BRPI0614524A2 - uso de um composto derivado de quinolina, sua combinação, composição farmacêutica, uso da referida combinação, produto, e o referido composto - Google Patents

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BRPI0614524A2
BRPI0614524A2 BRPI0614524-8A BRPI0614524A BRPI0614524A2 BR PI0614524 A2 BRPI0614524 A2 BR PI0614524A2 BR PI0614524 A BRPI0614524 A BR PI0614524A BR PI0614524 A2 BRPI0614524 A2 BR PI0614524A2
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alkyl
het
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hydrogen
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BRPI0614524-8A
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Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Jerome Emile Georges Guillemont
Anil Koul
Elisabeth Therese Jeanne Pasquier
David Francis Alain Lancois
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, SUA COMBINAçãO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DA REFERIDA COMBINAçãO, PRODUTO, E O REFERIDO COMPOSTO A presente invenção refere-se ao uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana desde que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecção micobacterina, o referido composto sendo um composto de fórmula (la) ou (lb) um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo, em que R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila, alqui- lóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioaíquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; p é 1, 2 ou 3; R^2^ é hidrogénio; alquila; hidróxi; mercapto; alquilóxi opcionalmente substituido; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino em que alquila pode ser opcionalmente substituida; Ar; Het ou um radical de fórmula (II); R~3~ é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila; q é zero, 1, 2, 3 ou 4; X é uma ligação direta ou CH~2~; R^4^ e R^5^ cada independentemente são hidrogênio, alquila ou benzila; ou e R^5^ podem ser tomados juntos incluindo o N ao qual eles são fixados; R^6^ é hidrogênio ou um radical de fórmula; R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het; R^8^ é hidrogênio ou alquila; R^9^ é oxo; ou e R^9^ juntos formam o radical -CH=CH-N=.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UMCOMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, SUA COMBINAÇÃO, COMPO-SIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA REFERIDA COMBINAÇÃO, PRODU-TO, E O REFERIDO COMPOSTO".
A presente invenção refere-se ao uso de derivados de quinolina paraa fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.
A resistência aos agentes antibióticos de primeira linha é umproblema emergente. Alguns exemplos importantes incluem Streptococcuspneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina,Staphylococcus aureus resisentes a meticilina, e salmonella multi-resistente.
As conseqüências de resistência aos agentes antibióticos são se-veras. As infecções causadas por micróbios resistentes deixam de responder atratamento, resultando em doença prolongada e maior risco de morte. As falhasno tratamento também levam a períodos mais longos de infectividade, o queaumenta os números de pessoas infectadas se movimentando na comunidadee assim expondo a população em geral ao risco de contrair uma infecção porcepa resistente. Os hospitais são um componente crítico do problema de resis-tência antimicrobiana no mundo todo. A combinação de pacientes altamentesusceptíveis, uso antimicrobiano intensivo e prolongado, e infecção cruzadatem resultado em infecções com patógenos bacterianos altamente resistentes.
A auto-medicação com antimicrobianos é outro fator principalque contribui para a resistência. Os antimicrobianos auto-medicados podemser desnecessários, são com freqüência inadequadamente dosados, ou po-dem não conter quantidades adequadas de fármaco ativo.
A adesão dos pacientes com o tratamento recomendado é outroproblema principal. Os pacientes se esquecem de tomar a medicação, inter-rompem seu tratamento quando começam a se sentir melhor, ou podem serincapazes de dar um curso completo, assim criando um ambiente ideal paramicróbios se adaptarem em vez de serem mortos.
Devido à resistência emergente aos antibióticos múltiplos, osmédicos estão se confrontando com infecções para os quais não se temuma terapia efetiva. A morbidez, mortalidade e custos financeiros destasinfecções impõem uma carga crescente para os sistemas de cuidado com asaúde em todo o mundo.
Assim, existe uma necessidade importante para novos compos-tos para tratar infecções bacterianas, especialmente para o tratamento deinfecções causadas por cepas resistentes.
As quinolinas substituídas já foram descritas em US 5 965 572(Estados Unidos da América) para o tratamento de infecções resistentes aantibióticos e em WO 00/34265 para inibir o crescimento de microorganis-mos bacterianos.
WO 2004/011436, W02005/070924, W02005/070430 e
W02005/075428 descrevem os derivados de quinolina substituídos tendouma atividade contra micobactérias, em particular contra Mycobacterium tu-berculosis. Um composto particular destes derivados de quinolina substituídaé descrito em Science (2005), 307, 223-227. Nenhuma das publicações des-creve o uso dos presentes derivados de quinolina substituída de acordo comesta invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao uso de um composto para afabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteria-na, o referido composto sendo um composto de fórmulas (Ia) e (Ib)
<formula>formula see original document page 3</formula>
um sal de adição de ácido e de base farmaceuticamente aceitável, uma ami-na quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica domesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mes-mo, em que
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila;
ρ é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3;
R2 é hidrogênio; alquila; hidróxi; mercapto; alquilóxi opcionalmen-te substituído por amino ou mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que Z é CH2, CH-R101 O, S, N-R10 e t é um número intei-ro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; alqui-loxialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino em que a alquila pode seropcionalmente substituída por um ou dois substituintes cada independente-mente ser selecionada dentre alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2-oxopirrolidinila; Ar; Het ou um radical de fórmula * 'J em que Z é CH2,CH-R10, O, S, N-R10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilha-da representa uma ligação opcional;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;
X é uma ligação direta ou CH2;
R4 e R5 cada independentemente são hidrogênio, alquila ou ben-zila; ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são fixados podemformar um radical selecionado dentre o grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila,pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, pirida-zinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada dosreferidos anéis opcionalmente sendo substituídos por alquila, halo, haloalqui-la, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila,alquiltioalquila ou pirimidinila;
R6 é hidrogênio ou um radical de fórmula ^ em que s é umnúmero inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; r é um número inteiro igual a 1, 2, 3,4 ou 5; e R11 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, al-quiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; ou doisradicais R11 vicinais podem ser tomados juntos para formar juntos com o a-nel fenila ao qual eles são fixados uma naftila;
R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9 é oxo; ou
R8 e R9Juntos formam o radical -CH=CH-N=;
R10 é hidrogênio, alquila, hidroxila, aminocarbonila, mono oudi(alquil) aminocarbonila, Ar, Het, alquila substituída por um ou dois Het, al-quila substituída por um ou dois Ar, Het-C(=0)-, Ar-C(=0)-;
alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturadotendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclicosaturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hi-drocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono;em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hi-dróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila,acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre ogrupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila,haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, alquilcarbo-nila, aminocarbonila, morfolinila e mono ou dialquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo deN-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tieni-la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila,pirazinila e pirídazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o gru-po de quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila, quinoxalinila,indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotia-zolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dio-xinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcio-nalmente pode ser substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 subs-tituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupode halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;halo é um substituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro,
bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificadosaturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocar-boneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um ra-dical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos decarbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um oumais átomos halo;
<formula>formula see original document page 6</formula>
desde que quando R7 é hidrogênio então o rS"nv radical também pode sercolocado na posição 4 do anel quinolina; e
desde que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecçãomicobacteriana.
A presente invenção também refere-se a um método de trataruma infecção bacteriana desde que a infecção bacteriana seja diferente deuma infecção micobacteriana, em um mamífero, em particular, um mamífero desangue quente, mais em particular, um ser humano, compreendendo adminis-trar uma quantidade efetiva de um composto da invenção para o mamífero.
Os compostos de acordo com as fórmulas (Ia) e (Ib) são inter-relacionados, por exemplo, um composto de acordo com a fórmula (Ib)1 comR8 igual a oxo é o equivalente tautomérico de um composto de acordo com afórmula (Ia) com R2 igual a hidróxi (tautomerismo ceto-enol).
DESCRIÇÃO DETALHADA
Dentro do âmbito deste pedido, alquila é um radical hidrocarbo-neto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é umradical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono;ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos decarbono fixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturadotendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode seropcionalmente substituído por hidróxi, alquilóxi ou oxo.
Preferivelmente, alquila é metila, etila ou ciclohexilmetila.
Uma modalidade interessante de alquila em todas as definiçõesusadas aqui acima ou abaixo é Ci-6alquila que representa um radical hidro-carboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbonocomo, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metil-etila, pentila, hexila e outros.Um subgrupo preferido de Ci-6alquila é Ci-4alquila que representa um radicalhidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 4 átomos de carbo-no como, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metil-etila e outros.
Dentro do âmbito deste pedido, Ar é um homociclo selecionadodentre o grupo de fenila, naftila, acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcional-mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independen-temente selecionado dentre o grupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino,mono ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila,alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono ou dialquilaminocar-bonila. Preferívelmente, Ar é naftila ou fenila, cada opcionalmente substituídopor 1 ou 2 substituintes halo.
Dentro do âmbito deste pedido, Het é um heterociclo monocícli-co selecionado dentre o grupo de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila,pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazo-lila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclicoselecionado dentre o grupo de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimida-zolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, ben-zofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila;cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcionalmente pode ser substituídoem um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte in-dependentemente selecionado dentre o grupo de halo, hidróxi, alquila oualquilóxi. Preferívelmente, Het é tienila ou furanila ou piridila, mais preferí-velmente Het é furanila.
Dentro do âmbito deste pedido, halo é um substituinte selecio-nado dentre o grupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radicalhidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbo-no ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos decarbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 áto-mos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado sa-turado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos decarbono são substituídos por um ou mais átomos halo. Preferivelmente, haloé bromo, flúor ou cloro e preferivelmente, haloalquila é polihaloCi-6alquilaque é definida como mono ou polihalo Ci-6alquila substituída, por exemplo,metila com um ou mais átomos flúor, por exemplo, difluorometila ou trifluo-rometila, 1,1-diflúor-etila e outros. No caso em que mais de um átomo halo éfixado em um grupo alquila dentro da definição de haloalquila ou polihaloCi.6alquila, eles podem ser iguais ou diferentes.
Dentro do âmbito deste pedido, o anel quinolina dos compostosde fórmula (Ia) ou (Ib) é numerado como a seguir:
<formula>formula see original document page 8</formula>
O r5A' radical pode ser colocado em qualquer posição dispo-nível da porção quinolina.
Na definição de Het, isto significa incluir todas as formas isomé-ricas possíveis dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende 1H-pirrolila e 2H-pirrolila.
O Ar ou Het listados nas definições dos substituintes dos com-postos de fórmula (Ia) ou (Ib) (ver, por exemplo, R3) como mencionados aquiacima ou abaixo podem ser fixados ao restante da molécula de fórmula (Ia)ou (Ib) através de qualquer carbono no anel ou heteroátomo como apropria-do, salvo especificado em contrário. Assim, por exemplo, quando Het é imi-dazolila, ele pode ser 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila e outros.
As linhas traçadas de substituintes nos sistemas de anel indicamque a ligação pode ser fixada em qualquer dos átomos de anel apropriados.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis sãodefinidos para compreender as formas de sal de adição de ácido não-tóxicoterapeuticamente ativo que os compostos de acordo com tanto a fórmula (Ia)como (Ib) são capazes de formar. Os referidos sais de adição de ácido po-dem ser obtidos por tratar a forma de base dos compostos de acordo comtanto a fórmula (Ia) como (Ib) com ácidos apropriados, por exemplo, ácidosinorgânicos, por exemplo, ácido hidrohálico, em particular, ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgâ-nicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanóico,ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico,ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico,ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico,ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicíclico, ácido p-aminos-salicílico e ácido pamóico.
Os compostos de acordo com tanto a fórmula (Ia) como (Ib) con-tendo prótons acídicos também podem ser convertidos em suas formas desal de adição de base não-tóxicas terapeuticamente ativas por tratamentocom bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas de sais de baseapropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de me-tal alcalino e alcalino terroso, em particular, sais de lítio, sódio, potássio,magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, a benzatina, N-metil-D-glucamina, sais de hibramina, e sais com aminoácidos, por exemplo,arginina e lisina.
Inversamente, as referidas formas de sal de adição de ácido oude base podem ser convertidas nas formas livres por tratamento com umabase ou ácido apropriado.
O termo sal de adição como usado dentro do âmbito deste pedi-do também compreende os solvatos cujos compostos de acordo com tanto afórmula (Ia) como (Ib) assim como os sais dos mesmos, são capazes deformar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos.
O termo "amina quaternária" como usado aqui acima define ossais de amônio quaternário cujos compostos de fórmula (I) são capazes deformar por reação entre um nitrogênio básico de um composto de fórmula (I)e um agente quaternizante apropriado, como, por exemplo, um alquilhaloge-neto opcionalmente substituído, arilalquilhalogeneto, alquilcarbonilhalogene-to, Arcarbonilhalogeneto, Hetalquilhalogeneto ou Hetcarbonilhalogeneto, porexemplo, metiliodeto ou benziliodeto. Preferivelmente, Het representa umheterociclo monocíclico selecionado dentre furanila ou tienila; ou um hetero-ciclo bicíclico selecionado dentre benzofuranila ou benzotienila; cada hetero-ciclo monocíclico e bicíclico opcionalmente podem ser substituídos por 1, 2ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentreo grupo de halo, alquila e Ar. Preferivelmente, o agente quaternizante é al-quilhalogeneto. Outros reagentes com bons grupos de saída também podemser usados, como, trifluorometanossulfonatos de alquila, metanossulfonatosde alquila, e p-toluenossulfonatos de alquila. Uma amina quaternária tem umnitrogênio positivamente carregado. Os contra-íons farmaceuticamente acei-táveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato,sulfonato. Preferivelmente, o contra-íon é iodo. O contra-íon de escolha podeser introduzido usando resinas de troca iônica.
Os compostos ou de fórmula (Ia) ou (Ib) e alguns dos compostosintermediários invariavelmente tem pelo menos um centro estereogênico emsua estrutura que pode levar a pelo menos 2 estruturas estereoquimicamen-te diferentes.
O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" como usadoaqui defines todas as formas isoméricas possíveis que os compostos deambas as fórmula (Ia) ou (Ib) podem possuir. Salvo mencionado ou indicadoem contrário, a designação química de compostos denota a mistura de todasas formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, as referidas misturascontendo todos diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular bási-ca. Mais em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração Rou S; substituintes em radicais bivalentes cíclicos saturados (parcialmente)podem ser ambas as configurações eis ou trans. As formas estereoquimica-mente isoméricas dos compostos ou de fórmula (Ia) ou (Ib) são obviamentedestinadas a serem englobadas dentro do escopo desta invenção.
Seguindo as convenções da nomenclatura CAS, quando doiscentros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentesem uma molécula, um descritor fíou Sé designado (com base na regra deseqüência de Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral de menor número, ocentro de referência. A configuração do segundo centro estereogênico é in-dicada usando descritores relativos [R*,R* ] ou [R*,S*\, onde R* é sempreespecificado como o centro de referência e [R*,R*) indica centros com amesma quiralidade e [fl*,S*] indica centros de quiralidade diferente. Por e-xemplo, se o centro quiral de menor número na molécula tem uma configu-ração Seo segundo centro é R, o descritor estéreo deve ser especificadocomo S-[R*,S*|. Se "a" e "β" são usados: a posição do substituinte de maiorprioridade no átomo de carbono assimétrico no sistema de anel tendo o nú-mero de anel menor, é arbitrariamente sempre na posição "a"do plano médiodeterminado pelo sistema de anel. A posição do substituinte de maior priori-dade no outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anel relativo aposição do substituinte de maior prioridade no átomo de referência é deno-minado "a", se ele estiver do mesmo lado do plano médio determinado pelosistema de anel, ou "β", se ele estiver do outro lado do plano médio determi-nado pelo sistema de anel.
Quando uma forma estereoisomérica específica é indicada, istosignifica que a referida forma é substancialmente livre, isto é, associada commenos do que 50%, preferivelmente menos do que 20%, mais preferivel-mente menos do que 10%, ainda mais preferivelmente menos do que 5%,ainda preferivelmente menos do que 2% e mais preferivelmente menos doque 1% do outro isômero (s). Assim, quando um composto de fórmula (Ia) ou(Ib) é, por exemplo, especificado como (S), isto significa que o composto ésubstancialmente livre do isômero (R).
Os compostos ou de fórmulas (Ia) e (Ib) podem ser sintetizadosna forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separadosuns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica.Os compostos racêmicos de ou de fórmulas (Ia) e (Ib) podem ser converti-dos nas formas de sal diasteroméricas correspondentes pela reação com umácido quiral apropriado. As referidas formas de sal diastereoméricas sãosubseqüentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva oufracional e os enantiômeros são liberados a partir do mesmo por álcali. Ummodo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos ou defórmulas (Ia) e (Ib) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacio-nária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas purastambém podem ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricaspuras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que areação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente se um estereoisôme-ro específico é desejado, o referido composto será sintetizado por métodosestereoespecíficos de preparação. Estes métodos irão empregar vantajosa-mente materiais de partida enantiomericamente puros.
As formas tautoméricas dos compostos ou de fórmula (Ia) ou (Ib)significam compreender os compostos ou de fórmula (Ia) ou (Ib) em que, porexemplo, um grupo enol é convertido em um grupo ceto (tautomerismo ceto-enol).
As formas /V-óxido dos compostos de acordo com tanto a fórmu-la (Ia) como (Ib) significam compreender os compostos ou de fórmula (Ia) ou(Ib) em que um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados para o assimchamado /V-óxido, particularmente os N-óxidos em que o nitrogênio do radi-cal amina é oxidado.
A invenção também compreende compostos derivados (geral-mente chamado "pró-fármacos") dos compostos farmacologicamente ativosde acordo com a invenção, que são degradados in vivo para dar os compos-tos de acordo com a invenção. Os pró-fármacos são geralmente (mas nemsempre) de menor potência no receptor alvo do que os compostos ao qualeles são degradados. Os pró-fármacos são particularmente utilizáveis quan-do o composto desejado tem propriedades químicas ou físicas que tornamsua administração difícil ou ineficiente. Por exemplo, o composto desejadopode ser somente fracamente solúvel, ele pode ser fracamente transportadoatravés do epitélio mucosal, ou ele pode ter uma meia-vida no plasma inde-sejavelmente curta. Outra discussão sobre pró-fármacos pode ser encontra-da em Stella, V. J. et ai, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112 -176, e Drugs, 1985, 29, pp. 455 - 473.
As formas pró-fármacos dos compostos farmacologicamenteativos de acordo com a invenção serão geralmente os compostos de acordocom ou as fórmulas (Ia) ou (Ib), os sais de adição de ácido ou de base far-maceuticamente aceitáveis dos mesmos, as formas estereoquimicamenteisoméricas dos mesmos, as formas tautoméricas dos mesmos e as formas N-óxido dos mesmos, tendo um grupo de ácido que é esterificado ou amidado.Incluído em tais grupos de ácido esterificados são grupos de fórmula -COORx,onde Rx é uma C1-6alquila, fenila, benzila ou um dos seguintes grupos:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Grupos amidado incluem grupos da fórmula - CONRyRz, em queRy é H, C1-6alquila, fenila ou benzila e Rz é -OH, H, C1-6alquila, fenila ou ben-zila.
Os compostos de acordo com a invenção tendo um grupo aminopodem ser derivatizados com uma cetona ou um aldeído como formaldeídopara formar uma base de Mannich. Esta base irá hidrolisar com a cinética deprimeira ordem em solução aquosa.
Sempre que usado abaixo, o termo "compostos de fórmulas (Ia)ou (Ib)" significa também incluir suas formas Λ/-όχido, seus sais, suas ami-nas quaternárias, suas formas tautoméricas ou suas formas estereoquimi-camente isoméricas. De interesse especial são os compostos de fórmula (Ia)ou (Ib) que são estereoquimicamente puros.
Uma modalidade interessante da presente invenção refere-seaos compostos de fórmulas (Ia) ou (Ib), os sais de adição de ácido ou debase farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, as aminas quaternáriasdos mesmos, as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, asformas tautoméricas dos mesmos e as formas A/-óxido dos mesmos, em que
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila;
ρ é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3;
R2 é hidrogênio; alquila; hidróxi; mercapto; alquilóxi opcionalmen-te substituído por amino ou mono ou di (alquil) amino ou um radical de fór-mula > em que Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10 e t é um número intei-ro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional;alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino em que aalquila pode ser opcionalmente substituída por um ou dois substituintes cadaindependentemente ser selecionado dentre alquilóxi ou Ar ou Het ou morfoli-nila ou 2-oxopirrolidinila; Het ou um radical de fórmula r <'' em que Z éCH2, CH-R101 O, S, N-R10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pon-tilhada representa uma ligação opcional;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;
X é uma ligação direta;
R4 e R5 cada independentemente são hidrogênio, alquila ou ben-
zila;
ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são fixados podemformar um radical selecionado dentre o grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila,pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, pirida-zinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada dosreferidos anéis opcionalmente sendo substituídos por alquila, halo, haloalqui-la, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila,alquiltioalquila e pirimidinila;
R6 é um radical de fórmula "v' em que s é um número inteiroigual a zero, 1, 2, 3 ou 4; r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e R11 éhidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxi-alquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; ou dois radicais R11 vici-nais podem ser tomados juntos para formar juntos com o anel fenila ao qualeles são fixados uma naftila;
R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9 é oxo; ou
R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;
R10 é hidrogênio, alquila, aminocarbonila, mono ou di (alquil) a-
minocarbonila, Ar, Het, alquila substituída por um ou dois Het, alquila substi-tu ida por um ou dois Ar, Het-C(=0)-;
alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturadotendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclicosaturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hi-drocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono;em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hi-dróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila,acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre ogrupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila,haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, alquilcarbo-nila, aminocarbonila, morfolinila e mono ou dialquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo deN-fenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila,isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila epiridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o grupo de quino-linila, quinoxalinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzi-soxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocícli-co e bicíclico opcionalmente pode ser substituído em um átomo de carbonocom 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente seleciona-do dentre o grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
halo é um substituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro,bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificadosaturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocar-boneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um ra-dical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos decarbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um oumais átomos halo.Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R11 é hidrogênio, halo, haloal-quila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila,Ar-alquila ou di(Ar)alquila.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que quando R6 é diferente de hidro-gênio então R7 é hidrogênio e quando R7 é diferente de hidrogênio então R6é hidrogênio.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R6 é diferente de hidrogênio eR7 é hidrogênio.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R7 é diferente de hidrogênio eR6 é hidrogênio.
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmu-las (Ia) e (Ib) em que:
R1 é hidrogênio, halo, ciano, Ar, Het, alquila, e alquilóxi;
ρ é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3;
R2 é hidrogênio; alquila; hidróxi; alquilóxi opcionalmente substitu-ído por amino ou mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>em que Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10 e t é um número inteiro iguala 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; alquiloxialqui-lóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino; Ar; Het ou um radical de fórmula<formula>formula see original document page 16</formula>em que Z é CH2, CH-R101 O, S, N-R10; t é um número inteiroigual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligação opcional;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila ou Het;
q éium número inteiro igual a zero, 1, 2, or 3X é uma ligação direta ou CH2;
R4 e R5 cada independentemente são hidrogênio, alquila ou ben-zila;
ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são fixado podemformar um radical selecionado dentre o grupo de pirrolidinila, imidazolila, tri-azolila, piperidinila, pipérazinila, pirazinila.morfolinila e tiomorfolinila, opcio-nalmente substituída por alquila e pirimidinila;
R6 é hidrogênio ou um radical de fórmula em que s é umnúmero inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; r é um número inteiro igual a 1, 2, 3,4 ou 5; e R11 é hidrogênio, halo, ou alquila; ou dois radicais R11 vicinais po-dem ser tomados juntos para formar juntos com o anel fenila ao qual elessão fixados uma naftila; preferivelmente R11 é hidrogênio, halo, ou alquila;
r é um número inteiro igual a 1;
R7 é hidrogênio ou Ar;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9 é oxo; ou
R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;
alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturadotendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico satu-rado tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclicosaturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hidrocarbone-to reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cadaátomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hidróxi;
Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila,acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre ogrupo de halo, haloalquila, ciano, alquilóxi e morfolinila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo deN-fenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila,isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila epiridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o grupo de quino-linila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila, quinoxalinila, indolila, in-dazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, ben-zisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinila oubenzo[1,3]díoxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcionalmentepode ser substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintesselecionado dentre o grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi; e halo é umsubstituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro e bromo.
haloalquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado satu-rado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclicosaturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hi-drocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono;em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou maisátomos halo.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R1 é hidrogênio, halo, Ar, Het,alquila ou alquilóxi. Mais preferivelmente, R1 é hidrogênio, halo, alquila ouHet. Ainda mais em particular, R1 é hidrogênio, halo ou Het. Mais preferivel-mente, R1 é halo, em particular, bromo.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que ρ é igual a 1.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R2 é hidrogênio; alquila; alquilóxiopcionalmente substituído por amino ou mono ou di (alquil) amino ou umradical de fórmula <formula>formula see original document page 18</formula>em que Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10 e t é umnúmero inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligaçãoopcional; mono ou di (alquil) amino em que a alquila pode ser opcionalmentesubstituída por um ou dois substituintes cada independentemente ser sele-<formula>formula see original document page 19</formula>
cionado dentre alquilóxi ou Ar; Ar; Het ou um radical de fórmula rem que Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; ea linha pontilhada representa uma ligação opcional. Mais preferivelmente, R2é alquilóxi; Het; Ar; alquila; mono ou di (alquil) amino em que a alquila podeser opcionalmente substituída por um ou dois substituintes cada indepen-dentemente ser selecionado dentre alquilóxi ou Ar; um radical de fórmula
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que Z é CH2, CH-R , O, N-R 0; t é um número inteiro igual a 1ou 2; alquilóxi substituído por amino ou mono ou di (alquil) amino ou um ra-dical de fórmula
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que Z é CH2, CH-R101 O, N-R10 e t é um núme-ro inteiro igual a 1 ou 2. Ainda mais preferivelmente, R2 é alquilóxi; Het; Ar;
mono ou di (alquil) amino em que a alquila pode ser opcionalmente substitu-ida por um ou dois substituintes Ar; um radical de fórmula
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que
Z é N-R10; t é um número inteiro igual a 2; alquilóxi substituído por amino oumono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que Z é
CH2 e t é um número inteiro igual a 2. Mais preferivelmente, R2 é alquilóxi,por exemplo, metilóxi; Het ou um radical de fórmula
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que Z é
CH2, CH-R10, O, N-R10 e t é 1 ou 2; em particular, R2 é alquilóxi.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R3 é naftila, fenila ou Het, cadaopcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, este substituinte preferi-velmente sendo um halo ou haloalquila, mais preferivelmente sendo um ha-lo. Mais preferivelmente, R3 é naftila, fenila, 3,5-dihalofenila, 1,6-dihalofenila,tienila, furanila, benzofuranila, piridila. Ainda mais preferivelmente R3 é nafti-Ia, fenila, 3,5-dihalofenila, tienila, furanila ou benzofuranila. Mais preferivel-mente, R3 é fenila opcionalmente substituída, por exemplo, 3,5-dihalofenila,ou naftila.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que q é igual a zero, 1 ou 2. Maispreferivelmente, q é igual a 1.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R4 e R5 cada independentemen-te são hidrogênio ou alquila, mais preferivelmente hidrogênio, metila ou etila,mais preferivelmente metila.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R4 e R5 juntos e incluindo o N aoqual eles são fixados formam um radical selecionado dentre o grupo de imi-dazolila, triazolila, piperidinila, piperazinila e tiomorfolinila, opcionalmentesubstituído por alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiloxi-alquila ou alquiltioalquila, preferivelmente substituído por alquila, mais prefe-rivelmente substituído por metila ou etila.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R6 é hidrogênio ou um radicalde fórmula ^^^ em que s é um número inteiro igual a zero, 1 ou 2, preferi-velmente zero ou 1; r é um número inteiro igual a 1 ou 2, preferivelmente 1; e
R11 é hidrogênio, halo, ou alquila, preferivelmente hidrogênio ou alquila. Mais(R11)1
preferivelmente, R6 é um radical de fórmula ^^^ . Mais preferivelmente, R6é benzila ou fenila. Preferivelmente r é 1 e R11 é hidrogênio.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R7 é hidrogênio, alquila ou Ar.Mais preferivelmente hidrogênio ou Ar, em particular, hidrogênio ou fenila.Mais preferivelmente R7 é hidrogênio.
Para os compostos de acordo com a fórmula (Ib) somente, pre-ferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula (Ib) ou qual-quer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acima como uma modali-dade interessante em que R8 é alquila ou hidrogênio, preferivelmente hidro-gênio, e R9 é oxigênio.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R10 é hidrogênio, alquila, hidroxi-la, alquila substituída por um ou dois Het, alquila substituída por um ou doisAr, Het-C(=0)-. Mais preferivelmente, R10 é alquila ou Ar. Mais preferivel-mente R10 é hidroxila, Het, alquila substituída por um Het, alquila substituídapor um Ar.
Preferivelmente, os compostos da presente invenção ou qual-quer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acima como uma modali-dade interessante são os compostos de acordo com a fórmula (Ia), os saisde adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,as aminas quaternárias dos mesmos, as formas estereoquimicamente iso-méricas dos mesmos, como as formas tautoméricas dos mesmos ou as for-mas N-óxido dos mesmos.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que X é uma ligação direta.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que X é CH2.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que R3 é diferente de fenila nãosubstituída quando R2 é Het.
Preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante em que o radical é colocado naposição 4, 5 ou 8, em particular, 8.
Um grupo interessante de compostos são os compostos de a-cordo com as fórmulas (Ia) ou (Ib), preferivelmente (Ia)1 os sais de adição deácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, as aminasquaternárias dos mesmos, as formas estereoquimicamente isoméricas dosmesmos, como as formas tautoméricas dos mesmos e as formas N-óxidodos mesmos, em que R1 é hidrogênio, halo, Ar, alquila ou alquilóxi; ρ = 1; R2é hidrogênio, alquilóxi ou alquiltio; R3 é naftila, fenila ou tienila, cada opcio-nalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados dentre o grupo dehalo e haloalquila; q = O, 1, 2 ou 3; R4 e R5 cada independentemente sãohidrogênio ou alquila ou R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são fixa-dos formam um radical selecionado dentre o grupo de imidazolila, triazolila,piperidinila, piperazinila e tiomorfolinila; R6 é hidrogênio, alquila ou halo; r éigual a 1 e R7 é hidrogênio.
Também um grupo interessante de compostos são os compos-tos de acordo com as fórmulas (Ia) ou (Ib), preferivelmente (Ia), os sais deadição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, asaminas quaternárias dos mesmos, as formas estereoquimicamente isoméri-cas dos mesmos, como as formas tautoméricas dos mesmos ou as formasN-óxido dos mesmos, em que R1 é hidrogênio, halo, alquila ou Het, em queHet é preferivelmente piridila; R2 é alquila, alquilóxi opcionalmente substituí-
<formula>formula see original document page 22</formula
da por mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula em queZ é CH2, CH-R10, O, N-R10, preferivelmente Z é CH2, t é um número inteiroigual a 1 ou 2, e R10 é hidrogênio, alquila, hidroxila, alquila substituída porum ou dois Het, alquila substituída por um ou dois Ar, Het-C(=0)-, preferi-
<formula>formula see original document page 22</formula
velmente R é hidrogênio; Ar; Het; um radical de fórmula em queZ é CH2, CH-R10, O, N-R10 , t é um número inteiro igual a 1 ou 2, em que R10é hidrogênio, alquila, hidroxila, alquila substituída por um ou dois Het, alquilasubstituída por um ou dois Ar, Het-C(=0)-; R3 é Ar, preferivelmente fenila ou30 naftila, ou Het, preferivelmente tienila, furanila, piridila, benzofuranila, cadado referido Ar ou Het opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, estesubstituinte preferivelmente sendo um halo; R4 e R5 são cada alquila, preferi-velmente metila; R6 é hidrogênio, fenila, benzila ou 4-metilbenzila; R7 é hi-drogênio ou fenila; R8 é hidrogênio; R9 é oxo.
Em particular, os compostos de acordo com as fórmulas (Ia) ou(Ib), preferivelmente (Ia), os sais de adição de ácido ou de base farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos, as aminas quaternárias dos mesmos, asformas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, as formas tautoméri-cas dos mesmos ou as formas /V-óxido dos mesmos, em que R1 é hidrogê-nio, halo ou Het, em que Het é preferivelmente piridila; R2 é alquilóxi opcio-nalmente substituído por mono ou di (alquil) amino ou um radical dé fórmula^^^ em que Z é CH2, t é um número inteiro igual a 2; mono ou di (al-quil) amino em que alquila é opcionalmente substituída por um ou dois Ar;^^^ um radical de fórmula ^^^ em que Z é N-R101 t é um número inteiroigual a 2; ou Het; R3 é Ar, preferivelmente fenila ou naftila, ou Het, preferivel-mente tienila, furanila, ou benzofuranila, cada do referido Ar ou Het opcional-mente substituído por 1 ou 2 substituintes, este substituinte preferivelmentesendo um halo; R4 e R5 são cada alquila, preferivelmente metila; R6 é hidrogê-nio, fenila ou benzila, em particular, fenila ou benzila; R7 é hidrogênio.
Uma modalidade interessante é o uso de um composto de fór-mula (Ia) ou (Ib) òu qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aquiacima como uma modalidade interessante para a fabricação de um medica-mento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-positivae/ou uma gram-negativa.
Uma modalidade interessante é o uso de um composto de fór-mula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aquiacima como uma modalidade interessante para a fabricação de um medica-mento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-positiva.
Uma modalidade interessante é o uso dos compostos de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acimacomo uma modalidade interessante para a fabricação de um medicamentopara o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-negativa.Uma modalidade interessante é o uso de um composto de fórmula(Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acima co-mo uma modalidade interessante para a fabricação de um medicamento para otratamento de uma infecção bacteriana em que o composto de fórmula (Ia) ou(Ib) tem um ICgo < 15 μΙ/ml contra pelo menos uma bactéria, em particular, umabactéria gram-positiva, preferivelmente um IC90 < 10 μΙ/ml, mais preferivelmen-te um ICgo < 5 μΙ/ml; o valor IC9o sendo determinado como descrito abaixo.
Os compostos preferidos da presente invenção são os compos-tos 64, 8, 46, 12, 10, 24, 9, 13, 22, 33, 20, 65, 19, 59, 54, 26, 66, 67, 49, 48,70, 71, 21, 6, 45, 2, 5, 4, 1, 3 como descrito abaixo na parte experimental,um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mes-mo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamenteisomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo.
A presente invenção também refere-se aos seguintes compostos:um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável, umaamina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica domesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma A/-óxido do mesmo.
Em geral, os patógenos bacterianos podem ser classificadoscomo patógeno gram-positivo ou gram-negativo. Os compostos antibióticoscom atividade contra tanto os patógenos gram-positivos como os gram-negativos são geralmente considerados como tendo um espectro amplo deatividade. Os compostos da presente invenção são considerados como ati-vos contra patógenos bacterianos gram-positivos e/ou gram-negativos. Emparticular, os compostos presentes são ativos contra pelo menos uma bacté-ria gram-positiva, preferivelmente contra várias bactérias gram-positivas,mais preferivelmente contra uma ou mais bactérias gram-positiva e/ou umaou mais bactérias gram-negativa. Também intermediários de fórmula (II) emque W1 representa halo, mostra atividade antibacteriana.
Os compostos presentes têm atividade bactericida ou bacterios-tática.
Exemplos de bactérias aeróbica e anaeróbica gram-positiva egram-negativa incluem Staphylococci, por exemplo, S. aureus; Enterococci,por exemplo, E. faecalis; Streptococci, por exemplo, S. pneumoniae, S. mu-tans, S. pyogens\ Bacilli, por exemplo, Bacillus subtilis; Listeria, por exemplo,Listeria monocytogenes; Haemophilus, por exemplo, H. influenza·, Moraxella,por exemplo, M. catarrhalis; Pseudomonas, por exemplo, Pseudomonas ae-ruginosa; e Escherichia, por exemplo, E. coli. Os patógenos gram-positivos,por exemplo, Staphylococci, Enterococci e Streptococci são particularmenteimportantes devido ao desenvolvimento de cepas resistentes que são tantodifíceis de tratar como difíceis de erradicar de, por exemplo, um ambientehospitalar uma vez estabelecidas. Exemplos de tais cepas são Staphyloeoe-cus aureus (MRSA) resistente a meticilina, estafilococos coagulase negati-vos resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistentea penicilina e Enteroeoeeus faeeium resistente múltiplo.
Os compostos da presente invenção também mostram atividadecontra cepas bacterianas resistentes.
Os compostos da presente invenção são especialmente ativoscontra Staphyloeoeeus aureus, incluindo Staphyloeoeeus aureus resistentecomo, por exemplo, Staphyloeoeeus aureus (MRSA) resistente a meticilina, eStreptoeoceus pneumoniae.
Em particular, os compostos da presente invenção são ativossobre as bactérias cuja viabilidade depende do funcionamento apropriadoF1F0 ATP sintase. Sem ser limitado por qualquer teoria, ensina-se que aatividade dos compostos presentes se baseia na inibição da F1FO ATP sin-tase, em particular, a inibição do complexo de FO da F1FO ATP sintase, maisparticularmente, a inibição de subunidade c do complexo FO da F1F0 ATPsintase, levando à morte das bactérias por depleção dos níveis de ATP celu-lar das bactérias.
Sempre que usado aqui acima ou abaixo, que os compostos po-dem tratar uma infecção bacteriana, isto significa que os compostos podemtratar uma infecção com uma ou mais cepas bacterianas. Sempre que usadaaqui acima ou abaixo, que a infecção bacteriana é diferente de uma infecçãomicobacteriana, isto significa que a infecção bacteriana é diferente de umainfecção com uma ou mais cepas micobactérias.
A dosagem exata e freqüência de administração dos compostospresentes dependem do composto particular de fórmula (Ia) ou (Ib) usado, acondição particular sendo tratada, a gravidade da condição sendo tratada, aidade, peso, sexo, dieta, tempo de administração e condição física geral dopaciente em particular, o modo de administração assim como outra medica-ção que o indivíduo possa estar tomando, como é bem-conhecido do versa-do na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária efetiva podeser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratadoe/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos dapresente invenção.
O composto da presente invenção pode ser administrado emuma forma farmaceuticamente aceitável opcionalmente em um veículo far-maceuticamente aceitável. Os compostos e composições compreendendoos compostos podem ser administrados por vias como topicamente, local-mente ou sistemicamente. A aplicação sistêmica inclui qualquer método deintroduzir o composto nos tecidos do corpo, por exemplo, administração in-tratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal,subcutânea, sublingual, retal, e oral. A dosagem específica de antibacterianopara ser administrado, assim como a duração do tratamento, pode ser ajus-tada como necessário.
As infecções bacterianas que podem ser tratadas pelos compos-tos presentes incluem, por exemplo, infecções do sistema nervoso central,infecções do ouvido externo, infecções do ouvido médio, como otite agudamédia, infecções dos sinos cranianos, infecções da vista, infecções da cavi-dade oral, como infecções dos dentes, gomas e mucosa, infecções do tratorespiratório superior, infecções do trato respiratório inferior, infecções genitu-rinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológicas, infecções desepticemia, osso e juntas, infecções de pele e estrutura da pele, endocarditebacteriana, queimaduras, profilaxia antibacteriana de cirurgia, e profilaxiaantibacteriana em pacientes imunossuprimidos, como pacientes recebendoquimioterapia de câncer, ou pacientes de transplante de órgão.
Dado o fato de que os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são ati-vos contra infecções bacterianas, os compostos presentes podem ser com-binados com outros agentes antibacterianos a fim de efetivamente combaterinfecções bacterianas.
Assim, a presente invenção também refere-se a uma combina-ção de (a) um composto de fórmulas (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais outrosagentes antibacterianos desde que um ou mais outros agentes antibacteria-nos sejam diferentes dos agentes antimicobacterianos.
A presente invenção também refere-se a uma combinação de (a)um composto de fórmulas (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais outros agentes anti-bacterianos desde que um ou mais outros agentes antibacterianos sejamdiferentes dos agentes antimicobacterianos, para uso como um remédio.
Uma composição farmacêutica compreendendo um veículo far-maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade tera-peuticamente efetiva de (a) um composto de fórmulas (Ia) ou (Ib), e (b) umou mais outros agentes antibacterianos desde que um ou mais outros agen-tes antibacterianos sejam diferentes dos agentes antimicobacterianos, tam-bém é compreendida pela presente invenção.
A presente invenção também refere-se ao uso de uma combina-ção ou composição farmacêutica como definido acima para o tratamento deuma infecção bacteriana.
A composição farmacêutica presente pode ter várias formasfarmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apro-priadas, podem-se citar todas as composições geralmente empregadas paraa administração sistêmicas de fármacos. Para preparar as composições far-macêuticas desta invenção, uma quantidade efetiva dos compostos particu-lares, opcionalmente, além disso, forma de sal, como o ingrediente ativo écombinado em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável,cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo daforma de preparação desejada para administração. Estas composições far-macêuticas são desejáveis na forma de dosagem unitária apropriada, emparticular, para administração oralmente ou por injeção parenteral. Por e-xemplo, em preparar as composições na forma de dosagem oral, qualquermeio farmacêutico comum pode ser empregado como, por exemplo, água,glicóis, óleos, álcoois e outros no caso de preparações líquidas orais comosuspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos co-mo amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentesdesintegrantes e outros no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos.Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas represen-tam as formas de dosagem de unidade oral mais vantajosas, em cujo casoos veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para ascomposições parenterais, o veículo geralmente irá compreender água estéril,pelo menos em parte grande, apesar de outros ingredientes, por exemplo,para auxiliar a solubilidade, poderem ser incluídos. Soluções injetáveis, porexemplo, podem ser preparadas em que o veículo compreende solução sali-na, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. Suspen-sões injetáveis também podem ser preparadas em que caso de veículos lí-quidos apropriados, agentes de colocação em suspensão e outros podemser empregados. Também incluídos são preparações de forma sólida quesão destinadas a serem convertidas, logo antes do uso, em preparações deforma líquida.
Dependendo do modo de administração, a composição farma-cêutica preferivelmente irá compreender de 0,05 a 99% em peso, mais pre-ferivelmente de 0,1 a 70% em peso dos ingredientes ativos, e, de 1 a99,95% em peso, mais preferivelmente de 30 a 99,9% em peso de um veícu-Io farmaceuticamente aceitável, todas as percentagens sendo baseadas nacomposição total.
O peso para relação em peso do composto de fórmula (Ia) ou(Ib) e (b) o outro agente (s) antibacteriano quando dado como uma combina-ção podem ser determinados pelo versado na técnica. A referida relação e adosagem exata e freqüência de administração dependem do composto defórmula (Ia) ou (Ib) e o outro agente (s) antibacteriano usado, a condiçãoparticular sendo tratada, a gravidade da condição sendo tratada, a idade,peso, sexo, dieta, tempo de administração e condição física geral do pacien-te em particular, o modo de administração assim como outra medicação queo indivíduo possa estar tomando, como é bem-conhecido do versado na téc-nica. Além disso, é evidente que a quantidade diária efetiva pode ser diminu-ida ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou de-pendendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presenteinvenção.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) e o um ou mais outros a-gentes antibacterianos podem ser combinados em uma preparação única oueles podem ser formulados nas preparações separadas de modo que elespossam ser administrados simultaneamente, separadamente ou seqüenci-almente. Assim, a presente invenção também refere-se a um produto con-tendo (a) um composto de fórmulas (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais outros a-gentes antibacterianos desde que um ou mais de outros agentes antibacteri-anos sejam diferentes dos agentes antimicobacterianos, como uma prepara-ção combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamentode uma infecção bacteriana.
A composição farmacêutica pode adicionalmente conter váriosoutros ingredientes conhecidos na técnica, por exemplo, um lubrificante, a-gente estabilizante, agente tampão, agente emulsificante, agente reguladorda viscosidade, tensoativo, conservante, aromatizante ou colorante.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas anteriormente mencionadas na forma de dosagem única para facilidadede administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem únicacomo usada aqui refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadascomo dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade prede-terminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêuticodesejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplosde tais formas de dosagem única são comprimidos (incluindo comprimidosdivididos ou revestidos), cápsulas, pílulas, embalagens em pó, hóstias, su-positórios, soluções injetáveis ou suspensões e outros, e múltiplos segrega-dos dos mesmos. A dose diária do composto de acordo com como evidenteirá variar com o composto empregado, o modo de administração, o trata-mento desejado e a doença bacteriana indicada.
Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinadoscom os compostos de fórmula (I) são agentes antibacterianos conhecidos natécnica. Os outros agentes antibacterianos compreendem antibióticos dogrupo β-lactama como penicilinas naturais, penicilinas semi-sintéticas, cefa-Iosporinas naturais, cefalosporinas semi-sintéticas, cefamicinas, 1-oxacefe-mos, ácidos clavulânicos, penemos, carbapenemos, nocardicinas, monobac-tamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicosídeos; nu-cleosídeos como A/-nucleosídeos, C-nucleosídeos, nucleosídeos carbocícli-cos, blasticidina S; macrolídeos como macrolídeos de anel de 12 membros,macrolídeos de anel de 14 membros, macrolídeos de anel de 16 membros;ansamicinas; peptídeos como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, baci-tracinas, antibióticos de peptídeo de anel grande contendo ligações de Iacto-na, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas,micamicina, neocarzinostatina, stendomicina, viomicina, virginiamicina; ci-cloheximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina;cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina;ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil) glicina; D-fenilglicina; enediinas.
Os antibióticos específicos que podem ser combinados com oscompostos presentes de fórmula (Ia) ou (Ib) são, por exemplo, benzilpenicili-na (potássio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potássio), feneticili-na de potássio, propicilina, carbenicilina (dissódio, fenil sódico, indanil sódi-co), sulbenicilina, ticarcilina dissódica meticilina sódica, oxacilina sódica, clo-xacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacili-na sódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactama sódica, cloridratode talampicilina, cloridrato de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefa-clor, cefaloglicina, cefadroxila, cefradina, cefroxadina, cefapirin sódico, cefa-Iotin sódico, cefacetril sódico, cefsulodin sódico, cefaloridina, cefatrizina, ce-foperazona sódica, cefamandol, cloridrato de vefotiam, cefazolin sódico, cef-tizoxima sódica, cefotaxima sódica, cloridrato de cefmenoxima, cefuroxima,ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetan, latamoxef,ácido clavulânico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, cloridrato de clortetra-ciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolite-traciclina, minociclina, cloridrato de daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubi-cina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sulfato de gentami-cina, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomi-cina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, dihidroestreptomi-cina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netil-micina, cloridrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina,casugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina,fosfato de oleandomicina, tracetilolandomicina, quitasamicina, josamicina,espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sul-fato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colis-tina, colistinmetanossulfonato sódico, enramicina, micamicina, virginiamicina,sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicinaD, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salinomi-cina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, Iincomici-na, clindamicina, cloridrato de palmitato de clindamicina, fIavofosfolipol ciclo-serina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol,mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamuli-na, sicanina.
PREPARAÇÃO GERAL
Os compostos de acordo com a invenção geralmente podem serpreparados por uma sucessão de etapas, cada de que é conhecido do ver-sado na técnica.
Os compostos de fórmula (Ia) em que R2 representa alcóxi; umradical de fórmula rV-Í em que t e Z são definidos como acima; alquilóxisubstituído por um radical de fórmula * em que t e Z são definidoscomo acima; mono ou di (alquil) amino em que a alquila pode ser opcional-mente substituída por um ou dois substituintes cada independentemente éselecionado dentre alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2-oxopirrolidinila,o referido R2 sendo representado por R2a, e os referidos compostos sendorepresentados pela fórmula (la-1), podem ser preparados por reação de umintermediário de fórmula (II), em que Wi representa um grupo de saída a-propriado, como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro e outros, com H-R2aou com uma forma de sal apropriada de R2a-H opcionalmente na presençade um solvente apropriado, como, por exemplo, um álcool, por exemplo, me-tanol e outros, acetonitrila, e opcionalmente na presença de uma base apro-priada, como, por exemplo, KOH, carbonato de dipotássio.
Os compostos de fórmula (Ia) em que R2 representa Het ou al-quila, o referido R2 sendo representados pela fórmula R2b e os referidoscompostos sendo representados pela fórmula (la-2), podem ser preparadospor reação de um intermediário de fórmula (II) com R2b-B(OH)2, na presençade um catalisador apropriado, como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solventeapropriado, como, por exemplo, éter dimetílico ou um álcool, por exemplo,metanol e outros, e uma base apropriada, como, por exemplo, carbonato dedissódio ou carbonato de dipotássio.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Os compostos de fórmula (Ia) em que R2 representa Het, porexemplo piridila, o referido R2 sendo representado por Het e os referidos in-termediários sendo representados pela fórmula (la-3), podem ser preparados^^^ por reação de um intermediário de fórmula (II) com o-/ , na presençade um catalisador apropriado, como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solventeapropriado, como, por exemplo, éter dimetílico ou um álcool, por exemplo,metanol e outros, e uma base apropriada, como, por exemplo, carbonato dedissódio ou carbonato de dipotássio.<formula>formula see original document page 33</formula>
Os compostos de fórmula (Ia) em que X é uma ligação direta, osreferidos intermediários sendo representados pela fórmula (la-4), podem serpreparados por reação de um intermediário de fórmula (III) em que W2 re-presenta um grupo de saída apropriado, como, por exemplo, halo, por e-xemplo, bromo, cloro e outros, com um intermediário de fórmula (IV) na pre-sença de um agente de copulação apropriado, como, por exemplo, n-butillítio, secBuLi, e na presença de um solvente apropriado, como, por exemplo,tetrahidrofurano, e opcionalmente na presença de uma base apropriada,como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, N,N-diisopropilamina ou trimetiletilenodiamina.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Os compostos de fórmula (Ib) em que R9 representa oxo podemser preparados por reação de um intermediário de fórmula (II) com um ácidoapropriado, como, por exemplo, HCI, na presença de um solvente apropria-do, como, por exemplo, tetrahidrofurano.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que X representa CH2,os referidos compostos sendo representados pelas fórmulas (la-5) ou (lb-1),podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XX) ou(XXI) com um intermediário de fórmula (IV) na presença de um agente decopulação apropriado, como nBuLi, secBuLi, e na presença de um solventeapropriado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, e opcionalmente uma baseapropriada, como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina,NH(CH2CH2CH3)2, N,N-diisopropilamina ou trimetiletilenodiamina.<formula>formula see original document page 34</formula>
Nas reações acima, o composto obtido de fórmula (Ia) ou (Ib)pode ser isolado, e, se necessário, purificado de acordo com as metodologi-as geralmente conhecidas na técnica como, por exemplo, extração, cristali-zação, destilação, trituração e cromatografia. No caso do composto de fór-mula (Ia) ou (Ib) cristalizar, ele pode ser isolado por filtraçãò. De outra forma,a cristalização pode ser causada pela adição de um solvente apropriado,como, por exemplo, água; acetonitrila; um álcool, como, por exemplo, meta-nol, etanol; e combinações dos referidos solventes. Alternativamente, a mis-tura de reação também pode ser evaporada até secura, seguido por purifica-ção do resíduo por cromatografia (por exemplo, HPCL de fase reversa, cro-matografia cintilante e outros). A mistura de reação também pode ser purifi-cada por cromatografia sem previamente evaporar o solvente. O compostode fórmula (Ia) ou (Ib) também pode ser isolado por evaporação do solventeseguido por recristalização em um solvente apropriado, como, por exemplo,água; acetonitrila; um álcool, como, por exemplo, metanol; e combinaçõesdos referidos solventes.
O versado na técnica irá reconhecer qual método deve ser usa-do, qual solvente é o mais apropriado de usar ou se ele pertence a uma ex-perimentação de rotina para encontrar o método de isolamento mais apro-priado.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) podem ainda ser prepara-dos por converter os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em cada outro deacordo com o grupo de reações de transformação conhecido na técnica.
Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser convertidos pa-ra as formas /V-óxido correspondentes seguindo os procedimentos conheci-dos na técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma /V-óxido.
A referida reação de A/-oxidação pode geralmente ser realizada por reagir omaterial de partida de fórmula (Ia) ou (Ib) com um peróxido orgânico ou inor-gânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, porexemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou metal alca-lino terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peró-xidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos peróxi como, porexemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóicohalo substituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidosperoxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos,por exemplo, hídro-peróxido de t.butila. Os solventes apropriados são, porexemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e outros, hidrocarbone-tos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetoshalogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
Os compostos de fórmula (Ia) em que R1 representa halo, os re-feridos compostos sendo representados pela fórmula (la-6), podem ser con-vertidos em um composto de fórmula (Ia) em que R1 representa Het, por e-xemplo, piridila, os referidos compostos sendo representados pela fórmula(la-7), pela reação com ^^^ na presença de um catalisador apropria-do, como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solvente apropriado, como, por e-xemplo, éter dimetílico ou um álcool, por exemplo, metanol e outros, e umabase apropriada, como, por exemplo, carbonato de^lissódio ou carbonato dedipotássio.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Os compostos de fórmula (la-6) também podem ser convertidosem um composto de fórmula (Ia) em que R1 representa metila, o referidocomposto sendo representado pela fórmula (la-8), pela reação comSn(CH3)4 na presença de um catalisador apropriado, como, por exemplo,Pd(PPh3)4, um solvente apropriado, como, por exemplo, tolueno.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Alguns-dos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) e alguns dos in-termediários da presente invenção podem consistir em uma mistura de for-mas estereoquimicamente isoméricas. As formas estereoquimicamente iso-méricas puras dos referidos compostos e os referidos intermediários podemser obtidos pela aplicação dos procedimentos conhecidos na técnica. Porexemplo, os diastereoisômeros podem ser separados por métodos físicoscomo cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, distri-buição em contra-corrente, cromatografia líquida e outros métodos. Os enan-tiômeros podem ser obtidos a partir das misturas racêmicas por primeiroconverter as referidas misturas racêmicas com agentes de resolução apro-10 priados como, por exemplo, ácidos quirais, para misturas de sais diastereo-méricos ou compostos; então fisicamente separar as referidas misturas desais diastereoméricos ou compostos por, por exemplo, cristalização seletivaou técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida e outrosmétodos; e finalmente converter os referidos sais diastereoméricos separa-dos ou compostos nos enantiômeros correspondentes. As formas estereo-quimicamente isoméricas puras também podem ser obtidas das formas este-reoquimicamente isoméricas puras dos intermediários apropriados e materi-ais de partida, desde que as reações intervenientes ocorram estereoespeci-ficamente.
Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas doscompostos de fórmula (Ia) ou (Ib) e intermediários envolve a cromatografialíquida, em particular, cromatografia líquida usando uma fase estacionáriaquiral.
Deve-se entender que nas preparações acima ou nas seguintes,os produtos de reação podem ser isolados de um meio de reação e, se ne-cessário, ainda purificado de acordo com as metodologias geralmente co-nhecidas na técnica como, por exemplo, extração, cristalização, destilação,trituração e cromatografia.
Alguns dos intermediários e os materiais de partida são compos-tos conhecidos e podem ser comercialmente disponíveis ou podem ser pre-parados de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica ou proce-dimentos descritos em WO 2004/011436 ou WO 2005/070430, que é incor-porado aqui por referência.
Os intermediários de fórmula (II) em que X é uma ligação direta,tais intermediários sendo representados pela fórmula (ll-a), podem ser pre-parados por reação de um intermediário de fórmula (V) em que Wi é comodefinido acima, com um intermediário de fórmula (IV) na presença de umagente de copulação apropriado, como nBuLi, secBuLi, e na presença de umsolvente apropriado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, e uma base apro-priada, como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2,N,N-diisopropilamina ou trimetiletilenodiamina.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Os intermediários de fórmula (II) em que X representa CH2, osreferidos intermediários sendo representados pela fórmula (ll-b), podem serpreparados por reação de um intermediário de fórmula (VI) com um interme-diário de fórmula (IV) na presença de um agente de copulação apropriado,como nBuLi, secBuLi, e na presença de um solvente apropriado, como, porexemplo, tetrahidrofurano, e uma base apropriada, como, por exemplo,2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, Λ/,/V-diisopropilamina ou tri-metiletilenodiamina.
Os intermediários de fórmula (II) em que R1 é hidrogênio, os re-feridos intermediários sendo representados pela fórmula (ll-c), podem serpreparados por reação de um intermediário de fórmula (V) em que R1 é halo,os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (V-a), com umintermediário de fórmula (IV), na presença de uma base forte apropriada,como, por exemplo, nBuLi, secBuLi, e na presença de um solvente apropria-do, como, por exemplo, tetrahidrofurano.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Os intermediários de fórmula (V) são os compostos que são oucomercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com osprocedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos na técnica.Por exemplo, os intermediários de fórmula (V) em que R7 é hidrogênio, R6 é
um radical de fórmula <formula>formula see original document page 38</formula> em que s é um número inteiro igual a 1 e Wi écloro, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (V-b)podem ser preparados de acordo com o seguinte o esquema de reação (1):
Esquema 1
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que todas variáveis são definidas como na fórmula (Ia). O esquema dereação (1) compreende a etapa (a) em que uma anilina apropriadamentesubstituída é reagida com um cloreto de acila apropriado como, cloreto de 3-fenilpropionila, cloreto de 3-fluorobenzenopropionila ou cloreto de p-clo-robenzenopropionila, na presença de uma base apropriada, como trietilami-na e um solvente inerte de reação apropriado, como, cloreto de metileno oudicloreto de etileno. A reação pode convenientemente ser realizada em umatemperatura na faixa entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo.Em uma próxima etapa (b), o aduto obtido na etapa (a) é reagido com clore-to de fosforila (POCI3) na presença de um solvente apropriado, como, porexemplo, Λ/, A/-dimetilformamida (formilação Vilsmeier-Haack seguido porciclização). A reação pode convenientemente ser realizada em uma tempe-ratura na faixa entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo. É evi-dente que nas reações acima e nas seguintes, os produtos de reação podemser isolados de um meio de reação e, se necessário, ainda purificado de a-cordo com as metodologias geralmente conhecidas na técnica, como extra-ção, cristalização e cromatografia. É ainda evidente que os produtos de rea-ção que existem em mais do que uma forma enantiomérica, podem ser iso-lados da sua mistura por técnicas conhecidas, em particular, cromatografiapreparativa, como HPLC preparativo. Tipicamente, os compostos de fórmu-Ias (Ia) e (Ib) podem ser separados em suas formas isoméricas.
Os intermediários de fórmula (V-a) em que Wi representa cloro,os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (V-a-1), podemser preparados por reação de um intermediário de fórmula (VII) com POCI3.
Os intermediários de fórmula (VII) podem ser preparados porreação de um intermediário de fórmula (VIII) com cloreto de 4-metilbenze-nossulfonila na presença de um solvente apropriado, como, por exemplo,cloreto de metileno, e uma base apropriada, como, por exemplo, carbonatode dipotássio.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Os intermediários de fórmula (VIII) podem ser preparados porreação de um intermediário de fórmula (IX) com um agente oxidante apropri-ado, como, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, na presençade um solvente apropriado, como, por exemplo, cloreto de metileno.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Os intermediários de fórmula (IX) em que R6 é hidrogênio e R7 éfenila, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (IX-a),podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (X) com 3-cloro-1-fenil-1-propanona na presença de um ácido apropriado, como, porexemplo, ácido clorídrico, cloreto de ferro hexaidratado, cloreto de zinco eum solvente apropriado, como, por exemplo, éter dietílico e um álcool apro-priado, por exemplo, etanol.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Os intermediários de fórmula (IX) em que R7 é hidrogênio e R6 éum radical de fórmula "v,s em que s é um número inteiro igual a 1, os refe-ridos intermediários sendo representados pela fórmula (IX-b), podem serpreparados por reação de um intermediário de fórmula (XI) na presença deéter difenílico.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Os intermediários de fórmula (XI) podem ser preparados por re-ação de um intermediário de fórmula (XII) com um intermediário de fórmula(XIII) na presença de uma base apropriada, como, por exemplo, hidróxido desódio.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Os intermediários de fórmula (IV) são os compostos que são oucomercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com osprocedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos na técnica.Por exemplo, os compostos intermediários de fórmula (IV) em que q é iguala 1, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (IV-a),podem ser preparados de acordo com o seguinte o esquema de reação (2):
Esquema 2
<formula>formula see original document page 40</formula>
O esquema de reação (2) compreende a etapa (a) em que umR3 apropriado é reagido pela reação de Friedel-Craft com um cloreto de acilaapropriado como, cloreto de 3-cloropropionila ou cloreto de 4-clorobutirila, napresença de um ácido de Lewis apropriado, como, AICI3, FeCI3, SnCI4, TiCI4ou ZnCb e um solvente inerte de reação apropriado, como, cloreto de meti-Ieno ou dicloreto de etileno. A reação pode convenientemente ser realizadaem uma temperatura na faixa entre temperatura ambiente e temperatura derefluxo. Em uma próxima etapa (b) um grupo amino (por exemplo, -NR4R5) éintroduzido por reagir o composto intermediário obtido na etapa (a) com umaamina HNR4R5 apropriada.
Os intermediários de fórmula (IV-a) também podem ser prepara-dos por reação de um intermediário de fórmula (XIV) com HC(=0)H e umgrupo amino HNR4R5 apropriado, como, por exemplo, NH(CH3)2-HCI na pre-sença de um solvente apropriado, como, por exemplo, um álcool, por exem-plo, metanol, etanol e outros, e um ácido apropriado, como, por exemplo,ácido clorídrico.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Os intermediários de fórmula (VI) em que W1 representa cloro,os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (Vl-a) podemser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XV) com POCI3na presença de cloreto de benziltrietilamônio (agente de transferência defase) e um solvente apropriado, como, por exemplo, acetonitrila.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Os intermediários de fórmula (XV) em que R6 representa um ra-dical de fórmula "v" êrrTque s é um número inteiro igual a 1, os referidosintermediários sendo representados pela fórmula (XV-a), podem ser prepa-rados por reação de um intermediário de fórmula (XVI) com NH2-NH2 napresença de uma base apropriada, como, por exemplo, hidróxido de potás-sio e um solvente apropriado, como, por exemplo, 1,2-etanodiol.
<formula>formula see original document page 41</formula>
η que é um intermediário de fórmula (XVI) podem ser preparadospor reagir 1-(2-aminofenil) etanona e éster etílico de ácido β-oxobenze-nopropanóico.
Os intermediários de fórmula (III) em que R2 representa Ci-6al-quilóxi, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (III-a),podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XVII) como sal C1-6alquila apropriado na presença de um solvente apropriado, como,por exemplo, o C1-6alquilOH correspondente.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Os intermediários de fórmula (XVII) podem ser preparados porreação de um intermediário de fórmula (XVIII) com POCI3.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Os intermediários de fórmula (XVIII) em que R7 é hidrogênio e R6
representam um radical de fórmula em que s é um número inteiro iguala 0, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (XVIII-a),podem ser preparados por ciclização de um intermediário de fórmula (XIX)na presença de AlCl3 e um solvente apropriado, como, por exemplo, cloro-benzeno.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Nos intermediários de fórmula (III) o substituinte R1 pode repre-sentar halo e então este substituinte halo pode tomar o lugar do grupo desaída W2. Os referidos intermediários de fórmula (III) sendo representadospela fórmula <formula>formula see original document page 42</formula>
Os intermediários de fórmula (XX) em que R2 representa C1-6alquilóxi, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (XX-a), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (Vl-a)com C1-6alquilóxi Na, em um álcool apropriado, como C1-6alquilOH.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem serlimitada aos mesmos.
PARTE EXPERIMENTALEm alguns dos compostos, a configuração estereoquímica abso-luta do átomo de carbono (s) estereogênico não foi experimentalmente de-terminada. Nestes casos, a forma estereoquimicamente isomérica que foiprimeiro isolada é designada como "A" e a segunda como "B", sem outrareferência na configuração estereoquímica real. No entanto, as referidasformas isoméricas "A" e "B" podem ser caracterizadas de modo não ambí-guo por um versado na técnica, usando métodos conhecidos na técnica co-mo, por exemplo, difração de raios X. O método de isolamento é descrito emdetalhe abaixo.
Para a síntese dos compostos presentes, a referência é feita aWO 2005/070430, que é incorporado aqui por referência.
Abaixo, o termo 'P.F.' significa ponto de fusão, 'DIPE' significaéter diisopropílico, 'DMF significa A/./V-dimetilformamida, 'THF significa tetrahi-drofurano, 'EtOAc' significa acetato de etila, 'DCM' significa diclorometano.
A. Preparação dos intermediários
Exemplo A1
Preparação de intermediário 1
Cloreto de benzenopropanoíla (0,488 mol) foi adicionado em go-tas em temperatura ambiente a uma solução de 4-bromo benzenamina(0,407 mol) em Et3N (70 ml) e DCM (700 ml) e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante a noite. A mistura foi despejada em água eNH4OH concentrado, e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada(MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado deéter dietílico. O resíduo (119,67g) foi tomado em DCM e lavado com 1N deHCI. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evapo-rado, dando 107,67g de intermediário 1 (87%).
Exemplo A2
Preparação de intermediário 2Tricloreto fosfórico (1,225 mol) foi adicionado em gotas a 10°C aDMF (0,525 mol). Então o intermediário 1 (0,175 mol) foi adicionado emtemperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite a 80°C, despe-jada em gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada (MgSO4)1filtrada, e o solvente foi evaporado. O produto foi usado sem outra purifica-ção, dando 77,62 g de intermediário 2 (67%).
Exemplo A3
a) Preparação de intermediário 3
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma mistura de intermediário 2 (0,233 mol) em 30% de MeONaem uma solução de MeOH (222,32 ml) e MeOH (776 ml) foi agitada e refluxadadurante a noite, então despejada em gelo e extraída com DCM. A camada or-gânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:DCM/ciclohexano 20/80 e então 100/0; 20-45 pm). As frações puras foram cole-tadas e o solvente foi evaporado, dando 25 g de intermediário 3 (33%).
O seguinte intermediário foi preparado de acordo com o métododescrito acima.
Intermediário 29
<formula>formula see original document page 44</formula>
b) Preparação de intermediário 4
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma mistura de intermediário 2 (0,045 mol) em EtONa a 21%em uma solução de EtOH (50 ml) e EtOH (150 ml) foi agitada e refluxadadurante 12 horas. A mistura foi despejada em gelo e extraída com DCM. Acamada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi e-vaporado, dando 15,2 g de intermediário 4 (98%).
Exemplo A4
a) Preparação de intermediário 5Cloreto de alumínio (1,31 mol) foi adicionado em temperaturaambiente em uma mistura de /V-(3-bromofenil)-a-(fenilmetileno) benzenoace-tamida (0,1311 mol) em clorobenzeno (500 ml). A mistura foi agitada e reflu-xada durante 3 horas, então resfriada em temperatura ambiente, despejadaem água gelada e filtrada. O filtrado foi lavado com H2O, então com ciclohe-xano e secado, dando 35,5 g de intermediário 5 (95%).b) Preparação de intermediário 6 e intermediário 7
Uma mistura de intermediário 5 (0,2815 mol) em tricloreto fosfórico(320 ml) foi agitada e refluxada durante 1 hora, então resfriada em temperaturaambiente e o solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi tomado em H2O. Amistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (Mg-SO4), filtrada, e o solvente foi evaporado até secar. O resíduo (58,2 g) foi purifi-cado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: tolueno/ciclohexano80/20; 15-35 pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado,dando 21 g de intermediário 6 e 34,5 g de intermediário 7.
Uma mistura de intermediário 6 (0,0659 mol) e MeONa a 30%em uma solução de MeOH (0,329 mol) em MeOH (300 ml) foi agitada e re-fluxada durante 2 dias, então resfriada em temperatura ambiente, despejadaem água gelada e filtrada. O filtrado foi lavado com H2O e secado, dando 19g de intermediário 8 (92%).
Exemplo A5
a) Preparação de intermediário 9<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma mistura de 5-bromo-1H-indol-2,3-diona (0,28 mol) em 3Nde NaOH (650 ml) foi agitada e aquecida a 80°C durante 30 minutos, entãoresfriada em temperatura ambiente. Benzenopropanal (0,28 mol) foi adicio-nado e a mistura foi agitada e refluxada durante a noite. A mistura foi deixa-da resfriar em temperatura ambiente e acidificada até pH 5 com HOAc. Oprecipitado foi filtrado, lavado com H2O e secado (vácuo), dando 50 g de in-termediário 9 (52%).
b) Preparação de intermediário 10
Uma mistura de intermediário 9 (0,035 mol) em 1,1'-oxibisben-zeno (100 ml) foi agitada e aquecida a 300°C durante 8 horas, então deixadaresfriar em temperatura ambiente. Este procedimento foi realizado quatrovezes. As quatro misturas foram combinadas e então purificadas por croma-tografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 100/0, então 99/1).As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 25,6 gde intermediário 10 (61 %).
Exemplo A6
a) Preparação de intermediário 11
HCI/éter dietílico (30 ml) foi adicionado em uma solução de 4-bromobenzenamina (0,139 mol) em EtOH (250 ml) e a mistura foi agitadadurante 30 minutos, cloreto de ferro hexaidratado (0,237 mol) e então cloretode zinco (0,014 mol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 80°C duran-te 30 minutos. 3-Cloro-1-fenil-1-propanona (0,146 mol) foi adicionado e amistura foi agitada a 80°C durante uma noite. A mistura foi despejada emágua e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, entãocom 10% de K2CO3, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo (25 g)foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:DCM/MeOH 100/0 e então 97/3) (35-70 pm). As frações puras foram coleta-das e evaporadas, dando 17,5 g de intermediário 11 (44%).
b) Preparação de intermediário 12
<formula>formula see original document page 47</formula>
Ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (0,12 mol) foi adicionadoem porções em temperatura ambiente em uma solução de intermediário 11(0,0598 mol) em DCM (200 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante uma noite. 10% de K2CO3 foi adicionado, a camada orgânicafoi decantada, secada (MgSO4), filtrada e evaporada até um volume de 150ml de intermediário 12 ser deixado.
c) Preparação de intermediário 13
<formula>formula see original document page 47</formula>
Cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (0,075 mol) foi adicionadoem porções em temperatura ambiente em uma solução de intermediário 12(0,0598 mol) em uma solução de K2CO3 a 10% (150 ml) e DCM (150 ml) e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma noite. Éter dietíli-co foi adicionado e filtrado. O precipitado foi lavado com éter dietílico e eva-porado até secar, dando 14 g de intermediário 13 (78%).
d) Preparação de intermediário 14
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma mistura de intermediário 13 (0,047 mol) em tricloreto fosfórico(150 ml) foi agitada e refluxada durante 48 horas. A mistura foi evaporada, oresíduo foi tomado em NH4OH e extraída com DCM. A camada orgânica foisecada (MgSO4), filtrada e evaporada, dando 13 g de intermediário 14 (87%).
Exemplo A7
a) Preparação de intermediário 15
<formula>formula see original document page 47</formula>Uma mistura de 1-(2-aminofenil) etanona (0,37 mol) e éster etíli-co de ácido β-oxobenzenopropanóico (1,48 mol) foi agitada a 180°C durantea noite. A mistura foi levada a temperatura ambiente. O precipitado foi filtra-do, lavado com éter dietílico e secado. O resíduo foi cristalizado de DIPE. Oprecipitado foi filtrado e secado, dando 56,6 g de intermediário 15 (58%).
b) Preparação de intermediário 16
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma mistura de intermediário 15 (0,076 mol) e hidrazina (0,76mol) em 1,2-etanodiol (240 ml) foi agitada a 100°C durante 1 hora. KOH(0,266 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 180°C durante a noite.H2O foi adicionada. A mistura foi acidificada e extraída com DCM. A camadaorgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado.O resíduo (12,05 g) foi cristalizado de DIPE. O precipitado foi filtrado e seca-do, dando 4,74 g de intermediário 16.
c) Preparação de intermediário 17
<formula>formula see original document page 48</formula>
Tricloreto fosfórico (0,057 mol) foi adicionado lentamente a 80°Cem uma mistura de intermediário 16 (0,019 mol) e cloreto de benziltrietila-mônio (0,0532 mol) em acetonitrila (50 ml). A mistura foi agitada durante a noi-te. O solvente foi evaporado. A mistura foi despejada em gelo e 10% deNa2COa e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (Mg-SO4), filtrada, e o solvente foi evaporado, dando 4,08 g de intermediário 17.
c) Preparação de intermediário 17a
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma mistura de intermediário 17 (0,0153 mol) e metóxido desódio (30% de uma solução em MeOH, 7 ml) em MeOH (35 ml) foi agitada a80°C durante 24 horas. Água foi adicionada. A mistura foi extraída com EtO-Ac. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio, fil-trada e o solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi cristalizado de éterdiisopropílico. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 2,77 g de in-termediário 17a (69%).
Exemplo A8
a) Preparação de intermediário 18 e intermediário 19
<formula>formula see original document page 49</formula>
intermediário 18 intermediário 19
Uma mistura de cloreto de alumínio (0,257 mol) e cloreto de 3-cloropropanoíla (0,234 mol) em 1,2-dicloroetano (100 ml) foi agitada a 0°C.Uma solução de naftaleno (0,234 mol) em 1,2-dicloroetano (100 mL) foi adi-cionado. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e despejada em águagelada. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o sol-vente foi evaporado. O resíduo (56 g) foi purificado por cromatografia de co-luna sobre sílica-gel (eluente: ciclohexano/DCM 60/40; 20-45 pm). Duas fra-ções foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 2 frações, 31 g defração 1 como intermediário 18 (61%) e 14 g de fração 2. A fração 2 foi to-mada em DlPE, então o precipitado resultante foi filtrado e secado, dando8,2 g de intermediário 19.
b) Preparação de intermediário 20
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma mistura de intermediário 18 (0,0137 mol), /V-metilbenzeno-metanamina (0,015 mol) e K2CO3 (2 g) em acetonitrila (100 ml) foi agitada a80°C durante 2 horas. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM.A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foievaporado, dando 4,2 g de intermediário 20 (100%).
Exemplo A9
Preparação de intermediário 21
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma mistura de 1 -(3,5-difluorofenil) etanona (0,013 mol), formal-deído (0,05 mol) e cloridrato de /V-metilmetanamina (0,052 mol) em HCI con-centrado (0,1 ml) em EtOH (20 ml) foi agitada a 80°C durante 20 horas, entãoresfriada em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado até secar. Oresíduo foi tomado em 3N de HCI. A mistura foi lavada com éter dietílico,basificada com K2CO3 e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foiseparada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado, dando 2 gde intermediário 21.
Exemplo A10
a) Preparação de intermediário 22 e intermediário 23
<formula>formula see original document page 50</formula>
1,6 M de Butil lítio (0,12 mol) foi adicionado em gotas a -10°Csob fluxo de N2 em uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,12 mol)em THF (200 ml). A mistura foi agitada a -IO0C durante 20 minutos e entãoresfriada a -70°C. Uma mistura de intermediário 2 (0,1 mol) em THF (100mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C durante 45 minutos. Umasolução de 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,1 mol) em THF (100 mL)foi adicionado. A mistura foi agitada a -70°C durante 1 hora, levada a -50°Ce hidrolisada. H2O (100 ml) foi adicionada a -50°C. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 30 minutos e extraída com EtOAc. A camadaorgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado.O resíduo foi tomado em EtOAc. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOAce éter dietílico e secado a vácuo, dando 4 g de intermediário 23 (8%). A ca-mada mãe foi evaporada. O resíduo (26 g) foi purificado por cromatografiade coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 pm).As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduofoi cristalizado de éter dietílico. O precipitado foi filtrado e secado, dando 1 gde intermediário 22.
Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com ométodo descrito acima.<table>table see original document page 51</column></row><table>
b) Preparação de intermediário 24
<formula>formula see original document page 51</formula>
1,6 M de Butil Iftio (0,0094 mol) foi adicionado em gotas a -20°Cem uma mistura de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,0094 mol) em THF (20 ml)sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C durante 20 minutos, entãoresfriada a -70°C. Uma solução de 6-bromo-2-cloro-3-fenilquinolina (0,0062mol) em THF (40 ml_) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C durante 1hora. Uma solução de intermediário 21 (0,0094 mol) em THF (25 ml_) foi adi-cionado. A mistura foi agitada de -70°C em temperatura ambiente durante18 horas. H2O e EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi lavadacom NaCI saturado, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. Oresíduo (4,3 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (e-luente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 10 pm). As frações puras foram cole-tadas e o solvente foi evaporado, dando 0,77 g de intermediário 24 (23%).
Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com ométodo descrito acima.
<table>table see original document page 51</column></row><table>
C.) PREPARACAO DE INTERMEDIARIO 28
<formula>formula see original document page 51</formula>1,6 M de Butil lítio (0,029 mol) foi adicionado a -10°C em umasolução de /V-propil-1-propanamina (0,029 mol) em THF (50 ml) sob fluxo deN2. A mistura foi agitada durante 20 minutos, então resfriada a -70°C. Umasolução de intermediário 2 (0,024 mol) em THF (30 mL) foi adicionada. Amistura foi agitada a -70°C durante 1 hora. Uma solução de 3-(dimetila-mino)-1-(2-tienil)-1-propanona (0,029 mol) em THF (20 mL) foi adicionada. Amistura foi agitada a -70°C durante 1 hora, então levada a -20°C e extraídacom EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e osolvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunasobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1; 20-45 µm). As fra-ções puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (4,65 g)foi cristalizado de DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, dando 2,7 g deintermediário 28 (P.F.: 168°C). A camada mãe foi evaporada, dando outro1,7 g de intermediário 28.
d) Preparação de intermediário 25
<formula>formula see original document page 52</formula>
1,6 M de Butil lítio (0,0112 mol) foi adicionado em gotas a -20°Cem uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0112 mol) em THF (20ml) sob fluxa de N2. A mistura foi agitada a -20°C durante 30 minutos, entãoresfriada a -70°C. Uma solução de intermediário 17 (0,0094 mol) em THF(20 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 45 minutos. Uma solu-ção de intermediário 21 (0,0112 mol) em THF (10 mL) foi adicionado. A mis-tura foi agitada a -70°C durante 2 horas, despejada em H2O a -30°C e ex-traída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtra-da, e o solvente foi evaporado. O resíduo (4 g) foi purificado por cromatogra-fia de coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 98/2; 15-40 µm). As fra-ções puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (3 g) foicristalizado de DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, dando 1,94 g deintermediário 25 (43%) (P.F.: 140°C).
e) Preparação de intermediário 26<formula>formula see original document page 53</formula>
1,6 M de Butil lítio (0,013 mol) foi adicionado em gotas a -30°Cem uma mistura de /V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,013 mol) em THF (20ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C durante 30 minutos, entãoresfriada a -70°C. Uma solução de 2-cloro-4-metil-3-fenilquinolina (0,011mol) em THF (20 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 45 minu-tos. Uma solução de intermediário 21 (0,013 mol) em THF (10 mL) foi adi-cionada. A mistura foi agitada a -70°C durante 2 horas, despejada em H2O eextraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (MgS04), fil-trada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (5 g) foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 98/2; 15-40 pm). Asfrações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 4 g de in-termediário 26 (78%).
f) Preparação de intermediário 27
<formula>formula see original document page 53</formula>
1,6 M de Butil lítio em hexano (0,0075 mol) foi adicionado emgotas a -70°C em uma mistura de intermediário 14 (0,0062 mol) em THF (20ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -70°C durante 1 hora. Uma solu-ção de intermediário 21 (0,0075 mol) em THF (10 ml) foi adicionada a -70°C.
A mistura foi agitada em -70°C em temperatura ambiente então agitada du-rante 18 horas. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc. A ca-mada orgânica foi lavada com NaCI saturado, secada (MgSO4), filtrada e osolvente foi evaporado. O resíduo (3 g) foi purificado por cromatografia decoluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 pm). Asfrações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 1,1 g deintermediário 27 (39%).
Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com ométodo descrito acima.<table>table see original document page 54</column></row><table>
Β. Preparação dos compostos finais
Exemplo B1
a) Preparação de composto 1
<formula>formula see original document page 54</formula>
1,6 M de butil lítio (0,0019 mol) foi adicionado em gotas a -70°Cem uma mistura de intermediário 8 (0,0016 mol) em THF (5 ml) sob fluxo deN2. A mistura foi agitada a -70°C durante 1 hora. Uma solução de intermedi-ário 21 (0,0019 mol) em THF (2 mL) foi adicionada. H2O foi adicionada. Amistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada(MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH98/2/0,1; 10 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evapora-do, dando 0,2 g de composto 1 (28%, MH+: 449).
Os seguintes compostos finais foram preparados de acordo como método descrito acima.
<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>
b) Preparação de composto 7
<formula>formula see original document page 55</formula>
Butil lítio (0,0035 mol) foi adicionado em gotas a -20°C em umasolução de A/-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0034 mol) em THF (10 ml) sobfluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C durante 20 minutos, então resfria-da a -70°C. Uma solução de intermediário (0,0029 mol) em THF (10 mL) foiadicionada. A mistura foi agitada a -70°C durante 2 horas. Uma solução deintermediário 21 (0,0032 mol) em THF (10 ml) foi adicionada a -70°C. A mis-tura foi agitada a -70°C durante 3 horas, despejada em água gelada e extra-ida com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, eo solvente foi evaporado. O resíduo (1,4 g) foi purificado por cromatografiade coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 pm).A fração desejada foi coletada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,968g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2; 15-40 pm). As frações puras foram coletadase o solvente foi evaporado. O resíduo foi secado, dando 0,151 g de composto7 (11%, óleo, estrutura confirmada por RMN).
Exemplo B2
a) Preparação de composto 8<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma solução de MeONa a 30% (2 ml) foi adicionada em tempe-ratura ambiente em uma mistura de intermediário 23 (0,002 mol) em MeOH(2 ml). A mistura foi agitada e refluxada durante a noite, despejada em gelo eextraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgS04), filtra-da, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,62 g) foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O re-síduo obtido (0,39 g) foi cristalizado de DlPE. O precipitado foi filtrado e se-cado, dando 0,15 g de composto 8 (P.F.: 66°C).
Os seguintes compostos finais foram preparados de acordo como método descrito acima.
<formula>formula see original document page 56</formula>
b) Preparação de composto 17<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma mistura de intermediário 25 (0,0004 mol) e pirrolidina(0,0021 mol) foi agitada a 90°C durante a noite, então despejada em H2O eextraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4)1 filtra-da, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,18 g) foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1; 10pm). A fração desejada foi coletada e o solvente foi evaporado, dando 0,043g de composto 17 (20%, MH+: 516).
Os seguintes compostos finais foram preparados de acordo como método descrito acima.
<formula>formula see original document page 57</formula>
c) Preparação de composto 21
Uma mistura de intermediário 26 (0,0006 mol), ácido fenil borô-nico (0,0019 mol), Pd(PPh3)4 (0,00006 mol) e Na2CO3 (0,0032 mol) em éterdimetílico (10ml) foi agitada a 90°C durante a noite, despejada em H2O eextraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4),filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,48g) foi purificado por cro-matografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1; 10 pm).
As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento:0,054 g de composto 21 (16%, P.F.: 173°C).d) Preparação de composto 22
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma mistura de intermediário 24 (0,0003 mol), imidazol (0,0018mol) e K2CO3 (0,0011 mol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada e refluxada du-rante 48 horas, então resfriada em temperatura ambiente. H2O foi adiciona-da. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada comuma solução de NaCI aquoso saturado, secado (MgSO4), filtrada, e o solven-te foi evaporado. O resíduo (0,23 g) foi purificado por cromatografia de colu-na sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). As fraçõespuras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,09 g decomposto 22 (42%) (ponto de fusão: 136°C).
Os seguintes compostos finais foram preparados de acordo como método descrito acima.
<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>e) Preparação de composto 42
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma mistura de intermediário 27 (0,0005 mol), 3-(1,3,2-dioxabo-rinan-2-il)piridina (0,0008 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,0005 mol) euma solução 2M de K2CO3 (0,0027 mol) em éter dimetílico (7 ml) e MeOH (3ml) foi agitada a 100°C durante 18 horas sob fluxo de N2, então resfriada emtemperatura ambiente. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc. Acamada orgânica foi lavada com uma solução de NaCI aquoso saturado, seca-da (MgSO4, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,34 g) foi tomadoem 2-propanona (6 ml). Ácido oxálico foi adicionado. A mistura foi agitada. Oprecipitado foi filtrado e secado a 60°C sob um vácuo, dando 0,29 g de com-posto 42 como um sal de ácido etanodióico (1:2) (80%, P.F.: 151 °C).
Os seguintes compostos finais foram preparados de acordo como método descrito acima.
<formula>formula see original document page 60</formula>
f) Preparação de composto 45
N f ácido etanodióico (1:2,5)
Uma mistura de intermediário 37 (0,0007 mol) em N-metilme-tanamina (10 ml) e acetonitrila (10 ml) foi agitada a 90°C durante 12 horas,despejada em H20/K2C03 e extraída com DCM. A camada orgânica foi se-parada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. A fração obtida(0,25 g) foi agitada a 90°C durante 72 horas e purificada por cromatografiade coluna sobre kromasil (eluente: DCM/MeOH 99/1; 10 μητι). A fração doproduto desejado foi coletada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,08 g)foi dissolvido em ácido oxálico/2-propanol e convertido no sal de ácido eta-nodióico (1:2,5). O precipitado foi filtrado e secado, dando 0,07 g de compos-to 45 (14%, P.F.: 136°C).
Os seguintes compostos finais foram preparados de acordo como método descrito acima.
<table>table see original document page 61</column></row><table>
g) Preparacao de composto 48
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma mistura de KOH (0,0011 mol) em 1-piperidinaetanol (2 ml) foiagitada a 80°C até KOH desaparecer. Intermediário 23 (0,0009 mol) foi adicio-nado. A mistura foi agitada a 80°C durante a noite, despejada em gelo e extraí-da com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO^, filtrada, e osolvente foi evaporado. O resíduo (2,49 g) foi cristalizado de DIPE. O precipita-do foi filtrado e secado, dando 0,308 g de composto 48 (P.F.: 131 °C).
O seguinte composto final foi preparado de acordo com o méto-do descrito acima.
<table>table see original document page 61</column></row><table>
h) Preparacao de composto 50
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma mistura de intermediário 23 (0,000137 mol), /V-metilmetana-mina (0,000412 mol, 3 equiv.) e K2CO3 (3 equiv.) em acetonitrila (2 ml) foiagitada a 80°C durante 12 horas, despejada em H2O e extraída com DCM. Acamada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi e-vaporado. A fração obtida foi purificada por cromatografia de coluna sobresílica-gel, então a fração do produto desejado foi coletada e o solvente foievaporado, dando 0,07 g de composto 50 (54,79%, MH+: 518).
Os seguintes compostos finais foram preparados de acordo como método descrito acima.
<table>table see original document page 62</column></row><table><formula>formula see original document page 63</formula>
Exemplo B3
a) Preparação de composto 64
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma mistura de composto 9 (0,0003 mol), 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il) piridina (0,0006 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,00003 mol) euma solução 2M de K2CO3 (0,0015 mol) em éter dimetílico (6 ml) e MeOH (2ml) foi agitada a 100°C durante 18 horas sob fluxo de N2, então resfriada emtemperatura ambiente. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com EtO-Ac. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado, secada (MgSO4), fil-trada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,14 g) foi tomado em 2-propanona (2 ml). Ácido oxálico (2 equivalentes) foi adicionado. A mistura foiagitada durante 10 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com 2-propanona e secado a 70°C sob um vácuo, dando 0,077 g de composto 64como um sal de ácido etanodióico (1:1,5) (38%, P.F.: 156°C).
O seguinte composto final foi preparado de acordo com o méto-do descrito acima.
Uma mistura de composto 8 (0,0003 mol), tetraquis(trifenilfos-fina)-paládio (0,00003 mol), uma solução 2M de Na2CO3 (0,0019 mol) e 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il) piridina (0,0011 mol) em éter dimetílico (6 ml) foiagitada a 100°C durante a noite, então despejada em H2O e extraída comDCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solven-te foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobrekromasil (eluente: tolueno/2-propanol/NH4OH 80/20/1; 10 pm). As fraçõespuras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,1 g, 51%) foicristalizado de DIPE/acetonitrila. O precipitado foi filtrado e secado, dando0,057 g de composto 66 (P.F.: 180°C).
O seguinte composto final foi preparado de acordo com o métododescrito acima.
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Preparação de composto 69
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura de composto 10 (0,0007 mol), tetraquis (trifenilfos-fina)-paládio (0,00007 mol) e tetrametilestanano (0,0016 mol) em tolueno (6ml) foi agitada e refluxada durante a noite. H2O foi adicionada. A mistura foiextraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtra-da, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,3; 20 pm). Asfrações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 0,038 g decomposto 68 (11%, MH+: 447).
Exemplo B4
Preparação de composto 69
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura de intermediário 32 (0,0016 mol) em 6N HCI (5 ml)e THF (10 ml) foi agitada a 80°C durante 48 horas, então resfriada em tem-peratura ambiente, despejada em uma solução a 10% de K2CO3 e extraídacom EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado, secada (Mg-SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de éterdietílico/2-propanona. O precipitado foi filtrado e secado. Parte desta fração(0,3 g de 0,6 g (44%)) foi tomada em 2-propanona quente. O precipitado foifiltrado e secado, dando 0,2 g de composto 69 (15%, P.F.: 190°C).
Exemplo B5
a) Preparacão de composto 70
<formula>formula see original document page 65</formula>
n-Butil litio(0,0022 mol) foi adicionado lentamente a -20°C emuma mistura de diisopropil amina (0,0022 mol) em THF (10 ml) sob N2. Amistura foi agitada durante 20 minutos e então resfriada a -70°C. Uma solu-ção de intermediário 17a (0,0019 mol) em THF (10 mL) foi adicionada. Amistura foi agitada durante 1 hora. Uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona, (0,0028 mol) em THF (10 ml) foi adicionada a -70°C. Amistura foi agitada durante 1 hora. H2O foi adicionada. A mistura foi extraídacom EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magné-sio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,13 g) foi purificado por cro-matografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/iPrOH/NH4OH 96/4/0,2;15-40 μηη). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Ren-dimento: 0T04 g de composto 70 (4%; MH+:491).
b) Preparação de composto 71
<formula>formula see original document page 65</formula>
Este composto foi preparado de acordo com B5a).
O resíduo (1 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobresílica-gel (eluente CH2CI2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1; 15-40μηι). As frações pu-ras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,32 g, 37% foicristalizado de éter diisopropílico. O precipitado foi filtrado e secado. Rendi-mento: 0,133 g de composto 71. (15, ponto de fusão: 123°C).
C. Métodos analíticosA massa dos compostos foi registrada com LCMS (espectrome-tria de massa de cromatografia de líquido. Três métodos foram usados quesão descritos abaixo. Os dados são reunidos na tabela 1 abaixo.
LCMS- método 1
A análise LCMS foi realizada (ionização de eletro-pulverizaçãoem modo positivo, modo de varredura de 100 a 900 amu) em uma colunaKromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR; 5 pm, 4,6 χ 150 mm) com uma taxade fluxo de 1 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 30% 6,5 mM ace-tato de amônio + 40% acetonitrila + 30% ácido fórmico (2ml/l); fase móvel B:100% acetonitrila) foram empregadas para ciclar uma condição de gradientede 100% A durante 1 minuto a 100% B em 4 minutos, 100% B durante 5 mi-nutos a 100% A em 3 minutos, e reequilibrar com 100% A durante 2 minutos.
LCMS-método 2
A análise LCMS foi realizada (ionização de eletro-pulverizaçãoem varredura de modo tanto positivo como negativo (pulsado) de 100 a 1000amu) em uma coluna Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR; 3,5 pm, 4,6 χ100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/minuto. Duas fases móveis (fasemóvel A: 35% 6,5mM acetato de amônio + 30% acetonitrila + 35% ácido fórmi-co (2ml/l); fase móvel B: 100% acetonitrila) foram empregadas para ciclar umacondição de gradiente de 100% A durante 1 minuto a 100% B em 4 minutos,100% B a uma taxa de fluxo de 1,2 ml/minuto durante 4 minutos a 100% A a0,8 l/minuto em 3 minutos, e reequilibrar com 100% A durante 1,5 minuto.
LCMS-método 3
A análise LCMS foi realizada (ionização de eletro-pulverização emvarredura de modo tanto positivo como negativo (pulsado) de 100 a 900 amu)em uma coluna Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA 5 pm, 4,6 χ 150 mm) comuma taxa de fluxo de 1 ml/minuto. Duas fases móveis, (fase móvel A: 85%6,5mM acetato de amônio + 15% acetonitrila; fase móvel B: 10% 6,5 mM aceta-to de amônio + 80% acetonitrila ) foram empregadas para ciclar uma condiçãode gradiente de 100% A durante 3 minutos a 100% B em 5 minutos, 100% B auma taxa de fluxo de 1,2 ml/minuto durante 6 minutos a 100% A a 0,8 ml/ minu-tos em 3 minutos, e reequilibrar com 100% A durante 3 minutos.Tabela 1 - Método analítico usado
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>
Exemplos farmacológicos
Preparação de suspensões bacteanas para testes de susceptibilidade
As bactérias usadas neste estudo foram cultivadas durante a noiteem frascos contendo 100 ml de caldo Mueller-Hinton (Becton Dickinson - cat.no. 275730) em água deionizada estéril, com agitação a 37 0C1 As cargas (0,5ml/tubo) foram armazenadas a -70 0C até uso. As titulações das bactérias fo-ram realizadas em placas de microtitulação e as unidades de formação de co-lônia (CFUs) foram determinadas. Geralmente, um nível de inóculo de aproxi-madamente 100 CFUs foi usado para testes de susceptibilidade.
Testes de susceptibilidade antibacterianos: determinação de ICanEnsaio de placa de microtitulação
As placas de microtitulação de plástico, com 96 cavidades, esté-reis, de fundo plano, foram cheias com 180 μΙ de água deionizada estéril su-plementados com 0,25% BSA. Subseqüentemente, as soluções de carga(7,8 χ concentração de teste final) de compostos foram adicionadas em vo-lumes de 45 μΙ em coluna 2. As diluições de cinco vezes em série (45 μΙ em180 μΙ) foram feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2para alcançar a coluna 11. As amostras de controle não-tratadas com (colu-na 1) e sem (coluna 12) inóculo foram incluídas em cada placa de microtitu-lação. Dependendo do tipo de bactéria, aproximadamente 10 a 60 CFU porcavidade de inóculo de bactéria (100 TCID50) em um volume de 100 μΙ emmeio 2,8x Mueller Hinton, foram adicionados às fileiras AaH, exceto coluna12. O mesmo volume de meio de caldo sem inóculo foi adicionado à coluna12 na fileira A a H. As culturas foram incubadas a 37 0C durante 24 h sobuma atmosfera normal (incubador com válvula de ar aberta e ventilação con-tínua). No final da incubação, um dia após a inoculação, o crescimento bac-teriano foi quantificado de modo fluorométrico. Assim, resazurin (0,6 mg/ml)foi adicionado em um volume de 20 μΙ para todas as cavidades 3 h após ainoculação, e as placas reincubadas durante a noite. Uma mudança em corde azul para rosa indicou o crescimento de bactérias. A fluorescência foi lidaem um fluorômetro controlado por computador (Cytofluor Biosearch) a umcomprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de ondade emissão de 590 nm. A% de inibição de crescimento obtida pelos compos-tos foi calculada de acordo com os métodos padrões. O ICgo expressado empg/ml) foi definido como 90% de concentração inibitória para crescimentobacteriano. Os resultados são mostrados na tabela 2.
Método de diluição em áaar
Os valores MIC99 (a concentração mínima para obter 99% deinibição de crescimento bacteriano) podem ser determinados por realizaçãode método de diluição Ágar padrão de acordo com os padrões NCCLS * emque os meios usados incluem ágar Mueller- Hinton.
* Clinicai Iaboratory standard institute. 2005. Methods for dilutionAntimicrobial susceptibility tests for bactéria that grows Aerobically: approvedstandard -6a. ed.
Ensaios de morte com tempo
A atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos podeser determinada em um ensaio de morte com tempo usando o método demicrodiluição de caldo *. Em um ensaio de morte com tempo em Staphylo-coccus aureus e S. aureus resistente a meticilina (MRSA), o inóculo de par-tida de S. aurues e MRSA é 106 CFU/ml em caldo Muller Hinton. Os com-postos antibacterianos são usados na concentração de 0,1 a 10 vezes o MIC(isto é, o IC9O como determinado em ensaio de placa de microtitulação). Ascavidades não recebendo agente antibacteriano constituem o controle decrescimento de cultura. As placas contendo os microorganismos e os com-postos de teste são incubadas a 37 0C. Após 0, 4, 24 e 48 h de incubação,as amostras são removidas para determinação de contagens viáveis por di-luição em série (10'1 a 10'6) em PBS estéril e colocação em placa (200 μΙ)em ágar de Muller Hinton. As placas são incubadas a 37 0C durante 24 h e onúmero de colônias determinado. As curvas de mortes podem ser construí-das por gráfico do Iogi0 CFU por ml versus tempo. Um efeito bactericida écomumente definido como 3-logio diminuição em número de CFU por mlcomo comparado com o inóculo não-tratado. O efeito de transporte potencialdos fármacos é removido pelas diluições em série e contagem das colôniasem uma maior diluição usada para colocação em placas. Não foi observadoefeito de transporte na diluição de 10* usada para a colocação em placa.
Isto resulta em limite de detecção 5 X 102 CFU/ml ou <2,7 Iog CFU/ml.
* Zurenko,G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Che-mother. 40, 839-845 (1996).
Determinação de níveis de ATP celulares
A fim de analisar a mudança em concentração de APT celular total(usando kit ATP bioluminescence, Roche), ensaios foram realizados por cultivode uma cultura de S. aureus (ATCC29213) em frascos Mueller Hinton de 100ml e incubar em um agitador-incubador durante 24 horas a 37 eC (300 rpm).Medir o OD405 nm e calcular o CFU/ml. Diluir as culturas a 1 χ 106 CFU/ml (concentração final para medida de ATP: 1 χ 105 CFU/100 μΙ por cavidade) eadicionar o composto de teste a 0,1 a 10 vezes o MIC (isto é, IC90 como deter-minada em um teste de placa de microtitulação). Incubar estes tubos durante 0,30 e 60 minutos a 300 rpm e 37gC. Usar 0,6 ml de suspensão bacteriana detubos de tampa de encaixe e adicionar tubos eppendorf novos de 2 ml. Adicio-nar 0,6 ml de reagente de Iise de células ( kit Roche), submeter a vórtice emvelocidade máxima e incubar 5 minutos a temperatura ambiente. Resfriar emgelo. Deixar o luminômetro aquecer até 30SC (Luminoskan Ascent Labsystemscom injetor). Encher uma coluna (= 6 cavidades) com 100 μΙ da mesma amos-tra. Adicionar 100 μΙ reagente Luciferase a cada cavidade usando o sistemainjetor. Medir a luminescência durante 1 segundo.<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>

Claims (26)

1. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de que é para afabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteria-na, o referido composto sendo um composto de fórmula (Ia) e (Ib)<formula>formula see original document page 73</formula>um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mes-mo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamenteisomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo, em queR1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila;ρ é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3;R2 é hidrogênio; alquila; hidróxi; mercapto; alquilóxi opcional-mente substituído por amino ou mono ou di (alquil) amino ou um radical defórmula ^^^ em que Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10 e t é um número in-teiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; al-quiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino em que a alquila pode seropcionalmente substituída por um ou dois substituintes cada independente-mente ser selecionado dentre alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2-oxopirrolidinila; Ar; Het ou um radical de fórmula * ^ em que Z é CH2,CH-R10, O, S, N-R10 ; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilha-da representa uma ligação opcional;R3 é Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;X é uma ligação direta ou CH2;R4 e R5 cada independentemente são hidrogênio, alquila oubenzila; ouR4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são fixados podemformar um radical selecionado dentre o grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila,pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piri-dazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada dosreferidos anéis opcionalmente sendo substituídos por alquila, halo, haloalqui-Ia, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila,alquiltioalquila ou pirimidinila;R6 é hidrogênio ou um radical de fórmula 'c^'" em que s é umnúmero inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; r é um número inteiro igual a 1, 2, 3,-4 ou 5; e R11 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, al-quiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; ou doisradicais R11 vicinais podem ser tomados juntos para formar juntos com o a -nel fenila ao qual eles são fixados uma naftila;R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;R8 é hidrogênio ou alquila;R9 é oxo; ouR8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;R10 é hidrogênio, alquila, hidroxila, aminocarbonila, mono- ou di(alquil) aminocarbonila, Ar, Het, alquila substituída por um ou dois Het, alqui-la substituída por um ou dois Ar, Het-C(=0)-, Ar-C(=0)-;alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturadoendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclicosaturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hi-drocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono;em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hi-dróxi, alquilóxi ou oxo;Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila,acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre ogrupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila,haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, alquilcarbo-nila, aminocarbonila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo deN-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tieni-la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila,pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o gru-po de quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila, quinoxalinila,indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotia-zolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dio-xinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcio-nalmente pode ser substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 subs-tituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupode halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;halo é um substituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro,bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado satu-rado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclicosaturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hi-drocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono;em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou maisátomos halo;desde que quando R7 é hidrogênio então o <formula>formula see original document page 75</formula>radical também pode sercolocado na posição 4 do anel quinolina; e desde que a infecção bacterianaseja diferente de uma infecção micobacteriana.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que R1 é hidrogênio, halo ou Het.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fatode que R1 é halo.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,caracterizado pelo fato de que ρ é igual a 1.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que R2 é alquilóxi; Het; Ar; mono ou di (alquil) a-mino em que a alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou doissubstituintes Ar; um radical de fórmula υ em que Z é N-R ; t é umnúmero inteiro igual a 2; alquilóxi substituído por amino ou mono ou di (al-quil) amino ou um radical de fórmula v_y em que Z é CH2 e t é um nú-mero inteiro igual a 2.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fatode que R2 é alquilóxi.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que R3 é naftila, fenila ou Het, cada opcionalmen-te substituído por 1 ou 2 substituintes.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fatode que R3 é naftila, fenila, 3,5-dihalofenila, tienila, furanila ou benzofuranila.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8,caracterizado pelo fato de que q é igual a 1.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9,caracterizado pelo fato de que R4 e R5 cada independentemente são alquila.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10,caracterizado pelo fato de que R6 é benzila ou fenila.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11,caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12,caracterizado pelo fato de que X é uma ligação direta.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12,caracterizado pelo fato de que X é CH2.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de acordo com afórmula (Ia).
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15,caracterizado pelo fato de que alquila é alquila C1^.
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16,caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção comuma bactéria gram-positiva.
18. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de (a) umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 16, e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desdeque um ou mais de outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos a-gentes antimicobacterianos.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingredienteativo, uma quantidade terapeuticamente efetiva de (a) um composto de fór-mula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16,e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desde que um ou maisde outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos agentes antimico-bacterianos.
20. Uso de uma combinação como definida na reivindicação 18ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 19, carac-terizado pelo fato de que é para o tratamento de uma infecção bacteriana.
21. Produto, caracterizado pelo fato de que contém (a) um com-posto de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 16, e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desde queum ou mais de outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos agentesantimicobacterianos, como uma preparação combinada para uso simultâneo,separado ou seqüêncial no tratamento de uma infecção bacteriana.
22. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionadodentreum sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mes-mo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamenteisomérica do mesmo, ou uma forma N-óxido do mesmo.
23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17e 20, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylococci, Enterococci ou Streptocoeei.
24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17e 20, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylocoeeus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococosnegativos de coagulase resistentes a meticilina (MRCNS), Streptoeoeeuspneumoniae resistente à penicilina ou Enteroeoeeus faeeium múltiplo resis-tente.
25. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17e 20, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylocoeeus aureus ou Streptoeoeeus pneumoniae.
26. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17e 20, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylocoeeus aureus resistente a meticilina (MRSA).
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