JP2009503024A - 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

【化１】

バクテリア感染がマイコバクテリア感染以外であるバクテリア感染の処置用の薬剤を製造するための化合物の使用であり、該化合物は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、それらの四級アミン、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態、またはそれらのＮ−オキシド形態であり、式中、各定義は明細書に記載した通りである。

Description

本発明は、バクテリア感染の処置用の薬剤の製造のためのキノリン誘導体の使用に関する。

最も重要な抗生物質に対する耐性は出現（ｅｍｅｒｇｉｎｇ）の問題である。幾つかの重要な例には、ペニシリン−耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｕｅｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン−耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、メチシリン−耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、多剤耐性サルモネラ菌（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ）がある。

抗生物質に対する耐性の結果は深刻である。耐性の微生物により引き起こされる感染は処置に応答せず、病気の長期化および死亡のより大きな危険を生じる。処置の失敗はより長期間の感染能も導き、それは地域社会で動く感染した人々の数を増加させ、これにより一般の住民が耐性株感染を起こす危険にさらす。世界的に、病院は抗微生物剤耐性の問題の決定的な構成要素である。高度に敏感な患者、集中的かつ長期間の抗微生物剤の使用および交差感染が組み合わさり、高度に耐性のバクテリア病原体による感染が生じた。

抗微生物剤を自己−投薬（ｓｅｌｆ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）することは、耐性に寄与する他の大きな因子である。自己−投薬された抗微生物剤は不必要であるかも知れず、多くの場合に不適切に投薬されるか、あるいは適切な量の活性薬剤を含有していないかもしれない。

薦められる処置での患者のコンプライアンスは別の大きな問題である。患者が良くなったと感じ始めると、彼らは薬剤摂取を忘れ、それらの処置を中断するか、あるいは全過程をこなすことができず、それにより微生物が殺されるのではなく適応するための理想的な環境を作る可能性がある。

多剤抗生物質に対して出現しつつある耐性のために、医師は有効な治療がない感染に直面する。そのような感染の罹病率、死亡率および財政的コストは、世界的に健康管理システムに負担を増す。

したがって、バクテリア感染の処置のための、特に耐性株により引き起こされる感染の処置のための新規な化合物に対する高い必要性がある。

置換キノリンは、抗生物質に耐性の感染を処置するために特許文献１（アメリカ合衆国）に、そしてバクテリアの微生物の成長を阻害するために特許文献２にすでに開示された。

特許文献３、４、５および６は、マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）に対して、特にマイコバクテリウム チュベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して活性を有する置換キノリン誘導体を開示している。これらの置換キノリン誘導体の１つの特定の化合物は、非特許文献１に記載されている。

これら公報のいずれも本発明の本置換キノリン誘導体の使用を開示していない。

参考文献

米国特許第５，９６５，５７２号明細書 国際公開第００／３４２６５号パンフレット 国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット 国際公開第２００５／０７０９２４号パンフレット 国際公開第２００５／０７０４３０号パンフレット 国際公開第２００５／０７５４２８号パンフレット Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０７，２００５年，２２３−２２７

発明の要約
本発明は、バクテリア感染の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用に関し、該化合物が式（Ｉａ）および（Ｉｂ）

［式中、
Ｒ^１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２または３に等しい整数であり；
Ｒ^２は水素；アルキル；ヒドロキシ；メルカプト；場合によりアミノまたはモノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり、そしてｔは１または２に等しい整数であり、そして点線は場合による結合を表す）で置換されてもよいアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；モノもしくはジ（アルキ
ル）アミノ（ここで、アルキルは場合により各々が独立してアルキルオキシまたはＡｒまたはＨｅｔまたはモルホリニルまたは２−オキソピロリジニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されることができる）；Ａｒ；Ｈｅｔまたは式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり、ｔは１または２に等しい整数であり；そして点線は場合による結合を表す）であり；
Ｒ^３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり；
ｑはゼロ、１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｘは直接結合またはＣＨ_２であり；
Ｒ^４およびＲ^５は各々独立して水素、アルキルまたはベンジルであるか；あるいは
Ｒ^４およびＲ^５は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成することができ、該環の各々は場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルで置換されることができ；
Ｒ^６は水素または式

の基であり、ここで、ｓはゼロ、１、２、３または４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４または５に等しい整数であり；そしてＲ^１１は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは２個のビシナルＲ^１１基は一緒になってそれらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ：
Ｒ^７は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；
Ｒ^８は水素またはアルキルであり；
Ｒ^９はオキソであるか；あるいは
Ｒ^８およびＲ^９は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
Ｒ^１０は水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されることができ；
Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各々は場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選択され；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２もしく３個の置換基で置換されることができ、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択され；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；そして
ハロアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基であるか、あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり；ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換され；
ただしＲ^７が水素である場合、

基はまたキノリン環の４位に配置されることもできる］
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態またはそのＮ−オキシド形態であり、ただしバクテリア感染はマイコバクテリア感染以外である。

また、本発明はバクテリア感染がマイコバクテリア感染以外であることを条件として、本発明の化合物の有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類、特に温血哺乳類、さらに特別にはヒトにおけるバクテリア感染の処置法にも関する。

式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、例えばオキソに等しいＲ^８を持つ式（Ｉｂ）の化合物は、ヒドロキシに等しいＲ^２を持つ式（Ｉａ）の化合物の互変異性的等価物（ケト−エノール互変異性体）であるという点で相互関係を有する。

詳細な記述
本出願の構成において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されることができる。好ましくはアルキルはメチル、エチルまたはシクロヘキシルメチルである。

これまでに、またはこれから使用するすべての定義において、アルキルの興味深い態様は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル、ペンチル、ヘキシル等を表す。好適なＣ_１−_６アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を表すＣ_１−４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル等である。

本出願の構成において、Ａｒは、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各々は場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選択される。好ましくはＡｒはナフチルまたはフェニルであり、各々が場合により１もしくは２個のハロ置換基で置換されてもよい。

本出願の構成において、Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単および二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２もしく３個の置換基で置換されることができ、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される。好ましくはＨｅｔはチエニルまたはフラニルまたはピリジル、最も好ましくはＨｅｔはフラニルである。

本出願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基であるか、あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり；ここで１もしくは複数の炭素原子は１もしくは複数のハロ原子で置換されている。好ましくはハロはブロモ、フルオロまたはクロロであり、そして好ましくはハロアルキルはモノ−もしくはポリハロ置換されたＣ_１−６アルキルと定義されるポリハロＣ_１−６アルキル、例えば１もしくは複数のフルオロ原子を持つメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチル等である。ハロアルキルまたはポリハロＣ_１−６アルキルの定義において、１より多くのハロ原子がアルキル基に結合している場合、それらは同じか、または異なってよい。

本出願のさらなる構成において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のキノリン環は以下のように番号付ける：

基はキノリン部分の任意の可能な位置に配置することができる。

Ｈｅｔの定義において、複素環のすべての可能な異性体が含まれことを意味し、例えばピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。

これまでに、そしてこれから挙げる式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の置換基の定義において列挙するＡｒまたはＨｅｔ（例えばＲ^３を参照されたい）は、他にことわらなければ、適宜、任意の環炭素またはヘテロ原子を介して式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の分子の残りの部分に結合することができる。このように例えばＨｅｔがイミダゾリルの場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル等であることができる。

置換基から環系内に引かれる線は、結合が適した環原子のいずれにも結びつき得ることを示す。

製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物が形成することができる治療的に活性な非毒性の酸付加塩の形を含んでなるものと定義する。該酸付加塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物の塩基形を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸で；あるいは有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンベンゼンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸などで処理することにより簡単に得ることができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、適した有機および無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な非毒性の塩基付加塩形にも転換することができる。適切な塩基塩形には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。

逆に該酸または塩基付加塩形は、適切な塩基または酸での処理により、遊離形に転換することができる。

本出願の構成で使用するような付加塩という用語は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいず
れかの化合物、ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物およびアルコラートである。

これまでに使用した「四級アミン」という用語は、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、例えば場合により置換されたアルキルハライド、アリールアルキルハライド、アルキルカルボニルハライド、Ａｒカルボニルハライド、ＨｅｔアルキルハライドまたはＨｅｔカルボニルハライド、例えばメチルヨージドまたはベンジルヨージドのような適切な四級化剤との間の反応により形成されることができる四級アンモニウム塩と定義する。好ましくはＨｅｔはフラニルまたはチエニルから選択される単環式複素環；あるいはベンゾフラニルまたはベンゾチエニルから選択される二環式複素環であり；各単および二環式複素環は場合により１、２もしく３個の置換基で置換されることができ、各置換基は独立してハロ、アルキルまたはＡｒの群から選択される。好ましくは四級化剤はアルキルハライドである。アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネートおよびアルキルｐ−トルエンスルホネートのような良い脱離基を持つ他の反応物も使用することができる。四級アミンは正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフラート、スルフェート、スルホネートがある。好ましくは対イオンはヨードである。対イオンの選択は、イオン交換樹脂を使用して導入することができる。

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物、および中間体化合物の幾つかは、少なくとも２個の立体化学的に異なる構造を導くことができる少なくとも１個のステレオジェン中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）をそれらの構造に一定して有する。

本明細書で使用する「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体を定義する。他に言及または示さない限り、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性体の混合物を表し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含有する。さらに詳細にはステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲまたはＳの記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が割り当てられる（カーン−インゴールド−プレローグ配列則に基づいて）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述字［Ｒ^＊，Ｒ^＊］または［Ｒ^＊，Ｓ^＊］を用いて示され、ここでＲ^＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ^＊，Ｒ^＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ^＊，Ｓ^＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最低の番号が付けられるキラル中心がＳの立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述字はＳ−［Ｒ^＊，Ｓ^＊］と規定される。「α」および「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中、他の不斉炭素原子上の最高優先置換基の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。

特定の立体異性体が示される場合、これは該形態が実質的に他の異性体を含まない、すなわち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらに一層好ましくは５％未満、より一層好ましくは２％未満そして最も好ましくは１％未満の他の異性
体を伴うことを意味する。このように式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が例えば（Ｓ）と規定される場合、これは化合物が実質的に（Ｒ）異性体を含まないことを意味する。

式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いに分離することができる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかのラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的または分別結晶化により分離し、そしてアルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ））の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の様式は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体は反応が立体特異的に起これば、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法はエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いることが有利であろう。

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物の互変異性体は、例えばエノール基がケト基に変換された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物（ケト−エノール互変異性体）のいずれかの化合物を含んでなることを意味する。

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物のＮ−オキシド形は、１もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特にアミン基の窒素が酸化されているＮ−オキシドであるものに酸化されている式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物を含んでなることを意味する。

本発明は、本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなり、それらは生体内で分解されて本発明による化合物を与える。プロドラッグは通常（しかし必ずではなく）標的受容体において、それらが分解して与える化合物より低い効力のものである。プロドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にするか、または無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物がわずかにしか可溶性でないかもしれないし、または所望の化合物があまり粘膜上皮を横切って輸送されないかもしれないし、あるいは所望の化合物が望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロドラッグについてのさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．著，「プロドラッグ、ドラッグデリバリーシステム」（“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ），１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６および「薬剤」（Ｄｒｕｇｓ），２９，１９８５年，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。

本発明による薬理学的に活性な化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化またはアミド化された酸基を有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは、式−ＣＯＯＲ^ｘの基であり、ここでＲ^ｘはＣ_１−６アルキル、フェニル、ベンジルまたは以下の基：

の１つである。アミド化された基には式−ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚの基が含まれ、ここでＲ^ｙはＨ、Ｃ_１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてＲ^ｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである。

アミノ基を有する本発明による化合物をケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基を形成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解される。

本明細書で用いられる場合、常に「式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物」という用語は、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの四級アミン、それらの互変異性体またはそれらの立体化学的異性体も含むものとする。特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物である。

本発明の興味深い態様は、
Ｒ^１が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐが１、２または３に等しい整数であり；
Ｒ^２が水素；アルキル；ヒドロキシ；メルカプト；場合によりアミノまたはモノもしくはジ（アルキル）アミノ、または式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり、そしてｔは１または２に等しい整数であり、そして点線は場合による結合を表す）で置換されてもよいアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ（ここで、アルキルは場合により各々が独立してアルキルオキシまたはＡｒまたはＨｅｔまたはモルホリニルまたは２−オキソピロリジニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されることができる）；Ｈｅｔまたは式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり、ｔは１または２に等しい整数であり；そして点線は場合による結合を表す）であり；
Ｒ^３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり；
ｑがゼロ、１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｘが直接結合であり；
Ｒ^４およびＲ^５が各々独立して水素、アルキルまたはベンジルであるか；あるいは
Ｒ^４およびＲ^５が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成することができ、該環の各々は場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルで置換されることができ；
Ｒ^６が式

の基であり、ここで、ｓはゼロ、１、２、３または４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４または５に等しい整数であり；そしてＲ^１１が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは２個のビシナルＲ^１１基は一緒になってそれらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ：
Ｒ^７が水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；
Ｒ^８が水素またはアルキルであり；
Ｒ^９がオキソであるか；あるいは
Ｒ^８およびＲ^９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
Ｒ^１０が水素、アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されることができ；
Ａｒがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各々は場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選択され；
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２もしく３個の置換基で置換されることができ、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択され；
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；
ハロアルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基であるか、あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、あるいは
１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり；ここで１もしくは複数の炭素原子は１もしくは複数のハロ原子で置換される、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態およびそのＮ−オキシド形態に関する。

好ましくは、本発明はこれまでに興味深い態様として挙げたようなＲ^１１が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルである式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。

好ましくは、本発明はこれまでに興味深い態様として挙げたようなＲ^６が水素以外である場合、Ｒ^７が水素であり、そしてＲ^７が水素以外である場合、Ｒ^６が水素である式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。

好ましくは、本発明はＲ^６が水素以外であり、Ｒ^７が水素である、これまでに興味深い態様として挙げたような式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。

好ましくは、本発明はＲ^７が水素以外であり、Ｒ^６が水素である、これまでに興味深い態様として挙げたような式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。

好ましくは本発明は、
Ｒ^１が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルおよびアルキルオキシであり；
ｐが１、２または３に等しい整数であり；
Ｒ^２が水素；アルキル；ヒドロキシ；場合によりアミノまたはモノもしくはジ（アルキル）アミノ、または式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり、そしてｔは１または２に等しい整数であり、そして点線は場合による結合を表す）で置換されてもよいアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔまたは式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり、ｔは１または２に等しい整数であり；そして点線は場合による結合を表す）であり；
Ｒ^３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔであり；
ｑがゼロ、１、２または３に等しい整数であり；
Ｘが直接結合またはＣＨ_２であり；
Ｒ^４およびＲ^５が各々独立して水素、アルキルまたはベンジルであるか；あるいは
Ｒ^４およびＲ^５が一緒になって、しかもそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキルおよびピリミジニルで置換されてもよいピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成することができ；
Ｒ^６が水素、または式

の基（であり、ここで、ｓはゼロ、１、２、３または４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４または５に等しい整数であり；そしてＲ^１１は水素、ハロまたはアルキルであるか；あるいは２個のビシナルＲ^１１基が一緒になってそれらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ：好ましくはＲ^１１は水素、ハロまたはアルキルであり；
ｒが１に等しい整数であり；
Ｒ^７が水素またはＡｒであり；
Ｒ^８が水素またはアルキルであり；
Ｒ^９がオキソであるか；あるいは
Ｒ^８およびＲ^９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりヒドロキシで置換されることができ；
Ａｒがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各々は場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立してハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から選択され；
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２もしく３個の置換基で置換されることができ；
ハロがフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基であり；
ハロアルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基であるか、あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり；ここで１もしくは複数の炭素原子は１
もしくは複数のハロ原子で置換される、
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物に関する。

好ましくは本発明はＲ^１が水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルまたはアルキルオキシである、これまでに興味深い態様として挙げたような式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはその任意のサブグループに関する。より好ましくはＲ^１が水素、ハロ、アルキルまたはＨｅｔである。さらに一層好ましくは特に、Ｒ^１が水素、ハロまたはＨｅｔである。最も好ましくはＲ^１がハロ、特にブロモである。

好ましくは本発明はｐが１に等しい、これまでに興味深い態様として挙げたような式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。

好ましくは本発明は、Ｒ^２が水素；アルキル；場合によりアミノ、またはモノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり、そしてｔは１または２に等しい整数であり、そして点線は場合による結合を表す）で置換されたアルキルオキシ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ここでアルキルは場合により各々が独立してアルキルオキシまたはＡｒから選択される１もしくは２個の置換基で置換されることができ；Ａｒ；Ｈｅｔまたは式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり；ｔは１または２に等しい整数であり、そして点線は場合による結合を表す）である、これまでに興味深い態様として挙げたような式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。さらに好ましくはＲ^２がアルキルオキシ；Ｈｅｔ；Ａｒ；アルキル；モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ここでアルキルは場合により各々が独立してアルキルオキシまたはＡｒから選択される１もしくは２個の置換基で置換されることができ；
式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ^１０であり；ｔは１または２に等しい整数である）；アミノ、またはモノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ^１０であり、そしてｔは１または２に等しい整数である）で置換されたアルキルオキシである。さらにより好ましくはＲ^２がアルキルオキシ；Ｈｅｔ；Ａｒ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ここでアルキルは場合により１もしくは２個のＡｒ置換基で置換されることができ；
式

の基（ここで、ＺはＮ−Ｒ^１０であり；ｔは２に等しい整数である）；アミノ、またはモノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２であり、そしてｔは２に等しい整数である）で置換されたアルキルオキシである。最も好ましくはＲ^２がアルキルオキシ、例えばメチルオキシ；Ｈｅｔまたは式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ^１０であり、そしてｔは１または２に等しい整数である）であり；特にＲ^２がアルキルオキシである。

好ましくは本発明は、Ｒ^３がナフチル、フェニルまたはＨｅｔであり、各々が場合により好ましくはハロまたはハロアルキル、最も好ましくはハロである１もしくは２個の置換基で置換されてもよい、興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。より好ましくはＲ^３がナフチル、フェニル、３，５−ジハロフェニル、１，６−ジハロフェニル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジルである。さらにより好ましくはＲ^３がナフチル、フェニル、３，５−ジハロフェニル、チエニル、フラニルまたはベンゾフラニルである。最も好ましくはＲ^３が場合により置換されてもよいフェニル、例えば３，５−ジハロフェニル、またはナフチルである。

好ましくは本発明は、ｑがゼロ、１または２に等しい興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。より好ましくはｑは１に等しい。

好ましくは本発明は、Ｒ^４およびＲ^５が各々独立して水素またはアルキル、より好ましくは水素、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチルである興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。

好ましくは本発明は、Ｒ^４およびＲ^５が一緒になって、しかもそれらが結合しているＮを含んで、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成し、これらは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキルまたはアルキルチオアルキルで置換されていてもよく、好ましくはアルキルで置換され、最も好ましくはメチルまたはエチルで置換された興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。

好ましくは本発明は、Ｒ^６が水素、または式

の基（ここで、ｓがゼロ、１または２に等しい整数、好ましくはゼロまたは１であり；ｒは１または２に等しい整数、好ましくは１であり；そしてＲ^１１が水素、ハロまたはアルキル、好ましくは水素またはアルキルである）である興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。より好ましくはＲ^６が式

の基である。最も好ましくはＲ^６がベンジルまたはフェニルである。好ましくはｒが１であり、そしてＲ^１１が水素である。

好ましくは本発明は、Ｒ^７が水素、アルキルまたはＡｒである興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。より好ましくは水素またはＡｒであり、特に水素またはフェニルである。最も好ましくはＲ^７が水素である。

式（Ｉｂ）による化合物についてのみ、好ましくは本発明は、Ｒ^８がアルキルまたは水素、好ましくは水素であり、そしてＲ^９が酸素である興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。

好ましくは本発明は、Ｒ^１０が水素、アルキル、ヒドロキシル、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−である興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。より好ましくはＲ^１０がアルキルまたはＡｒである。最も好ましくはＲ^１０がヒドロキシル、Ｈｅｔ、１個のＨｅｔで置換されたアルキル、１個のＡｒで置換されたアルキルである。

好ましくは興味深い態様としてこれまでに挙げたような本発明の化合物、またはそのいずれかのサブグループは、式（Ｉａ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、その四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態またはそのＮ−オキシド形態である。

好ましくは本発明は、Ｘが直接結合である興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。

好ましくは本発明は、ＸがＣＨ_２である興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。

好ましくは、本発明はＲ^２がＨｅｔである場合に、Ｒ^３が非置換フェニル以外である興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。

好ましくは本発明は、

基が４、５または８位、特に８に配置されている興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループに関する。

興味深い化合物群は、Ｒ^１が水素、ハロ、Ａｒ、アルキルまたはアルキルオキシであり；ｐ＝１；Ｒ^２が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオであり；Ｒ^３がナフチル、フェニルまたはチエニルであり、各々が場合によりハロおよびハロアルキルの群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；ｑ＝０、１、２または３；Ｒ^４およびＲ^５は各々独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲ^４およびＲ^５が一緒になり、しかもそれらが結合しているＮを含んで、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成し；Ｒ^６が水素、アルキルまたはハロであり；ｒが１に等しく、そしてＲ^７が水素である、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）、好ましくは（Ｉａ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、その四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態およびそのＮ−オキシド形態である。

また興味深い化合物群は、Ｒ^１が水素、ハロ、アルキルまたはＨｅｔであり、ここでＨｅｔが好ましくはピリジルであり；Ｒ^２がアルキル、場合によりモノもしくはジ（アルキ
ル）アミノまたは式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ^１０であり、好ましくはＺはＣＨ_２であり、ｔは１または２に等しい整数であり、そしてＲ^１０は水素、アルキル、ヒドロキシル、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、好ましくはＲ^１０は水素である）で置換されたアルキルオキシ；Ａｒ；Ｈｅｔ；式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ^１０であり、ｔは１または２の整数であり、ここでＲ^１０は水素、アルキル、ヒドロキシル、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−である）であり；Ｒ^３がＡｒ、好ましくはフェニルまたはナフチル、またはＨｅｔ、好ましくはチエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾフラニルであり、各該ＡｒまたはＨｅｔは、場合により置換基が好ましくはハロである１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^４およびＲ^５が各々、アルキル、好ましくはメチルであり；Ｒ^６が水素、フェニル、ベンジルまたは４−メチルベンジルであり；Ｒ^７が水素またはフェニルであり；Ｒ^８が水素であり、Ｒ^９がオキソである、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）、好ましくは（Ｉａ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、その四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態またはそのＮ−オキシド形態である。

特にＲ^１が水素、ハロまたはＨｅｔであり、ここでＨｅｔは好ましくはピリジルであり；Ｒ^２が場合によりモノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式

の基（ここで、ＺはＣＨ_２であり、ｔは２に等しい整数である）で置換されたアルキルオキシ；アルキルが場合により１もしくは２個のＡｒで置換されてもよいモノまたはジ（アルキル）アミノ；、式

の基（ここで、ＺはＮ−Ｒ^１０であり、ｔは２に等しい整数である）；またはＨｅｔであり；Ｒ^３がＡｒ、好ましくはフェニルまたはナフチル、あるいはＨｅｔ、好ましくはチエニル、フラニルまたはベンゾフラニルであり、各該ＡｒまたはＨｅｔは、場合により置換
基が好ましくはハロである１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^４およびＲ^５が各々、アルキル、好ましくはメチルであり；Ｒ^６が水素、フェニルまたはベンジル、とくにフェニルまたはベンジルであり；Ｒ^７が水素である、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）、好ましくは（Ｉａ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、その四級アミン、その立体化学的異性体形態、またはその互変異性体形態またはそのＮ−オキシド形態である。

興味深い態様は、グラム陽性および／またはグラム陰性バクテリアでの感染を処置する薬剤を製造するために、興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループの使用である。

興味深い態様は、グラム陽性バクテリアでの感染を処置する薬剤を製造するために、興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループの使用である。

興味深い態様は、グラム陰性バクテリアでの感染を処置する薬剤を製造するために、興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはそのいずれかのサブグループの使用である。

興味深い態様は、バクテリア感染を処置する薬剤を製造するために、興味深い態様としてこれまでに挙げたような式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその任意のサブグループの使用であり、ここで式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は少なくとも１種のバクテリア、特にグラム陽性バクテリアに対してＩＣ_９０＜１５μｌ／ｍｌ、好ましくはＩＣ_９０＜１０μｌ／ｍｌ、より好ましくはＩＣ_９０＜５μｌ／ｍｌを有し、このＩＣ_９０値はこれから記載するように決定される。

本発明の好適な化合物は、実験の部においてこれから記載するような化合物６４、８、４６、１２、１０、２４、９、１３、２２、３３、２０、６５、１９、５９、５４、２６、６６、６７、４９、４８、７０、７１、２１、６、４５、２、５、４、１、３、それらの製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、それらの四級アミン、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態またはそれらのＮ−オキシド形態である。

また本発明は以下の化合物：

それらの製薬学的に許容され得る酸または塩基付加塩、それらの四級アミン、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態またはそれらのＮ−オキシド形態に関する
。

一般にバクテリア性病原体は、グラム−陽性またはグラム−陰性病原体に分類することができる。グラム−陽性およびグラム−陰性病原体の両方に対する活性を有する抗生物質化合物（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）は、一般に広いスペクトルの活性を有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム−陽性および／またはグラム−陰性バクテリア病原体に対して活性であると思われる。特に本化合物は少なくとも１種のグラム−陽性バクテリアに対して、好ましくは数種のグラム−陽性バクテリアに対して、より好ましくは１もしくは複数のグラム−陽性バクテリアおよび／または１もしくは複数のグラム−陰性バクテリアに対して活性である。または式（ＩＩ）の中間体（式中、Ｗ_１はハロを表す）も、抗バクテリア活性を表す。

本化合物は、殺バクテリアまたはバクテリア発育阻止活性を有する。

グラム−陽性およびグラム−陰性好気性および嫌気性バクテリアの例には、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）；腸球菌、例えばＥ．ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）；連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、例えば肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｓ．ムタンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、Ａ型溶連菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｓ）；桿菌（Ｂａｃｉｌｌｉ）、例えば枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、例えばリステリア モノシトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、例えばインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）；モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、例えばＭ．カタルハリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）；シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、例えば緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）が含まれる。グラム−陽性病原体、例えばブドウ球菌、腸球菌および連鎖球菌は、処置が困難であり、しかもいったん確立されると例えば病因環境から根絶させるのが困難な耐性株の発生のために、特に重要である。そのような株の例はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアギュラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌および多剤耐性エンテロコックス ファエカリスである。

本発明の化合物は、耐性バクテリア株に対しても活性を示す。

本発明の化合物は、耐性黄色ブドウ球菌、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含む黄色ブドウ球菌および肺炎連鎖球菌に対して特に活性である。

特に本発明の化合物は、生存能がＦ１Ｆ０ ＡＴＰシンターゼの正しい作用に依存するバクテリアに活性である。いずれかの理論に縛られるものではないが、本化合物の活性はＦ１Ｆ０ ＡＴＰシンターゼの阻害、特にＦ１Ｆ０ ＡＴＰシンターゼのＦ０錯体の阻害、さらに特別にはＦ１Ｆ０ ＡＴＰシンターゼのＦ０錯体のサブユニットｃの阻害にあり、バクテリア の細胞ＡＴＰレベルの枯渇によりバクテリアを死亡させると教示されている。

前記または今後用いられる場合は常に、化合物がバクテリア感染を処置できることは、化合物が１もしくは複数のバクテリア株による感染を処置できることを意味する。

前記または今後用いられる場合は常に、バクテリア感染がマイコバクテリア感染以外であることは、バクテリア感染が１もしくは複数のマイコバクテリア による感染以外であることを意味する。

本化合物の正確な投薬量および投与頻度は、当業者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、処置される特定の状態、処置され状態の重篤度、特定の患者の年令、体重、性別、食事、投与の時間および一般的身体状態、投与の様式ならびに患者が摂取できる他の薬剤に依存する。さらに処置される患者の応答に依存して、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、有効な１日の量を減少させるかまたは増加させることができることは明らかである。

本発明の化合物を、場合により製薬学的に許容され得る担体中の製薬学的に許容され得る形態で投与することができる。化合物および化合物を含んでなる組成物を局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、居部的（ｌｏｃａｌｌｙ）または全身的のような経路により投与することができる。全身的適用は体の組織中への化合物の導入方法、例えば髄腔内、硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸内および経口的投与を含む。投与されるべき抗バクテリア剤の具体的な投薬量ならびに処置期間を必要に応じて調整することができる。

本化合物により処置されることができるバクテリア感染には、例えば中枢神経系感染、外耳感染、中耳の感染、例えば急性中耳炎、硬膜静脈洞の感染、目の感染、口腔の感染、例えば歯、歯肉（ｇｕｍｓ）および粘膜の感染、上気道感染、下気道感染、尿生殖器感染、胃腸感染、婦人科学的感染、敗血症、骨および関節感染、皮膚および皮膚構造感染、バクテリア 性心内膜炎、火傷、手術の抗バクテリア的予防ならびに免疫抑制患者、例えばガンの化学療法を受けている患者または臓器移植患者における抗バクテリア的予防が含まれる。

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物がバクテリア感染に対して活性であると仮定して、本化合物はバクテリア感染を有効に防除するために、他の抗バクテリア剤と組み合わせることができる。

従って、本発明は、（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗バクテリア剤の組み合せにも関し、ただし１種もしくはそれ以上の抗バクテリア剤は抗マイコバクテリア剤以外である。

本発明は、薬剤として使用するための（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗バクテリア剤の組み合せにも関し、ただし１種もしくはそれ以上の他の抗バクテリア剤は抗マイコバクテリア剤以外である。

製薬学的に許容され得る担体ならびに有効成分として（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗バクテリア剤の治療的に有効な量を含んでなり、ただし１種もしくはそれ以上の他の抗バクテリア剤が抗マイコバクテリア剤以外である製薬学的組成物も本発明に含まれる。

本発明は、バクテリア感染の処置のための上記で定義した組み合せまたは製薬学的組成物の使用にも関する。

本製薬学的組成物は、投与目的のために種々の製薬学的形態を有することができる。適した組成物として、全身的に薬剤を投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の製造のために、有効成分として場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物に合わせ、その担体は投与のために望ましい製造物の形態に依存して多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的または非経口的注入による投与に適した単位剤形であることが望ましい。例えば経口用の剤形における組成物
の製造において、通常の製薬学的媒体、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル、乳剤および溶液のような経口用液体製造物の場合、水、グリコール、油、アルコール等；あるいは粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは最も有利な経口的単位剤形を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分の無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分を含むことができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造することができる。注入可能な懸濁剤も製造することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤等を用いることができる。また使用の直前に液体形態の製造物に転換されることが意図される固体形態の製造物も含まれる。

投与の様式に依存して、製薬学的組成物は好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の有効成分、および１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容され得る担体を含んでなり、すべてのパーセンテージは全組成物に基づく。

組み合わせて与えられる場合、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と（ｂ）他の抗バクテリア剤（１種もしくはそれ以上）の重量対重量の比率は、当業者が決定することができる。該比率および正確な投薬用量および投与頻度は、当業者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および他の抗バクテリア剤（１種もしくはそれ以上）、処置される特定の状態、処置される状態の重篤度、特定の患者の年令、体重、性別、食事、投与の時間および一般的身体状態、投与の様式ならびに患者が摂取できる他の薬剤に依存する。さらに処置される患者の応答に依存して、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、有効な１日の量を減少させるかまたは増加させることができることは明らかである。

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および他の抗バクテリア剤（１種もしくはそれ以上）を単一の製造物で組み合わせることができ、あるいはそれらを同時に、個別にもしくは順次に投与できるように個別の製造物に製造することができる。このように本発明は、バクテリア感染の処置における同時、個別または順次的使用のための組み合わせ製造物として、（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗バクテリア剤を含有する生成物に関し、ただし他の抗バクテリア剤（１種もしくはそれ以上）は抗マイコバクテリア剤以外である。

製薬学的組成物はさらに当該技術分野において既知の種々の他の成分、例えば潤滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度−調整剤、界面活性剤、保存剤、風味料または着色剤を含有することができる。

投与の容易さおよび投薬用量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位剤形に製造することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形は、１回の投薬用量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の有効成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み付きまたはコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液または懸濁剤等、ならびに分離されたそれらの複数である。本発明に従う化合物の一日の投薬量は、もちろん用いられる化合物、投与の様式、所望の処置および示されるバクテリア 性疾患とともに変動するであろう。

式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる他の抗バクテリア剤は、当該技術分野において既知の抗バクテリア剤である。他の抗バクテリア剤はβ−ラクタム群の抗生物質、
例えば天然のペニシリン、半合成ペニシリン、天然のセファロスポリン、半合成セファロスポリン、セファマイシン、１−オキサセフェム（１−ｏｘａｃｅｐｈｅｍｓ）、クラブラン酸、ペネム（ｐｅｎｅｍｓ）、カルバペネム、ノカルジシン（ｎｏｃａｒｄｉｃｉｎｓ）、モノバクタム；テトラサイクリン、アンヒドロテトラサイクリン、アンスラサイクリン；アミノグリコシド；ヌクレオシド、例えばＮ−ヌクレオシド、Ｃ−ヌクレオシド、炭素環式ヌクレオシド、ブラスチシジン Ｓ（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ）；マクロライド、例えば１２−員環マクロライド、１４−員環マクロライド、１６−員環マクロライド；アンサマイシン（ａｎｓａｍｙｃｉｎｓ）；ペプチド、例えばブレオマイシン、グラミシジン、ポリミクシン、バシトラシン、ラクトン結合を含有する大環ペプチド抗生物質、アクチノマイシン、アンホマイシ、カプレオマイシン、ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）、エンデュラシジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎｓ）、ミカマイシン（ｍｉｋａｍｙｃｉｎ）、ネオカルジノスタチン（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ステンドマイシン（ｓｔｅｎｄｏｍｙｃｉｎ）、バイオマイシン、バージニアマイシン（ｖｉｒｇｉｎｉａｍｙｃｉｎ）；シクロヘキシミド；シクロセリン；バリオチン（ｖａｒｉｏｔｉｎ）；サルコマイシンＡ（ｓａｒｋｏｍｙｃｉｎ Ａ）；ノボビオシン；グリセオフルビン；クロラムフェニコール；ミトマイシン；フマギリン（ｆｕｍａｇｉｌｌｉｎ）；モネンシン（ｍｏｎｅｎｓｉｎｓ）；ピロールニトリン（ｐｙｒｒｏｌｎｉｔｒｉｎ）；フォスフォマイシン（ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ）；フシジン酸；Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン；Ｄ−フェニルグリシン；エンジイン（ｅｎｅｄｉｙｎｅｓ）を含んでなる。

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と組み合わせることができる具体的な抗生物質は、例えばベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリンカリウム、プロピシリン、カルベニシリン二ナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン（ｓｕｌｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、チカルシリン二ナトリウム、メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン（ｆｌｕｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンナトリウム、アモキシシリン、シクラシリン（ｃｉｃｌａｃｉｌｌｉｎ）、ヘクタシリン（ｈｅｃｔａｃｉｌｌｉｎ）、スルバクタムナトリウム、塩酸タランピシリン（ｔａｌａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸バカンピシリン、ピブメシリナム（ｐｉｖｍｅｃｉｌｌｉｎａｍ）、セファレキシン、セファクロール、セファログリシン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキサジン（ｃｅｆｒｏｘａｄｉｎｅ）、セファピリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファセトリルナトリウム（ｃｅｐｈａｃｅｔｒｉｌｅ ｓｏｄｉｕｍ）、セフスロジンナトリウム（ｃｅｆｓｕｌｏｄｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）、セファロリジン、セファトリジン（ｃｅｆａｔｒｉｚｉｎｅ）、セフォペラゾンナトリウム、セファマンドール、塩酸ベフォチアム（ｖｅｆｏｔｉａｍ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォタキシムナトリウム、塩酸セフメノキシム（ｃｅｆｍｅｎｏｘｉｍｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セフロキシム（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セフォキシチン、セフメタゾール（ｃｅｆｍｅｔａｚｏｌｅ）、セフォテタン、ラタモキセフ（ｌａｔａｍｏｘｅｆ）、クラブラン酸、イミペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、塩酸クロルテトラサイクリン、デメチルクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン、ミノサイクリン、塩酸ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、硫酸カナマイシン、ベカナマイシン（ｂｅｋａｎａｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ジベカシン（ｄｉｂｅｋａｃｉｎ）、アミカシン、ミクロノマイシン（ｍｉｃｒｏｎｏｍｉｃｉｎ）、リボスタマイシン（ｒｉｂｏｓｔａｍｙｃｉｎ）、硫酸ネオマイシン、硫酸パラモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシン Ａ（ｄｅｓｔｏｍｙｃｉｎ Ａ）、ハイグロマイシン Ｂ（ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ）、アプラマイシン（ａｐｒａｍｙｃｉｎ）、シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、塩酸スペクチノマイシン、硫酸アストロマイシン（ａｓｔｒｏｍｉｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、バリダマイシン、カスガマイシン、ポリオキシン（ｐｏｌｙｏｘｉｎ）、ブラスチシジン Ｓ、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、リン酸オレアンドマイシン、トラセチルオレアンドマイシン（ｔｒａｃｅｔｙｌｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、キタサマイシン（ｋｉｔａｓａｍｙｃｉｎ）、ジョサマイシン（ｊｏｓａｍｙｃｉｎ）、スピラマイシン、チロシン（ｔｙｌｏｓｉｎ）、イベルメクチン、ミデカマイシン（ｍｉｄｅｃａｍｙｃｉｎ）、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、グラミシジン Ｓ（ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ Ｓ）、ポリミキシン Ｂ、バシトラシン、硫酸コリスチン、コリスチンメタンスルホネートナトリウム、エンラマイシン（ｅｎｒａｍｙｃｉｎ）、ミカマイシン、バージニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン（ｅｎｖｉｏｍｙｃｉｎ）、バンコマイシン、アクチノマイシン Ｄ、ネオカルチノスタチン、ベスタチン（ｂｅｓｔａｔｉｎ）、ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド（ｌａｓａｌｏｃｉｄ）、サリノマイシン（ｓａｌｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンフォテリシン Ｂ、ナイスタチン、ナタマイシン（ｎａｔａｍｙｃｉｎ）、トリコマイシン（ｔｒｉｃｈｏｍｙｃｉｎ）、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、フラボホスホリポール（ｆｌａｖｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｌ）、シクロセリン、ペチロシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、ミトマイシン Ｃ、ピロールニトリン、フォスフォマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン（ｂｉｃｏｚａｍｙｃｉｎ）、チアムリン（ｔｉａｍｕｌｉｎ）、シッカニン（ｓｉｃｃａｎｉｎ）である。

一般的製造
本発明の化合物は、一般に各々の段階が当業者により知られている連続工程により製造することができる。

Ｒ^２が、アルコキシ；式

の基（ここで、ｔおよびＺは上に定義した通りである）；式

の基（ここで、ｔおよびＺは上に定義した通りである）で置換されたアルキルオキシ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ（ここで、アルキルは場合により各々が独立してアルキルオキシまたはＡｒまたはＨｅｔまたはモルホリニルまたは２−オキソピロリジニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されることができる）を表す式（Ｉａ）の化合物（該Ｒ^２はＲ^２ａにより表され、そして該化合物は式（Ｉａ−１）により表される）は、式（ＩＩ）の中間体（式中、Ｗ_１は、ハロ、例えばクロロ等のような適切な脱離基を表す）を、Ｈ−Ｒ^２ａまたはＲ^２ａ−Ｈの適切な塩形と、場合により例えばアルコール、例えばメタノール等、アセトニトリルのような適切な溶媒の存在下で、場合により例えばＫＯＨ、炭酸二カリウムのような適切な塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。

式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ^２はＨｅｔまたはアルキルを表し、該Ｒ^２は式Ｒ^２ｂにより表され、そして該化合物は式（Ｉａ−２）により表される）は、式（ＩＩ）の中間体を、Ｒ^２ｂ−Ｂ（ＯＨ）_２と、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４のような適切な触媒、例えばジメチルエーテルまたはアルコール、例えばメタノール等のような適切な溶媒、および例えば炭酸二ナトリウムまたは炭酸二カリウムのような適切な塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。

式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ^２はＨｅｔ、例えばピリジルを表し、該Ｒ^２はＨｅｔにより表され、そして該中間体は式（Ｉａ−３）により表される）は、式（ＩＩ）の中間体を、

と、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４のような適切な触媒、例えばジメチルエーテルまたはアルコール、例えばメタノール等のような適切な溶媒、および例えば炭酸二ナトリウムまたは炭酸二カリウムのような適切な塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。

式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｘは直接結合であり、該中間体は式（Ｉａ−４）により表される）は、式（ＩＩＩ）の中間体（式中、Ｗ_２は例えばハロ、例えばブロモ、クロロ等のような適切な脱離基を表す）を式（ＩＶ）の中間体と、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃＢｕＬｉのような適切なカップリング剤の存在下、そして例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で、そして場合により例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンまたはトリメチルエチレンジアミンのような適切な塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。

式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ^９はオキソを表す）は、式（ＩＩ）の中間体を例えばＨＣｌのような適切な酸と、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより製造することができる。

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物（式中、ＸはＣＨ_２を表し、該化合物は式（Ｉａ−５）または式（Ｉｂ−１）により表される）は、式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）の中間体を
式（ＩＶ）の中間体と、ｎＢｕＬｉ、ｓｅｃＢｕＬｉのような適切なカップリング剤の存在下、および例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒、そして場合により例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンまたはトリメチルエチレンジアミンのような適切な塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。

上記反応では、得られた式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を分離することができ、そして必要ならば例えば抽出、結晶化、蒸留、トリチュレーションおよびクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般に知られている方法に従い精製することができる。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が晶出する場合、これは濾過により分離することができる。あるいは結晶化は例えば水；アセトニトリル；例えばメタノール、エタノールのようなアルコール；および該溶媒の組み合わせのような適切な溶媒の添加により生じることができる。あるいはまた反応混合物を蒸発乾固し、続いて残渣をクロマトグラフィー（例えば逆相ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー等）により精製することもできる。また反応混合物は、事前に溶媒を蒸発させずにクロマトグラフィーにより精製することもできる。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、溶媒の蒸発、続いて例えば水；アセトニトリル；例えばメタノール、エタノールのようなアルコール；および該溶媒の組み合わせのような適切な溶媒中での再結晶化により分離することもできる。

当業者は、どの方法を使用すべきか、どの溶媒が使用するために最適であるか、または最適な分離法を見いだすための日常的実験にそれが属することを認識している。

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物はさらに、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を技術的に知られている基の変換反応に従い互いに転換することにより製造することができる。

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、三価の窒素をＮ−オキシド形に転換するための技術的に知られている手順に従い、その対応するＮ−オキシド形に転換することができる。該Ｎ−オキシド反応は一般に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の出発材料を適切な有機もしくは無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適切な無機ペルオキシドには例えば過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物には、過酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドのようなペルオキシ酸を含んでなることができる。適切な溶媒は例えば水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびそのような溶媒の混合物である。

式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ^１がハロを表し、該化合物は式（Ｉａ−６）により表される）は、

と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４のような適切な触媒、例えばジメチルエーテルまたはアルコール、例えばメタノール等のような適切な溶媒、および例えば炭酸二ナトリウムまたは炭酸二カリウムのような適切な塩基の存在下で反応させることにより式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ^１はＨｅｔ、例えばピリジルを表し、該化合物は式（Ｉａ−７）により表される）に、転換することができる。

式（Ｉａ−６）の化合物も、Ｓｎ（ＣＨ_３）_４と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４のような適切な触媒、例えばトルエンのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ^１はメチルを表し、該化合物は式（Ｉａ−８）により表される）に転換することができる。

本発明の幾つかの式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および幾つかの中間体は、立体化学的異性体形の混合物からなることができる。該化合物および該中間体の純粋に立体化学的な異性体形は、技術的に知られている手順を適用することにより得ることができる。例えばジアステレオマーは、選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理的方法により分離することができる。エナンチオマーはラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を、例えばキラル酸のような適切な分割剤を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転換し；次いで該ジアステレオマー塩または化合物の混合物を、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技法、例えば液体クロマトグラフィー法等にかけて物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより得ることができる。また純粋な立体化学的異性体は、介入する反応が立体特異的に起こるならば、適当な中間体および出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および中間体のエナンチオマー形を分離する代替的様式には、液体クロマトグラフィー、特にキラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーが関与する。

上記または以下の製造では、反応生成物を反応媒質から分離することができ、必要ならば例えば抽出、結晶化、蒸留、トリチュレーションおよびクロマトグラフィーのような技術的に一般に知られている方法論に従いさらに精製される。

中間体および出発材料の幾つかは既知の化合物であり、そして市販されているかもしれないし、または国際公開第２００４／０１１４３６号および同第２００５／０７０４３０号パンフレット（引用により本明細書に編入する）に記載されている技術的に知られている手法または手順に従い製造することができる。

式（ＩＩ）の中間体（式中、Ｘは直接結合であり、そのような中間体は式（ＩＩ−ａ）により表される）は、式（Ｖ）の中間体（式中、Ｗ_１は上に定義した通りである）を式（ＩＶ）の中間体と、ｎＢｕＬｉ、ｓｅｃＢｕＬｉのような適切なカップリング剤の存在下、そして例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒、および例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンまたはトリメチルエチレンジアミンのような適切な塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。

式（ＩＩ）の中間体（式中、ＸはＣＨ_２を表し、該中間体は式（ＩＩ−ｂ）により表される）は、式（ＶＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と、ｎＢｕＬｉ、ｓｅｃＢｕＬｉのような適切なカップリング剤の存在下、そして例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒、および例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンまたはトリメチルエチレンジアミンのような適切な塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。

式（ＩＩ）の中間体（式中、Ｒ^１は水素であり、該中間体は式（ＩＩ−ｃ）により表される）は、式（Ｖ）の中間体（式中、Ｒ^１はハロであり、該中間体は式式（Ｖ−ａ）により表される）を、式（ＩＶ）の中間体と、例えばｎＢｕＬｉ、ｓｅｃＢｕＬｉのような適切な強塩基の存在下、そして例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより製造することができる。

式（Ｖ）の中間体は、市販されているか、または技術的に一般に知られている通例の反応手順に従い製造することができる化合物である。例えば式（Ｖ）の中間体（式中、Ｒ^７
は水素であり、Ｒ^６は式

の基（式中、ｓは１に等しい整数である）、そしてＷ_１はクロロであり、該中間体は式（Ｖ−ｂ）により表される）は、以下の反応スキーム（１）に従い製造することができる：

式中、すべての変項は式（Ｉａ）で定めた通りである。反応スキーム（１）は、適切に置換されたアニリンを、３−フェニルプロピオニルクロライド、３−フルオロベンゼンプロピオニルクロライドまたはｐ−クロロベンゼンプロピオニルクロライドのような適切なアシルクロライドと、トリエチルアミンのような適切な塩基、および塩化メチレンまたは二塩化エチレンのような適切な反応に不活性な溶媒の存在下で反応させる工程（ａ）を含んでなる。反応は都合よく室温から還流温度の間の範囲の温度で行うことができる。次の工程（ｂ）では、工程（ａ）で得られた付加物を塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）と、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒の存在下で反応させる（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋホルミル化、続いて環化）。反応は都合よく室温から還流温度の間の範囲の温度で行うことができる。前記および以下の反応において、反応生成物は反応媒質から単離することができ、必要ならば抽出、結晶化およびクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般に知られている方法に従いさらに精製されることは明白である。さらに１より多くのエナンチオマー形で存在する反応生成物は、それらの混合物から既知の方法、特に製造用ＨＰＬＣのような製造用クロマトグラフィーにより単離することができることも明らかである。典型的には式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、それらの異性体に分離され得る。

式（Ｖ−ａ）の中間体（式中、Ｗ_１はクロロを表し、該中間体は式（Ｖ−ａ−１）によ
り表される）は、式（ＶＩＩ）の中間体をＰＯＣｌ_３と反応させることにより製造することができる。

式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体を４−メチルベンゼンスルホニルクロライドと、例えば塩化メチレンのような適切な溶媒、および例えば炭酸二カリウムのような適切な塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。

式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体を例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のような適切な酸化剤と、例えば塩化メチレンのような適切な溶媒中で反応させることにより製造することができる。

式（ＩＸ）の中間体（式中、Ｒ^６は水素であり、そしてＲ^７はフェニルであり、該中間体は式（ＩＸ−ａ）により表される）は、式（Ｘ）の中間体を３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノンと、例えば塩酸、塩化鉄６水和物、塩化亜鉛のような適切な酸、および例えばジエチルエーテルのような適切な溶媒および適切なアルコール、例えばエタノールの存在下で反応させることにより製造することができる。

式（ＩＸ）の中間体（式中、Ｒ^７は水素であり、そしてＲ^６は式

の基（式中、ｓは１に等しい整数である）であり、該中間体は式（ＩＸ−ｂ）により表される）は、式（ＸＩ）の中間体をジフェニルエーテルの存在下で反応させることにより製造することができる。

式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）の中間体を式（ＸＩＩＩ）の中間体と例えば水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。

式（ＩＶ）の中間体は市販されているか、または技術的に一般に知られている通例の反
応手順に従い製造することができる化合物である。例えば式（ＩＶ）の中間体の化合物（式中、ｑは１に等しく、該中間体は式（ＩＶ−ａ）により表される）は、以下の反応スキーム（２）に従い製造することができる：

反応スキーム（２）は、適切なＲ^３をフリーデルクラフト反応により適切な３−クロロプロピオニルクロライドもしくは４−クロロブチリルクロライドのような適切なアシルクロライドと、ＡｌＣｌ_３、ＦｅＣｌ_３、ＳｎＣｌ_４、ＴｉＣｌ_４またはＺｎＣｌ_２のような適切なルイス塩基、および塩化メチレンまたは二塩化エチレンのような適切な反応に不活性な溶媒の存在下で反応させる工程（ａ）を含んでなる。反応は都合よく室温から還流温度の間の範囲の温度で行うことができる。次の工程（ｂ）では、アミノ基（例えば−ＮＲ^４Ｒ^５）を、工程（ａ）で得られた中間体化合物と適切なアミンＨＮＲ^４Ｒ^５とを反応させることより導入する。

また式（ＩＶ−ａ）の中間体は、式（ＸＩＶ）の中間体をＨＣ（＝Ｏ）ＨおよびＮＨ（ＣＨ_３）_２．ＨＣｌのような適切なアミノ基ＨＮＲ^４Ｒ^５と、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール等のような適切な溶媒、および例えば塩酸のような適切な酸の存在下で反応させることにより製造することもできる。

式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｗ_１はクロロを表し、該中間体は式（ＶＩ−ａ）により表される）は、式（ＸＶ）の中間体をＰＯＣｌ_３とベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（相間移動剤）および例えばアセトニトリルのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより製造することができる。

式（ＸＶ）の中間体（式中、Ｒ^６は式

の基（式中、ｓは１に等しい整数であり、該中間体は式（ＸＶ−ａ）により表される）は、式（ＸＶＩ）の中間体をＮＨ_２−ＮＨ_２と、例えば水酸化カリウムのような適切な塩基、および例えば１，２−エタンジオールのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより製造することができる。

式（ＸＶＩ）の中間体である

は、１−（２−アミノフェニル）エタノンおよびβ−オキソベンゼンプロピオン酸エチルエステルを反応させることにより製造することができる。

式（ＩＩＩ）の中間体（式中、Ｒ^２はＣ_１−６アルキルオキシを表し、該中間体は式（ＩＩＩ−ａ）により表される）は、式（ＸＶＩＩ）の中間体を適切なＣ_１−６アルキルＯ−塩と、例えば対応するＣ_１−６アルキルＯＨのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより製造することができる。

式（ＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体とＰＯＣｌ_３を反応させること
により製造することができる。

式（ＸＶＩＩＩ）の中間体（式中、Ｒ^７は水素であり、そしてＲ^６は式

の基（式中、ｓは０に等しい整数であり、該中間体は式（ＸＶＩＩＩ−ａ）により表される）は、式（ＸＩＸ）の中間体をＡｌＣｌ_３および例えばクロロベンゼンのような適切な溶媒の存在下で環化することにより製造することができる。

式（ＩＩＩ）の中間体において、Ｒ^１置換基はハロを表し、そして次いでこのハロ置換基はＷ_２脱離基に代わることができる。式（ＩＩＩ）の該中間体は、式

により表される。

式（ＸＸ）の中間体（式中、Ｒ_２はＣ_１−６アルキルオキシを表し、該中間体は式（Ｘ
Ｘ−ａ）により表される）は、式（ＶＩ−ａ）の中間体をＣ_１−６アルキルオキシＮａと、Ｃ_１−６アルキルＯＨのような適切なアルコール中で反応させることにより製造することができる。

以下の実施例では、本発明を限定することなく本発明を具体的に説明する。

実験の部
幾つかの化合物はそれらのステレオジェン炭素原子（１もしくは複数）の絶対的な立体化学的配置を実験的に定めなかった。これらの場合、さらに実際の立体化学的配置を参考にすることなく、最初に単離された立体化学的異性体を“Ａ”と、そして２番目を“Ｂ”と命名する。しかしこのような“Ａ”および“Ｂ”異性体は、例えばＸ線回折のような周知の方法を使用して当業者により明確に特性決定され得る。単離法を以下に詳細に記載する。

本化合物の合成には、引用により本明細書に編入する国際公開第２００５／０７０４３０号パンフレットを参照にする。

今後、用語‘Ｍ．Ｐ’は融点を意味し、‘ＤＩＰＥ’はジイソプロピルエーテルを意味し、‘ＤＭＦ’はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、‘ＴＨＦ’はテトラヒドロフランを意味し、‘ＥｔＯＡｃ’は酢酸エチルを意味し、‘ＤＣＭ’はジクロロメタンを意味する。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
中間体１の製造

ベンゼンプロパノイルクロライド（０．４８８モル）を室温で４−ブロモベンズアミン（０．４０７モル）の溶液（７０ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび７００ｍｌのＤＣＭ中）に滴下し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水および濃ＮＨ_４ＯＨに注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。残渣（１１９．６７ｇ）をＤＣＭ中に溶解し、そして１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、１０７．６７ｇの中間体１（８７％）を得た。
実施例Ａ２
中間体２の製造

三塩化リン（１．２２５モル）を１０℃でＤＭＦ（０．５２５モル）に滴下した。次い
で中間体１（０．１７５モル）を室温で加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、氷に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物はさらに精製せずに使用して７７．６２ｇの中間体２（６７％）を得た。
実施例Ａ３
ａ）中間体３の製造

中間体２（０．２３３モル）（ＭｅＯＨ中の３０％ＭｅＯＮａ溶液、２２２．３２ｍｌ中）およびＭｅＯＨ（７７６ｍｌ）の混合物を一晩、撹拌そして還流し、次いで氷上に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／シクロヘキサン２０／８０、そして次に１００／０；２０〜４５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて２５ｇの中間体３（３３％）を得た。

以下の中間体は上記方法に従い製造した。

ｂ）中間体４の製造

中間体２（０．０４５モル）（ＥｔＯＨ中の２１％ＥｔＯＮａ溶液、５０ｍｌ中）およびＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）の混合物を１２時間、撹拌そして還流した。混合物を氷上に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて１５．２ｇの中間体４（９８％）を得た。
実施例Ａ４
ａ）中間体５の製造

塩化アルミニウム（１．３１モル）を室温で、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−α−（フェニルメチレン）ベンゼンアセトアミド（０．１３１１モル）の混合物（５００ｍｌのクロロベンゼン中）に加えた。混合物を３時間、撹拌そして還流し、次いで室温に冷却し、氷水に注ぎ、そして濾過した。濾液をＨ_２Ｏ、次いでシクロヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて３５．５ｇの中間体５（９５％）を得た。
ｂ）中間体６および中間体７の製造

中間体５（０．２８１５モル）の混合物（３２０ｍｌの三塩化リン中）を１時間、撹拌そして還流し、次いで室温に冷却し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＨ_２Ｏに溶解した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣（５８．２ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：トルエン／シクロヘキサン ８０／２０；１５〜３５μｍ）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させて２１ｇの中間体６および３４．５ｇの中間体７を得た。
ｃ）中間体８の製造

中間体６（０．０６５９モル）およびＭｅＯＨ中の３０％ＭｅＯＮａ溶液（０．３２９モル）の混合物（３００ｍｌのＭｅＯＨ中）を２日間、撹拌そして還流し、次いで室温に冷却し、氷水に注ぎ、そして濾過した。濾液をＨ_２Ｏで洗浄し、そして乾燥させ、１９ｇの中間体８（９２％）を得た。
実施例Ａ５
ａ）中間体９の製造

５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（０．２８モル）の混合物（６５０ｍｌの３Ｎ ＮａＯＨ中）を撹拌し、そして８０℃に３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。ベンゼンプロパナール（０．２８モル）を加え、そして混合物を一晩撹拌そして還流した。混合物を室温に冷却し、そしてＨＯＡｃでｐＨ５まで酸性化した。沈殿を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、そして乾燥させて（真空）、５０ｇの中間体９（５２％）を得た。
ｂ）中間体１０の製造

中間体９（０．０３５モル）の混合物（１００ｍｌの１，１’−オキシビスベンゼン中）を撹拌し、そして３００℃で８時間加熱し、次いで室温に冷却した。この手順を４回、行った。４つの混合物を合わせ、次いでカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０、次いで９９／１）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて２５．６ｇの中間体１０（６１％）を得た。
実施例Ａ６
ａ）中間体１１の製造

ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を、４−ブロモベンゼンアミン（０．１３９モル）の溶液（２５０ｍｌのＥｔＯＨ中）に加え、そして混合物を３０分間撹拌した。塩化鉄６水和物（０．２３７モル）および塩化亜鉛（０．０１４モル）を加え、そして混合物を８０℃で３０分間撹拌した。３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノン（０．１４６モル）を加え、そして混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで１０％のＫ_２ＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残渣（２５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０、そして次いで９７／３）（３５〜７０μｍ）。純粋な画分を集め、そして蒸発させて１７．５ｇの中間体１１（４４％）を得た。
ｂ）中間体１２の製造

３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．１２モル）を室温で中間体１１（０．０５９８モル）の溶液（２００ｍｌのＤＣＭ中）に数部に分けて加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。１０％のＫ_２ＣＯ_３を加え、有機層を捨て、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして１５０ｍｌの容量まで蒸発させて中間体１２が残った。
ｃ）中間体１３の製造

４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．０７５モル）を室温で中間体１２（０．０５９８モル）の溶液（１５０ｍｌの１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液および１５０ｍｌのＤＣＭ中）に数部に分けて加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテルを加え、そして濾過した。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、そして蒸発乾固して１４ｇの中間体１３（７８％）を得た。
ｄ）中間体１４の製造

中間体１３（０．０４７モル）の混合物（１５０ｍｌの三塩化リン中）を４８時間撹拌そして還流した。混合物を蒸発させ、残渣をＮＨ_４ＯＨに溶解し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて１３ｇの中間体１４（８７％）を得た。
実施例７Ａ
ａ）中間体１５の製造

１−（２−アミノフェニル）エタノン（０．３７モル）およびβ−オキソベンゼンプロパン酸エチルエステル（１．４８モル）の混合物を、１８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温にした。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させ、５６．６ｇの中間体１５（５８％）を得た。
ｂ）中間体１６の製造

中間体１５（０．０７６モル）およびヒドラジン（０．７６モル）の混合物（２４０ｍｌの１，２−エタンジオール中）を１００℃で１時間撹拌した。ＫＯＨ（０．２６６モルを加えた。混合物を１８０℃で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物を酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１２．０５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、乾燥させて４．７４ｇの中間体１６を得た。
ｃ）中間体１７の製造

三塩化リン（０．０５７モル）を８０℃でゆっくりと中間体１６（０．０１９モル）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．０５３２モル）の混合物（５０ｍｌのアセトニトリル中）に加えた。次いで混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。混合物を氷および１０％のＮａ_２ＣＯ_３に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて４．０８ｇの中間体１７を得た。
ｄ）中間体１７ａの製造

中間体１７（０．０１５３モル）およびナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中の３０重量％溶液、７ｍｌ）の混合物（３５ｍｌのＭｅＯＨ中）を、８０℃で２４時間撹拌した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させた。収量：２．７７ｇの中間体１７ａ（６９％）。
実施例Ａ８
ａ）中間体１８および中間体１９の製造

塩化アルミニウム（０．２５７モル）および３−クロロプロパノイルクロライド（０．２３４モル）の混合物（１００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中）を０℃で撹拌した。ナフタレン（０．２３４モル）の溶液（１００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、そして氷水に注いだ。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（５６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：シクロヘキサン／ＤＣＭ ６０／４０；２０〜４５μｍ）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、２つの画分、中間体１８（６１％）としての３１ｇの画分１、および１４ｇの画分２を得た。画分２をＤＩＰＥに溶解し、次いで生じた沈殿を濾過し、そして乾燥させて８．２ｇの中間体１９を得た。
中間体２０の製造

中間体１８（０．０１３７モル）、Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン（０．０１５モル）およびＫ_２ＣＯ_３（２ｇ）の混合物（１００ｍｌのアセトニトリル中）を、８０℃で２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、４．２ｇの中間体２０を得た（１００％）。
実施例Ａ９
中間体２１の製造

１−（３，５−ジフロオロフェニル）エタノン（０．０１３モル）、ホルムアルデヒド（０．０５モル）およびＮ−メチルメタンアミン塩酸塩（０．０５２モル）（０．１ｍｌの濃ＨＣｌ中）の混合物（２０ｍｌのＥｔＯＨ中）を、８０℃で２０時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発乾固した。残渣を３ＮのＨＣｌに溶解した。混合物をジエチルエーテルで洗浄し、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性とし、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて２ｇの中間体２１を得た。
実施例Ａ１０
ａ）中間体２２および中間体２３の製造

１．６Ｍのブチルリチウム（０．１２モル）をＮ_２流下、−１０℃で２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１２モル）の溶液（２００ｍｌのＴＨＦ中）に滴下した。混合物を−１０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃に冷却した。中間体２（０．１モル）の混合物（１００ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。混合物を−７０℃で４５分間撹拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノン（０．１モル）の溶液（１００ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、−５０℃とし、そして加水分解した。−５０℃でＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。混合物を室温３０分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて４ｇの中間体２３（８％）を得た。母液層を蒸発させた。残渣（２６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９７／３／０．１：１５〜４０μｍ）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて１ｇの中間体２２を得た。

以下の中間体を上記方法に従い製造した。

ｂ）中間体２４の製造

１．６Ｍのブチルリチウム（０．００９４モル）を、−２０℃で２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．００９４モル）の混合物（２０ｍｌのＴＨＦ中）にＮ_２流下で滴下した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃に冷却した。６−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルキノリン（０．００６２モル）の溶液（４０ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。中間体２１（０．００９４モル）の溶液（２５ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。混合物を−７０℃から室温に１８時間撹拌した。Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（４．３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１：１０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．７７ｇの中間体２４（２３％）を得た。

以下の中間体は、上記方法に従い製造された。

ｃ）中間体２８の製造

１．６Ｍのブチルリチウム（０．０２９モル）を、−１０℃でＮ−プロピル−１−プロパンアミン（０．０２９モル）の溶液（５０ｍｌのＴＨＦ中）にＮ_２流下で加えた。混合物を２０分間撹拌し、−７０℃に冷却した。中間体２（０．０２４モル）の溶液（３０ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−１−プロパノン（０．０２９モル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで−２０℃とし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．１：２０〜４５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（４．６５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて２．７ｇの中間体２８（Ｍ．Ｐ．：１６８℃）を得た。母液層を蒸発させて、さらに１．７ｇの中間体２８を得た。
ｄ）中間体２５の製造

１．６Ｍのブチルリチウム（０．０１１２モル）を、−２０℃でＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０１１２モル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）にＮ_２流下で滴下した。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、ついで−７０℃に冷却した。中間体１７（０．００９４モル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。混合物を４５分間撹拌した。中間体２１（０．０１１２モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏに−３０℃で注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（３ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて１．９４ｇの中間体２５（４３％）（Ｍ．Ｐ．：１４０℃）を得た。
ｅ）中間体２６の製造

１．６Ｍのブチルリチウム（０．０１３モル）を、−３０℃でＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０１３モル）の混合物（２０ｍｌのＴＨＦ中）にＮ_２流下で滴下した。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、ついで−７０℃に冷却した。２−クロロ−４−メチル−３−フェニルキノリン（０．０１１モル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。混合物を４５分間撹拌した。中間体２１（０．０１３モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて４ｇの中間体２６（７８％）を得た。
ｆ）中間体２７の製造

１．６Ｍのブチルリチウム（０．００７５モル）（ヘキサン中）を、−７０℃で中間体１４（０．００６２モル）の混合物（２０ｍｌのＴＨＦ中）にＮ_２流下で滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。中間体２１（０．００７５モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃から室温まで撹拌し、そして１８時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて１．１ｇの中間体２７（３９％）を得た。

以下の中間体は上記方法に従い製造した。

Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の製造

１．６Ｍのブチルリチウム（０．００１９モル）を、−７０℃で中間体８（０．００１６モル）の混合物（５ｍｌのＴＨＦ中）にＮ_２流下で滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。中間体２１（０．００１９モル）の溶液（２ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１；１０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．２ｇの化合物１（２８％、ＭＨ＋：４４９）を得た。

以下の最終化合物は上記方法に従い製造した。

ｂ）化合物７の製造

ブチルリチウム（０．００３５モル）を、−２０℃でＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００３４モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）にＮ_２流下で滴下した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃に冷却した。中間体（０．００２９モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌した。中間体２１（０．００３２モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、氷水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９９／１／０．１：１５〜４０μｍ）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．９６８ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥させ、０．１５１ｇの化合物７（１１％、油、ＮＭＲで構造を確認した）を得た。
実施例Ｂ２
ａ）化合物８の製造

３０％のＭｅＯＮａ溶液（２ｍｌ）を室温で中間体２３（０．００２モル）の混合物（２ｍｌのＭｅＯＨ中）に加えた。混合物を撹拌し、そして一晩還流し、氷に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．６２ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／０．５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。得られた残渣（０．３９ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．１５ｇの化合物８（Ｍ．Ｐ．：６６℃）を得た。

以下の最終化合物は上記方法に従い製造した。

ｂ）化合物１７の製造

中間体２５（０．０００４モル）およびピロリジン（０．００２１モル）の混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いでＨ_２Ｏに注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１８ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１；１０μｍ）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．０４３ｇの化合物１７（２０％、ＭＨ＋：５１６）を得た。

以下の最終化合物は上記方法に従い製造した。

ｃ）化合物２１の製造

中間体２６（０．０００６モル）、フェニルボロン酸（０．００１９モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．００００６モル）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．００３２モル）の混合物（１０ｍｌのジメチルエーテル中）を９０℃で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏに注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４８ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９／１；１０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０５４ｇの化合物２１（１６％、Ｍ．Ｐ．：１７３℃）。
ｄ）化合物２２の製造

中間体２４（０．０００３モル）、イミダゾール（０．００１８モル）およびＫ_２ＣＯ_３（０．００１１モル）の混合物（１０ｍｌのアセトニトリル中）を４８時間，撹拌そして還流し、次いで室温に冷却した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０９ｇの化合物２２（４２％）（融点：１３６℃）。

以下の最終化合物は上記方法に従い製造した。

ｅ）化合物４２の製造

中間体２７（０．０００５モル）、３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（０．０００８モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００５モル）および２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３溶液（０．００２７モル）の混合物（７ｍｌのジメチルエーテルおよび３ｍｌのＭｅＯＨ中）を１００℃で１８時間、Ｎ_２流下で撹拌し、次いで室温に冷却した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和の水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３４ｇ）を２−プロパノン（６ｍｌ）に溶解した。蓚酸を加えた。混合物を撹拌した。沈殿を濾過し、そして６０℃で真空下で乾燥させて、０．２９ｇの化合物４２をエタン二酸塩（１：２）（８０％、Ｍ．Ｐ．：１５１℃）として得た。

以下の最終化合物は上記方法に従い製造された。

ｆ）化合物４５の製造

中間体３７（０．０００７モル）の混合物（１０ｍｌのＮ−メチルメタンアミンおよび１０ｍｌのアセトニトリル中）を９０℃で１２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ／Ｋ_２ＣＯ_３に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。得られた画分（０．２５ｇ）を９０℃で７２時間撹拌し、そしてカラムクロマトグラフィーによりクロマシル（ｋｒｏｍａｓｉｌ）で精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１；１０μｍ）。所望の生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８ｇ）を蓚酸／２−プロパノールに溶解し、そしてエタン二酸塩（１：２．５）に転換した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．０７ｇの化合物４５（１４％、Ｍ．Ｐ．：１３６℃）を得た。

以下の最終化合物は上記方法に従い製造された。

ｇ）化合物４８の製造

ＫＯＨ（０．００１１モル）の混合物（２ｍｌの１−ピペリジンエタノール中）を、８０℃でＫＯＨが消失するまで撹拌した。中間体２３（０．０００９モル）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、氷に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２．４９ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．３０８ｇの化合物４８を得た（Ｍ．Ｐ．：１３１℃）。

以下の最終化合物は上記方法に従い製造された。

ｈ）化合物５０の製造

ｇ）中間体２３（０．０００１３７モル）、Ｎ−メチルメタンアミン（０．０００４１２モル、３当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３当量）の混合物（２ｍｌのアセトニトリル中）を８０℃で１２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏに注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。得られた画分はカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、次いで所望の生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．０７ｇの化合物５０を得た（５４．７９％、ＭＨ＋：５１８）。

以下の最終化合物は上記方法に従い製造された。

実施例Ｂ３
ａ）化合物６４の製造

化合物９（０．０００３モル）、３−（１，３，２−ジオキサボリナン）−２−イル）ピリジン（０．０００６モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００３モル）および２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３溶液（０．００１５モル）の混合物（６ｍｌのジメチルエーテルおよび２ｍｌのＭｅＯＨ中）を１００℃で１８時間、Ｎ_２流下で撹拌し、次いで室温に冷却した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和のＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１４ｇ）を２−プロパノン（２ｍｌ）に溶解した。蓚酸（２当量）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。沈殿を濾過し、２−プロパノンで洗浄し、そして７０℃で真空下で乾燥させて、０．０７７ｇの化合物６４をエタン二酸塩（１：１．５）（３８％、Ｍ．Ｐ．：１５６℃）として得た。

以下の最終化合物は上記方法に従い製造された。

ｂ）化合物６６の製造

化合物８（０．０００３モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００３モル）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（０．００１９モル）および３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（０．００１１モル）の混合物（６ｍｌのジメチルエーテル中）を１００℃で一晩撹拌し、次いでＨ_２Ｏに注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりクロマシルで精製した（溶出液：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ_４ＯＨ ８０／２０／１：１０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ、５１％）をＤＩＰＥ／アセトニトリルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．０５７ｇの化合物６６を得た（Ｍ．Ｐ．：１８０℃）。

以下の最終化合物は上記方法に従い製造された。

ｃ）化合物６８の製造

化合物１０（０．０００７モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００７モル）およびテトラメチルスタンナン（０．００１６モル）の混合物（６ｍｌのトルエン中）を撹拌し、そして一晩還流した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／０．３：２０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．０３８ｇの化合物６８を得た（１１％、ＭＨ＋：４４７）。
実施例Ｂ４
化合物６９の製造

中間体３２（０．００１６モル）の混合物（５ｍｌの６Ｎ ＨＣｌおよび１０ｍｌのＴＨＦ中）を８０℃で４８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／２−プロパノンから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させた。この画分の一部（０．６ｇのうちの０．３ｇ（４４％））を熱２−プロパノンに溶解した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．２ｇの化合物６９（１５％、Ｍ．Ｐ．：１９０℃）を得た。
実施例Ｂ５
ａ）化合物７０の製造

ｎ−ブチルリチウム（０．００２２モル）をゆっくりと−２０℃で、ジイソプロピルアミン（０．００２２モル）の混合物（１０ｍｌのＴＨＦ中）にＮ_２下で加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで−７０℃に冷却した。中間体１７ａ（０．００１９モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を加えた。混合物を１時間撹拌した。３−（ジメチルアミノ）−１−（１−ナフタレニル）−１−プロパノン（０．００２８モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を−７０℃で加えた。混合物を１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．１３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。０．０４ｇの化合物７０（４％、ＭＨ＋；４９１）を得た。
ｂ）化合物７１の製造

この化合物は、Ｂ５ａ）に従い製造した。

残渣（１ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９９／１／０．１：１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３２ｇ、３７％）をジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させた。収量：０．１３３ｇの化合物７１（１５％、融点：１２３℃）。

分析方法
化合物の質量は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）で記録した。これらの方法は以下に記載するように使用した。データは以下の表１に集める。

ＬＣＭＳ−方法１
ＬＣＭＳ分析は、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８カラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｍｏｎｔｌｕｃｏｎ，ＦＲ；５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ）を１ｍｌ／分の流速で用いて行なった（正モード（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）における電子スプレーイオン化，走査モード１００から９００ａｍｕ）。２つの移動相（移動相Ａ：３０％ ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋４０％ アセトニトリル＋３０％ ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用い、１分間の１００％Ａから４分内で１００％Ｂへ、５分間の１００％Ｂから３分内で１００％Ａへ、そして１００％Ａを用いて２分間平衡化の勾配条件を採用した。

ＬＣＭＳ−方法２
ＬＣＭＳ分析は、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８カラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｍｏｎｔｌｕｃｏｎ，ＦＲ；３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）を０．８ｍｌ／分の流速で用いて行
なった（正（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）および負（ｎｅｇａｔｉｖｅ）（パルス化）モードの両方における電子スプレーイオン化、走査１００から１０００ａｍｕ）。２つの移動相（移動相Ａ：３５％ ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％ アセトニトリル＋３５％ ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用い、１分間の１００％Ａから４分内で１００％Ｂへ、１．２ｍｌ／分の流速で４分間の１００Ｂから０．８ｍｌ／分で１００％Ａへ３分内で、そして１００％Ａを用いて１．５分間の再平衡化の勾配条件を採用した。

ＬＣＭＳ−方法３
ＬＣＭＳ分析は、Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ；５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ）を１ｍｌ／分の流速で用いて行なった（正モードの電子スプレーイオン化、走査モード１００から９００ａｍｕ）。２つの移動相（移動相Ａ：８５％ ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋１５％ アセトニトリル；移動相Ｂ：２０％ ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋８０％アセトニトリル）を用い、３分間の１００％Ａから５分内で１００％Ｂへ、１．２ｍｌ／分の流速で６分間の１００Ｂから０．８ｍｌ／分で１００％Ａへ３分内で、そして１００％Ａを用いて３分間の再平衡化の勾配条件を採用した。

薬理学的実施例
感受性試験のためのバクテリア懸濁液の製造：
この実験で用いられるバクテリアは、無菌脱イオン水中のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−カタログ番号２７５７３０）の１００ｍｌを含有するフラスコ中で、３７℃で振盪させながら一晩成長させた。保存菌株（０．５ｍｌ／試験管）を使用まで−７０℃で保存した。マイクロタイタープレートにおいてバクテリアの滴定を行い、そしてコロニー形成単位（ＣＦＵ）を測定した。一般に約１００ＣＦＵの接種レベルを感受性試験に使用した。

抗バクテリア剤感受性試験：ＩＣ_９０測定
マイクロタイタープレートアッセイ
平底無菌９６−ウェルプラスチックマイクロタイタープレートに、０．２５％のＢＳＡが補足された１８０μｌの無菌脱イオン水を満たした。続いて化合物のストック溶液（７．８ｘ最終試験濃度）を４５μｌ容量で列２に加えた。マイクロタイタープレートにおいて直接、列２から列１１に達するまで、順次５−倍希釈（１８０μｌ中の４５μｌ）を行なった。接種材料を含む（列１）および含まない（列１２）未処理対照サンプルが各マイクロタイタープレートに含まれた。バクテリアの型に依存して、ウェル当たり約１０〜６０ＣＦＵのバクテリア接種材料（１００ ＴＣＩＤ５０）を、２．８ｘＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス培地中に１００μｌの容量で、列１２を除いて行Ａ〜Ｈに加えた。接種材料を含まない同じ容量のブロス培地を行Ａ〜Ｈにおける列１２に加えた。培養物は標準雰囲気下で３７℃にて２４時間インキュベーションした（開放エアーバルブおよび連続的換気を有するインキュベーター）。接種から１日後のインキュベーションの最後に、蛍光測定法によりバクテリアの成長を定量した。そのために、接種から３時間後にレザズリン（０．６ｍｇ／ｍｌ）を２０μｌの容量ですべてのウェルに加え、そしてプレートを一晩、再度インキュベーションした。青からピンクへの色の変化は、バクテリアの成長を示した。コンピューター制御蛍光計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）において、５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長で蛍光を読み取った。標準的方法に従って、化合物により達成される％成長阻止を計算した。ＩＣ_９０（μｇ／ｍｌで表される）をバクテリアの成長に関する９０％阻止濃度と定めた。結果を表２に示す。

寒天希釈法
用いられる培地がＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天を含むＮＣＣＬＳ標準^＊に従い標準的寒天希釈法を行なうことにより、ＭＩＣ_９９値（バクテリア成長の９９％阻止を得るための最小濃度）を決定することができる。
^＊クリニカルラボラトリースタンダードインスティチュート（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）．２００５．好気的に成長するバクテリアに関する抗微生物感受性試験に関する方法；認可された標準−第６版（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗｓ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：ａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ−ｓｉｘｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）

タイム キル アッセイ（ｔｉｍｅ ｋｉｌｌ ａｓｓａｙｓ）
化合物の殺バクテリアまたはバクテリア発育阻止活性は、ブロス微量希釈法（ｂｒｏｔｈ ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）^＊を用いたタイム キル アッセイで測定することができる。黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）に関するタイム・キル・アッセイにおいて、黄色ブドウ球菌およびＭＲＳＡの出発接種材料は、Ｍｕｌｌｅｒ
Ｈｉｎｔｏｎブロス中の１０^６ＣＦＵ／ｍｌである。抗バクテリア性化合物は、ＭＩＣ（すなわちマイクロタイタープレートアッセイで測定されるＩＣ_９０）の０．１〜１０倍の濃度で用いられる。抗バクテリア剤を与えられないウェルは、培養成長標準を構成する。微生物および試験化合物を含有するプレートを３７℃でインキュベーションする。０、４、２４および４８時間のインキュベーションの後、無菌ＰＢＳ中での系列希釈（１０^−１〜１０^−６）およびＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ寒天上におけるプレーティング（２００μｌ）による生菌数測定値の決定のために試料を取り出す。プレートを３７℃で２４時間インキュベーションし、そしてコロニーの数を測定する。ｍｌ当たりのｌｏｇ_１０ＣＦＵ対時間をプロットすることにより、殺菌曲線を構成することができる。殺バクテリア効果は通常、未処理接種材料と比較した場合にｍｌ当たりのＣＦＵ数における３−ｌｏｇ_１０の減少と定義される。薬剤の可能な繰り返し効果は、系列希釈およびプレーティングに用いられる最高希釈のコロニー計数により除去される。プレーティングに使用した１０^−２の希釈では繰り返し効果は観察されない。これは５Ｘ１０^２ＣＦＵ／ｍｌまたは＜２．７ｌｏｇＣＦＵ／ｍｌの検出限界をもたらす。
^＊Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，新規オキサゾリジノン抗バクテリア剤であるＵ−１００５９２およびＵ−１００７６６のインビトロ活性（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｕ−１００５９２ ａｎｄ Ｕ−１００７６６，ｎｏｖｅｌ ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔｓ）。Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０，８３９−８４５（１９９６）．

細胞ＡＴＰレベルの決定
全細胞ＡＴＰ濃度における変化を分析するために（ＡＴＰ ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｋｉｔ，Ｒｏｃｈｅを用いる）、１００ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎフラスコ中で黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）保存菌株の培養物を成長させ、そして振盪器−インキュベーター中で３７℃において２４時間インキュベーション（３００ｒｐｍ）することによりアッセイを行なう。ＯＤ_４０５ｎｍを測定し、そしてＣＦＵ／ｍｌを計算する。培養物を１ｘ１０^６ＣＦＵ／ｍｌに希釈し（ＡＴＰ測定のための最終的濃度：ウェル当たり１００μｌにつき１ｘ１０^５ＣＦＵ）、そしてＭＩＣ（すなわちマイクロタイタープレートアッセイにおいて決定されるＩＣ_９０）の０．１〜１０倍で試験化合物を加える。これらの試験管を３００ｒｐｍおよび３７℃で０、３０および６０分間インキュベーションする。スナップ−キャップ試験管（ｓｎａｐ−ｃａｐ ｔｕｂｅｓ）から０．６ｍｌのバクテリア懸濁液を用い、そして新しい２ｍｌのエッペンドルフ試験管に加える。０．６ｍｌの細胞溶解試薬（Ｒｏｃｈｅキット）を加え、最大速度でボルテックス処理し、室温で５分間インキュベーションする。氷上で冷却する。ルミノメーターを３０℃まで温める（インジェクターを有するＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）。１つの列（＝６個のウェル）に１００μｌの同じサンプルを満たす。インジェクターシステムを用いることにより、１００μｌのルシフェラーゼ試薬を各ウェルに加える。ルミネセンスを１秒間測定する。

ＢＳＵ ４３６３９は枯草菌（Ｂａｃｈｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）（ＡＴＣＣ４３６３９）を意味する；ＥＣＯ ２５９２２は大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ２５９２２）を意味する；ＥＣＯ ３５２１８は大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ３５２１８）を意味する；ＥＣＯ １４０３は大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ１４３０）を意味する；ＥＦＡ １４５０６はエンテロコックス ファエカリス（ＡＴＣＣ１４５０６）を意味する；ＥＦＡ ２９２１２はエンテロコックス ファエカリス（ＡＴＣＣ２９２１２）を意味する；ＬＭＯ ４９５９４はリステリア モノシトゲネス（ＡＴＣＣ４９５９４）を意味する；ＰＡＥ ２７８５３は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ２７８５３）を意味する；ＳＭＵ ３３４０２はストレプトコックス ムタンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ）（ＡＴＣＣ３３４０２）を意味する；ＳＰＮ ６３０５は肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＡＴＣＣ６３０５）を意味する；ＳＰＹ ８６６８はＡ型溶連菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｓ）（ＡＴＣＣ８６６８）を意味する；ＳＴＡ ４３３００は黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ４３３００）を意味する；ＳＴＡ ２５９２３は４３３００は黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２５９２３）を意味する；ＳＴＡ ２９２１３は黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２９２１３）を意味する；ＳＴＡ ＲＭＥＴＨはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）（アントワープ大学からの臨床的単離物）を意味する。ＡＴＣＣはアメリカンタイプカルチャーコレクションを意味する。

Claims (21)

1. バクテリア感染の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用であって、該化合物が式
   （Ｉａ）および（Ｉｂ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり；
   ｐは１、２または３に等しい整数であり；
   Ｒ^２は水素；アルキル；ヒドロキシ；メルカプト；場合によりアミノまたはモノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
   

   

   の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり、そしてｔは１または２に等しい整数であり、そして点線は場合による結合を表す）で置換されてもよいアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ（ここで、アルキルは場合により各々が独立してアルキルオキシまたはＡｒまたはＨｅｔまたはモルホリニルまたは２−オキソピロリジニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されることができる）；Ａｒ；Ｈｅｔまたは式
   

   

   の基（ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり、ｔは１または２に等しい整数であり；そして点線は場合による結合を表す）であり；
   Ｒ^３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり；
   ｑはゼロ、１、２、３または４に等しい整数であり；
   Ｘは直接結合またはＣＨ_２であり；
   Ｒ^４およびＲ^５は各々独立して水素、アルキルまたはベンジルであるか；あるいは
   Ｒ^４およびＲ^５は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成することができ、該環の各々は場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルで置換されることができ；
   Ｒ^６は水素または式
   

   

   の基であり、（ここで、ｓはゼロ、１、２、３または４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４または５に等しい整数であり；そしてＲ^１１は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは２個のビシナルＲ^１１基は一緒になってそれらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ：
   Ｒ^７は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；
   Ｒ^８は水素またはアルキルであり；
   Ｒ^９はオキソであるか；あるいは
   Ｒ^８およびＲ^９は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
   Ｒ^１０は水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
   アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されることができ；
   Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各々は場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選択され；
   ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり
   ；各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２もしく３個の置換基で置換されることができ、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択され；
   ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；そして
   ハロアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基であるか、あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であるか、あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり；ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換され；
   ただしＲ^７が水素である場合、
   

   

   基はまたキノリン環の４位に配置されることもできる］
   の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態またはそのＮ−オキシド形態の使用、ただしバクテリア感染がマイコバクテリア感染以外である該使用。
2. Ｒ^１が水素、ハロまたはＨｅｔである請求項１に記載の使用。
3. Ｒ^１がハロである請求項２に記載の使用。
4. ｐが１に等しい前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
5. Ｒ^２がアルキルオキシ；Ｈｅｔ；Ａｒ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ（ここで、アルキルは場合により１もしくは２個のＡｒ置換基で置換されることができる）；式
   

   

   の基（ここで、ＺはＮ−Ｒ^１０であり；ｔは２に等しい整数である）；アミノまたはモノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
   

   

   の基（ここで、ＺはＣＨ_２であり、そしてｔは２に等しい整数である）で置換されたアルキルオキシである前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
6. Ｒ^２がアルキルオキシである請求項５に記載の使用。
7. Ｒ^３が各々場合により１もしくは２個の置換基で置換されてもよいナフチル、フェニルまたはＨｅｔである前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
8. Ｒ^３がナフチル、フェニル、３，５−ジハロフェニル、チエニル、フラニルまたはベン
   ゾフラニルである請求項７に記載の使用。
9. ｑが１に等しい前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
10. Ｒ^４およびＲ^５が各々独立してアルキルである前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
11. Ｒ^６がベンジルまたはフェニルである前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
12. Ｒ^７が水素である前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
13. Ｘが直接結合である前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
14. ＸがＣＨ_２である請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の使用。
15. 化合物が式（Ｉａ）の化合物である前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
16. バクテリア感染がグラム−陽性バクテリアによる感染である前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
17. （ａ）請求項１〜１５のいずれか１項に定義した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗バクテリア剤の組み合わせであって、ただし１種もしくはそれ以上の他の抗バクテリア剤が抗マイコバクテリア剤以外である組み合わせ。
18. 製薬学的に許容され得る担体ならびに、有効成分として治療的に有効な量の（ａ）請求項１〜１５のいずれか１項に定義した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、および（ｂ）１もしくはそれ以上の他の抗バクテリア剤を含んでなり、ただし１種もしくはそれ以上の他の抗バクテリア剤が抗マイコバクテリア剤以外である製薬学的組成物。
19. バクテリア感染の処置のための請求項１７に記載の組み合わせまたは請求項１８に記載の製薬学的組成物の使用。
20. バクテリア感染の処置における同時、個別または順次使用のための組み合わせ製造物としての、（ａ）請求項１〜１５のいずれか１項に定義した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗バクテリア剤を含有する製品であって、ただし、１種もしくはそれ以上の他の抗バクテリア剤が抗マイコバクテリア剤以外である製品。
21. 

    から選択される化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互換異性体形態、またはそのＮ−オキシド形態。