) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O residuo (0,23 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,09 g de composto 22 (42%) (ponto de fusão: 136°C) .
Os seguintes compostos finais foram preparados de acordo com o método descrito acima.
composto 23 (MH+: 743) composto 24 (P.F.: 200°C) 90
91
composto 33 (P.F.: 167°C)
composto 34 (MH+: 568)
composto 36 (MH+: 693) 92
composto 40 (MH+: 775)
composto 41 (P.F.: 217°C)
93 e) Preparação do composto 42
Uma mistura de intermediário 27 (0,0005 mol), 3-(1,3,2- dioxaborinano-2-il)piridina (0,0008 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,0005 mol) e uma solução 2M de K2C03 (0,0027 mol) em éter dimetilico (7 mL) e MeOH (3 mL) foi agitada a 100°C, durante 18 horas sob fluxo de N2, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada H20. A mistura foi extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl aquoso, seca (MgSCq) , filtrada, e o solvente foi evaporado. 0 residuo (0,34 g) foi retomado em 2-propanona (6 mL) . Foi adicionado ácido oxálico. A mistura foi agitada. O precipitado foi filtrado e seco a 60°C sob vácuo, produzindo 0,29 g de composto 42 como um sal de ácido etanodióico (1:2) (80%, P.F.: 151°C).
Os seguintes compostos finais foram preparados de acordo com o método descrito acima.
94
f) Preparação do composto 45
ácida etaficdiàico (1:2,5j
Uma mistura do intermediário 37 (0,0007 mol) em N- metilmetanamina (10 mL) e acetonitrilo (10 mL) foi agitada a 90 °C durante 12 horas, foi derramada em H20/K2C03 e extraiu-se com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada, r e o solvente foi evaporado. A fração obtida (0,25 g) foi agitada a O o O CTi durante 72 horas e purificou-se por cromatografia de coluna em Kromasil (eluente: DCM/MeOH 99/1; 10 pm). A fração desejada de produto foi recolhida e o solvente foi evaporado. 0 residuo (0,08 g) foi dissolvido em ácido oxálico/2-propanol e convertido no sal do ácido etanodióico (1:2,5). 0 precipitado foi filtrado e seco, rendendo 0,07 g de composto 45 (14%, P.F.: 136°C).
Os seguintes compostos finais foram preparados de acordo com o método descrito acima. 95 95
composto 46 (MH+: 524) composto 47 (MH+: 426) g) Preparação do composto 48
Uma mistura de KOH (0,0011 mol) em 1-piperidinoetanol (2 mL) foi agitada a 80°C, até KOH se esgotar. O intermediário 23 (0,0009 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80°C durante a noite, derramada em gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCg) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,49 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, originando 0,308 g de composto 48 (P.F.: 131°C). O composto final gue se segue foi preparado de acordo com o método descrito acima. 96
h) Preparação do composto 50
Uma mistura do intermediário 23 (0,000137 mol), N-metilmetanamina (0,000412 mol, 3 equiv.) e K2CO3 (3 equiv.) em acetonitrilo (2 mL) foi agitada a 80°C durante 12 horas, foi derramada em H20 e extraiu-se com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCq) , filtrada, e o solvente foi evaporado. A fração obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre gel de silica, em seguida, a fração de produto desejada foi recolhida e o solvente foi evaporado, dando 0,07 g do composto 50 (54,79%, MH+:518).
Os seguintes compostos finais foram preparados de acordo com o método descrito acima. 97 composto 51 (MH+: 649) composto 52 (MH+: 544) composto 53 (MH+: 556) composto 54 (MH+: 677) composto 55 (MH+: 608) composto 56 (MH+ 648)
98 composto 57 (MH+: 636) composto 58 (MH+: 617) composto 59 (MH+: 684) composto 60 (MH+ 562)
composto 61 (MH+ 572)
composto 62 (MH+ 615)
99
Exemplo B3 a) Preparação do composto 64
Uma mistura do composto 9 (0,0003 mol), 3-(1,3,2- dioxaborinano-2-il)piridina (0,0006 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,00003 mol) e uma solução 2M de K2C03 (0,0015 mol) em éter dimetilico (6 mL) e MeOH (2 mL) foi agitada a 100°C durante 18 horas sob fluxo de N2, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada H20. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, secou-se (MgSCq) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,14 g) foi retomado em 2-propanona (2 mL) . O ácido oxálico (2 equivalentes) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com 2-propanona e secou-se a 70°C sob vácuo, obtendo-se 0, 077 g de composto 64 como o sal do ácido etanodióico (1:1,5) (38%, P.F.: 156°C). 100 O composto final que se segue foi preparado de acordo com o método descrito acima.
b) Preparação do composto 66
Uma mistura do composto 8 (0,0003 mol) , tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0,00003 mol), uma
solução 2 M de Na2CC>3 (0,0019 mol) e 3-(1,3,2-dioxaborinano-2-il)piridina (0,0011 mol) em éter dimetilico (6 mL) foi agitada a 100°C durante a noite, depois foi derramada em H20 e extraiu-se com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCU) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em Kromasil (eluente: toluene/2-propanol/NH4OH 80/20/1; 10ym). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,lg, 51%) foi cristalizado a partir de DIPE/acetonitrilo. O precipitado 101 foi filtrado e seco, originando 0,057 g de composto 66 (P.F.: 180 °C) . O composto final seguinte foi preparado de acordo com o método descrito acima.
c) Preparação do composto 68
Uma mistura do composto 10 (0,0007 mol) , tetraquis(trifenilfosfina) -paládio (0,00007 mol) e tetrametilestanano (0,0016 mol) em tolueno (6 mL) foi agitada e submetida a refluxo durante a noite. Foi adicionada H20. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCg) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: DCM/Me0H/NH40H 95/5/0,3; 20pm). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 0,038 g de composto 68 (11%, MH+:447). 102
Exemplo B4
Preparação do composto 69
Uma mistura de intermediário 32 (0,0016 mol) em HC1 6N (5 mL) e THF (10 mL) foi agitada a 80°C durante 48 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente, verteu-se numa solução a 10% de K2CO3 e extraiu-se com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, secou-se (MgSCg) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico/2-propanona. O precipitado foi filtrado e seco. Parte desta fração (0,3 g de 0,6 g (44%) : ) foi recolhido em 2-propanona quente. 0 precipitado foi filtrado e seco, originando 0,2 g de composto 69 (15% , P.F.: 190 °C) .
Exemplo B5 a) Preparação do composto 70
103
Foi adicionado n-butil litio (0,0022 mol) lentamente a uma temperatura de -20°C, a uma mistura de diisopropilamina (0,0022 mol) em THF (10 mL) sob N2. A mistura foi agitada durante 20 minutos e depois arrefecida a -70°C. Adicionou-se uma solução de intermediário 17a (0,0019 mol) em THF (10 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora. Uma solução de 3-(dimetilamino -1-(1-naftalenil)-1-propanona (0,0028 mol) em THF (10 mL) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada durante 1 hora. Foi adicionada H20. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,13 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2/iPr0H/NH40H 96/4/0,2; 15-40pm). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,04 g de composto 70 (4%, MH+:491). b) Preparação do composto 71
Este composto foi preparado de acordo com B5a). O resíduo (1 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40pm). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. 0 resíduo (0,32 g, 37%) foi cristalizado a partir de éter di-isopropílico. O precipitado foi filtrado 104 e seco. Rendimento: 0,133 g de composto 71 (15%, ponto de fusão: 123 °C) . C. Métodos Analíticos A massa dos compostos foi registada com LCMS (espectrometria de massa de cromatografia líquida). Foram utilizados três métodos que são descritos abaixo. Os dados estão reunidos na Tabela 1 abaixo. LCMS-método 1 A análise de LCMS foi efetuada (ionização por electro-pulverização em modo positivo, modo de digitalização 100-
900 amu) numa coluna Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR, 5 ym , 4, 6 x 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 30% 6,5 mM acetato de amónio + 40% acetonitrilo + 30% de ácido fórmico (2 mL/L); fase móvel B: 100% acetonitrilo) foram empregues para executar uma condição de gradiente desde 100% de A durante 1 minutos a 100% de B em 4 minutos, 100% de B durante 5 minutos a 100% de A em 3 minutos e reequilibrar com 100% de A durante 2 minutos. LCMS - método 2 A análise de LCMS foi efetuada (ionização por electro-pulverização, tanto no modo positivo e negativo (pulsado) de 100 a 1000 amu) numa coluna Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR; 3,5 ym, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 35% 6,5mM acetato de amónio + acetonitrilo a 30% + ácido fórmico a 35% (2 mL/L); fase móvel B: 100% acetonitrilo) foram empregues para executar uma condição de gradiente desde 100% de A para 1 minuto a 100% de B em 4 minutos, 105 100% de B a uma taxa de fluxo de 1,2 mL/minuto durante 4 minutos, para 100% A em 0,8mL/minuto em 3 minutos, e reequilibrar com 100% de A durante 1,5 minuto. LCMS - método 3 A análise de LCMS foi efetuada (ionização por electro-pulverização em modo positivo, a digitalização 100-900 amu) numa coluna Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA, 5 ym, 4,6 x 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 85% de 6,5mM acetato de amónio + 15% de acetonitrilo; fase móvel B: 20% de 6,5 mM acetato de amónio + 80% de acetonitrilo) foram empregues para executar uma condição de gradiente desde 100% de A durante 3 minutos a 100% de B em 5 minutos, 100% de B a um caudal de 1,2 mL/minuto durante 6 minutos a 100% de A a 0,8mL/minuto em 3 minutos, e reequilibrar com 100% de A durante 3 minutos.
Tabela 1; Método analítico utilizado.
Composto N° Método LC/GC/MS j 1 | 1 5 | 68 1 2 ( | 2 I í 5 | 3 ! 1 5 i 5 1 1 j i 6 .....................|................ i 5 i 15 1 1 5 j 17 1 3 5 | 18 ! 1 5 j 20 ! 1 i i 23 .....................1.................... 2 l j 25 1 2 j 26 1 2 \ j 27 .....................|..................... 2 \ 1 28 ! 2 ' 106
Composto N° Método LC/GC/MS i 29 2 i 30 2 | 31 j 2 i 32 1 ! 34 2 1 35 1 i 36 1 i 37 j 1 i 38 2 i 39 1 i 40 2 1 43 3 | 44 j 3 | 46 j 1 i 47 3 i 50 1 i 51 1 ! 52 j 1 | 53 j 1 | 54 1 i 55 1 i 56 1 j 57 1 | 58 j 1 i 59 1 | 60 1 i 61 1 ! 62 j 1 | 63 i 1 1 70 j 1 107
Exemplos Farmacológicos
Preparação de suspensões bacterianas para os testes de sensibilidade
As bactérias utilizadas neste estudo foram cultivadas durante a noite em frascos contendo 100 mL de caldo Mueller-Hinton (Becton Dickinson -cat. n° 275730) em água estéril desionizada, com agitação, a 37°C. Stocks (0,5 mL/tubo) foram armazenados a -70°C até utilização. As titulações das bactérias foram realizadas em placas de microtitulação e as unidades formadoras de colónia (CFU) foram determinadas. Em geral, um nivel de inoculo de aproximadamente 100 CFU foi utilizado para testes de susceptibilidade.
Testes de susceptibilidade antibacteriana: determinação de IC90
Ensaio de placa de microtitulação
As placas de microtitulação de plástico, de 96 poços, esterilizadas, de fundo plano, foram preenchidas com 180 μΐ de água desionizada estéril, suplementado com 0,25% de BSA. Posteriormente, as soluções de stock (7,8 x concentração de teste final) de compostos foram adicionadas em volumes de 45 μΐ em coluna 2. As diluições de cinco vezes em série (45 pL em 180 pL) foram feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2 para alcançar a coluna 11. As amostras de controlo não tratadas com (coluna 1) e sem (coluna 12) inoculo foram incluídas em cada placa de microtitulação. Dependendo do tipo de bactéria, aproximadamente 10 a 60 CFU por poço de inoculo de bactérias (100 TCID50), num volume de 100 pL em meio de 108 2,8x Mueller-Hinton, foram adicionados às linhas A a H, exceto coluna 12. O mesmo volume de meio de caldo sem inoculo foi adicionado à coluna 12 na fila A a H. As culturas foram incubadas a 37°C durante 24 horas, sob uma atmosfera normal (incubador com a válvula de ar aberta e ventilação continua). No final da incubação, um dia após a inoculação, o crescimento bacteriano foi quantificado fluorométricamente. Portanto, resazurin (0,6 mg/mL) foi adicionado num volume de 20 pL de todos os poços, 3 horas após a inoculação, e as placas foram novamente incubadas durante a noite. Uma mudança de cor de azul para rosa indicou o crescimento de bactérias. A fluorescência foi lida num fluorómetro, controlado por computador (Cytofluor Biosearch) a um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A % de inibição de crescimento conseguida pelos compostos foi calculada de acordo com métodos padrão. O IC90 (expresso em pg/mL) foi definido como 90% da concentração inibidora para o crescimento bacteriano. Os resultados são apresentados na Tabela 2. Método de diluição em ágar
Os valores MIC99 (a concentração minima para a obtenção de 99% de inibição do crescimento bacteriano) podem ser determinados através da realização do método de diluição de ágar padrão de acordo com as normas NCCLS1 em que os meios utilizados incluem ágar Mueller-Hinton. 1
Clinical laboratory Standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bactéria that grows Aerobically: approved Standard -sixth edition. 109
Ensaios de morte com tempo A atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos pode ser determinada num ensaio de morte com tempo utilizando o método de microdiluição de caldo*. Num ensaio de morte com tempo de Staphylococcus aureus e S. aureus resistente à meticilina (MRSA), o inoculo a partir de S. aurues e MRSA é de 106 UFC/mL em caldo Muller Hinton. Os compostos antibacterianos são utilizados na concentração de 0,1 a 10 vezes o MIC (ou seja, IC90 tal como determinado no ensaio de placa de microtitulação) . Os poços que não recebem nenhum agente antibacteriano constituem o controlo de crescimento da cultura. As placas contendo o microorganismo e os compostos de ensaio são incubados a 37°C. Após 0, 4, 24, e 48 horas de incubação as amostras são removidas para determinação de contagens viáveis por diluição em série (10_1 a IO-6) em PBS estéril e plaqueamento (200 pL) em ágar Mueller Hinton. As placas são incubadas a 37°C durante 24 horas e o número de colónias é determinado. As curvas de morte podem ser construídas através da representação gráfica de logioCFU por mL versus tempo. Um efeito bactericida é geralmente definido como 3-logio diminuição no número de CFU por mL, em comparação com inoculo não tratado. O efeito de transpotte potencial dos fármacos é removido por meio de diluições seriadas e contagem das colónias a uma diluição mais elevada, utilizada para a colocação em placas. Nenhum efeito de transporte foi observado na diluição de 10“2 utilizada paraa colocação em placa. Tal resulta num limite de deteção de 5 X 102 CFU/mL ou < 2,7 log CF /mL. * Zurenko,G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100.766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996). 110
Determinação dos níveis de ATP celulares
Para analisar a variação na concentração de ATP celular total (utilizando o Kit de bioluminescência de ATP, Roche), os ensaios são efetuados por cultivo de uma cultura de S. aureus (ATCC29213) em frascos Mueller Hinton de 100 mL e incubar num agitador-incubador durante 24 horas a 37°C (300 rpm) . Medir OD405 nm e calcular o CFU/mL. Dilui-se as culturas a 1 x 106 CFU/mL (concentrao final para a medição de ATP: 1 x 105 CFU/100 pL por poço) e adicionar o composto de teste a 0,1 a 10 vezes a MIC (ou seja, IC90 tal como determinado no ensaio de placa de microtitulação). Incubar estes tubos durante 0, 30 e 60 minutos a 300 rpm e 37°C.
Utilizar 0,6 mL de suspensão bacteriana dos tubos de tampa de encaixe e adicionar tubos eppendorf novos de 2 mL. Adicionar 0,6 mL de reagente de lise celular (kit Roche), submeter a vortex à velocidade máxima e incubar durante 5 minutos à temperatura ambiente. Arrefecer em gelo. Deixar o luminometro aquecer até 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems com injetor) . Encher uma coluna (= 6 poços) com 100 μΐ da mesma amostra. Adicionam-se 100 μΐ de reagente de Luciferase a cada poço, usando o sistema injetor. Medir a luminescência durante 1 segundo.
Tabela 2: Valores de IC90 (pg/mL) determinados de acordo com o teste de placa de microtitulação. IC90 (pg/ml)
Comp STA SPN SPY SMU EFA LMO BSU \ ECO | PAE :j STA | STA STA \ EFA ECO j ECO j N° . 29213 6305 8668 33402 29212 49594 43639 135218j27853í RMETHIC \ 25923 43300 114506 14031259221 : ^ : 8, 3 10,5 2,1 2,1 13,2 13,2 8,3 | | 13,2 j 11,8 | 6,6 | 10,5 '"""e 10,1 11,3 10, 1 10, 1 40,2 12,7 | | 12,7 ! 11,3 1 11,3 \ 11,3 46 10, 5 10,5 10, 5 10, 5 10,5 10,5 10,5 | | 10,5 ! 9,3 i 11,7 10, 5 \ 10,5 12 10, 8 12,1 10, 8 10, 8 13, 6 13, 6 13, 6 | | 10,8 ! 12,1 | 12,1 10, 8 | 10,8 10 12, 9 11,5 10, 2 10, 2 10,2 10,2 | | 12,9 ! 10,2 i 11,5 12, 9 ] 24 11, 8 14,9 11, 8 11, 8 14,9 14,9 11,8 § | 14, 9 I 14,9 \ 13,2 | 11, 8 111 s STA 29213 9 | 10,5 13 | 12, 1
Comp [ N° . : SPN ; SPY 6305 :8668 i13,3 110,5 SMU 33402 10,5 22 10,8 :12,1s 14,2 [ 12,6 [11,2 [ 11,2 33 [ 14,5 [14,5 [11,5[[ 11,5 14, 6[11,6 I 14, 6 13,5 [13,5 [ 13, 5 19 \ 14,5 [14,5 [11,5 [ 11,5 59 [ 15, 3 [17,2 [15, 3 [ 15,3 54 [ 17,0 [17,0[17,0 [ 17,0
26 [ 16, 3 [ 3, 6 [ 2,9 [ 2,9 [ 66 [ 40, 0 [50,4 [40,0[ 40, 0 : 67 [ 51, 0 [22,8 [i 51, 0 [ [ 49 [ 44, 7 [56,3[22,4[ 44, 7 [ 48 | 53, 7 [ 60,3[47,9 [ 47, 9 i 70 | 12, 3 [12,3 [ 9,8 j 9,8 ; 71 | 11, 5 [11,5 [ 9,2 j 9,2 [ 21 [ 12, 8 [12,8[12,8 [ [ 6 | 9,0 [11,4 9,0 | 9,0 [ 45 j 9,2 í 1.1,6 [ 9,2 | 9,2 [ 2 1 9,2 í 11,6 [ 9,2 | 9,2 [ 5 [ 10,1 [10,1[10,1 [ [ 4 | 10,4 [10,4 [10,4 | | 1 1 11, 3 [11,3i 9,0 | 9,0 9,2 3 | 11, 6 [ 5,2 | 9,2 7 [ 9,5 :12,0[12,0 11 [ 11:3 [11,3[ 9,0 14 [ 10,4 [10,4 [10,4 15 [ 10,1 [10,1[10,1 16 [ 10,4 [10,4[10,4 42 [ 39,4 [12,5[12,5 43 [ 11,5 [11,5[11,5 [ 44 [ 11,3 [11,3 [11,3[ 47 \ 10,7 :10,7[10,7 [ 69 | 13,3 [13,3[13,3 [ S LMO [49594 I 10,5 ! 12,1 I 14,2 14.5 14.6 13.5 14.5 10, 9 3, 6 50,4 51.0 56.3 60.3 39.0 9,2 12,8 11.4 11.6 11,6 10.1 10.4 11.3 11,6 7,6 11.3 10.4 10,1 10.4 39.4 IC90 [ BSU ! 43639 12, 1 11, 5 14, 6 13, 5 14, 5 10, 9 14, 5 50, 4 51, 0 56,3 60, 3 12, 3 11,5 12, 8 11, 4 9.2 9.2 10, 1 10, 4 11, 3 11, 6 37, 9 11, 3 10, 4 10, 1 10, 4 12, 5 (pg/ml) ECO [ PAE 35218[27853 | 10,5 | 12,1 | 14,2 [ 14,5 11,6 [ 14,6 13,5 [ 14,5 15,3 | 17,2 | 17,0 j 2,9 | 40,0 [ 51,0 [ 56,3 47,9 1 9,8 [ 11,5 [ 12,8 | 9,0 | 11,6 I 9,2 [ 10,1 10,4 11,3 9,2 | 10,7 [ 11,3 [ 10,4 | 10,1 [ 10,4 [ 12,5 [ 11,5 j 11,3 I 10,7 STA [ STA [ STA [ EFA [ ECO [ ECO [ RMETHIC[25923 Í43300[l4506 11403 [25922 11,8 } 11,8 [j 13,3 | 11, í 12.1 | 12,1 [j [ 14.2 | 12,6 [I [ 14.5 | 14,5 [j [ 46,0 46,0 | 13,0 13.5 | 13,5 14.5 | 12,9 [ 11,5 54,4 [ 54,4 j 17,2 [ 54,4 18,2 [ 7,3 : 50,4 [ 50,4 [ ' 51,0 [ Ϊ 14,5 [13,0 ; 14, 6 51.0 56.3 60.3 12.3 11.5 12,8 10.1 46.2 11.6 9,0 10.4 11.3 11,6 37,9 56.3 [ 53.7 [ 12.3 11.5 [ 12.8 [ 11.4 ;Í 9,0 10.3 [í 11.6 [ 9,2 10,1 [ 10.4 [ 11,3 : 11.6 [ 9,2 7.6 jj 56, 3 11.3 [ 11,3 [ 10.4 [ 10,4 [ 10,1 | 10,1 i 10.4 | 10,4 i 49.6 | 9,9 [ 11,3 \ 11,3 [ 10.7 [ 10,7 [í [ 13,3 : 52,: 52, í 10, 3 8,2 11, 3 [BSU 43639 significa Bacíllus subtilis (ATCC43639); ECO 25922 significa Escherichia colij [i (ATCC25922); ECO 35218 significa Escherichia coli (ATCC35218); ECO 1403 significa Escherichia[
Comp i N°
STA S29213 SPN6305 SPY \ SMU 8668 Í33402 EFA | LMO 29212 I 49594 IC90 (pg/ml) BSU j ECO | PAE 43639 ^35218 Í27853 STA | STA RMETHICl25923 STA | EFA 43300 j14506 ECO1403 ECO25922 coli (ATCC1403);EFA 14506 significa Enterococcus faecalis (ATCC14506); EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 significa Listeria monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); SMU 33402 significa Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 significa Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 significa Streptococcus pyogens (ATCC8668); STA 43300 significa Staphylococcus aureus (ATCC43300); STA 25923 significa Staphylococcus aureus (ATCC25923); STA 29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); STA RMETH significa Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) (um isolado clínico de University of Antwerp). ATCC significa American type tissue culture.
Lisboa, 28 de Novembro de 2013

Claims (25)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infeção bacteriana, o referido composto sendo um composto de fórmula (IA) e (IB)
um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo, em que R1 é hidrogénio, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquil ou di (Ar)alquilo; p é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; R2 é hidrogéni; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente substituído com amino ou mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula 2
em que Z é CH21 CH-R10, 0, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha tracejada representa uma ligação opcional; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino em que alquilo pode ser, opcionalmente, ser substituído com um ou dois substituintes, cada um ser independentemente selecionados de entre alquiloxi ou Ar ou Het ou morfolinilo ou 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het ou um radical de fórmula
em que Z é CH2, CH-R10, 0, S, N-R10, t é um número inteiro igual a 1 ou 2, e a linha tracejada representa uma ligação opcional; R3 é alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het ou Het-alquilo; q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; X é uma ligação direta ou CH2; R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo ou benzilo, ou R4 e R5 em conjunto e incluindo o N, ao qual eles estão ligados, podem formar um radical selecionado a partir do grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo e tiomorfolinilo; R6 é hidrogénio ou um radical de fórmula
em que s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; r representa um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 3 ou 5; e R11 é hidrogénio, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo; ou dois radicais R11 vicinais podem ser tomados em conjunto para formar, juntamente com o anel fenilo ao qual eles estão ligados, formam um naftilo; R e hidrogénio, alquilo, Ar ou Het; R e hidrogénio ou alquilo; Q R representa oxo; ou R8 e R9 em conjunto formam o radical -CH=CH-N=; R10 é hidrogénio, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquilo)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo substituído com um ou dois Het, alquilo substituído com um ou dois Ar, Het-C(=0)-, Ar-C(=0)-; alquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com hidroxi, alquiloxi ou oxo ; Ar é um homociclo selecionado a partir do grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado a partir do grupo de hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquilóxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo e mono- ou dialquilaminocarbonilo; 4 Het é um heterociclo monocíclico selecionado a partir do grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico selecionado a partir do grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxinilo ou benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode opcionalmente ser substituído num átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado a partir do grupo de halo, hidroxi, alquilo ou alquiloxi; halo é um substituinte selecionado a partir do grupo de fluoro, cloro, bromo e iodo e haloalquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos halo, em que o radical
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que R é hidrogénio, halo ou Het.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é halo.
4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que p é igual a 1.
5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R e alqurloxi; Het; Ar; mono ou di (alquil) amino em que alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Ar, um radical de fórmula
em que Z é N-R1; t é um número inteiro igual a 2; alquiloxi substituído com amino ou mono ou di(alquil) amino ou um radical de fórmula
em que Z é CH2 e t é um número inteiro igual a 2.
5 também pode ser colocado na posição 4 do anel da quinolina; e em que a infeção bacteriana é diferente de uma infeção micobacteriana. 2
6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, é alquiloxi. em que R 2
7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R3 é naftilo, fenilo ou Het, cada um opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes. 6
8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que R3 é naftilo, fenilo, 3,5-dihalogenofenilo, tienilo, furanilo ou benzofuranilo.
9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que q é igual a 1.
10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R4 e R5 são cada um independentemente alquilo.
11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R6 é benzilo ou fenilo.
12. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R7 é hidrogénio.
13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que X é uma ligação direta.
14. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que X é ch2.
15. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o composto é um composto de acordo com a Fórmula (Ia) .
16. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a infeção bacteriana é uma infeção com uma bactéria gram-positiva.
17. Uma combinação de (a) um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib), como definido em qualquer uma das reivindicações 7 1 a 15, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, em que um ou mais outros agentes antibacterianos são outros que não agentes antimicobacterianos, em que a combinação é para utilização no tratamento de uma infeção bacteriana, em que a infeção bacteriana é diferente de uma infeção micobacteriana.
18. Uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, desde que o um ou mais outros agentes antibacterianos são outros que não os agentes antimicobacterianos, em que a combinação é para utilização no tratamento de uma infeção bacteriana, em que a infeção bacteriana é diferente de uma infeção micobacteriana.
19. Um composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, para utilização no tratamento de uma infeção bacteriana, em que a infeção bacteriana é diferente de uma infeção micobacteriana.
20. Um produto contendo (a) um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, em que o um ou mais outros agentes antibacterianos são outros que não agentes antimicobacterianos, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma infeção bacteriana, em que a infeção bacteriana é diferente de uma infeção micobacteriana.
21. Um composto selecionado a partir de
ou
um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo.
22. Utilização como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, a combinação como reivindicado na reivindicação 17, a composição tal como reivindicado na reivindicação 18, composto tal como reivindicado na reivindicação 19, ou produto tal como reivindicado na reivindicação 20, em que a infeção bacteriana é uma infeção por estafilococos, enterococos ou estreptococos.
23. Utilização, combinação, composição, composto, ou produto como reivindicado na reivindicação 22, em que a infeção bacteriana é uma infeção com Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos coagulase negativo resistente à meticilina (MRCNS), 9 Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina ou Enterococcus faecium múltiplo resistente.
24. Utilização, combinação, composição, composto, ou produto tal como reivindicado na reivindicação 23, em que a infeção bacteriana é uma infeção por Staphylococcus aureus ou Streptococcus pneumoniae.
25. Utilização, combinação, composição, composto, ou produto como reivindicado na reivindicação 24, em que a infeção bacteriana é uma infeção por Staphylococcus aureus (MRSA). Lisboa, 28 de Novembro de 2013
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