KR102110366B1 - 항균성 퀴놀린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 입체화학적 이성질체 형태, 약학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드 형태, 또는 용매 화합물을 포함하는, 일반 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 따른 신규한 치환된 퀴놀린 유도체에 관한 것이다. 청구된 화합물은 박테리아 감염의 치료에 유용하다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 청구된 화합물을 포함하는 조성물, 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 청구된 화합물 또는 조성물의 용도 및 청구된 화합물의 제조방법이 청구되었다.
Figure 112014104771616-pct00386

Description

항균성 퀴놀린 유도체{antibacterial quinoline derivatives}
본 발명은 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 레프라(M. leprae), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리눔(M. marinum)과 같은 병원성 마이코박테리아, 또는 병원성 스타필로코커스 또는 스트렙토코커스에 의해 유발되는 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 박테리아 질병을 치료하는데 유용한 신규한 치환된 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 전 세계적으로 분포하는 심각하고 잠재적으로 치명적인 감염인 결핵(tuberculosis, TB)의 원인인자이다. 세계보건기구의 추정에 따르면, 매년 8백만 명이 넘는 사람들이 결핵에 걸리고 매년 2백만 명의 사람들이 결핵으로 사망한다고 한다. 지난 10년간 TB 사례는 가장 빈곤한 지역 사회에서 가장 큰 부담을 진 채 전 세계적으로 20% 증가하였다. 이러한 추세가 계속된다면, TB 발병율은 향후 20년간 41%까지 증가할 것이다. 효과적인 화학요법이 도입된 이래 50년간, TB는 여전히 전 세계적으로 성인 사망률의 대표적인 감염 원인인 AIDS의 다음 순서이다. 유행성 TB를 악화시키는 것은 다중 약물에 내성을 나타내는 균주의 상승 기류와, HIV와의 치명적인 공생이다. HIV 양성이자 TB에 감염된 사람은 HIV 음성인 사람보다 활성 TB 발병 가능성이 30배 가량 높으며, TB는 전 세계적으로 HIV/AIDS를 보유한 3명 중 1명을 사망에 이르게 하는 원인이 된다.
결핵을 치료하기 위한 기존의 접근법은 다중 약물의 병용을 전부 포괄한다. 예를 들면, 미국 공중 보건국(U.S. Public Health Service)이 권고하는 요법은 2개월간 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드를 병용한 후, 이어서 추가로 4개월간 이소니아지드 및 리팜피신을 단독으로 투여하는 것이다. 이들 약물은 HIV에 감염된 환자에 추가로 7개월간 지속된다. M. 튜버큘로시스의 다중 약물 내성 균주에 감염된 환자를 위해서는, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 에티오나미드, 사이클로세린, 시프로폭사신 및 오플록사신과 같은 작용제가 병용 요법에 추가된다. 결핵의 임상적 치료에 효과적인 단일 약물은 존재하지 않으며, 6개월 미만의 기간 동안 치료 가능성을 제공하는 작용제의 조합도 존재하지 않는다.
환자 및 제공자의 적응 상태를 용이하게 하는 요법을 가능하게 하여 현재의 치료법을 개선하는 신규 약물에 대하여 의학적 요구가 높다. 기간을 보다 단축시키고 관리는 덜 필요로 하는 요법이 이를 달성시킬 최선의 방법이다. 치료로부터 얻는 이점 대부분은 4가지 약물을 함께 제공하는 집중적인, 또는 살균 단계중 최초 2개월 내에 나타난다. 박테리아의 양은 현저히 감소하고, 환자는 비감염성이 된다. 4-내지 6개월의 지속, 또는 살균 단계는 잔존하는 바실러스를 제거하고 재발 위험성을 최소화하는 데 필요하다. 치료를 2개월 미만으로 단축하는 강력한 살균성 약물은 매우 유익할 것이다. 강도 낮은 관리를 요구하여 적응 상태를 용이하게 하는 약물 또한 필요하다. 확실히, 전체 치료 기간 및 약물 투여 빈도를 줄이는 화합물은 최대의 이점을 제공할 것이다.
유행성 TB의 악화는 다중 약물 내성 균주 또는 MDR-TB의 발생율을 증가시킨다. 전 세계적으로 모든 사례의 최대 4%는 MDR-TB로 간주되는데, 이는 4가지 약물 표준 가운데 가장 효과적인 약물인 이소니아지드 및 리팜핀에 대하여 내성을 나타낸다. 치료되지 않으면 MDR-TB는 치명적이며, 표준 요법을 통해서는 적절하게 치료될 수 없다. 따라서, 치료에는 최대 2년 동안의 "2차 선택(second-line)"약물이 필요하다. 이들 약물은 보통 독성이 있고 비싸며 미미한 효과를 나타낸다. 효과적인 치료법이 없는 경우, 감염성 MDR-TB 환자는 계속하여 이 질병을 퍼뜨리게 되고, MDR-TB 균주에의 새로운 감염을 초래하게 된다. 따라서 약물 내성, 특히, MDR 균주에 대한 활성을 증명할 가능성이 있는, 새로운 작용 메커니즘을 나타내는 새로운 약물에 대한 의학적 요구가 높다.
이상에서 또는 이하에서 사용되는 용어 "약물 내성"은 미생물학 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 잘 이해하는 용어이다. 약물 내성 마이코박테리아는 적어도 하나의, 이전에 효과가 있었던 약물에 대해 더 이상 감수성을 나타내지 않는 마이코박테리아이며, 적어도 하나의, 이전에 효과가 있었던 약물에 의한 항생제 공격을 견딜 수 있는 능력을 발달시켰다. 약물 내성 균주는 그 후대에 그러한 견디는 능력을 전달할 수 있다. 상기 내성은 박테리아 세포에 무작위 유전자 돌연변이가 원인이 될 수 있는데, 이는 단일 약물 또는 상이한 약물들에 대한 감수성을 변경시킨다. MDR 결핵은 (다른 약물에 대한 내성은 있거나 없지만) 적어도, 현재 가장 강력한 두 가지 항-TB 약물인 이소니아지드와 리팜피신에 대해서는 내성이 있는 박테리아에 기인한 약물 내성 결핵의 특이적 형태이다. 따라서, 이상에서 또는 이하에서 사용되는 경우에는 언제나 "약물 내성"은 다중 약물 내성을 포함한다.
유행성 TB의 제어에 있어서의 또 다른 요인은 잠복성 TB 문제이다. 수십년의 결핵(TB) 제어 프로그램에도 불구하고, 약 이십억 명의 사람들이 무증상이지만 M. 튜버큘로시스에 감염되어 있다. 이들 개체 중 약 10%는 살아있는 동안 활동성 TB를 발달시킬 위험이 있다. 전 세계적인 TB 유행은 HIV 환자의 TB 감염 및 다중 약물 내성 TB 균주(MDR-TB)의 증가로 가속된다. 잠복성 TB의 재활성화는 질병 발달에 매우 위험한 요인으로, HIV 감염 개체의 32% 사망의 이유가 된다. 유행성 TB를 제어하기 위해서는, 휴지 상태 또는 잠복성 바실러스를 퇴치할 수 있는 새로운 약물을 개발할 필요가 있다. 휴지 상태의 TB는 재활성화될 수 있어 종양 괴사 인자 α 또는 인터페론γ에 대한 항체와 같은 면역억제제를 사용함으로써 숙주 면역성 억제와 같은 여러 요인에 의해 질병을 야기할 수 있다. HIV 양성 환자의 경우, 잠복성 TB에 이용 가능한 유일한 예방적 처치는 리팜피신, 피라진아미드의 2 내지 3개월 요법이다. 이러한 치료 계획의 효능은 아직도 확실하지 않으며, 또한, 처치 기간은 자원이 제한된 환경에서 중요한 제약이 된다. 따라서, 잠복성 TB 바실러스를 보유한 개체에서 화학예방제로 작용할 수 있는 새로운 약물을 식별하는 것이 절실히 필요하다.
튜버클 바실러스(tubercle bacilli)는 흡입에 의해 건강한 개체로 유입되고 폐의 폐포 대식세포에 의해 포식된다. 이는 강력한 면역 반응 및, T 세포로 둘러싸인 M. 튜버큘로시스에 감염된 대식세포로 이루어진 육아종 형성을 가져온다. 6~8주 후, 숙주의 면역 반응은 괴사에 의한 감염 세포의 사망을 초래하고, 대식세포, 상피양 세포 및 주변부의 림프 조직층으로 둘러싸인 특정의 세포외 바실러스가 있는 건락 물질의 축적을 유발한다. 건강한 개체에서는 대부분의 마이코박테리아가 이러한 환경에서 죽지만, 소수의 바실러스는 여전히 생존하여 비복제성, 저대사 상태로 존재하는 것으로 생각되며, 이소니아지드 같은 항-TB 약물에 의한 살상에 견딘다. 이들 바실러스는 개체가 생존해 있는 동안 임의의 임상적인 질병 증상을 보이지 않으면서 변경된 생리적 환경에 남아있을 수 있다. 그러나 이러한 사례의 10%에서, 이러한 잠복성 바실러스는 재활성화되어 질병을 초래할 수 있다. 이러한 지속성 박테리아의 발달에 대한 가설 중 하나는 인간 병변의 병리생리학적 환경, 즉, 감소된 산소 분압, 영양 제한 및 산성 pH를 든다. 이러한 요인들이 이들 박테리아를 주요 항-마이코박테리아 약물에 대해 표현형으로 내성을 나타내게 한다고 주장되었다.
유행성 TB의 관리 이외에, 1차 항생제에 대한 내성 문제가 등장하고 있다. 일부 중요한 예로 페니실린 내성 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신 내성 엔테로코커스(enterococci), 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 다중 약물 내성 살모넬라(salmonellae)가 포함된다.
항생제 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의한 감염은 치료에 반응하지 못하게 하여 장기적인 질병 및 더 큰 사망 위험을 가져온다. 치료 실패는 또한 감염 기간을 늘리고, 이는 지역 사회 내에서 움직이는 감염된 사람들의 수를 증가시켜, 일반 집단이 내성 균주 감염에 걸릴 위험에 놓이게 된다. 병원은 전세계적인 항미생물 내성 문제의 중요한 요소이다. 매우 민감한 환자, 집중적인 장기 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합은 고내성의 박테리아 병원체로의 감염을 가져왔다.
항미생물제의 자기 처방은 내성의 원인이 되는 또 다른 주요 인자이다. 자기 처방 항미생물제는 불필요할 수 있으며, 종종 부적절하게 투약되거나 활성 약물을 적당량 함유하지 않을 수 있다.
권고된 치료에 대한 환자의 적응 상태는 또 다른 주요 인자이다. 환자는 약물 복용을 잊거나, 호전된다고 느낄 때 치료를 중단하거나, 전체 과정을 할 여유가 없을 수 있어, 미생물 살상 보다는 적응에 이상적인 환경을 창출할 수 있다.
다중 항생제 내성의 출현으로, 의사들은 효과적인 치료법이 없는 감염에 직면하고 있다. 이러한 감염의 이환률, 사망률 및 재정적 비용은 전세계적으로 건강 관리 시스템에 점점 더 큰 부담을 준다.
따라서 약물 내성 및 잠복성 마이코박테리아 감염을 비롯한 박테리아 감염, 특히 마이코박테리아 감염, 그리고 특히 내성 박테리아 균주에 의해 유발되는 다른 박테리아 감염을 치료하기 위한 새로운 화합물에 대한 요구가 높다.
WO 2004/011436호, WO2005/070924호, WO2005/070430호, WO2005/075428호 및 WO2007/014885호는 마이코박테리아, 특히 마이코박테리움 튜버큘로시스에 대해 활성을 나타내는 특정 치환된 퀴놀린 유도체를 개시하고 있다. WO2005/117875호는 내성 마이코박테리아 균주에 대하여 활성을 나타내는 치환된 퀴놀린 유도체를 기술하고 있다. WO2006/067048호는 잠복성 결핵에 대하여 활성을 나타내는 치환된 퀴놀린 유도체를 기술하고 있다. 이들 치환된 퀴놀린 유도체 중 하나의 특정 화합물은 Science (2005), 307, 223-227에 기술되어 있으며, 이의 작용 기작은 WO2006/035051호에 기술되어 있다.
WO2006/131519호, WO2007/000434호, WO2007/000435호, WO2007/000436호, WO2007/014934호, WO2007/014940호 및 WO2007/014941호는 스타필로코커스 및 스트렙토코커스와 같은 박테리아에 대해 활성을 나타내는 특정 치환된 퀴놀린 유도체를 개시하고 있다.
WO2008/068266호, WO2008/068267호, WO2008/068268호, WO2008/068269호, WO2008/068270호 및 WO2008/068272호는 마이코박테리아에 대해, 특히 결핵균에 대해, 또한 스타필로코커스 및 스트렙토코커스와 같은 박테리아에 대해 활성을 나타내는 특정 치환된 퀴놀린 유도체를 개시하고 있다.
다른 치환된 퀴놀린은 항생제 내성 감염을 치료하기 위한 용도로 US 5,965,572호(미국) 및 박테리아 미생물의 성장을 억제하기 위한 용도로 WO 00/34265호에 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 특히 마이코박테리아뿐만 아니라, 스트렙토코커스, 스타필로코커스와 같은 다른 박테리아의 성장을 저해하는 성질을 나타내는 신규한 화합물, 특히 치환된 퀴놀린 유도체를 제공하는 것이며, 따라서 이러한 화합물은 박테리아성 질병, 특히 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 (잠복성 질병을 포함하고, 약물 저항성 M. 튜버큘로시스 균주를 포함하는) 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 레프라(M. leprae), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리눔(M. marinum)과 같은 병원성 박테리아에 의해 유발되는 질병의 치료에 유용하다.
본 발명은 (임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는) 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 신규한 치환된 퀴놀린 유도체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매 화합물에 관한 것이다:
Figure 112014104771616-pct00001
Figure 112014104771616-pct00002
이때,
p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
n은 1 또는 2의 정수이며; 단, n이 2인 경우, R5 치환체 둘 다는 피페리딘 잔기의 동일한 탄소 원자에 연결되고;
R1은 수소, 시아노, 시아노C1-6알킬, 포르밀, 카르복실, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오, C1-6알킬티오C1-6알킬, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐아미노C1-6알킬, R9bR10bN-C(=O)-, 아릴C1-6알킬, 아릴카르보닐, R9aR10aN-C1-6알킬, 디(아릴)C1-6알킬, 아릴, C3-6시클로알킬, R9aR10aN-, R9aR10aN-C(=O)-, C1-4알킬-S(=O)2-, 또는 Het이고;
R2는 수소, C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 메르캅토, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노, 피롤리디노 또는 식
Figure 112014104771616-pct00003
의 라디칼(이때, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-C1-6알킬임)이고;
R3는 수소, 할로, C1-6알킬, 아릴 또는 Het이고;
R4는 아릴1 또는 Het이고;
R5는 아릴, 아릴C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-6알킬, Het, HetC1-6알킬, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 아릴-NH-C1-6알킬, Het-NH-C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 할로이고;
R6는 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, Het1, Het1C1-6알킬 또는 -C(=NH)-NH2이고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R8는 옥소; 또는
R7과 R8은 함께 라디칼 ?H=CH-N=을 형성하고;
R9a와 R10a은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 라디칼을 형성하며, 각 라디칼은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고, 각 치환체는 C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 할로, 아릴C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 독립적으로 선택되고;
R9b와 R10b 각각은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 Het를 나타내고;
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
아릴은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이고, 각각은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며, 각각의 치환체는 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 할로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 선택적으로 페닐로 치환된 C2-6알케닐, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
아릴1은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이고, 각각은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며, 각각의 치환체는 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 할로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오, 폴리할로C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, Het, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, 또는 C1-4알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택되고;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 단일고리 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴로부터 선택되는 두고리 헤테로사이클이고; 각각의 단일고리 및 두고리 헤테로사이클은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 각각의 치환체는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로부터 독립적으로 선택되고;
Het1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐로부터 선택되는 단일고리 포화 헤테로사이클이며; 각각의 단일고리 포화 헤테로사이클은 선택적으로 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬로 치환된다.
본원에서 용어 "화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물" 또는 "본 발명에 따른 화합물"가 사용될 때면, 이러한 용어는 그것들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 용매 화합물도 포함하고자 한 것이다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은, 예컨대, R8가 옥소이고 R7이 수소인 화학식 (Ib)에 따른 화합물은 R2가 하이드록시인 화학식 (Ia)에 따른 화합물과 호변이성 대응물(케토-에놀 호변이성)이라는 점에서 서로 관련이 있다.
Het의 정의에서, 그것은 헤테로사이클의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함하고자 한 것으로, 예를 들어, 피롤릴은 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.
이상 또는 이하에서 언급되는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 치환체의 정의에 열거된 아릴, 아릴1, Het 또는 Het1(예를 들어, R4 또는 R6 참조)은 달리 특정하지 않으면, 경우에 따라 임의의 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들어, Het가 이미다졸릴인 경우, 그것은 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 등일 수 있다.
치환체로부터 고리 시스템 내로 그어진 선은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.
이상 또는 이하에서 언급되는 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 따른 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 무독성의 산 부가염 형태를 포함하고자 한 것이다. 상기 산 부가염은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 따른 화합물의 염기 형태를 적절한 산, 예를 들어, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 특히, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산; 유기산, 예컨대, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산 및 파모산으로 처리하여 얻을 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그것들의 치료적으로 활성이 있는 무독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 이상 또는 이하에서 언급되는 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 무독성 금속 또는 아민 부가염 형태(염기 부가염 형태)도 포함하고자 한 것이다. 적절한 염기 부가염 형태는 예를 들어, 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 네 가지 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염과의 염 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다.
역으로, 상기 산 또는 염기 부가염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 약학적으로 허용 가능한 염은 또한, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 염기성 질소 및 적절한 4차화제, 예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6알킬할로겐화물, 아릴C1-6알킬할로겐화물, C1-6알킬카르보닐할로겐화물, 아릴카르보닐할로겐화물, HetC1-6알킬할로겐화물 또는 Het카르보닐할로겐화물, 예컨대, 메틸요오드화물 또는 벤질요오드화물 사이의 반응에 의해 형성할 수 있는 4차 암모늄 염(4차 아민)을 포함한다. 바람직하게는, Het는 퓨라닐 또는 티에닐로부터 선택되는 단일고리 헤테로사이클; 또는 벤조퓨라닐 또는 벤조티에닐로부터 선택되는 두고리 헤테로사이클을 나타내며; 각각의 단일고리 및 두고리 헤테로사이클은 선택적으로, 각각 할로, 알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 4차화제는 C1-6알킬할로겐화물이다. C1-6알킬 트리플루오로메탄설포네이트, C1-6알킬 메탄설포네이트, 및 C1-6알킬 p-톨루엔설포네이트와 같은, 우수한 이탈기가 있는 기타 반응물질 또한 사용될 수 있다. 4차 아민은 양으로 하전된 질소를 보유한다. 약학적으로 허용 가능한 반대 이온으로는 클로로, 브로모, 요오드, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 트리플레이트, 설페이트, 설포네이트를 포함한다. 바람직하게는, 반대 이온은 요오드이다. 선택된 반대 이온은 이온 교환 수지를 이용하여 도입될 수 있다.
바람직하게는, 용어 약학적으로 허용 가능한 염은 위에서 언급된 바와 같이 약학적으로 허용 가능한 산 및 염기 부가염을 의미한다.
용어 용매 화합물은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태 및 이의 염을 포함한다. 이러한 형태의 예는 예컨대, 수화물, 알코올 화합물 등이다.
본 출원의 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 본질적으로 이의 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된 것이다. 이상 또는 이하에서 사용되는 용어 "입체화학적 이성질체 형태"는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 또는 생리적 기능 유도체가 보유할 수 있는 모든 가능한 입체이성질체 형태를 규정한다. 달리 언급되거나 별도의 표시가 없으면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 나타낸다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있고; 2가 고리의 (부분적으로) 포화된 라디칼 상의 치환체는 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 배열을 나타낼 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E(엔트게겐) 또는 Z(주삼멘) 입체 화학을 나타낼 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 입체화학적 이성질체 형태는 명백히 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
특히 중요한 것은 입체화학적으로 순수한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
CAS 명명법 규정에 따라, 공지된 절대 배열의 입체 중심이 분자 내에 존재할 때, R 또는 S 기술어는 (칸-인골드-프렐로그 서열 법칙을 기초로 하여) 기준 중심인 가장 낮은 번호의 키랄 중심에 부여된다.
입체 중심의 절대 배열이 알려지지 않은 경우, 그러한 중심은 본원에서 임의로, 해당 화합물이 입체 화학적으로 순수한 경우 R* 또는 S*로, 또는 이러한 화합물이 입체화학적 혼합물인 경우 RS*로 표시된다. 본 발명에 따른 화합물의 대부분의 사례에서, R5 치환체가 부착된 피페리딘 고리 상의 탄소 원자의 배열은 문헌으로부터 또는 피페리딘 잔기의 합성 방식으로부터 공지된다. 이러한 경우에, 해당 탄소 원자는 원자의 공지된 입체화학 배열에 따라 R 또는 S로 표시된다. R5 치환체 및 피페리딘 고리 상의 4-하이드록시 치환체가 동일 평면에 있는지(즉, 시스) 또는 반대 평면 상에 있는지(즉, 트랜스)를 확립하는 것은 표준 분석 기법을 이용하면 용이하게 가능하며, 따라서 피페리딘 고리의 4번 위치의 탄소 원자의 절대 배열, 즉 R 또는 S를 확립할 수 있게 한다. 그렇지 않으면 이 탄소 원자는 미지의 절대 배열을 나타내는 R* 또는 S*로 식별된다. 피페리딘 고리와 퀴놀린에 대한 탄소 원자 중간체는 배열이 알려지지 않은 경우, 임의로 R* 또는 S*로 식별된다.
특정 입체이성질체 형태가 표시될 때, 이는 상기 형태가 다른 이성질체(들)를 실질적으로 보유하지 않음, 즉, 다른 이성질체(들)와 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 예를 들어 특정 거울상 이성질체로 명시될 때, 이는 이러한 화합물은 나머지 거울상 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 중간체 화합물 일부는 예외없이 그 구조에 적어도 4가지의 입체화학적으로 상이한 구조를 가져올 수 있는 적어도 두 개의 입체 중심을 보유한다. 아래의 구조에서, 이러한 적어도 두 개의 입체 중심은 *로 표시된다.
Figure 112014104771616-pct00004
Figure 112014104771616-pct00005
n이 2이고 두 개의 R5 치환체가 동일한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제외하고, 본 발명의 화합물은 R5 치환체(들)를 보유하는 피페리딘 잔기의 탄소 원자에서 불변의 추가적인 키랄 중심도 보유한다. 이는 적어도 8개의 입체화학적으로 상이한 구조를 시사한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 당해 분야에서 공지된 분할 과정에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 혼합물, 특히, 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 라세미 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염 형태는 이후에 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 그로부터 알칼리에 의해 유리된다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 수반한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성질체 형태로부터도 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 바람직한 경우, 상기 화합물은 입체특이적인 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질적으로 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 호변이성질체 형태는 예컨대, 에놀 그룹이 케토 그룹으로 전환되는(케토-에놀 호변이성) 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 또는 본 발명의 중간체의 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 여러 개의 3차 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은, 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 당해 분야에서 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 출발물질을 적당한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물로는 예를 들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예컨대, 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함한다. 적절한 유기 과산화물은 예를 들어, 벤젠카보과산화산 또는 할로가 치환된 벤젠카보과산화산, 예컨대, 3-클로로벤젠카보과산화산, 과산화알카논산, 예컨대, 과산화아세트산, 알킬하이드로과산화물, 예컨대, tert-부틸 하이드로과산화물과 같은 과산화산을 포함할 수 있다. 적합한 용매로는 예를 들어, 물, 저급 알코올, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄 및 이러한 용매의 혼합물이다.
본 출원의 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 본질적으로 그의 화학 원소의 모든 동위원소 조합을 포함하고자 의도된 것이다. 본 출원의 관점에서, 화학 원소는, 특히 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때, 자연적으로 발생했든 합성하여 제조되었든, 자연적으로 풍부하든, 또는 동위원소적으로 풍부한 형태든 간에 이러한 원소의 모든 동위 원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 특히, 수소가 언급될 때, 1H, 2H, 3H 및 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고, 탄소가 언급될 때, 11C, 12C, 13C, 14C 및 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되며, 질소가 언급될 때, 13N, 14N, 15N 및 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고, 산소가 언급될 때, 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 및 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되며, 플루오르가 언급될 때, 18F, 19F 및 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 본질적으로 하나 이상의 원소의, 방사성 표지 화합물로도 불리는 방사성 화합물을 포함하는, 하나 이상의 동위원소가 있는 화합물 및 이의 혼합물을 포함하고, 이때, 하나 이상의 비 방사성 원자는 그의 방사성 동위원소 중 하나로 치환되었다. 용어 "방사성 표지 화합물"은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 임의의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 형태 또는 이의 용매 화합물을 의미하고, 이는 적어도 하나의 방사성 원자를 함유한다. 예를 들어, 화합물은 양전자 또는 감마 방출 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 방사성 리간드 결합 기술(막 수용체 분석법)의 경우, 3H 원자 또는 125I 원자는 치환될 선택 원자이다. 영상화(imaging)를 위해서는, 가장 흔히 사용되는 양전자 방출(PET) 방사성 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이고, 이들 전부는 가속기에서 생성되며, 각각 20, 100, 2 및 10분의 반감기를 나타낸다. 이들 방사성 동위원소의 반감기는 매우 짧아서, 이들 제조 현장에 가속기가 있는 기관에서 그것들을 사용하는 것만 실행 가능하므로, 그 사용은 제한적이다. 이들 중 가장 널리 사용되는 것은 18F, 99mTc, 201Tl 및 123I이다. 이들 방사성 동위원소의 취급, 이의 제조, 분리 및 분자 내 도입은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있다.
특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 방사성 원자는 수소, 탄소 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
특히, 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 출원의 관점에서, C1-6알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이다. C1-6알킬의 바람직한 하위 그룹은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸 등과 같은, 1 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 C1-4알킬이다.
본 출원의 관점에서, C2-6알케닐은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등과 같은 이중결합을 함유하는 2 내지 6개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이다. C2-6알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등과 같은 3중결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이다. C3-6시클로알킬은 3 내지 6개 탄소 원자를 보유하는 고리형 포화 탄화수소 라디칼로, 시클로-프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실에 대한 통칭이다.
본 출원의 관점에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환체이다. 바람직하게는, 할로는 브로모, 플루오로 또는 클로로이고, 특히 클로로 또는 브로모이다.
본 출원의 관점에서, 폴리할로C1-6알킬은 모노- 또는 폴리할로로 치환된 C1-6알킬로 정의된다. 예를 들어, 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 메틸, 예를 들어, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로-에틸 등. 폴리할로C1-6알킬의 정의 내에서 둘 이상의 할로 원자가 C1-6알킬 기에 부착되는 경우, 그것들은 동일하거나 상이할 수 있다.
관심 구현예는 다음의 화학식을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112014104771616-pct00006
.
관심 구현예는 다음의 화학식을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112014104771616-pct00007
.
관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물에 관한 것으로, 이때, R1은 수소, 시아노, 카르복실, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록실, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, R9bR10bN-C(=O)-, 아릴, R9aR10aN-, R9aR10aN-C(=O)-, C1-4알킬-S(=O)2-, 또는 Het이고; 특히 R1은 수소, 시아노, 카르복실, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노C1-6알킬, R9bR10bN-C(=O)-, 아릴, C1-4알킬-S(=O)2-, 또는 Het이며; 더욱 특별히 R1은 수소, 카르복실, 할로, C1-6알킬티오, 아미노C1-6알킬 또는 Het이다.
제2의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, p는 1 또는 2이고, 특히 p는 1이다.
제3의 관심 구현예는 화학식 (Ia), (Ia-1) 또는 (Ia-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R2 는 수소, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노 또는 화학식
Figure 112014104771616-pct00008
의 라디칼이고, 이때, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-C1-6알킬이다. 특히, R2는 C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 또는 화학식
Figure 112014104771616-pct00009
의 라디칼로, 이때, Y는 CH2 또는 O이다. 더욱 특별히, R2는 C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬티오이다. 훨씬 더 특별하게는, R2는 C1-6알킬옥시, 특히 메틸옥시이다.
제4의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R3는 수소, 할로 또는 C1-6알킬이고, 특히 R3는 수소이다.
제5의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R4는 아릴1이다. 특히, R4는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸로, 이때, 각각의 치환체는 할로, 시아노, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-4알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 특별히, R4는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된 페닐로, 이때, 각각의 치환체는 할로, 시아노, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 C1-4알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택된다. 훨씬 더 특별하게는, R4는 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐로, 상기 치환체는 할로, 시아노, C1-4알킬-S(=O)2- 또는 C1-6알킬티오로부터 선택된다.
제6의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R4는 Het이다. 특히, R4는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 단일고리 헤테로사이클로, 이때, 각각의 치환체는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 특별하게는, R4는 각각이 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로부터 선택되는 1개의 치환체, 특히 하이드록시로 각각 선택적으로 치환되는 피페리디닐, 피라졸릴, 퓨라닐 또는 피리디닐, 특히 피라졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되는 단일고리 헤테로사이클이다.
제7의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R5는 아릴, 아릴C1-6알킬, C3-6시클로알킬C1-6알킬, HetC1-6알킬, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이다. 특히, R5는 아릴, 아릴C1-6알킬, C3-6시클로알킬C1-6알킬, HetC1-6알킬이거나 R5는 C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이다. 더욱 특별하게는, R5는 아릴 또는 아릴C1-6알킬이다. 훨씬 더 특별하게는, R5는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸, 또는 페닐C1-6알킬이며, 이때, 상기 페닐은 선택적으로 치환된다. 훨씬 더 특별하게는, R5는 페닐, 각각이 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐, 나프틸, 각각이 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 나프틸, 페닐C1-6알킬 또는 페닐C1-6알킬(이때, 상기 페닐은 각각이 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨)이다. 훨씬 더 특별하게는, R5는 페닐; 각각이 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐; 페닐C1-6알킬; 또는 페닐C1-6알킬(이때, 상기 페닐은 각각이 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨)이다. 특히, R5는 페닐; 각각이 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐; 벤질; 또는 벤질(이때, 페닐 잔기는 각각이 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨)이다.
제8의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R6는 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, Het1, 또는 -C(=NH)-NH2이다. 특히, R6는 수소, C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이다. 더욱 특별하게는, R6는 수소, C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이고, 이때, 아릴은 선택적으로 페닐로 치환된다. 훨씬 더 특별하게는, R6는 수소, C1-6알킬 또는 페닐C1-6알킬이다. 훨씬 더 특별하게는, R6는 수소, C1-6알킬 또는 벤질이고, 특히나 R6는 수소이다.
제9의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R7은 수소 또는 에틸이고 R8는 옥소이다. 특히, R7은 수소이고 R8은 옥소이다.
제10의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다.
제11의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이다.
제12의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, R1은 퀴놀린 고리의 6번 위치에 놓인다.
본 출원의 관점에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 퀴놀린 고리는 다음과 같이 번호가 매겨진다:
Figure 112014104771616-pct00010
.
제13의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, n은 1이다.
제14의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, n은 2이고, 특히 R5는 C1-6알킬이다.
제15의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, n은 1이고 R5는 피페리딘 고리의 2번 위치에 놓인다.
제16의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, n은 1이고 R5는 피페리딘 고리의 3번 위치에 놓인다.
제17의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, 아릴은 각각이 선택적으로 할로, 예를 들어 클로로; 시아노; 알킬, 예를 들어 메틸; 또는 알킬옥시, 예를 들어, 메틸옥시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐이다.
제18의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, 아릴1은 각각이 선택적으로 할로, 예를 들어, 클로로; 시아노; C1-6알킬, 예를 들어 메틸; 알킬옥시, 예를 들어 메틸옥시; C1-6알킬티오, 예를 들어 메틸티오; 또는 C1-4알킬-S(=O)2-, 예를 들어 메틸-S(=O)2-로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐이다.
제19의 관심 구현예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib), (Ia-1) 또는 (Ib-1), 또는 (Ia-2) 또는 (Ib-2)의 화합물, 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, Het는 피리디닐 또는 피라졸릴이다.
제20의 관심 구현예는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, 다음의 정의 중 하나 이상, 바람직하게는 전부가 적용된다:
p는 1;
n은 1;
R1은 할로, 특히 브로모, 클로로 또는 플루오로; C1-6알킬티오, 특히 메틸티오; C1-4알킬-S(=O)2-, 특히 메틸-S(=O)2- ; 또는 Het, 특히 피리디닐;
R2는 C1-6알킬옥시, 특히 메틸옥시;
R3는 수소;
R4는 3번 또는 4번 위치에서 할로, 예컨대, 클로로로 선택적으로 치환된 페닐;
R5는 할로, 예를 들어 플루오로, 및 C1-6알킬, 예를 들어 메틸로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴, 특히 페닐; 할로, 예를 들어 플루오로, 및 C1-6알킬, 예를 들어 메틸로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 페닐 고리 상에서 선택적으로 치환된 아릴C1-6알킬, 예를 들어 벤질; C3-6시클로알킬C1-6알킬, 예를 들어 C3-6시클로알킬메틸, 특히 시클로헥실메틸; HetC1-6알킬, 예를 들어 Het메틸, 특히 피리디닐메틸; 또는 C1-6알킬, 예를 들어 메틸이고; 이때, R5는 피페리딘 고리의 2번 위치에 놓인다; 및
R6는 수소이다.
제21의 관심 구현예는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 관심 구현예로 이상에서 언급되는 이의 임의의 하위 그룹에 관한 것으로, 이때, 다음의 정의 중 하나 이상, 바람직하게는 전부가 적용된다:
p는 1;
n은 1;
R1은 할로, 특히 브로모, 클로로 또는 플루오로;
R3는 수소;
R4는 3번 또는 4번 위치에서 할로, 예컨대, 클로로로 선택적으로 치환된 페닐;
R5는 C3-6시클로알킬C1-6알킬, 예를 들어, C3-6시클로알킬메틸, 특히 시클로헥실메틸;
R6는 수소;
R7는 수소; 및
R8은 옥소이다.
위에 명시된 바와 같이, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 둘 또는 세 개의 키랄 중심을 가지고 있으며, 따라서 각각 네 개 또는 여덟 개의 거울상 이성질체를 형성할 수 있다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 아래에 기술된 바와 같이 퀴놀린 유도체 및 피페리돈 유도체의 반응으로부터 제조될 때, 피페리딘 고리 상의 R5 치환체의 배열은 문헌으로부터 또는 합성 방법으로부터, 즉, 순수한 화합물에 대하여 R 또는 S 배열을 나타내는 것으로, 알려질 수 있거나, 순수한 화합물에 대하여 R* 또는 S* 배열을 나타내는 것으로, 알려지지 않을 수 있어, 가능성 있는 입체이성질체를 최대 네 개까지로 제한하며, 그러한 이성질체의 분리 및 단리를 촉진할 수 있다.
순수한 이성질체의 시스 및 트랜스 배열은 양성자 NMR에 의해 결정된다. 그러한 순수한 이성질체는 본원에서 합성 프로토콜, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 분리되고 단리되는 순서에 따라 1, 2, 3 또는 4로 명시된다. 그러한 명시는 분리 및 단리가 그러한 단계 도중에 발생하는 경우 마지막 단계에서 수행된 합성 프로토콜과 관련하여, 또는 분리 또는 및 단리가 그 단계 도중 발생하여 마지막 단계가 분리되고 단리된 순수한 입체이성질체를 이용하는 경우 조기 단계에서 수행된 프로토콜과 관련하여 이루어진다. 해당하는 입체이성질체를 분명하게 식별하기 위하여, 본원에서는 합성 프로토콜, 특히 상응하는 입체이성질체가 분리되고 단리되는 크로마토그래피 조건을 각각의 그러한 화합물에 대해 제공한다.
또한, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 두 가지 거울상 이성질체의 혼합물로서 획득될 수 있다. 화합물을 입체특이적인 방식으로 제조하여, 예를 들어, 피페리딘 고리 상에 R5 치환체(들)를 보유하는 비대칭 탄소 원자가 공지된 절대 배열(예를 들어, 2R 또는 2S) 또는 미지의 순수한 절대 배열(예를 들어, 2R* 또는 2S*)을 나타내어, 가능성 있는 입체이성질체를 최대 네 개로 제한하여 그러한 이성질체의 분리 및 단리를 용이하게 하는 것이 바람직하다. 순수한 이성질체가 물리적으로 분리되지 않을 때, 두 개의 거울상 이성질체의 혼합물을 A 또는 B로 표시하였다. A 또는 B는 그것이 합성 프로토콜에서 먼저(즉, A) 또는 두 번째로(즉, B) 단리되었는지에 달려 있다.
특정 사례에서는, 결정되지 않은 절대 배열의 두 가지 이성질체의 혼합물을 획득할 수 있다. 그러한 혼합물은 피페리딘 고리 상에 R5 치환체를 보유하는 탄소 원자가 RS 이성질체의 혼합물을 보유할 때 M1, M2, M3 또는 M4로 식별될 수 있다.
그러한 혼합물은 피페리딘 고리 상에 두 개의 동일한 R5 치환체를 보유하는 탄소 원자가 미지의 이성질체의 혼합물을 보유할 때 S1 또는 S2로 식별될 수 있다. 그러한 혼합물은 합성 프로토콜에서 분리되고 단리되는 순서에 따라 번호가 매겨진다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태; 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매 화합물을 포함하는 다음의 화합물로부터 선택된다:
Figure 112014104771616-pct00011
Figure 112014104771616-pct00012

Figure 112014104771616-pct00013
Figure 112014104771616-pct00014

약리학
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도, 마이코박테리아 감염, 그중에서도 마이코박테리움 튜버큐로시스(이의 잠복성 및 약물 내성 형태 포함), M. 보비스, M. 아비움, M. 레프라에 및 M. 마리눔과 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발된 질병을 포함하는 박테리아 감염의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한, 의약으로서의 용도, 특히, 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위한 의약으로서의 용도를 위한, 이상에서 정의된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그것들의 입체화학적 이성질체 형태, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 형태 또는 그의 용매 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한, 이하에서 기술된 바와 같은, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그것들의 입체화학적 이성질체 형태, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 형태 또는 이의 용매 화합물뿐만 아니라, 임의의 이의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염으로 고통받고 있거나, 이러한 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
마이코박테리아에 대한 활성 이외에도, 본 발명에 따른 화합물은 다른 박테리아에도 활성을 나타낸다. 일반적으로, 박테리아 병원체는 그람 양성 또는 그람 음성 병원체로 분류될 수 있다. 그람 양성 및 그람 음성 병원체 모두에 대해 활성을 나타내는 항생제 화합물은 일반적으로 넓은 스펙트럼의 활성을 나타내는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람 양성 및/또는 그람 음성 박테리아 병원체, 특히, 그람 양성 박테리아 병원체에 대해 활성을 나타내는 것으로 간주된다. 특히, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 그람 양성 박테리아에 대해, 바람직하게는 여러 그람 양성 박테리아에 대해, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 그람 양성 박테리아 및/또는 하나 이상의 그람 음성 박테리아에 대해 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 살균 또는 박테리아 발육 억제 활성을 나타낸다.
그람 양성 및 그람 음성 호기성 및 혐기성 박테리아의 예로는 스타필로코커스, 예를 들어, S. 아우레우스(S. aureus); 엔테로코커스, 예를 들어, E. 파에칼리스(E. faecalis); 스트렙토코커스, 예를 들어, S. 뉴모니에(S. pneumoniae), S. 뮤탄스(S. mutans), S. 피오젠스(S. pyogens); 바실러스, 예를 들어, 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis); 리스테리아, 예를 들어, 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes); 해모필루스, 예를 들어, H. 인플루엔자(H. influenza); 모락셀라, 예를 들어, M. 카타랄리스(M. catarrhalis); 슈도모나스, 예를 들어, 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa); 및 에스체리키아, 예를 들어, E. 콜리(E. coli)를 포함한다. 그람 양성 병원체, 예를 들어 스타필로코커스, 엔테로코커스 및 스트렙토코커스는 예를 들어 일단 확립된 병원 환경으로부터 처리하기도 어렵고 퇴치하기도 곤란한 내성 균주를 발달시키기 때문에 특히 중요하다. 이러한 균주의 예로는 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라아제 음성 스타필로코커스(MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코커스 뉴모니에 및 다중 내성 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium)이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 내성 박테리아 균주에 대해 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 스트렙토코커스 뉴모니에 및, 예를 들어, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA)와 같은 내성 스타필로코커스 아우레우스를 포함하는 스타필로코커스 아우레우스에 대해 특히 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 또한, 스타필로코커스 및/또는 스트렙토코커스에 의해 유발되는 감염을 포함하는, 박테리아 감염의 치료용 의약 제조를 위한, 이하에서 기술된 바와 같은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그것들의 입체화학적 이성질체 형태, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 형태 또는 이의 용매 화합물뿐만 아니라, 이의 임의의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 스타필로코커스 및/또는 스트렙토코커스에 의해 유발되는 감염을 포함하는, 박테리아 감염으로 고통받고 있거나, 또는 이의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 화합물의 활성은 F1F0 ATP 합성효소의 억제, 특히 F1F0 ATP 합성효소의 F0 복합체의 억제, 더욱 구체적으로는 F1F0 ATP 합성효소의 F0 복합체의 서브유닛 c의 억제에 달려 있으며, 박테리아의 세포 ATP 수준을 고갈시킴으로써 박테리아의 사멸을 유도한다고 판단된다. 따라서, 특히, 본 발명의 화합물은 그의 생존 활성이 F1FO ATP 합성효소의 적절한 작용에 달려 있는 박테리아에 대해 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 박테리아 감염으로는 예를 들어, 중추신경계 감염, 외이도 감염, 중이도 감염, 이를테면 급성 중이염, 두개동(cranial sinuses) 감염, 눈 감염, 구강 감염, 이를테면 치아, 치주 및 점막 감염, 상호흡기관 감염, 하호흡기관 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인성 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 박테리아성 심내막염, 화상, 수술의 항박테리아 예방 및 면역억제 환자, 이를테면 암 화학요법을 받는 환자 또는 기관 이식 환자에서 항박테리아 예방을 포함한다.
이상 또는 이하에서 화합물이 박테리아 감염을 치료할 수 있다고 사용되는 경우, 이는 언제나 이러한 화합물이 하나 이상의 박테리아 균주의 감염을 치료할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 또한, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 약학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로는, 전신 투여 약물로 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 선택적으로 부가염 형태의, 유효한 양의 특정 화합물은 활성 성분으로 약학적으로 허용 가능한 담체와의 밀접한 혼합물로 조합되며, 이러한 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 특히, 경구 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예를 들어, 경구 제형으로 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에는 통상적인 임의의 약학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유용한 경구 복용 단위 형태를 나타내는데, 이 경우에는 고체의 약학적 담체가 확실히 이용된다. 비경구적 조성물의 경우, 다른 성분이 예컨대 용해를 돕기 위하여 포함될 수 있긴 하지만, 담체는 대개 멸균수를 적어도 많은 비율로 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는, 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액체 형태의 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제도 포함된다.
투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 바람직하게 0.05 내지 99중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 활성 성분(들) 및 1 내지 99.95중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 99.9중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9중량%의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 퍼센트는 조성물의 총 중량을 기초로 한다.
약학적 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어, 윤활제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도조절제, 계면활성제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 추가적으로 함유할 수 있다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 상술된 약학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것은 특히 유리하다. 본원에 사용된 단위 제형은 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어 또는 코팅 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사 가능한 용액 또는 현탁제 등, 그리고 이의 분리된 다중회분이 있다.
본 발명에 따른 화합물의 1일 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 제시된 마이코박테리아 질병에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따른 화합물을 1g을 초과하지 않는 1일 용량, 예를 들면, 체중 1kg당 10 내지 50mg의 범위로 투여될 때 만족스러운 결과를 얻게 될 것이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 박테리아 감염에 대해 활성이 있다는 사실을 고려할 때, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 효과적으로 구제하기 위하여 다른 항박테리아제와 병용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 위해 위에서 직접적으로 정의된 조합물 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
약학적으로 허용되는 담체 그리고, 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제를 포함하는 약학적 조성물 또한 본 발명에 의해 포함된다.
조합물로 제공될 때 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 다른 항박테리아제(들)의 중량비는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율과 정확한 용량 및 투여 빈도는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지된 바와 같이, 개인이 복용 중일 수 있는 다른 의약뿐만 아니라, 사용된 본 발명에 따른 특정 화합물과 다른 항박테리아제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시간 및 종합적인 신체 조건, 투여 방식에 따라 달라진다. 또한, 1일 유효량은 치료된 개체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음은 명백하다. 본 발명의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 다른 항박테리아제에 대한 구체적인 중량비는 1/10 내지 10/1, 더욱 구체적으로는, 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로는, 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 다른 항박테리아제는 단일 제제로 조합될 수 있거나 별도의 제제로 제형화되어 동시에, 따로따로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료 시에 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 병용될 수 있는 다른 항박테리아제는 예를 들어, 당해 분야에 공지된 항박테리아제이다. 다른 항박테리아제로는 천연 페니실린, 반합성 페니실린, 천연 세팔로스포린, 반합성 세팔로스포린, 세파마이신, 1-옥사세펨, 클라불란산, 페넴, 카바페넴, 노카르디신, 모노박탐과 같은 β-락탐계 항생제; 테트라사이클린, 무수테트라사이클린, 안트라사이클린; 아미노글리코시드; N-뉴클레오시드, C-뉴클레오시드, 탄소 고리 뉴클레오시드, 블라스티시딘 S와 같은 뉴클레오시드; 12개 원소 고리 매크롤라이드, 14개 원소 고리 매크롤라이드, 16개 원소 고리 매크롤라이드와 같은 매크롤라이드; 안사마이신; 블레오마이신, 그라미시딘, 폴리믹신, 바시트라신, 락톤 결합을 함유한 거대 고리 펩티드 항생제, 악티노마이신, 암포마이신, 카프레오마이신, 디스타마이신, 엔두라시딘, 미카마이신, 네오카르지노스타틴, 스텐도마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신과 같은 펩티드; 시클로헥시미드; 사이클로세린; 바리오틴; 사르코마이신 A; 노보비오신; 그리세오풀빈; 클로람페니콜; 미토마이신; 푸마길린; 모넨신; 피롤니트린; 포스포마이신; 푸시드산; D-(p-하이드록시페닐)글리신; D-페닐글리신; 엔다이인을 포함한다.
본 발명의 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 화합물과 병용될 수 있는 특정 항생제는 예를 들어 벤질페니실린(칼륨, 프로카인, 벤자틴), 페녹시메틸페니실린(칼륨), 페네티실린 칼륨, 프로피실린, 카르베니실린(이나트륨, 페닐나트륨, 인다닐 나트륨), 술베니실린, 티카르실린 이나트륨, 메티실린 나트륨, 옥사실린 나트륨, 클록사실린 나트륨, 디클록사실린, 플루클록사실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 나트륨, 아목시실린, 시클라실린, 헥타실린, 술박탐 나트륨, 탈람피실린 하이드로클로라이드, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 피브메실리남, 세팔렉신, 세파클로르, 세팔로글리신, 세파드록실, 세프라딘, 세프록사딘, 세파피린 나트륨, 세팔로틴 나트륨, 세파세트릴 나트륨, 세프술로딘나트륨, 세팔로리딘, 세파트리진, 세포페라존 나트륨, 세파만돌, 베포티암 하이드로클로라이드, 세파졸린 나트륨, 세프티족심 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세푸록심, 세프트리악손 나트륨, 세프타지딤, 세폭시틴, 세프메타졸, 세포테탄, 라타목세프, 클라불란산, 이미페넴, 아즈트레오남, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 디메틸클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 롤리테트라사이클린, 미노사이클린, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 아클라루비신, 카나마이신 설페이트, 베카나마이신, 토브라마이신, 젠타마이신 설페이트, 디베카신, 아미카신, 미크로노마이신, 리보스타마이신, 네오마이신 설페이트, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 디하이드로스트렙토마이신, 데스토마이신 A, 히그로마이신 B, 아프라마이신, 시소미신, 네틸미신 설페이트, 스펙티노마이신 하이드로클로라이드, 아스트로미신 설페이트, 발리다마이신, 카수가마이신, 폴리옥신, 블라스티시딘 S, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 올레안도마이신 포스페이트, 트라세틸올레안도마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 스피라마이신, 틸로신, 이베멕틴, 미데카마이신, 블레오마이신 설페이트, 페플로마이신 설페이트, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 바시트라신, 콜리스틴 설페이트, 콜리스틴메탄설포네이트 나트륨, 엔라마이신, 미카마이신, 비르기니아마이신, 카프레오마이신 설페이트, 비오마이신, 엔비오마이신, 반코마이신, 악티노마이신 D, 네오카르지노스타틴, 베스타틴, 펩스타틴, 모넨신, 라살로시드, 살리노마이신, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 트리코마이신, 미트라마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드, 플라보포스폴리폴, 사이클로세린, 페실로신, 그리세오풀빈, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 미토마이신 C, 피롤니트린, 포스포마이신, 푸시드산, 비코자마이신, 티아물린, 시카닌이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 병용될 수 있는 다른 항마이코박테리아제는 예를 들어 리팜피신(=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티오나미드; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리사이클릭산; 사이클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존; PA-824; 예를 들어, 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파르플록사신과 같은 퀴놀론/플루오로퀴놀론; 예를 들어 클라리트로마이신, 클로파지민, 클라불란산이 있는 아목시실린과 같은 매크롤라이드; 리파마이신; 리파부틴; 리파펜틴; WO 2004/011436호에 개시된 화합물이다.
일반적인 제조
본 발명에 따른 화합물은 각각 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 일련의 단계에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
화학식 (Ia-1)로 나타내어지는 화합물인, R6가 수소인 화학식 (Ia)의 화합물은 P1이 C1-6알킬옥시카르보닐기, 특히 tert-부틸옥시카르보닐기와 같은 적절한 보호기인 화학식 (II-a)의 중간체를 예를 들어, 디클로로메탄 또는 이소프로판올과 같은 적절한 용매 내에서 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 적절한 산으로 탈보호시켜 제조할 수 있다. 대안적으로, P1은 벤질옥시카르보닐과 같은 아릴C1-6알킬옥시카르보닐기를 나타낼 수 있고, 탈보호는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서의 삼브롬화 붕소 처리에 영향 받을 수 있다.
Figure 112014104771616-pct00015
화학식 (Ib-2)로 나타내어지는 R6는 수소이고, R7은 수소이고, R8은 옥소인 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (IIa)의 중간체를 테트라하이드로퓨란 또는 이소프로판올과 같은 적절한 용매 내에서 적절한 산, 예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켜 제조할 수 있다.
Figure 112014104771616-pct00016
화학식 (Ia-3)으로 나타내어지는 R5가 하이드록시메틸기인 화학식 (Ia)의 화합물은 P3이 알킬실릴기, 예를 들어, tert-부틸디메틸실릴기와 같은 적절한 보호기인 화학식 (IV-a)의 중간체를 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서 염화 테트라부틸암모늄과 같은 4차 암모늄염으로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure 112014104771616-pct00017
화학식 (Ia)의 화합물은 예를 들어, 용매 시스템, 예컨대, 테트라하이드로퓨란 내 디이소프로필아민을 포함하는 용매 시스템 내에서 핵산 내 n-부틸-리튬의 존재 하에 화학식 (Va)의 중간체를 화학식 (VIa)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 대안적으로, 이러한 반응은 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 내 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민의 용액 내에서 n-부틸-리튬의 존재 하에 영향 받을 수 있다. 양 반응은 바람직하게는, 예를 들어 약 -70℃ 내지 -78℃의 낮은 온도에서 초래된다.
Figure 112014104771616-pct00018
원하는 화합물을 획득하기 위하여 위의 반응을 최적화하기 위한 적당한 온도, 희석배수, 및 반응 시간을 조사하는 것은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자의 지식 내인 것으로 간주된다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 추가적으로, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 당해 기술 분야에 공지된 기 변형 반응(group transformation reaction)에 따라 서로로 전환시켜 제조할 수 있다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를 들어, 과산화 나트륨, 과산화 칼륨을 포함한다. 적절한 유기 과산화물은 과산화산, 예를 들어, 벤젠카보과산화산 또는 할로 치환된 벤젠카보과산화산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보과산화산, 과산화알칸산, 예를 들어, 과산화아세트산, 알킬하이드로과산화물, 예를 들어, tert-부틸 하이드로과산화물을 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알코올, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어, 2-부타논, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄 및 이러한 용매의 혼합물이다.
R1이 할로, 예를 들어, 브로모를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어, Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4와 같은 적절한 촉매의 존재 하에서, 예를 들어, K3PO4 또는 Na2CO3와 같은 적절한 염기, 및 적절한 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄(DME)의 존재 하에서, Het-B(OH)2와 반응시켜 R1이 Het를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
유사하게, R1이 할로, 예를 들어, 브로모인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어, Pd(PPh3)4와 같은 적절한 촉매 존재 하에서 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄(DME)과 같은 적절한 용매 내에서 예를 들어, CH3B(OH)2 또는 (CH3)4Sn과 같은 적절한 알킬화제로 처리하여 R1이 알킬, 예를 들어, 메틸인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 할로, 특히, 브로모 또는 아릴C1-6알킬인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재 하에서, 그리고 예를 들어, 알코올, 예컨대, 메탄올과 같은 적절한 용매의 존재 하에서 HCOONH4와 반응시켜 R1이 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로, 그러한 전환은 예를 들어, 디에틸 에테르와 같은 적절한 용매 내에서 n-부틸-리튬을 이용하여 초래될 수 있다.
R1이 할로, 특히, 브로모 또는 클로로이고 R6가 수소 이외인, 예를 들어 1-에틸페닐과 같은 아릴C1-6알킬기인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서 아세트산의 존재 하에서 팔라듐/탄소로 수소화되어 R1이 수소이고 R6가 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 할로, 특히, 브로모인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한 n-부틸-리튬 및 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매의 존재 하에서 N,N-디메틸포름아미드와의 반응에 의해 R1이 포르밀인 화합물로 전환될 수 있다. 그 후, 이들 화합물은 예를 들어 NaBH4와 같은 적절한 환원제와의 반응에 의해, 그리고 예를 들어 알코올, 예컨대, 메탄올, 및 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매의 존재 하에 R1이 -CH2-OH인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 더 전환될 수 있다.
R1이 C2-6알케닐인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 할로, 예컨대, 브로모 등인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 와 같은 적절한 용매의 존재 하에서, 예를 들어 Pd(PPh3)4와 같은 적절한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 트리부틸(비닐)틴과 같은 트리부틸(C2-6알케닐)틴과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 바람직하게는 높은 온도에서 이루어진다.
R1이 R9aR10aN-인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐과 같은 적절한 촉매, 예를 들어 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐과 같은 적절한 리간드, 예를 들어 소듐 t-부톡사이드와 같은 적절한 염기, 및 예를 들어 톨루엔과 같은 적절한 용매의 존재 하에 R9aR10aNH 또는 이의 기능적 유도체와의 반응에 의해 R1이 할로, 예컨대, 브로모 등인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, R1이 피리디닐을 나타낼 때, 처음의 상기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐과 같은 적절한 촉매와 탄산 칼륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 그리고 1,2-디메톡시에탄과 같은 적절한 용매 내에서 보론산 1,3-프로판디올 고리형 에스테르와 같은 피리딘 화합물과 반응시킬 수 있다.
R1이 -C=N-OR11인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어 피리딘과 같은 적절한 용매의 존재 하에서 하이드록실아민 염산염 또는 C1-6알콕실아민 염산염과의 반응에 의해 R1이 포르밀인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1이 -CH2-NH2인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 H2, 예를 들어 팔라듐/탄소와 같은 적절한 촉매, 및 예를 들어 NH3/알코올, 예컨대, NH3/메탄올과 같은 적절한 용매의 존재 하에 환원에 의해 R1이 포르밀인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로부터 제조할 수 있다. R1이 -CH2-NH2인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 소듐 시아노보로하이드라이드, 아세트산 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적절한 용매의 존재 하에, 예를 들어 파라포름알데히드 또는 포름알데히드와 같은 적절한 알데히드 또는 케톤 시약과의 반응에 의해 R1이 -CH2-N(C1-6알킬)2인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 R9aR10aN-CH2-인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 포르밀인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 예를 들어 BH3CN과 같은 적절한 환원제, 예를 들어 아세토니트릴 및 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매, 및 예를 들어 아세트산과 같은 적절한 산의 존재 하에 화학식 R9aR10aN-H의 적절한 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 아미노인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 카르복실인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 예를 들어 톨루엔과 같은 적절한 용매 내에서 예를 들어 디페닐포스포릴아지드(DPPA)와 같은 적절한 아지드, 및 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적절한 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 수득된 생성물은 쿠르티우스 반응을 거치고, 트리메틸실릴에탄올을 첨가하여 카바메이트 중간체가 형성된다. 다음 단계에서, 이러한 중간체는 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서 테트라부틸암모늄 브롬화물(TBAB)과 반응시켜 아미노 유도체를 얻는다.
R1이 아미노카르보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카르보닐 또는 R9aR10aN-C(=O)-인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 카르복실인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 적절한 아민, 예를 들어 하이드록시벤조트리아졸과 같은 적절한 커플링 시약, 예를 들어 1,1' -카르보닐디이미다졸 또는 N,' -N디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드와 같은 적절한 활성화 시약, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적절한 염기, 및 예를 들어 테트라하이드로퓨란 및 염화 메틸렌과 같은 적절한 용매와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 아릴카르보닐인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 제1의 (a)단계에서 R1이 할로, 예컨대 브로모 등인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 n-부틸-리튬 및 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매의 존재 하에 적절한 아릴알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 바람직하게는 예를 들어 -70℃와 같은 낮은 온도에서 이루어진다. 다음 (b)단계에서, (a)단계에서 얻어진 생성물을 예를 들어 염화 메틸렌과 같은 적절한 용매의 존재 하에서 예를 들어 산화 망간과 같은 적절한 산화제로 산화시킨다.
R4가 할로로 치환된 페닐인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어 Pd(PPh3)4와 같은 적절한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 Na2CO3와 같은 적절한 염기 및 예를 들어 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄 (DME) 및 알코올, 예를 들어 메탄올과 같은 적절한 용매의 존재 하에 Het-B(OH)2와의 반응에 의해 R4가 Het로 치환된 페닐인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R2가 메톡시인 화학식 (Ia)의 화합물은 예를 들어 염산과 같은 적절한 산과 예를 들어 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매의 존재 하에 가수분해에 의해 R8이 수소이고 R9가 옥소인 상응하는 화학식 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R6가 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 종래의 기법을 이용하여 R6가 수소 이외의 것인 상응하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, R6가 C1-6알킬인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어, R6가 메틸인 경우에, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에 수성 포름알데히드 처리에 의해 R6가 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
R6가 수소 이외의 것인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 종래의 기법을 이용하여 R6가 수소인 상응하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, R6가 아릴C1-6 알킬기, 예를 들어 에틸-1-페닐기인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서 팔라듐/탄소의 존재 하에 수소화에 의해 R6가 수소인 상응하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
이상 및 이하의 반응에서, 반응 생성물이 반응 매질로부터 분리될 수 있고, 경우에 따라, 당해 분야에 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 결정화 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제될 수 있음은 명백하다. 또한, 둘 이상의 거울상 이성질체 형태로 존재하는 반응 생성물은 공지된 방법, 특히, 예비적 크로마토그래피, 예를 들어, 예비적 HPLC, 키랄 크로마토그래피에 의해 그의 혼합물로부터 분리될 수 있음이 명백하다. 개별적인 부분입체이성질체 또는 개별적인 거울상 이성질체는 또한 초임계 유체 크로마토그래피(SCF)로 얻어질 수 있다.
출발 물질 및 중간체는 상업적으로 구입할 수 있거나 당해 분야에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물이다. 위의 과정에서 출발 물질로서 유용한 피페리돈 화합물은 예를 들어, Xiaocong M. Ye el, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 2195-2199, Michel Guillaume et al, Organic Process Research and Development 2007, 11, 1079-1086 및 WO 2005/123081호에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 퀴놀린 출발 물질로서 유용한 화합물의 제조를 위한 다양한 절차는 본원에 위에서 언급된 WO 명세서에 기술되어 있다.
특히, 화학식 (II-a)의 중간체는 다음의 반응식 (1)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1
Figure 112014104771616-pct00019
.
반응식 (1)에서, 퀴놀린 화합물은 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서 예를 들어 헥산 내 n-부틸-리튬을 이용하여 피페리딘-4-온과 반응시킨다.
반응식 (1)에 이용된 퀴놀린 출발 물질은 R3가 수소일 때 예를 들어 다음의 반응식 (1-a)에 따라 통상적인 방식으로 제조될 수 있다:
반응식 1-a
Figure 112014104771616-pct00020
.
반응식 (1-a)에서, (a)단계는 예를 들어, 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내에서 옥시 염화인 처리에 의해, 옥소기의 할로(Hal)기, 바람직하게는 클로로로의 전환과 함께 벤젠 프로판아미드 화합물의 고리화를 포함한다.
(b)단계에서, 그에 따른 할로(Hal)기는 통상적인 방식으로, 예를 들어, 소듐 메톡사이드와 같은 알콕사이드 화합물 처리에 의해, 적절한 R2기로 전환되어 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서 C1-6알킬옥시기, 특히 메틸옥시기를 형성할 수 있다.
반응식 (1)에 이용된 퀴놀린 출발 물질은 R3가 할로, 특히 클로로일 때 다음의 반응식 (1-b)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1-b
Figure 112014104771616-pct00021
.
반응식 (1-b)에서, (a)단계는 높은 온도, 예를 들어, 약 80°C에서 할로겐화제, 특히 삼염화인과 같은 염소화제의 존재 하의 아미노벤젠 유도체와 벤젠프로판산 유도체의 반응을 포함한다.
(b)단계에서는 2-Hal기는 통상적인 방식으로, 예를 들어 소듐 알콕사이드, 예를 들어 소듐 메톡사이드와 같은 적절한 알킬옥실화제를 이용하여 원하는 R2기로 전환되어, 바람직하게는 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서 알킬옥시기를 도입할 수 있다.
반응식 (1)에 이용된 퀴놀린 출발 물질은 R3가 알킬, 아릴 또는 Het일 때 다음의 반응식 (1-c)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1-c
Figure 112014104771616-pct00022
.
반응식 (1-c)에서, (a)단계는 높은 온도, 예를 들어 약 180°C에서 적절한 β-옥소벤젠 (또는 헤테로사이클릴)-프로판산 알킬(alk) 에스테르, 바람직하게는 벤젠프로판산 에스테르, 예를 들어 에틸 에스테르와 아미노페닐알카논의 반응을 포함한다.
(b)단계에서, 그에 따른 퀴놀린 유도체는 바람직하게는, 약 100°C와 같은 높은 온도에서, 1,2-에탄디올과 같은 적절한 용매 내에서의 히드라진과의 반응, 그리고 수산화칼륨과 같은 염기의 첨가에 의해 환원되어 퀴놀린 핵의 3번 위치에 부착된 옥소기가 메틸렌(-CH2-)기로 전환된다.
(c)단계에서, 2-옥소기는 통상적인 방식으로, 바람직하게는, 80°C와 같은 높은 온도에서, 아세톤과 같은 적절한 용매 내에서 염화 벤질트리에틸암모늄의 존재 하에 옥시 염화인과 같은 적절한 할로겐화제를 처리하여 할로(Hal)기, 예를 들어 클로로기로 전환될 수 있다.
(d)단계에서, 2-할로기는 통상적인 방식으로, 예를 들어 소듐 알콕사이드, 예를 들어 소듐 메톡사이드와 같은 적절한 알킬옥실화제를 이용하여, 원하는 R2기로 전환되어, 바람직하게는 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서 알킬옥시기를 도입할 수 있다.
반응식 1에 사용된 피페리딘-4-온 유도체는 일반적으로 공지되어 있고, 공지된 절차 또는 문헌에서 공지된 그것들과 비슷한 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 그러한 유도체는 다음의 반응식 (2)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure 112014104771616-pct00023
(a)단계에서, P4가 C1-4알킬렌디옥시디옥시기, 특히 1,2-에틸렌디옥시기와 같은 옥소기에 대한 전구체를 나타내는 피페리딘 유도체는 예를 들어 염산과 같은 산 처리에 의해 전구체기를 원하는 옥소기로 전환되도록 처리되어, C1-4알킬렌디옥시기가 옥소기로 전환된다. (b)단계에서, 보호기 P1은 통상적인 방식으로 도입될 수 있다. 따라서, 예를 들어, P1기가 C1-6알킬옥시카르보닐기일 때, 피페리딘-4-온 화합물은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 그리고 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서, 디-tert-부틸 디카보네이트와 같은 적절한 디-C1-6알킬 디카보네이트와 반응시킬 수 있다.
이러한 절차는 R5가 시클로헥실메틸기인 화합물의 제조에 특히 적합한데, 초기 화합물은 상응하는 페닐메틸 화합물의 환원, 예를 들어, 레늄/산화 알루미늄 촉매의 존재 하에, 그리고 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서의 수소화에 의해 수득된다.
대안적으로, 위의 피페리딘-4-온 유도체는 반응식 (3)에 따라 상응하는 3,4-디하이드로피리딘 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다:
반응식 3
Figure 112014104771616-pct00024
.
이 반응에서, 3,4-디하이드로피리딘 화합물은 예를 들어, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서, 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서 리튬 하이드로트리스(1-메틸프로필) (1-)붕산염과 같은 환원제를 이용하여 환원된다.
R5가 C2-6알케닐기, 특히 에테닐기인 위의 피페리딘-4-온 화합물은 Rb가 C1-4알킬기인 반응식(4)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 4
Figure 112014104771616-pct00025
(a)단계에서, 초기 피리딘 화합물은 통상적인 방식으로 보호기 P1을 도입하도록 처리된다. 따라서, 예를 들어, P1 보호기가 C1-6알킬옥시카르보닐기일 때, 피리딘 화합물은 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서 디-tert-부틸 디카보네이트와 같은 적절한 디-C1-6알킬 디카보네이트와 반응시킬 수 있다. 그 다음, 보호된 화합물은 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서 비닐 마그네슘 브롬화물과 같은 적절한 알케닐 마그네슘 할로겐화물 그리나드 시약과 반응시킨다. 그런 다음, 그에 따른 화합물을 (b)단계에서 위에 기술된 바와 같이 피페리딘-4-온으로 환원시킬 수 있다.
R5가 비닐인 위의 알케닐 피페리딘-4-온 중간체 화합물은 다음의 반응식 (5)에 따라 R5가 하이드록시메틸기인 화학식 (IIa)의 중간체를 제조하는 데 이용될 수 있다:
반응식 5
Figure 112014104771616-pct00026
(a)단계에서, 피페리딘-4-온 화합물은 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 내 디이소프로필아민을 포함하는 용매 시스템 내에서, 예를 들어 헥산 내 n-부틸-리튬을 이용하여 위에서 기술된 바와 같이 적절한 퀴놀린과 반응시킨다. 이러한 반응은 바람직하게는 예를 들어 약 -78℃의 낮은 온도에서 이루어진다.
(b)단계에서, 에테닐기의 1,2-디하이드록시에틸기로의 전환은 예를 들어, 4-메틸모르폴린-4-옥사이드와 같은 염기 및 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매의 존재 하에 n-부탄올 내에서 산화 오스뮴을 이용한 처리에 의한 산화에 의해 이루어질 수 있다.
(c)단계에서, 1,2-디하이드록시에틸기는 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서 과옥소산 나트륨으로 처리하여 알데히드기로 전환시킨다.
(d)단계에서, 알데히드 화합물은 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서 예를 들어 수소화붕소 나트륨과 같은 환원제를 이용하여 하이드록시메틸 화합물로 환원시킨다.
R5가 2번 위치에 있고, 예를 들어, 피리딜, 특히 3-피리딜과 같은 Het기이고, R6가 예를 들어 페닐-1-에틸기인 피페리딘-4-온 화합물은 다음의 반응식 (6)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 6
Figure 112014104771616-pct00027
.
(a)단계에서, 출발 물질인 메탄아민은 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서 3Å 분자체 1,1-비-2-나프톨 및 트리페닐 붕산염의 혼합물과 반응시키며, 그에 따른 반응 혼합물은 1-메틸옥시-3-(트리메틸실릴옥시)-1,3-부타디엔과 혼합하여, 예를 들어 -78℃의 낮은 온도에서 반응시킨다.
(b)단계에서, 출발 물질을 예를 들어 약 -78℃의 낮은 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매에서 L-셀렉트리드(L-Selectride, 리튬 트리-sec-부틸(하이드리도)붕산염(1-))로 처리하여 전환이 이루어져, 피페리딘 고리의 이중결합을 환원시키고 옥소기를 하이드록시기로 전환시킨다.
(c)단계에서, 하이드록시 화합물은 적절한 용매 내, 예를 들어 디클로로메탄 내에서 예를 들어 데스-마틴 페리오디난(1,1,1- 트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온)으로 처리하여 산화시킨다.
화학식 (IVa)의 화합물은 다음의 반응식 (7)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 7
Figure 112014104771616-pct00028
.
(a)단계에서, 피페리딘-4-온은 바람직하게는 약 -78℃와 같은 낮은 온도에서, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서 트리플루오로아세트산, 삼플루오르화붕소 및 3Å분자체의 존재 하에 위의 시약들, 즉, R6-NH2, 글리옥실레이트 에스테르 및 P7이 트리C1-6알킬(예컨대, 메틸)실릴기와 같은 보호기인 부타디엔 유도체의 반응에 의해 형성된다.
(b)단계에서, 4,4-디-C1-6알킬(예컨대, 에틸)기와 같은 옥소 보호기 P5는 예를 들어, 에탄올과 같은 적절한 용매 내에서 p-톨루엔술폰산과 같은 산의 존재 하에 트리-C1-6알킬(예컨대, 에틸) 오르토포름산염으로 처리하여 도입시킨다.
(c)단계에서, 보호된 피페리딘 화합물은 예를 들어, 디에틸 에테르와 같은 적절한 용매 내에서 수소화리튬알루미늄을 이용하여 환원시켜 에스테르기를 하이드록시메틸기로 전환시킨다.
(d)단계에서, P5 보호기는 예를 들어, 적절한 용매, 예컨대, 물 내에서, 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 제거된다.
(e)단계에서, 하이드록시메틸기는 예를 들어, 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내에서, 예를 들어 이미다졸의 존재 하에서, 적절한 트리-C1-6알킬(예컨대, tert-부틸디메틸) 실릴 할로겐화물(예를 들어, 염화물)로 처리하여 도입될 수 있는 트리-C1-6알킬(예컨대, tert-부틸디메틸) 실릴기로 보호된다.
(f)단계에서, (e)단계에서 얻어진 보호된 피페리딘 화합물을 위에서 기술된 바와 같이 통상의 방식으로 퀴놀린 유도체와 반응시킨다.
실험부
다음의 실시예는 본 발명을 예시한다.
실험부
이하에서는, "BuLi"는 n-부틸리튬으로 정의되고, "시클로"는 시클로헥산으로 정의되고, "DCM"은 디클로로메탄으로 정의되고, "DIPE"는 디이소프로필 에테르로 정의되고, "DME"은 1,2-디메톡시에탄으로 정의되고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드로 정의되고, "ETIP"는 에탄올과 2-프로판올의 1:1 혼합물로 정의되고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트로 정의되고, "EtOH"는 에탄올로 정의되고, "iPA"는 이소프로필아민으로 정의되고, "iPrOH"는 2-프로판올로 정의되며, "MeOH"는 메탄올로 정의되고, "TFA"는 트리플루오로아세트산으로 정의되고, "THF"는 테트라하이드로퓨란으로 정의되고, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피로 정의된다. 달리 명시되지 않는 한, SFC는 50ml/분의 유속의 이동상, 35°c의 온도 및 100bar의 출구압에서 유지되는 컬럼을 이용하여 수행된다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
Figure 112014104771616-pct00029
5°C에서 옥시 염화인 99%(755.015mmol)에 DMF(12.45 ml)를 점적 첨가한 다음, 5°C에서 4-클로로-N-(4-클로로페닐)-벤젠프로판아미드(107.859mmol)를 소량씩 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 80°C에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 물과 얼음에 따라부었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 DIPE에 용해시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜(진공, 60°C) 32.1g의 중간체 1을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00030
MeOH 내의 소듐 메톡사이드 30%(132.7ml, 0.696mol)를 MeOH(623 ml) 내의 중간체 1의 용액(32.1g, 0.1mol)에 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 물과 얼음에 따라 붓고, 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 분말을 60°C의 진공 하에서 건조시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이러한 잔여물(26.31g)을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 400g, DCM/시클로: 50/50). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜 황색의 고체를 수득하여 15.7g의 중간체 2를 얻었다.
Figure 112014104771616-pct00031
헥산 내의 디이소프로필아민(1.06ml, 7.54mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -70°C로 냉각시켰다. THF(20ml) 내 중간체 2(2g, 6.285mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 1.30시간 동안 교반하였다. THF(23ml) 내의 (2R)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-1-피페리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(2.32g, 7.54mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -70°C에서 교반하고, 물과 얼음으로 -30°C에서 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물(4.3g)을 실리카겔을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 90g, 시클로/EtOAc 85/15). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 3.8g의 중간체 3을 수득하였다. 잔여물은 100% 순수한 것은 아니지만, 추가적인 정제 없이 이용하였다.
실시예 A2
Figure 112014104771616-pct00032
다음의 방법과 워크업을 2회 수행하였다. MeOH(500 ml) 내의 7-(페닐메틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(0.375mol)의 혼합물을 5% Rh/Al2O3(15g)을 촉매로 하여 125°C(H2 압력: 100atm)에서 16시간 동안 수소화하였다. H2(3당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시켜 178g(99%)의 중간체 4를 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 반응 단계에 이용하였다.
Figure 112014104771616-pct00033
염산(100 ml) 내의 중간체 4(41.0mmol)를 4시간 동안 환류에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부어 탄산 칼륨의 10% 수성 용액으로 염기화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하여, 물, 그리고 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켜 9.3g의 중간체 5를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00034
THF(100ml) 내의 중간체 5(9.3g, 47.6mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(10.4g, 47.6mmol) 및 트리에틸아민(13.2ml, 95.2mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(12.9g)을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(20-45μm, 450g, 시클로/EtOAc 80/20). 순수한 분획을 수집하여 증발 건조시켰다. 잔여물(9.8g)을 50ml/분의 유속으로 키랄팩(Chiralpak) AD-HTM 컬럼(5 μm 20 x 250 mm) 상에서 SFC에 의해 정제하였다. 컬럼은 35°C에서 유지시켰고, 유출구 압력은 100bar였다. 이동상은 등용매 방식의 CO2 90% MeOH 10%이었다. 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜 4.34g의 중간체 6과 4.47g의 중간체 7을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00035
헥산 내의 BuLi 1.6 M(4.74ml, 7.58mmol)을 -20°C에서 N2 흐름 하에서 THF(10ml) 내의 디이소프로필아민(1.07ml, 7.58mmol) 용액에 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(23ml) 내의 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(2.29g, 6.32mmol)의 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(22ml) 내의 중간체 6(2.24g, 7.58mmol)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, 2시간 동안 -78°C에서 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하여, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하여, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(4.8g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(15-40μm, 200g, 시클로/EtOAc 90/10)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 각각 1g의 분획 F1과 0.45g의 분획 F2를 수득하였다. F1을 고성능 액체 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40μm 300g MERCK, 이동상: DCM 98% EtOAc 2%)에 의해 정제하여 0.628g의 중간체 9와 0.21g의 중간체 8을 수득하였다.
실시예 A3
Figure 112014104771616-pct00036
헥산 내 BuLi 1.6M(0.0056mol)을 -20°C에서 N2 흐름 하에서 THF(8ml) 내의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0056mol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -70°C로 냉각시켰다. THF(17ml) 내 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(0.0047 mol) 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 1시간 30분 동안 교반하였다. THF(16ml) 내의 (2R)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-1-피페리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.0052mol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -70°C에서 교반하여, -30°C의 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 시클로/EtOAc 90/10; 15-40μm). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 각각 0.8g의 중간체 11 F1과 0.8g의 F2를 수득하였다. F2를 SFC로 정제하였다(용리액: CO2/iPrOH/MeOH/iPA 85/7.5/7.5/0.3). 세 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 각각 0.111g(3.5%)의 중간체 10, 0.303g(10%)의 중간체 12 및 0.083g(3%)의 중간체 13을 수득하였다.
실시예 A4
Figure 112014104771616-pct00037
TFA(6.5ml)와 물(0.5ml) 내의 (2S)-4,4-디에톡시-1-[(1S)-1-페닐에틸]-, 2-피페리딘메탄올(1.4g, 4.55mmol) 용액을 0°C에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액(염기성 pH)에 따라 부었다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하여, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켜 1g(94%)의 중간체 14를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00038
DMF(10ml) 내의 중간체 14(1.0g, 4.29mmol), tert-부틸디메틸실릴 염화물 (0.775g, 5.14mmol) 및 이미다졸(0.35g, 5.14mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하여, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켰다. 잔여물(1.44g)을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 90g, 시클로 100에서 시클로/EtOAc 90/10). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜 1.2g의 중간체 15를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00039
헥산 내의 BuLi 1.6M(2.81ml, 4.49mmol)을 -20°C에서 THF(6ml) 내의 디이소프로필아민 용액(0.631ml, 4.49mmol)에 N2 흐름 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(13ml) 내의 중간체 2(1.32g, 4.14mmol)의 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(12ml) 내의 중간체 15(1.2g, 3.45mmol)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하여, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발 건조시켜 1.42g(61.8%)의 중간체 16을 수득하였다.
실시예 A5
Figure 112014104771616-pct00040
리튬 하이드로트리스(1-메틸프로필)-붕산염(1-)(1:1)(28.539mmol)을 -78°C에서 THF 내의 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-1(2H)-피리딘카르복시산, 페닐메틸 에스테르(28.539mmol)의 용액에 질소 하에서 점적 첨가하였고, 반응 혼합물을 -78°C에서 5시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 -78°C에서 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(11.9g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(SiO2 20-45μm, 용리액: 시클로/EtOAc: 75/25). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 거울상 이성질체의 혼합물 4.1g을 수득하였다. 순수한 혼합물을 키랄 SFC로 정제하였다(키랄팩 AD-H, 용리액: CO2/MeOH: 80/20). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 1.7g(24.1%)의 중간체 17과 1.9g(27.0%)의 중간체 18을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00041
헥산(1.6M) 내의 BuLi 1.6M을 -20°C에서 무수 THF(8ml) 내의 디이소프로필아민 용액에 N2 흐름 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(17ml) 내의 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(4.718mmol) 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 2시간 동안 교반하였다. THF(14ml) 내의 중간체 17(5.661mmol)의 용액을 -78°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 -78°C에서 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(3.1g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 450g, 시클로/EtOAc: 85/15). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜 세 가지 이성질체56/40/4를 함유하는 혼합물 1.45g을 수득하였다. 이러한 혼합물을 50ml/분의 유속의 키랄팩 AD-HTM 컬럼(5 μm 20 x 250 mm) 상에서 SFC에 의해 그 거울상 이성질체로 분리하였는데, 컬럼은 35°C로 유지시켰고, 유출구 압력은 100bar였다. 이동상은 등용매 방식으로 CO2 50% iPrOH 50% 및 iPA 0.3%(메탄올 내)였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 0.72g의 중간체 20과 0.46g의 중간체 19를 수득하였다.
실시예 A6
Figure 112014104771616-pct00042
THF(60ml) 내의 4-메톡시피리딘(58.333mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(58.333 mmol)를 N2 대기 하에서, 그리고 빠르게 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0°C로 냉각시키고, 비닐마그네슘 브롬화물(70 mmol)을 점적 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. HCl(1N)(약 150ml)을 5°C(주위 온도 25°C)에서 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 10% 수성 NaHCO3 용액, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 10.7g(82.1%)의 중간체 21을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00043
리튬 하이드로트리스(1-메틸프로필)-붕산염(1-)(1:1)(47.9ml, 47.9mmol)을 -78°C에서 N2 하에서 THF(110ml) 내의 중간체 21(10.7g, 47.9mmol)의 용액에 점적 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하여, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(19.5g)을 불규칙 SiOH(이동상: 80% 시클로, 20% EtOAc) 상에서 정상으로 정제하였다(20-45μm 450g MATREX). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(4.3g)을 키랄팩 AD-H(5μm, 250x20mm, 이동상: 90% CO2, 10% MeOH) 상에서 키랄 SFC로 그의 거울상 이성질체로 분리하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 1.9g(17.6%)의 중간체 22와 1.5g(13.9%)의 중간체 23을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00044
THF(12ml) 내의 디이소프로필아민(1.19ml, 8.43mmol) 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(5.27ml, 8.43mmol)을 -20°C°C서 N2 흐름 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(22ml) 내의 중간체 2(2.24g, 7.03mmol)의 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(19ml) 내의 중간체 22(1.9g, 8.43mmol)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(4.5g)을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 90g, 시클로 100/0에서 시클로/EtOAc 90/10까지, 그런 다음 시클로/EtOAc 80/20). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 1.15g의 중간체 24, (2R*)의 혼합물을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00045
THF(16ml)와 물(4ml) 내의 중간체 24(3.238mmol), 부탄올 2.5% 내 산화 오스뮴(0.0486 mmol) 및 4-메틸모르폴린-4-옥사이드(4.857 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 포화 Na2S2O3 용액에 부은 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜, 1.8g(96.2%)의 중간체 25를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00046
THF(20ml) 및 물(10ml) 내의 중간체 25(3.117mmol)의 용액에 과옥소산 나트륨(3.584 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 그리고 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발 건조시켰다. 1.86g(109%)의 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 90g, 시클로 100/0에서 시클로/EtOAc 80/20). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 1.47g(86.5%)의 중간체 26을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00047
0°C에서 MeOH(10ml) 내의 중간체 26(700mg, 1.28mmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨(36.4mg, 0.962mmol)을 첨가한 다음, 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하고. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켰다. 잔여물(0.66g)을 키랄팩 AD-H(5μm, 250x20mm; 이동상: 0.3% iPA, 70% CO2, 30% EtOH 50% iPrOH 50%) 상에서 키랄 SFC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 212mg(30.2%)의 중간체 28과 383mg(54.5%)의 중간체 27을 수득하였다.
실시예 A7
Figure 112014104771616-pct00048
에틸 글리옥실레이트(85.083mmol)를 30분 동안 환류시켜 시약을 단량체로 분해한 다음, 그것을 0°c에서 DCM(150ml) 내의 분자체(4Å, 25g) 현탁액에 N2 하에서 부었다. (S)-(-)-α메틸벤질아민(85.083 mmol)을 0°c에서 첨가하였고, 혼합물을 0°C에서 45분 동안 교반한 다음, -78°c로 냉각시켰다. TFA(85.083mmol), 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트(85.083mmol) 및 트리메틸[(1-메틸렌-2-프로펜-1-일)옥시]-실란(85.083 mmol)을 -78°c에서 연속하여 첨가하는데, 각 첨가 사이에 5분의 기간으로 교반하였다. 반응 혼합물을 -78°c에서 교반한 다음, -30°C에 이르도록 하였고, 반응 혼합물을 -30°c에서 2시간 동안 교반하였다. 물(40ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 추가적인 양의 물을 첨가하고(50ml), 혼합물을 밤새 방치하였다. KH2PO4를 pH 4~5까지 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 세척한 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켰다. 잔여물을 불규칙 SiOH(20-45μm 1000g MATREX; 이동상: 80% 시클로, 20% EtOAc) 상에서 정상으로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 7.7g의 분획 F1과 5.5g의 F2를 수득하였다. 분획 F2를 DCM 및 HCl 3N에 용해시키고, 그에 따른 용액을 30분 동안 교반한 다음, 10% 수성 K2CO3 용액(염기성)에 따라 부었다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켜, 5.9g의 중간체 29를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00049
중간체 29(5.9g, 21.43mmol), 트리에틸 오르토포름산염(35.7ml, 0.214mol) 및 EtOH(60ml)내의 p-톨루엔설폰산, 일수화물(5.54g, 32.14mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨으로 중화하고(pH=7~8) DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(15-40μm, 200g, 시클로 100에서 시클로/EtOAc 90/10), 수집된 두 개의 분획을 수득하여, 용매를 증발 건조시켜, 각각 4.75g의 중간체 30과 1.5g의 중간체 31을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00050
디에틸 에테르(30ml) 내의 중간체 30(4.75g, 13.6mmol)의 용액을 디에틸 에테르(20ml) 내의 리튬 알루미늄 수소화물(0.774g, 20.4mmol)의 현탁액에 N2 하에서 용액이 약하게 환류되는 속도로 점적 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C로 냉각시키고, EtOAc(50ml), 이어서 물(15ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드 사이로 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켜 4.2g의 중간체 32를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00051
TFA(9ml) 및 물(1ml) 내의 중간체 32(1.9g, 6.18mmol)의 용액을 0°C에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액(염기성 pH)에 따라 부었다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켜 2.7g의 중간체 33을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00052
DMF(45ml) 내의 중간체 33(4.5g, 19.3mmol), tert-부틸디메틸실릴 염화물(3.49g, 23.1mmol) 및 이미다졸(1.58g, 23.1mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 200g, 시클로 100/0에서 시클로/EtOAc 90/10으로). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 5.3g의 중간체 34를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00053
-20°C에서 THF(30ml) 내의 디이소프로필아민(2.98ml, 21.2mmol) 용액에 BuLi(헥산 내 1.6M, 13.3ml, 21.2mmol)을 N2 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(65ml) 내의 중간체 37(6.41g, 21.2mmol)의 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(60ml) 내의 중간체 34(6.15g, 17.7mmol)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(13.4g)을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 400g, DCM 100/0에서 DCM/EtOAc 97/3로, 그 다음 90/10). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔여물을 불규칙 SiOH(20-45μm, 450g MATREX; 이동상: 95% DCM, 5% EtOAc에서 90% DCM, 10% EtOAc, 그 다음 톨루엔/EtOAc 80/20로 구배) 상에서 정상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.02g의 중간체 35를 수득하였다.
실시예 A8
Figure 112014104771616-pct00054
0°C에서 옥시 염화인(100ml, 1.06mol)에 DMF(17.7ml, 0.23mol)를 서서히 점적 첨가하였다. 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-벤젠프로판아미드(42.2g, 0.15mol)를 0°C°C서 소량씩 첨가한 다음, 이러한 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 혼합물을 85°C에서 밤새 교반한 다음, 침전을 방지하기 위하여 40°C로 냉각시키고, 물/얼음에 소량씩 부어, 온도를 25°C 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 침전물을 여과하고, 5°C에서 2-프로판올에 용해시키고, 다시 여과하고, 60°C에서 건조시켜, 황색 고체를 얻어 33.76g의 중간체 36을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00055
MeOH (550mL) 내의 중간체 36(33.76g, 0.11mmol)의 용액에 MeOH 내의 소듐 메톡사이드 30%(148ml, 0.77mol)를 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과하고, iPrOH로 세척하였다. 분말을 60°C에서 진공 하에서 건조시켜, 24.54g의 중간체 37을 수득하였다. 여과액을 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 4.33g의 중간체 37을 수득하였다.
실시예 A9
Figure 112014104771616-pct00056
실온에서 N2 하에서 DCM(200ml) 내의 4Å분자체 활성화 분말(50g)의 현탁액에 1,1' 비-2-나프톨(5.48g) 및 트리페닐 붕산염(5.56g)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 0°c로 냉각시키고, DCM(20ml) 내의 α-메틸-N-(3-피리디닐메틸렌)-벤젠메탄아민(αR)(4.03g)을 첨가하고, 0°C에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78°c로 냉각시키고, 1-메틸옥시-3-(트리메틸실록시)-1,3-부타디엔 (4.86ml)을 점적 첨가하고, 반응 혼합물을 -78°c에서 2시간 동안, -20°c에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드 사이로 여과하였다. 유기층을 분리하고 HCl 3N을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 수성 층을 K2CO3(고체)로 염기화하고, DCM으로 역 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시켰다(MgSO4). 잔여물(3.1g)을 실리카겔 상에서 DCM으로부터 DCM/MeOH/NH4OH: 95/5/0.1까지 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 90g). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 1.6g의 중간체 38을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00057
-78°C에서 THF(30ml) 내의 중간체 38(1.6g, 5.75mmol)의 용액에 N2 하에서 L-셀렉트리드(R)(6.9ml, 6.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 DCM 100/0으로부터 DCM/MeOH/NH4OH: 95/5/0.1까지 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 90g). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 2.1g의 중간체 39를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00058
0°C에서 데스-마틴 페리오디난(27.3ml, 13.1mmol)을 DCM(40ml) 내 중간체 39(1.85g, 6.55mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 30분 동안, 그리고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 10% 수성 K2CO3 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 DCM에 용해시키고, 침전물을 여과하고, 여과액을 실리카겔 상에서 DCM 100/0부터 DCM/MeOH 99/1까지 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (15-40μm, 90g). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 0.9g의 중간체 40을 수득하였다.
실시예 A10
Figure 112014104771616-pct00059
-20°C에서 THF(55ml) 내의 디이소프로필아민(26.7 mmol; 3.8 ml) 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(26.7mmol; 16.7ml)을 N2 흐름 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(90ml) 내의 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(24.75 mmol, 9g)의 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(55ml) 내의 (2R)-4-옥소-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(19.04 mmol; 5.51g)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. -50°C에서 물과 EtOAc을 첨가하였다. 잔여물(6.17g)의 정제는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 수행하였다(20-45μm, 450g, 시클로/EtOAc 90/10). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 3.45g의 분획 중간체 41 및 3.3g의 분획 F2(혼합물)를 각각 수득하였다.
분획 F2를 50ml/분의 유속으로 키랄팩 AD-HTM 컬럼(5 μm 20 x 250 mm) 상에서 SFC에 의해 정제하였는데, 컬럼은 35°C의 온도를 유지시켰고, 유출구 압력은 100bar였다. 이동상은 등용매 방식의 CO2 60% iPrOH 40% 및 iPA 0.3%(메탄올 내)였다. 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 0.60g의 중간체 42, 0.45g의 중간체 43 및 2.25g의 중간체 44를 각각 수득하였다.
실시예 A11
Figure 112014104771616-pct00060
-20°C에서 THF(19ml) 내의 디이소프로필아민(9.19 mmol) 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(9.19 mmol)을 N2 흐름 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(30ml) 내의 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린의 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(29ml) 내의 (2S)-4-옥소-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(10 mmol)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. -50°C에서 물과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(6.1g)은 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO2 15-40μm, 용리액: DCM:100). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 1.0g (18%)의 중간체 46 및 1.1g의 분획 F2(3개 이성질체의 혼합물)를 각각 수득하였다.
분획 F2를 SFC로 정제하였다(키랄팩 AD-H, CO2/MeOH/iPrOH/IPA: 70/15/15/0.3). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발 건조시켜, 0.11g(2%)의 중간체 45, 0.03g의 중간체 46, 0.07g(1.3%)의 중간체 47 및 0.55g(10%)의 중간체 48을 각각 수득하였다.
실시예 A12
Figure 112014104771616-pct00061
-20°C에서 THF(20ml) 내의 디이소프로필아민(9.1 mmol) 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(9.1 mmol)을 N2 흐름 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(30ml) 내의 6-브로모-3-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(8.27 mmol)의 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(25ml) 내의 (2R)-4-옥소-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(8.27 mmol)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. -50°C에서 물과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물은 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (Merck 200g, SiO2 15-40μm, 용리액: 시클로/EtOAc: 85/15). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(3.15g, 59%)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(SiO2 15-40μm, 용리액: DCM 100). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 1.1g(20%)의 중간체 49, 0.5g(9%)의 중간체 51 (이성질체의 혼합물) 및 1.0g(19%)의 중간체 50을 각각 수득하였다.
실시예 A13
Figure 112014104771616-pct00062
-20°C에서 THF(16ml) 내의 디이소프로필아민(1.59ml, 11.31mmol) 용액에 N2 흐름 하에서 헥산 내 BuLi 1.6M(7.07ml, 11.31mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -70°C로 냉각시켰다. THF(30ml) 내의 중간체 2(3g, 9.43mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(33ml) 내의 (2R)-4-옥소-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(3.27g, 11.31mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 2시간 동안 교반하고, 얼음물로 -30°C에서 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(6.21g)을 불규칙 SiOH(20-45μm, 450g MATREX; 이동상: 시클로 90% EtOAc 10%) 상에서 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1300mg의 분획 F1과 1300mg의 분획 F2 각각을 수득하였다.
F1을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(키랄팩 IC 5μm 250x20mm; 이동상: iPA 0.3%; CO2 60% iPrOH 40%). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 150mg의 중간체 53과 1020mg의 중간체 54를 수득하였다.
F2를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여(키랄팩 AD-H 5μm 250x20mm; 이동상: iPA 0.3%;CO2 70% iPrOH 30%), 120mg의 중간체 52와 800mg의 중간체 55를 수득하였다.
실시예 A14
Figure 112014104771616-pct00063
-70°C에서 THF(135ml) 내의 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(55.1mmol; 20g)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(66.2mmol, 41.3ml)을 N2 하에서 점적 첨가한 다음, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. THF(15 ml) 내의 메틸 디설파이드(137.8mmol; 12.4ml)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에 이르도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 물과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 추출하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 그대로 결정화하고, DIPE에 용해시키고, 여과하고, 건조시켜(진공 60°C), 11.23g의 중간체 56을 수득하였다. 여과액을 증발시키고, 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 450g, DCM/시클로 30/70). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 5.45g의 중간체 56을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00064
다음의 반응을 2회 수행하였다:
-20°C에서 THF(12ml) 내의 디이소프로필아민(1.17ml, 8.37mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(23ml, 8.37mmol)을 N2 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -70°C로 냉각시켰다. THF(23ml) 내 중간체 56(2.3g, 6.97mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(30ml) 내의 (2R)-4-옥소-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(3.03g, 10.46mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 2시간 동안 교반하고, -30°C에서 얼음물로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다.
잔여물을 불규칙 SiOH(20-45μm 450g MATREX; 이동상: 90% 시클로, 10% EtOAc) 상에서의 정상 크로마토그래피로 정제하여 0.73g의 중간체 58을 포함하는 분획 F1, 이성질체의 혼합물을 포함하는 분획 F2 및 출발 물질 (2R)-4-옥소-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 포함하는 분획 F3을 각각 수득하였다.
분획 F2를 키랄팩 AD-H (5μm 250x20mm; 이동상: 0.3% iPA, 65% CO2, 35% EtOH) 상에서 키랄 SFC로 정제하여, (2R),트랜스,(A)-2 이성질체 280mg을 포함하는 F2/1 분획, 중간체 57 980mg(11.4%)을 포함하는 분획 F2/2 및 (2R),트랜스,(B)-4 이성질체 370mg을 포함하는 분획 F2/3을 각각 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00065
DCM(20ml) 내의 중간체 57(0.98g, 1.58mmol) 및 3-클로로과산화벤조산 (1.17g, 4.75mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발 건조시켜, 1.02g(99.0%)의 중간체 59를 수득하였다.
실시예 A15
Figure 112014104771616-pct00066
-20°C에서 THF(12ml) 내의 디이소프로필아민(1.16ml, 8.27mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(5.17ml, 8.27mmol)을 N2 흐름 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -70°C로 냉각시켰다. THF(25ml) 내 중간체 66(2.5g, 6.89mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(25ml) 내의 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(2.47g, 7.58mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 2시간 동안 교반하고, -30°C에서 얼음물로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(4.15g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(15-40 μm, 450g, 시클로/EtOAc, 80/20). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜, 1.18g 의 분획 F1, 및 1.04g의 중간체 62 각각을 수득하였다.
F1을 SFC로 정제하였다(용리액: MeOH/CO2/iPA, 30/70/0.3, 키랄팩 AD-H). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발 건조시켜, 100mg의 중간체 61과 730mg의 중간체 60을 수득하였다.
실시예 A16
Figure 112014104771616-pct00067
MeOH(200ml) 내의 7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(0.657mol)의 혼합물을 60°C에서 농축시키고, 그에 따른 잔여물(177g)을 키랄 분리에 의해 거울상 이성질체로 분리하였다(키랄팩 AD, 용리액: 헵탄/EtOH 30/70). 두 개의 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 80.0g(90%)의 중간체 63(R) 및 84g(95%)의 중간체 64(S)를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00068
HCl 6N(30ml) 내의 중간체 63(11mmol)을 75°C에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 교반하고, 유리에 부었다. 용액을 NaOH(30%)로 (소량씩) 염기화하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 3.6g(96%)의 중간체 65를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00069
THF(164ml) 내의 중간체 65(3.7g, 16.43 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.29ml, 16.43mmol), 그리고 디-tert-부틸 디카보네이트(3.59g, 16.43mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 5.3g(99.2%)의 중간체 66을 수득하였다.
실시예 A17
Figure 112014104771616-pct00070
-20°C에서 THF(12ml) 내의 디이소프로필아민(1.16ml, 8.27mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(5.17ml, 8.27mmol)을 N2 흐름 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -70°C로 냉각시켰다. THF(25ml) 내의 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(2.5g, 6.89mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(25ml) 내의 중간체 70(S)(2.47g, 7.58mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 2시간 동안 교반하고, -30°C에서 얼음물로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(4.6g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 시클로/EtOAc, 95/5, 15-40 μm, 450g). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 310mg의 중간체 67과 720mg의 중간체 68을 각각 수득하였다.
실시예 A18
Figure 112014104771616-pct00071
HCl 6N(30ml) 내의 중간체 64(11mmol)를 75°C에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 교반하고, 유리에 부었다. 용액을 NaOH(30%)로 (소량씩) 염기화하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 4.32g(99%)의 중간체 69를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00072
THF(192ml) 내의 중간체 69(4.32g, 19.18mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.67ml, 19.18mmol), 그리고 디-tert-부틸 디카보네이트(4.19g, 19.18mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 6.1g(97.8%)의 중간체 70을 수득하였다.
실시예 A19
Figure 112014104771616-pct00073
-20°C에서 THF(1ml) 내의 디이소프로필아민(0.829 mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(0.829 mmol)을 N2 흐름 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(2ml) 내의 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(0.691 mmol)의 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 2시간 동안 교반하였다. THF(2ml) 내 (3R)-4-옥소-3-(페닐메틸)-1-피페리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.691mmol)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 2시간 동안 교반하였다. -78°C에서 물과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(0.45g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(크로마실(Kromasil) 10μm, 용리액: 시클로 /EtOAc: 90/10). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜, 43mg(9.5%)의 중간체 71과 80mg(17.8%)의 중간체 72[3개 이성질체의 혼합물]를 수득하였다.
실시예 A20
Figure 112014104771616-pct00074
EtOAc(400ml) 내 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4-디하이드로-4-옥소-1(2H)-피리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(21g, 68.774 mmol)를 Pd 10% (3g)를 촉매로 하여 1bar의 H2 하에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다. 잔여물(22.9g)을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 400g, 시클로/EtOAc: 90/10에서 85/15까지). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 17.4g(82%)의 중간체 73을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00075
중간체 73(84g, 273.291mmol)을 80ml/분의 유속으로 키랄팩 ADTM(20μm, 450g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상은 헵텐/이소프로판올 98.5/1.5였다. 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 41g의 중간체 74와 41.1g의 중간체 75를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00076
-20°C에서 THF(31ml) 내의 디이소프로필아민(3.05ml, 21.7mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(13.6ml, 21.7mmol)을 N2 흐름 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -70°C로 냉각시켰다. THF(55ml) 내의 중간체 81(5.5g, 16.67mmol) 의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(61ml) 내의 중간체 75(6.15 g, 20.01 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 2시간 동안 교반하고, -30°C에서 얼음물로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 450g, 시클로/EtOAc: 80/20)). 원하는 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 2.15g의 중간체 76과 1.73g의 분획 F3을 수득하였다.
분획 F3의 정제는 50ml/분의 유속으로 키랄팩 AD-H 컬럼(5μm, 21 x 250 mm) 상에서 SFC에 의해 이루어졌는데, 컬럼은 35°C 온도 및 100bar의 유출구 압력을 유지시켰다. 이동상은 등용매 방식으로 CO2 85% iPrOH 15% 및 iPA 0.3%(메탄올 내)였다. 원하는 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜, 355mg의 중간체 78, 411mg의 중간체 77 및 250mg의 중간체 79를 각각 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00077
DCM(2.5ml) 내의 중간체 79(0.25g, 0.39mmol) 및 3-클로로퍼벤조산(0.29g, 1.18mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발 건조시켜 255mg(97.1%)의 중간체 80을 수득하였다.
실시예 A21
Figure 112014104771616-pct00078
N2 흐름 하에서 -70°C에서 THF(100ml) 내의 6-브로모-3-[(3-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(10g, 27.57mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(20.7ml, 33.09mmol)을 점적 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF (30ml) 내의 메틸 디설파이드(6.21ml, 68.94mmol) 용액을 -70°C에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 물과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 침전물을 여과하여 6.4g(70%)의 중간체 81을 수득하였다.
실시예 A22
Figure 112014104771616-pct00079
-20°C에서 THF(16ml) 내의 디이소프로필아민(1.6ml, 11.1mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(6.9ml, 11.09mmol)을 N2 흐름 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -70°C로 냉각시켰다. THF(28ml) 내의 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린(2.8g, 8.53mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(31ml) 내의 (2R)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-1-피페리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (3.15g, 10.24mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 2시간 동안 교반하고, -30°C에서 얼음물로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(6.39g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였고(15-40μm, 450g, 시클로/EtOAc: 90/10)), 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜 분획 F1(2.64g), F2(0.125g) 및 F3(0.174g)을 각각 수득하였다. F1의 정제는 50ml/분의 유속으로 키랄팩 AD-HTM 컬럼(5 μm 20 x 250 mm) 상에서 SFC에 의해 수행되며, 컬럼은 35°C의 온도 및 100bar의 유출구 압력을 유지시켰다. 이동상은 등용매 방식으로 CO2 75% 에탄올 25% 및 iPA 0.3%(메탄올 내)였다. 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 1.393g의 중간체 82, 514mg의 중간체 83 및 192mg의 중간체 84를 수득하였다.
실시예 A23
Figure 112014104771616-pct00080
-20°C에서 THF(31ml) 내의 디이소프로필아민(3.05ml, 21mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(13.6ml, 21.7mmol)을 N2 흐름 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -70°C로 냉각시켰다. THF(55ml) 내의 중간체 81(5.5g, 16.7mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(61ml) 내의 중간체 74(6.15g, 20mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 2시간 동안 교반하고, -30°C에서 얼음물로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(12g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 450g, 시클로/EtOAc 98/2). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜 7.87g(74%)의 중간체 86을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00081
DCM(58ml) 내의 중간체 86(5.8g, 9.1mmol) 및 3-클로로- 벤젠카보퍼옥소산(6.73g, 27.31mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 6.07g의 중간체 87을 수득하였다.
실시예 A24
Figure 112014104771616-pct00082
오일 내 NaH 60%(0.62g, 15.48mmol)를 0°C로 냉각시킨 THF(20ml) 내에 현탁시킨 1,3-(4-옥소-피페리딘)-디카르복시산, 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 에스테르(2g, 7.37mmol)의 용액에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온되도록 하고, 추가적으로 1시간 동안 교반하였다. 3-플루오로벤질브롬화물(1.36ml, 11.06mmol)을 첨가하고, 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물, 이어서 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔여물(2.78g)을 불규칙 SiOH(15-40μm, 300g; 이동상: 85% 헵탄, 15% EtOAc) 상의 정상에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 1g(35.7%)의 중간체 88을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00083
HCl 6N(8ml) 및 MeOH(1.5ml) 내의 중간체 88(1g, 2.64mmol)의 용액을 20시간 동안 교반하면서 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NaOH 6N(2.5ml)로 pH 10으로 염기화하고, DCM으로 추출하였다(3회). 합한 유기층들을 MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HCl 6N(8ml)과 MeOH(1.5ml)를 잔여물에 첨가한 다음, 그에 따른 혼합물을 환류 온도로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NaOH 6N(2.5ml)로 pH 10으로 염기화하고, DCM으로 추출하였다(3회). 합한 유기층들을 MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 260mg(47.6%)의 중간체 89를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00084
THF(100ml) 내의 중간체 89(10.4g, 42.7mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(9.31g, 42.7mmol) 및 트리에틸아민(11.9ml, 85.3mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(13.1g)을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하고(20-45μm, 450g, 시클로/EtOAc 80/20) 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔여물(12g)을 50ml/분의 유속으로 키랄팩 AD-HTM 컬럼(5 μm 20 x 250 mm) 상에서 SFC로 정제하였는데, 컬럼은 35°C의 온도 및 100bar의 유출구 압력을 유지하였다. 이동상은 등용매 방식으로 CO2 95% 메탄올 5% 및 이소프로필아민 0.3%(메탄올 내)였다. 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 4.8g(35.6%)의 중간체 90 및 5.2g (39.6%)의 중간체 91을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00085
-20°C에서 THF(10ml) 내의 디이소프로필아민(0.93ml, 6.62mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(4.14ml, 6.62mmol)을 N2 흐름 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(20ml) 내의 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(2g, 5.52mmol)의 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(20ml) 내의 중간체 90(2g, 6.62mmol)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다.
잔여물(4.2g)을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(불규칙 SiOH 20-45μm 450g, MATREX; 이동상: DCM 80%/시클로 20%). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 950mg의 중간체 93 및 1500mg의 중간체 92 각각을 수득하였다.
실시예 A25
Figure 112014104771616-pct00086
-20°C에서 THF(10ml) 내의 디이소프로필아민(0.93ml, 6.62mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(4.14ml, 6.62mmol)을 N2 흐름 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(20ml) 내의 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(2g, 5.52mmol)의 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(20ml) 내의 중간체 91(2g, 6.62mmol)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(4.3g)을 불규칙 SiOH(20-45μm 450g, MATREX; 이동상: DCM 80%/시클로 20%) 상에서 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 820mg의 중간체 94 및 1.6g의 중간체 95 각각을 수득하였다.
실시예 A26
Figure 112014104771616-pct00087
-70°C에서 디에틸 에테르(110ml) 내의 4,4-(에틸렌디옥시)-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘(17g, 70mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(10.5ml, 100mmol)의 용액에 시클로 내 BuLi 1.3M(70ml, 91mmol)을 점적 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 N2 하에서 -70°C에서 교반하였다. 디에틸 에테르(15ml) 내의 2,4-디플루오로벤즈알데히드(8.4ml, 77mmol)의 용액을 온도가 -60°C 미만으로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 3시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NH4Cl 용액(130ml)을 첨가한 다음, EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4) 농축하였다. 조 생성물을 시클로/EtOAc 70/30을 용리액으로 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 9.3g의 중간체 96을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00088
중간체 96(6.7g, 17.4mmol) 및 iPrOH(20ml) 내의 tert-부톡사이드 칼륨(0.2g, 1.74mmol)의 혼합물을 교반하고 2시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 잔여물을 DCM으로 추출하고, 옮겨 붓고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 시클로/EtOAc 70/30을 용리액으로 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 4.4g(81.3%)의 중간체 97을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00089
MeOH(150ml) 내의 중간체 97(7.5g, 24.1mmol)의 용액을 Pd/C 10%(2g)을 촉매로 이용하여 50°C에서 12시간 동안 수소화하였다(3bar). 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 조 생성물을 DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1을 용리액을 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 1.5g(23.1%)의 중간체 98을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00090
HCl 6N(80ml) 내의 중간체 98(4.2g, 15.6mmol)을 환류에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부어, K2CO3 용액으로 염기화 및 포화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켜, 3.5g(99.6%)의 중간체 99를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00091
THF(50ml) 내의 중간체 99(3.5g, 15.5mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(3.4g, 15.5mmol) 및 트리에틸아민(2.2ml, 15.5mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm); 이동상: iPA 0%; CO2 90% MeOH 10%). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 2900mg의 중간체 100과 2700mg의 중간체 101을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00092
-20°C에서 THF(15ml) 내의 디이소프로필아민(6.1 mmol; 0.90 ml)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(6.1mmol; 3.85ml)을 N2 흐름 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(30ml) 내의 중간체 81(5.12mmol, 1.7g)의 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(30ml) 내의 중간체 101(6.14 mmol; 2g)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. -70°C에서 물과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(시클로/EtOAc: 90/10). 순수한 혼합물을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여(키라셀(Chiracel) OD-H, 5μm, 250x20mm; 이동상: iPA 0%; CO2 70% MeOH 30%), (2S*), 트랜스, (A)-3 및 (2S*), 트랜스, (B)-4 이성질체를 포함하는 95mg의 분획 F1, 500mg의 중간체 102를 포함하는 분획 F2 및 730mg의 중간체 103을 포함하는 분획 F3 각각을 수득하였다.
실시예 A27
Figure 112014104771616-pct00093
-20°C에서 THF(15ml) 내의 디이소프로필아민(6.1 mmol; 0.90 ml)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(6.1mmol; 3.85ml)을 N2 흐름 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(30ml) 내의 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(5.12 mmol, 1.86 g) 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(30ml) 내의 중간체 100(6.14 mmol, 2g)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. -70°C에서 물과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(시클로/EtOAc 90/10). 순수한 혼합물을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔여물(1.7g)을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm; 이동상: iPA 0%; CO2 70% EtOH 15% iPrOH 15%), 38mg의 중간체 104, 18mg의 중간체 105, 670mg의 중간체 106 및 460mg의 중간체 107을 수득하였다.
실시예A28
Figure 112014104771616-pct00094

-20°C에서 THF(9ml) 내의 디이소프로필아민(0.84ml, 6mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(3.76ml, 6mmol)을 N2 흐름 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -70°C로 냉각시켰다. THF(15ml) 내의 중간체 37(1.5g, 4.9mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(19ml) 내의 (2R)-4-옥소-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(1.85g, 6mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 2시간 동안 교반하고, 얼음물로 -30°C에서 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 90g, 시클로/EtOAc, 90/10). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 1.3g의 중간체 108을 수득하였다.
실시예 A29
Figure 112014104771616-pct00095
-20°C에서 THF(10ml) 내의 디이소프로필아민(7.28mmol; 1.02ml)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(7.28mmol; 4.6ml)을 N2 흐름 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(20ml) 내의 중간체 56(6.07mmol, 2g) 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(20ml) 내의 중간체 117(7.28mmol, 2.24g)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. -70°C에서 물과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 90g, 시클로/EtOAc 80/20). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 2.3g의 중간체 109를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00096
DCM(100ml) 내의 중간체 109(2.3g, 3.609mmol) 및 3-클로로- 벤젠카보퍼옥소산(1.87g, 10.9mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발 건조시켜 2.6g의 중간체 110을 수득하였다.
실시예 A30
Figure 112014104771616-pct00097
-20°C에서 THF(3ml) 내의 디이소프로필아민(0.31ml, 2.19mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(1.37ml, 2.19mmol)을 N2 흐름 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(8ml) 내의 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(0.79g, 2.19mmol) 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 40분 동안 교반하였다. THF(5ml) 내의 중간체 123(0.53g, 1.83mmol)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 40분 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(1.3g)을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(불규칙 SiOH 15-40μm 300g MERCK; 이동상: 시클로 80% EtOAc 20%). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.29g의 중간체 111과 0.35g의 중간체 112 각각을 수득하였다.
실시예 A31
Figure 112014104771616-pct00098
-70°C에서 디에틸 에테르(110ml) 내의 4,4-(에틸렌디옥시)-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘(17g, 70mmol) 및 N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민(10.5ml, 70mmol)의 용액에 시클로 내 BuLi 1.3M(70ml, 91mmol)을 점적 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 -70°C에서 교반하였다. 디에틸 에테르(15ml) 내의 4-플루오로벤즈알데히드(7.4 ml, 77 mmol)의 용액을 온도가 -60°C 미만으로 유지되도록 하는 속도로 첨가한 다음, 혼합물을 -70°C에서 3시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NH4Cl 용액(130ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다(60°C, 진공). 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(불규칙 SiOH 20-45μm 450g MATREX; 이동상: 시클로 60% EtOAc 40%). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 11g의 중간체 113을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00099
iPrOH(80ml) 내의 중간체 113(12.9g, 35.11mmol) 및 tert-부톡사이드 칼륨(0.394g,3.511mmol)의 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 그에 따른 현탁액을 0°C로 냉각시키고, 30분 동안 교반하고 여과하였다. 침전물을 차가운 iPrOH(20mL)로 세척하고, 건조시켰다(50°C, 진공). 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(SiO2(15-40um, 450g); 시클로/EtOAc 60/40). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 2g의 중간체 114을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00100
MeOH(120ml) 내의 중간체 114(8.5g, 37.17mmol) 용액을 Pd/C 10% 건조(3g)을 촉매로 이용하여 50°C에서 4시간 동안 수소화하였다(3bar). 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켜 7.1g(97.5%)의 중간체 115를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00101
HCl 6N (50ml) 내의 중간체 115(18.3mmol)를 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 10% 수성 K2CO3 용액으로 염기화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발 건조시켜, 9.4g(82.6%)의 중간체 116을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00102
THF(85ml) 내의 중간체 116(7.5g, 36.19mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(7.9g, 36.19mmol) 및 트리에틸아민(5.03ml, 36.19mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(14.7g)을 불규칙 SiOH(20-45μm, 1000g MATREX; 이동상: 시클로 70% EtOAc 30%) 상에서 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(12.4g)을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm; 이동상: iPA 0%; CO2 90% MeOH 10%). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 5.2g(37.3%)의 중간체 117 및 5.4g (38.7%)의 중간체 118을 수득하였다.
실시예 A32
Figure 112014104771616-pct00103
-78°C에서 디에틸 에테르(15ml) 내의 2-브로모피리딘(1.26ml, 13.3mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(8.29ml, 13.3mmol)을 N2 흐름 하에서 점적 첨가한 다음, 혼합물을 -78°C에서 45분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(30ml) 내 7-포르밀-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(3g, 11.1mmol)의 용액을 점적 첨가한 다음, 혼합물을 -78°C에서 4시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발 건조시켰다.
잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 200g, DCM/MeOH/NH4OH: 97/3/0.1). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 1.4g의 중간체 119를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00104
iPrOH(4ml) 내의 중간체 119(1.1g, 3.14mmol)와 tert-부톡사이드 칼륨(0.035g, 0.314mmol)의 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 용매를 증발 건조시켜, 0.74g(85,3%)의 중간체 120을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00105
MeOH(10ml) 내의 중간체 120(0.74g, 2.68mmol)의 용액을 Pd/C 10% 건조(0.1g)를 촉매로 이용하여 50°C에서 2시간 동안 수소화하였다(3bar). 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켜 0.52g(82.9%)의 중간체 121을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00106
HCl 6N(10ml) 내의 중간체 121(1.15g, 4.91mmol)을 100°C에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 NaOH 3N로 붓고, DCM으로 추출하였다(3회). 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜, 0.6g(67.1%)의 중간체 122를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00107
THF(10ml) 내의 중간체 122(0.6g, 3.15mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.69g, 3.15mmol) 및 트리에틸아민(0.44ml, 3.15mmol)의 용액을 실온에서 밤새 유지시킨 다음, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발 건조시켰다.
잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 30g, DCM/MeOH/NH4OH: 97/3/0.1). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(0.45g)을 비슷한 방식으로 얻은 분획과 합한 다음, 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(키랄팩 AD-H, 5μm 250x20mm; 이동상: CO2 90% MeOH 10%). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 533 mg의 중간체 123과 506mg의 중간체 124를 수득하였다.
실시예 A33
Figure 112014104771616-pct00108
-20°C에서 THF(8ml) 내의 디이소프로필아민(0.767ml, 5.46mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(3.41ml, 5.46mmol)을 N2 흐름 하에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(15ml) 내의 중간체 56(1.5g, 4.55mmol) 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(12ml) 내의 3,3-디메틸-4-옥소-1-피페리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(1.24g, 5.46mmol)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(2.8g)을 불규칙 SiOH(15-40μm 300g Merck, 이동상: 85% 시클로, 15% EtOAc) 상의 정상으로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(2g)을 키랄팩 AD-H (5μm 250x20mm; 이동상: iPA 0.3%, 70% CO2, 30% EtOH) 상에서 키랄 SFC로 정제하였다. 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.58g(22.9%)의 중간체 125와 0.87g(34.3%)의 중간체 126을 수득하였다.
실시예 A34
Figure 112014104771616-pct00109
THF(10 ml) 및 아세트산(2.75 mmol) 내의 중간체 26(0.917 mmol), 소듐 트리아세톡시수소화붕소(1.833 mmol) 및 N-메틸프로필아민(1.833 mmol)의 용액을 4시간 동안 교반하였다. 10% 수성 K2CO3 용액과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발 건조시켜, 0.49g(88.7%)의 중간체 127을 수득하였다.
실시예 A35
Figure 112014104771616-pct00110
HCl 6N(88ml) 및 MeOH(15ml) 내의 4-옥소-3-(2-피리디닐메틸)-1,3-피페리딘디카르복시산, 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 에스테르(13g, 35.869mmol)의 용액을 20시간 동안 교반하면서 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NaOH 6N(2.5ml)로 pH 10으로 염기화하고, DCM으로 추출하였다(3회). 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4.52g의 중간체 128을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00111
THF(60ml) 내 중간체 128(4.52g, 23.76mmol)의 용액에 트리에틸아민 (6.61ml, 47.52mmol)을, 그런 다음 디-tert-부틸 디카보네이트(5.2g, 23.8mmol)를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(6.8g)을 불규칙 SiOH(15-40μm, 300g Merck; 이동상: 90% CO2, 10% (MeOH 50% iPrOH 50%)) 상에서 정상으로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 키랄팩 AD(이동상: 90% CO2, 5% MeOH, 5% iPrOH, 0.3% iPa) 상에서 키랄 SFC로 정제하였다. 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 2.2g(31.89%)의 중간체 129와 2g(29.0%)의 중간체 130을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00112
-20°C에서 THF(4.5ml) 내의 디이소프로필아민(0.43ml, 3.1mmol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6M(1.94ml, 3.1mmol)을 N2 흐름 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -70°C로 냉각시켰다. THF(9ml) 내의 중간체 56(0.85g, 2.58mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 90분 동안 교반하였다. THF(9ml) 내의 중간체 129(0.9g, 3.11mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 2시간 동안 교반하고, 얼음물로 -30°C에서 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(30g, 15-40μ 시클로/EtOAc 85/15). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.9g(56.1%)의 중간체 131을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00113
DCM(20ml) 내의 중간체 131(0.9g, 1.45mmol) 및 클로로과산화벤조산 (1.07g,4.35mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜, 805mg(83%)의 중간체 132를 수득하였다.
실시예 A36
Figure 112014104771616-pct00114
6-브로모-2-메톡시-3-메틸-퀴놀린(7.9g, 31.34mmol), N-브로모숙신이미드 (5.58g; 31.34mmol) 및 벤조일 과산화물(0.76g, 3.13mmol)을 1,2-디클로로에탄 (79ml)에 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, 10% 수성 K2CO3 용액으로 염기화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔여물(10.08g)을 불규칙 SiOH(20-45μm 450g Matrex; 이동상: 90% 헵탄, 10% EtOAc로부터 85% 헵탄, 15% EtOAc로 구배) 상에서 정상으로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 농축하여, 5.90g의 중간체 133을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00115
아세토니트릴 내의 중간체 133(1.49g, 0.0045mol), 피라졸(0.34g, 0.005 mol), K2CO3(0.68g, 0.005mol)의 용액을 교반하고, 밤새 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 부었다. DCM을 첨가하고, 유기층을 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄/EtOAc 80/20). 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 1.2g (82%)의 중간체 134를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00116
-20°C에서 N2 하에서 교반된 THF(3ml) 내 디이소프로필아민(0.43ml, 3.1mmol)에 헥산 내 BuLi 1.6M(1.9ml, 3.1mmol)을 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(8ml) 내의 중간체 134(0.82g, 2.6mmol)를 점적 첨가하고, 그에 따른 적색 용액을 -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(8ml) 내 (2R)-4-옥소-2-(페닐메틸)-1-피페리딘카르복시산,1,1-디메틸에틸 에스테르(0.89g, 3.1mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 그리고 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔여물(1.83g)을 불규칙 SiOH(15-40μm 300g MERCK; 이동상: 90% 시클로, 10% EtOAc) 상에서 정상으로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(0.486g)을 키랄팩 AD-H(5μm, 250x20mm) 상에서 키랄 SFC로 정제하였다(이동상, 0.3% iPa, 75% CO2, 25% MeOH로부터 0.3% iPa, 75% CO2, 25% MeOH로 구배). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 20.18g의 중간체 135를 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
Figure 112014104771616-pct00117
트리플루오로아세트산(12ml)을 DCM(38ml) 내의 중간체 3(3.8g, 6.07mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 10% 수성 탄산 칼륨 용액으로 염기화하였다. 유기층을 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔여물(3.6g)을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여(카트리지(Cartridge), 15-40μm, 90g; 이동상: NH4OH 0.3%; DCM 95% MeOH 5%), 160mg의 분획 F1 및 2.7g의 분획 F2 각각을 수득하였다.
분획 F2를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm; 이동상: iPA 0.3%; CO2 60% MeOH 40%), 2.15g의 분획 F2/1 및 150mg의 화합물 1을 각각 수득하였다.
분획 F2/1을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm; 이동상: iPA 0.3%; CO2 75% MeOH 12.5% iPrOH 12.5%), 1.2g의 화합물 2, 녹는점 126°C 및 620mg의 화합물 3, 녹는점 146°C 및 135mg의 화합물 4를 각각 수득하였다.
화합물 1: 광학 회전: -153.8°589nm, c 0.342w/v %, DMF, 20°C)
화합물 2: 광학 회전: +76.76°589nm, c 0.37w/v %, DMF, 20°C)
화합물 3: 광학 회전: -182.79°589nm, c 0.3835w/v %, DMF, 20°C)
화합물 4: 광학 회전: +140.04°589nm, c 0.2835w/v %, DMF, 20°C)
실시예 B2
Figure 112014104771616-pct00118
THF (0.6ml) 내의 화합물 37(0.052g, 0.102mmol) 및 염산(3N, 0.6ml)의 용액을 70°C에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 60°C에서 진공 하에서 건조시켜, 41mg의 화합물 5(녹는점 >250°C)를 수득하였다.
실시예 B3
Figure 112014104771616-pct00119
염산(5ml) 내의 중간체 8(0.45g, 0.684mmol)과 THF(5ml)의 혼합물을 60°C에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜(진공, 60°C), 0.165g의 화합물 6(녹는점 >250°C)을 수득하였다.
실시예 B4
Figure 112014104771616-pct00120
중간체 10(0.0002mol) 및 DCM(1.6ml) 내의 트리플루오로아세트산(0.004 mol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 10% 수성 탄산 칼륨 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 0.037g의 푸마르산(2-프로파논 내)을 잔여물에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 2-프로판온으로 세척하고, 진공 내에서 60°C에서 건조시켰다. 잔여물(0.073g)을 DCM에 용해시켰다. 혼합물을 10% 수성 탄산 칼륨 용액으로 염기화하고, 디에틸 에테르에 용해시켰다. HCl 5N(2-프로판온 내)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켰다. 잔여물을 THF(1ml)에 용해시키고, HCl 3N(1ml)을 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 물과 얼음을 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 진공에서 60°C에서 건조시켜, 0.02g(20%)의 화합물 7(광학 회전: +78.57°(589 nm, c 0.224 w/v %, DMF, 20°C))을 수득하였다.
실시예 B5
Figure 112014104771616-pct00121
THF(10ml) 내의, 중간체 16(0.52g, 0.781mmol) 및 THF 내의 테트라부틸암모늄 불소화물 1M(0.781ml, 0.781mmol)의 용액을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(0.52g)을 키랄 SFC로 정제하였다(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm; 이동상: 0.3% iPA, 60% CO2, 40% EtOH로부터 0.3% iPA, 60% CO2, 40% EtOH까지 구배). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 134mg의 화합물 8과 193mg의 F1을 수득하였다. F1을 MeOH로부터 결정화하여, 135mg(31.3%)의 화합물 9(녹는점 182°C)를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00122
MeOH(5ml) 내의 화합물 8(0.243mmol) 및 EtOAc(5ml)의 혼합물을 Pd/C(25 mg)를 촉매로 이용하여 실온에서 1.30시간, 그 후 2시간, 그리고 밤새 수소화하였다(Patm). 촉매를 셀라이트의 짧은 패드를 통과하여 여과하고, 셀라이트를 EtOAc로 세척하고, 여과액을 10% 수성 탄산 칼륨 용액, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발 건조시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다(Nucleodur-Sphinx rp 5μm 21x150 mm; 이동상: 30% NH4HCO3 0.5%, 70% MeOH로부터 0% NH4HCO3 0.5%, 100% MeOH까지 구배). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 27mg의 화합물 10을 수득하였다.
실시예 B6
Figure 112014104771616-pct00123
5°C에서 삼브롬화 붕소(3.77ml, 3.77mmol)를 DCM(10ml) 내의 중간체 19(0.46g, 0.754mmol)의 용액에 점적 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 약 15°C에 이르도록 하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 탄산 칼륨 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하였다(SiOH 컬럼 3.5 μm 30 x 150 mm; DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2로부터 DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1까지). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔여물(0.11g)을 DIPE로부터 결정화하여, 0.054g의 화합물 11을 수득하였다(녹는점 143°C, 광학 회전: +189.15°589nm, c 0.3225w/v %, DMF, 20°C)).
실시예 B7
Figure 112014104771616-pct00124
HCl/iPrOH 5-6M(4ml) 내의 중간체 27(0.7mmol)의 용액을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 겔과 같은 잔여물을 EtOAc 및 10% 수성 탄산 칼륨 용액에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하여, 137mg의 화합물 12를 수득하였다(녹는점: 135°C, 광학 회전: -134.65°C 589nm, c 0.303w/v%, DMF, 20°C).
실시예 B8
Figure 112014104771616-pct00125
THF(20ml) 내의, 중간체 35(1.02g, 1.571mmol) 및 THF 내 테트라부틸암모늄 불소화물 1M(1.57ml, 1.57mmol)의 용액을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(0.9 g)을 키랄 SFC로 정제하였다(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm; 이동상: 0.3% iPA, 70% CO2, 30% EtOH). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.245g의 화합물 13(광학 회전 +99.45° 589nm, c 0.2735w/v%, DMF, 20°C)) 및 0.4g의 화합물 14(녹는점 162°C, 광학 회전 -87.9°C589nm, c 0.281w/v%, DMF, 20°C) 각각을 수득하였다.
실시예 B9
Figure 112014104771616-pct00126
DME 내의 화합물 34(0.362 mmol), 피리딘-3-보론산 1,3- 프로판디올 고리형 에스테르(0.544 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.0362 mmol) 및 탄산 칼륨 2M(0.725 mmol)의 혼합물을 90°C에서 N2 하에서 2시간 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 조 생성물을 MeOH로부터 결정화하여, 0.075g의 화합물 15(녹는점: 220°C)을 수득하였다.
실시예 B10
Figure 112014104771616-pct00127
MeOH(3ml) 내의 화합물 248(0.15g, 0.28mmol), 암모늄 포름산염 (0.088g, 1.401mmol) 및 Pd/C(0.15g, 1.41mmol)의 용액을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용액을 셀라이트로 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 물, 그리고 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 푸마르산(0.056g, 0.48mmol)을 아세톤(4ml) 내의 순수한 생성물(0.110g, 0.24mmol)의 용액에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 60°C에서 진공 하에서 건조시켜, 0.085g의 화합물 16(녹는점 166-168°C)을 수득하였다.
실시예 B11
Figure 112014104771616-pct00128
중간체 41을 실시예 B1과 비슷한 방식으로 탈보호시켰다. 탈보호된 화합물(0.0009mol)을 DCM(9ml) 내의 포름알데히드(0.0038mol)와 혼합하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시수소화붕소(0.0023mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물(0.416g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: DCM/MeOH 97/3; 15-40μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, (E)-2-부텐디오산염으로 전환된 화합물 17(0.1g)을 수득하였다. 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 0.078g의 화합물 18을 수득하였다.
실시예 B12
Figure 112014104771616-pct00129
중간체 41을 실시예 B1과 비슷한 방식으로 탈보호시켰다. BuLi(0.0025 mol)을 디에틸 에테르(4ml) 내의 탈보호된 화합물(0.0007mol)의 용액에 -78°C에서 점적 첨가하였다. 용액을 -78°C에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물(0.357g)을 실리카겔 상에서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: DCM/MeOH/NH4HCO3 0.5% 80/20으로부터 100/0까지; 썬파이어(Sunfire) 5μm). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(크로마실(Kromasil), 10μm, 용리액: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0.1). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 0.046g의 화합물 19를 수득하였다.
실시예 B13
Figure 112014104771616-pct00130
HCl/iPrOH(2ml) 내의 중간체 28(0.387mmol)의 용액을 0°C에서 2시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 잔여물을 EtOAc 및 10% 수성 탄산 칼륨 용액에 용해시키고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화하여, 6mg의 화합물 20(녹는점: 232°C)을 수득하였다.
실시예 B14
Figure 112014104771616-pct00131
-20°C에서 THF(4ml) 내의 디이소프로필아민(0.434ml, 3.091mmol)의 용액에 N2 흐름 하에서 헥산 내 BuLi 1.6M(1.93ml, 3.09mmol)을 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -78°C로 냉각시켰다. THF(4ml) 내의 중간체 2(0.757g, 2.38mmol)의 용액을 첨가한 다음, -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(4ml) 내의 중간체 40(0.8g, 2.85mmol)의 용액을 -78°C에서 첨가한 다음, -78°C에서 3시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 50g, DCM 100/0으로부터 DCM/MeOH/NH4OH: 98.5/1.5/0.1까지). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔여물을 키랄 SFC로 정제하여(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm; 이동상: 0.3% iPA, 50% CO2, 50% ETIP), 0.089g의 화합물 21, 0.124g의 화합물 22, 0.177g의 화합물 23 및 0.218g의 화합물 24 각각을 수득하였다.
실시예 B15
Figure 112014104771616-pct00132
N2 흐름 하에서 THF(7ml) 내의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.0033mol)의 용액에 헥산 내 BuLi 1.6 M(0.0033mol)을 -20°C에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 20분 동안 교반한 다음, -70°C로 냉각시켰다. THF(10ml) 내의 6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시-퀴놀린(0.0027 mol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 1시간 동안 교반하였다. THF(6ml) 내의 3-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리딘온(0.003mol) 용액을 점적 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(1.3g)을 SFC로 정제하였다(용리액: CO2/MeOH/iPA 90/10/0.5). 두 개의 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 0.16g(10%)의 분획 F1 및 0.2g(13%)의 분획 F2를 수득하였다. 분획 F1을 부텐디오산(0.066g)에 용해시키고, 2-프로판온(4ml)으로 (E)-2-부텐디오산 염으로 전환시켰다. 침전물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 여과하고, 건조시켜, 0.115g(5%)의 화합물 25(녹는점 154°C)를 수득하였다. 분획 F2를 부텐디오산(0.082g)에 용해시키고, 2-프로판온(4ml)으로 (E)-2-부텐디오산 염으로 전환시켰다. 침전물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 여과하여, 0.24 (12%)의 화합물 26(녹는점 238°C)을 수득하였다.
실시예 B16
Figure 112014104771616-pct00133
MeOH(5ml) 내의 화합물 23(0.296mmol) 및 아세트산(0.4ml)의 혼합물을 Pd/C 10% 건조(35mg)를 촉매로 이용하여 실온에서 3시간 동안 수소화하였다. 10% 수성 탄산 칼륨 용액과 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통과하여 여과하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 10g, DCM으로부터 DCM/MeOH/NH4OH: 90/10/0.2까지). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여(X-Terra-C18 (10μm, 19x150mm); 이동상 30% NH4HCO3 0.5%, 70% MeOH으로부터 0% NH4HCO3 0.5%, 100% MeOH까지의 구배), 20mg의 화합물 27 및 25mg의 화합물 28을 수득하였다.
실시예 B17
Figure 112014104771616-pct00134
MeOH(5ml) 내의 화합물 14(0.654mmol)의 혼합물을 Pd/C(35 mg)를 촉매로 이용하여 실온에서 90분 동안 수소화하였다(Patm). 촉매를 여과하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔여물(260mg)을 키랄 SFC로 정제하였다(키랄팩 AD-H 5μm 250x20mm; 이동상 0.3% iPA, 70% CO2, 30% EtOH). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(225mg)을 DIPE로부터 결정화하여, 166mg의 화합물 29(녹는점: 135°C)를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00135
MeOH(5ml) 내의 화합물 13(0.374mmol) 및 THF(2ml)의 혼합물을 Pd/C(20 mg)를 촉매로 이용하여 실온에서 90분 동안 수소화하였다(Patm). 촉매를 여과하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔여물(140mg)을 정상 크로마토그래피로 정제하였다(안정 실리카 5μm 150x30.0mm; 이동상 0.4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH로부터 1.5% NH4OH, 85% DCM, 15% MeOH까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 55mg의 화합물 30을 수득하였다.
실시예 B18
Figure 112014104771616-pct00136
TFA(8ml) 및 DCM(25ml) 내의 중간체 44(3.76mmol, 2.45g)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 MeOH로부터 결정화하여, 1g의 화합물 31을 수득하였다. 여과액을 MeOH로 재결정화하여, 추가적으로 0.7g의 화합물 31(녹는점: 183°C)을 수득하였다.
실시예 B19
Figure 112014104771616-pct00137
TFA(1.5ml) 및 DCM(1.5ml) 내의 중간체 42(0.0002mol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜, 0.115g(91%)의 화합물 32를 수득하였다.
실시예 B20
Figure 112014104771616-pct00138
TFA 및 DCM의 중간체 48의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(0.47g, 100%)을 DIPE로부터 결정화하여, 0.317g(71%)의 화합물 33(녹는점 177°C, 광학 회전: +232.66° 589nm, c 0.297w/v%, DMF, 20°C)을 수득하였다.
실시예 B21
Figure 112014104771616-pct00139
TFA 및 DCM 내의 중간체 50의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(0.86g, 100%)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(SiO2,15-40μm), 용리액: DCM/iPrOH/NH4OH: 97/3/0.1). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발 건조시켜, 0.63g의 분획 F1과 0.25g의 분획 F2 각각을 수득하였다. F2를 SFC로 정제하였다(용리액: CO2/MeOH/iPA: 70/30/0.5). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발 건조시켜, F2/1 0.025g과 F2/2 0.188g을 수득하였다. F1을 F2/2와 합쳐 0.818g의 화합물 34를 얻었다.
실시예 B22
Figure 112014104771616-pct00140
TFA(2.2ml) 및 DCM(11ml) 내의 중간체 49(1.69mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(0.95g, 100%)(0.4g, 0.72mmol)을 2-프로판온(4ml)에 용해시켜, 아세톤/EtOH: 50/50: 2ml에 용해시킨 (E)-2-부텐디오산 염(1eq, 0.085g)으로 전환시켜, 0.40g의 화합물 35(녹는점: 145°C)를 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00141
DME(4ml) 내의 화합물 35(0.525mmol), 피리딘-3-보론산 1,3-프로판디올 고리형 에스테르(0.788mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.0525mmol) 및 K2CO3 2M(1.051mmol)의 혼합물을 N2 하에서 90°C에서 2시간 동안, 그런 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(0.32g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(SiO2 3.5μm, 용리액: DCM/MeOH/NH4OH 수성: 98/2/0.2로부터 92/8/0.8까지). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(0.225g, 77.8%)을 DIPE로부터 결정화하여, 0.107g(37.0%)의 화합물 36(녹는점: 120°C)을 수득하였다.
실시예 B23
Figure 112014104771616-pct00142
트리플루오로아세트산(0.36ml)을 DCM(1.2ml) 내의 중간체 52(0.12g, 0.198mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 10% 수성 K2CO3 용액으로 염기화하였다. 유기층을 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물(100mg) 중 일부분(50mg)을 DIPE로부터 결정화하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켜, 25mg의 화합물 37(녹는점: 107°C)을 수득하였다.
실시예 B24
Figure 112014104771616-pct00143
트리플루오로아세트산(3ml)을 DCM(10ml) 내의 중간체 59(1.02g, 1.57mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 10% 수성 K2CO3 용액을 염기화하였다. 유기층을 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켰다. 잔여물(966mg)을 정상 크로마토그래피로 정제하였다(카트리지(Cartridge) 15-40μm, 30g; 이동상: 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(670mg)을 DIPE로부터 결정화하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켜, 0.535g(62.0%)의 화합물 38(녹는점 130°C)을 수득하였다.
실시예 B25
Figure 112014104771616-pct00144
DCM(10ml) 내의 중간체 60(730mg, 1.06mmol) 및 TFA(1.96ml, 25.46mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 생성물을 MeOH로부터 결정화하여, 492mg(79%)의 화합물 39(녹는점106°C, 광학 회전: -115.3°C 589nm, c 0.3365w/v%, DMF, 20°C)를 수득하였다.
실시예 B26
Figure 112014104771616-pct00145
DCM(10ml) 내의 중간체 67(1.18mmol) 및 TFA(2.18ml, 28.26mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르(6ml)에 용해시키고, iPrOH 내의 HCl 5N을 서서히 점적 첨가하여, 흰색의 침전물을 얻었다. 이 생성물은 퀴놀린과 퀴놀론의 혼합물(60/40)이므로, 이 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켰다. 잔여물을 THF(6ml)에 용해시키고, HCl 3N(6ml)을 첨가하고, 혼합물을 70°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물을 첨가하였다. 용액을 0°C에서 15분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켜, 415mg(61%)의 화합물 40(녹는점 224°C, 광학 회전: +48.62°589nm, c 0.3435w/v%, DMF, 20°C)을 수득하였다.
실시예 B27
Figure 112014104771616-pct00146
TFA(0.2ml) 및 DCM(2ml) 내의 중간체 71(65mg, 0.0997mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜, 40mg(72.8%)의 화합물 41을 수득하였다.
실시예 B28
Figure 112014104771616-pct00147
THF(2.6ml) 내의 중간체 80(255mg, 0.38mmol) 및 HCl 3N(2.6ml)의 용액을 70°C에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 용액을 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켰다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켜, 211mg(95.0%)의 화합물 42(녹는점 >250°C)를 수득하였다.
실시예 B29
Figure 112014104771616-pct00148
DCM(5ml) 내의 중간체 83(0.514g, 0.809mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.5ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 10% 수성 K2CO3 용액으로 염기화하였다. 유기층을 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물(430mg)의 일부분(240mg)을 DIPE로부터 결정화하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켜, 161mg의 화합물 61을 수득하였다.
Figure 112014104771616-pct00149
THF(2.5ml) 내의 화합물 61(0.24g, 0.448mmol) 및 HCl 3N(2.5ml)의 용액을 70°C에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 얼음물에 부었다. 용액을 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켰다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켜 215mg(86.9%)의 화합물 43(녹는점: >250°C)을 수득하였다.
실시예 B30
Figure 112014104771616-pct00150
DCM(61ml) 내의 중간체 87(6.07g, 9.07mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (20ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 10% 수성 K2CO3 용액으로 염기화하였다. 유기층을 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물(5.15g)을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 90g, DCM/MeOH/NH4OH: 97/3/0.1). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔여물(3.6g)을 50ml/분의 유속으로 키랄팩 AD-HTM 컬럼(5 μm, 20 x 250 mm) 상에서 SFC로 정제하였는데, 컬럼은 35°C의 온도 및 100bar의 유출구 압력을 유지시켰다. 이동상은 등용매 방식으로 CO2 65% EtOH 17.5% iPrOH 17.5% 및 iPA 0.3%(MeOH 내)였다. 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜, 1.52g 의 화합물 44(녹는점: 148°C, 광학 회전: +46.5° (589nm, c 0.329w/v%, DMF, 20°C), 900mg의 화합물 45(녹는점: 160°C, 광학 회전: -162.08° (589nm, c 0.327 w/v%, DMF, 20°C), 250mg의 분획 F3 및 180mg의 분획 F4 각각을 수득하였다.
분획 F3의 일부분(125mg)을 DIPE로부터 결정화하고, 진공 하의 60°C에서 건조시켜, 61mg의 화합물 46(녹는점: 145°C, 광학 회전: +126.22°589nm, c 0.286w/v%, DMF, 20°C)을 수득하였다.
분획 F4의 일부분(90mg)을 DIPE로부터 결정화하고, 진공 하의 60°C에서 건조시켜, 51mg의 화합물 47(녹는점: 174°C, 광학 회전: -141.92°(589nm, c 0.291w/v%, DMF, 20°C)을 수득하였다.
실시예 B31
Figure 112014104771616-pct00151
TFA(3.5ml) 및 DCM(11ml) 내의 중간체 92(1.1g, 1.64mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(0.95g)을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 건조시켜(진공, 60°C) 0.718g의 화합물 48(녹는점: 221°C)을 수득하였다.
실시예 B32
Figure 112014104771616-pct00152
HCl 3N(4ml) 내의 중간체 94(0.4g, 0.597mmol)와 THF(4ml)의 혼합물을 60°C에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하여, 0.27g(80%)의 화합물 49(녹는점: 183°C)를 수득하였다.
실시예 B33
Figure 112014104771616-pct00153
0°C에서, TFA(0.3ml)를 DCM(10ml) 내의 중간체 103(0.1g, 0.153mmol)의 혼합물에 점적 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 DIPE에 용해시키고, 침전물을 여과하여, 102mg(84.1%)의 화합물 50(녹는점: 208°C, 광학 회전: +109.94° 589nm, c 0.322w/v%, DMF, 20°C)을 수득하였다.
실시예 B34
Figure 112014104771616-pct00154
0°C에서, TFA(1ml)를 DCM(15ml) 내의 중간체 106의 혼합물(0.31g, 0.451mmol)을 점적 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 DIPE에 용해시키고, 침전물을 여과하여, 공기로 건조시켜, 290mg(87%)의 화합물 51(녹는점: 176°C, 광학 회전: -101.43°C 589nm, c 0.28w/v%, DMF, 20°C)을 수득하였다.
실시예 B35
Figure 112014104771616-pct00155
DCM(13ml) 내의 중간체 108(1.3g, 2.2mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(4ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 10% 수성 K2CO3 용액으로 염기화하였다. 유기층을 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물(0.95g)을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm, 이동상: iPA 0.3%; CO2 60% EtOH 20% iPrOH 20%), 263mg의 분획 F1 및 550mg의 분획 F2 각각을 수득하였다.
분획 F2를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여(키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm, 이동상: iPA 0.3%;CO2 70% EtOH15% iPrOH 15%), 49mg의 분획 F2/1, 273mg의 분획 F2/2, 55mg의 분획 F2/3 및 98mg의 분획 F2/4를 수득하였다.
F1의 일부분(197 mg)을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켜, 97mg의 화합물 52(녹는점: 176°C)를 수득하였다.
F2/2의 일부분(199mg)을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켜, 167mg의 화합물 53(녹는점: 102°C)를 수득하였다.
푸마르산(0.013g, 0.112mmol)을 아세톤(1ml) 내의 순수한 생성물 F2/3(0.055g, 0.112mmol)의 용액에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켜, 36mg의 화합물 54(녹는점: 209°C)를 수득하였다.
푸마르산(0.023g, 0.199mmol)을 아세톤(1ml) 내의 순수한 생성물 F2/4(0.098g, 0.199mmol)의 용액에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켜, 63mg의 화합물 55(녹는점: 120°C)를 수득하였다.
실시예 B36
Figure 112014104771616-pct00156
THF(5ml) 내의 중간체 110(1.15g, 1.718mmol) 및 HCl 3N(HCl 3N, 5ml)의 용액을 70°C에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM과 K2CO3 분말을 첨가하여 염기성 pH를 얻었다. 유기 상을 수집하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(990mg) 일부분을 DCM에 침전시켰다. 잔여물을 정상 크로마토그래피로 정제하여(불규칙 SiOH 15-40μm 300g MERCK; 이동상 NH4OH 1%, 90% DCM, 10% MeOH) 각각 분획 F1(160mg), 다음으로 F2(165mg)를 수득하였다. 여과액을 정상으로 정제하여(불규칙 SiOH 15-40μm, 300g MERCK; 이동상 NH4OH 1%, 90% DCM, 10% MeOH) 각각 분획 F3(90mg), 다음으로 분획 F4(60 mg)를 수득하였다.
분획 F1, F2, F3 및 F4를 CH3CN/DIPE에서 결정화하여, 각각 133mg의 화합물 56(녹는점: 140°C, 광학 회전: -65.4°C 589nm, c 0.367w/v%, DMF, 20°C); 116mg의 화합물 57(녹는점: 100°C, 광학 회전: +121.07° 589nm, c 0.261w/v%, DMF, 20°C); 46mg의 화합물 58(녹는점: 192°C, 광학 회전: +59.23°589nm, c 0.287w/v%, DMF, 20°C); 및 49mg의 화합물 59(녹는점: 182°C, 광학 회전: -70.18°, 589nm, c 0.285w/v%, DMF, 20°C)를 수득하였다.
실시예 B37
Figure 112014104771616-pct00157
TFA(0.9ml) 및 DCM(5ml) 내의 중간체 111(0.29g, 0.444mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(0.25g)을 DIPE로부터 결정화하여, 0.11g (44.8%)의 화합물 60(녹는점: 161°C, 광학 회전: +245.07° 589nm, c 0.2685w/v%, DMF, 20°C)을 수득하였다.
실시예 B38
Figure 112014104771616-pct00158
TFA(0.6ml) 및 DCM(5ml) 내의 중간체 125(0.2g, 0.359mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜, 0.088g(53.6%)의 화합물 62를 수득하였다.
실시예 B39
Figure 112014104771616-pct00159
0°C에서 DCM 내의 중간체 127(0.813mmol)의 혼합물에 TFA(1.5ml)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물(0.45g)을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15-40μm, 30g, DCM으로부터 DCM/CH3OH/NH4OH: 92/8/0.5까지) 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔여물(0.3g)을 키랄 SFC로 정제하였다(키랄팩 AD-H 5μm, 250x20mm, 이동상: 0.3% iPA, 60% CO2, 40% EtOH). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 98mg의 분획 1과 120mg의 분획 2를 수득하였다.
분획 1을 DIPE로부터 결정화하여 34mg의 화합물 63을 수득하였다.
분획 2를 2-프로판온에 용해시켜, 2-프로판온/EtOH (1/1) 내의 (E)-2-부텐디오산의 용액으로 (E)-2-부텐디오산 염(1:2)으로 전환시켜, 화합물 64를 수득하였다.
실시예 B40
Figure 112014104771616-pct00160
DCM(8ml) 내의 중간체 132(0.805g, 1.2mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.4ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 10% 수성 K2CO3 용액으로 염기화하였다. 유기층을 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 DIPE로부터 결정화하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켰다.
잔여물(689mg)을 정상으로 정제하였다(카트리지 15-40μm, 30g; 이동상: 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 170mg의 분획 1과 240mg의 분획 2를 수득하였다. 분획 1을 DIPE로부터 결정화하고, 60°C의 진공 하에서 건조시켜, 138mg의 화합물 65를 수득하였다.
분획 2를 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 60°C의 진공 하에거 건조시켜, 164mg의 화합물 66을 수득하였다.
실시예 B41
Figure 112014104771616-pct00161
TFA(0.3ml) 내의 (0.11g, 0.17mmol) 및 DCM(1ml)을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 K2CO3 용액의 용액으로 염기화하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 K2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔여물(0.09g)을 아세톤(0.9ml)에 희석시켰다. EtOH/아세톤 1/1(0.6ml) 내의 푸마르산(20mg)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하(60°C)에서 건조시켜, 71mg(68.6%)의 화합물 67을 수득하였다.
다음의 최종 화합물은 위에 기술된 방법에 따라 제조된 것이다. 위의 B섹션의 실시예에 기술된 화합물은 상응하는 B 실시예에 대해 별표로 표시하였다. 다른 화합물들은 상응하는 명시된 B 실시예와 비슷한 방식으로 제조되었다. 최종 단계 또는 조기 단계에서, 각각의 화합물의 제조에 이용된 크로마토그래피 조건은 관련된 화학식 아래에 표시하였다. 둘 이상의 크로마토그래피 조건이 언급된 경우, 이들은 주어진 순서로 순차적으로 수행되었다.
Figure 112014104771616-pct00162
Figure 112014104771616-pct00163
SFC (CO2/MeOH/iPA 90/10/0.5)
화합물 25; 푸마르산염; (A); 실시예 B15*
화합물 26; 푸마르산염; (B); 실시예 B15*		 실리카겔, DCM/MeOH 98/2; 15-40μm, 그 후, MeOH/NH4HCO3 0.5%, 88/12; 5μm
화합물 68; (B); 실시예 B31
화합물 69; (A); 실시예 B31
Figure 112014104771616-pct00164
Figure 112014104771616-pct00165
실리카겔, 15-40μm, 시클로 /DCM: 30/70
화합물 70; (2R),시스- 1; 실시예 B18

SFC (키랄팩 AD-H, CO2/iPrOH/iPA: 70/30/0.3)
화합물 31; (2R),시스-4; 실시예 B18*
화합물 71; (2R),트랜스-3; 실시예 B19
화합물 32; (2R),트랜스-2; 실시예 B19*		 SFC (키랄팩 AD-H, CO2/EtOH/iPA: 80/20/0.3)
화합물 72; (2R),시스-1; 실시예 B18
화합물 73; (2R),트랜스-2; 실시예 B19
화합물 74; (2R),시스-3; 실시예 B18
Figure 112014104771616-pct00166
Figure 112014104771616-pct00167
SFC (키랄팩 AD-H, CO2/iPrOH/iPA: 70/30/0.3)
화합물 75; (2R),시스-4; 실시예 B14

SiO2 15-40μm, 시클로 /DCM: 30/70
화합물 76; 푸마르산염; (2R),시스-1; 실시예 B14		 실리카겔, 15-40μm, DCM : 100
화합물 77; 푸마르산염; (2S),시스-1; 실시예 B20

SFC (키랄팩 AD-H, CO2/MeOH/iPrOH/iPA : 70/15/15/0.3)
화합물 78; (2S),트랜스-2; 실시예 B18
화합물 79; (2S),트랜스-3; 실시예 B18
화합물 33; (2S),시스-4; 실시예 B20*
Figure 112014104771616-pct00168
Figure 112014104771616-pct00169
실리카겔, SI60, 15-40μm, 25g, DCM/MeOH 90/10
화합물 80; (2R),시스-1; 실시예 B9		 실리카겔, SI60, 15-40μm, 25g, DCM/MeOH 85/15
화합물 81; (2R),시스-1; 실시예 B26
Figure 112014104771616-pct00170
Figure 112014104771616-pct00171
썬파이어 C18-5μm-19x150mm; MeOH/NH4HCO3 85/15
화합물 82; (2R),시스-2; 실시예 B2
화합물 83; (2R),시스-1; 실시예 B2		 크로마실 10μm, 65g; DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0.1
화합물 19; (2R),시스-1; 실시예 B12*
Figure 112014104771616-pct00172
Figure 112014104771616-pct00173
실리카겔 (Merck 200g, SiO2 15-40μm, 시클로/DCM: 30/70부터 10/90까지).
화합물 84; (2R), 시스-1; 실시예 B2		 실리카겔 (Merck 200g, SiO2 15-40μm, 시클로/DCM: 30/70부터 10/90까지).
화합물 17; 푸마르산염; (2R), 시스-1; 실시예 B11*
화합물 18; ; AAA; (2R), 시스-1; 실시예 B11*
Figure 112014104771616-pct00174
Figure 112014104771616-pct00175
실리카겔, 15-40μm, DCM 100
화합물 35; 푸마르산염; (2R),시스-1; 실시예 B22*
화합물 34; (2R),시스-4; 실시예 B21*		 실리카겔, 15-40μm, DCM 100
화합물 85; 염산염; (2R),시스-1; 실시예 B2
화합물 86; 염산염; (2R),시스-4; 실시예 B2
Figure 112014104771616-pct00176
Figure 112014104771616-pct00177
실리카겔, 시클로/EtOAc 80/20, 그 후, SFC 키랄팩 AD, CO2 50%, EtOH 50%, iPA 0.3%
화합물 87; (2R),시스-3; 실시예 B20
화합물 88; 푸마르산염; (2R),트랜스-2; 실시예 B19
화합물 89; (2R),시스-1; 실시예 B20		 실리카겔, 15-40μm, DCM 100
화합물 36; (2R),시스-1; 실시예 B22*
화합물 15; (2R),시스-4; 실시예 B9*
Figure 112014104771616-pct00178
Figure 112014104771616-pct00179
실리카겔, 15-40μm, 시클로/EtOAc : 90/10
화합물 90; 푸마르산염; (2R),시스-1; 실시예 B33

SFC (키랄팩 AD-H, CO2/EtOH/iPA: 65/35/0.3)
화합물 91; (2R),시스-2; 실시예 B33
화합물 92; (2R),트랜스-3; 실시예 B19

SiO2, 15-40μm, 시클로/EtOAc: 90/10
화합물 93; 푸마르산염; (2R),트랜스-4; 실시예 B19		 실리카겔, 20-45μm, 450g; 시클로 90% EtOAc 10% 그 후, SFC 키랄팩 AD-H, 5μm, 250x20mm iPA 0.3%;CO2 70% iPrOH 30%
화합물 37; (2R),트랜스-3; 실시예 B23*
화합물 94; 푸마르산염; (2R),시스-4; 실시예 B20

SiOH 20-45μm, 450g; 시클로 90% EtOAc 10% 그 후, 키랄팩 IC 5μm, 250x20mm, iPA 0.3%; CO2 60% iPrOH 40%
화합물 95; 푸마르산염; (2R),시스-2; 실시예 B18
화합물 96; (2R),트랜스-1; 실시예 B23
Figure 112014104771616-pct00180
Figure 112014104771616-pct00181
실리카겔, 20-45μm 450g; 시클로 90% EtOAc 10% 그 후, 키랄팩 IC, 5μm, 250x20mm, iPA 0.3%;CO2 60% iPrOH 40%
화합물 97; (2R),시스-1; 실시예 B24

SFC (키랄팩 AD-H 5μm, 250x20mm). 이동상 (0.3% iPA, 65% CO2, 35% EtOH)
SFC (키랄팩 AD-H 5μm, 250x20mm, 0.3% iPA, 65% CO2, 35% EtOH)
화합물 38; (2R),시스-3; 실시예 B24*		 SFC (키랄팩 AD-H, CO2/EtOH/iPA: 70/30/0.3)
화합물 98; (2R),시스-2; 실시예 B18
화합물 99; (2R),시스-3; 실시예 B18
화합물 100; (2R),트랜스-4; 실시예 B19
화합물 101; (2R),트랜스-1; 실시예 B19
Figure 112014104771616-pct00182
Figure 112014104771616-pct00183
SFC (키랄팩 AD-H, CO2/EtOH/iPA: 70/30/0.3)
화합물 102; (2R),시스-2; 실시예 B18
화합물 103; (2R),시스-3; 실시예 B18
 실리카겔, 15-40 μm, 시클로/EtOAc, 90/10
화합물 104; (2R),트랜스-1; 실시예 B1

SFC (키랄팩 AD, CO2/iPOH/MeOH/iPA 75/12.5/12.5/0.3)
화합물 105; (2R),트랜스-3; 실시예 B1
Figure 112014104771616-pct00184
Figure 112014104771616-pct00185
실리카겔, 15-40 μm, 시클로/EtOAc, 90/10,
화합물 106; 염산염; (2S), 트랜스-1; 실시예 B4

SFC (키랄팩 AD, CO2/iPOH/MeOH/iPA 85/7.5/7.5/0.3)
화합물 107; 염산염; (2S),시스-4; 실시예 B4
Co 7; 염산염; (2S),시스-2; 실시예 B4*
화합물 108; 푸마르산염; (2S),트랜스-3; 실시예 B4		 SFC (키랄팩 AD, CO2/iPOH/MeOH/iPA 75/12.5/12.5/0.3)
화합물 109; 염산염; (2R),시스- 4; 실시예 B4
화합물 110; 염산염; (2R),시스- 2; 실시예 B4
Figure 112014104771616-pct00186
Figure 112014104771616-pct00187
실리카겔, 시클로/EtOAc, 80/20,15-40 μm, 450g
화합물 111; (2R*),트랜스-3; 실시예 B25

SFC (키랄팩 AD-H: MeOH/CO2/iPA, 30/70/0.3)
화합물 39; (2R*),시스-2; 실시예 B25*
화합물 112; (2R*),시스-1; 실시예 B25		 실리카겔, B-6720, 시클로/EtOAc, 95/5,15-40 μm, 450g
화합물 113; 푸마르산염; (2S*),시스-2; 실시예 B25
Figure 112014104771616-pct00188
Figure 112014104771616-pct00189
실리카겔, B6778, 크로마실 10μm, 시클로/EtOAc : 90/10
화합물 114; (3R*),(A); 실시예 B27		 실리카겔, 15-40μm, 시클로 /EtOAc: 80/20
화합물 115; 푸마르산염; (2R),시스-2; 실시예 B18
화합물 116; (2R),시스-1; 실시예 B18
Figure 112014104771616-pct00190
Figure 112014104771616-pct00191
크로마실, 10μm, 시클로/EtOAc: 90/10
화합물 41; (3S*), (A); 실시예 B27*
화합물 117; 혼합물; 실시예 B27		 플래시 실리카겔, B6927, 20-45μm, 450g, 시클로/EtOAc 90/10
화합물 118　; 트리플루오로아세트산염; (2R),시스-1; 실시예 B18
Figure 112014104771616-pct00192
Figure 112014104771616-pct00193
실리카겔, 15-40μm, 450 g, 시클로/EtOAc 90/10
화합물 119; 푸마르산염; (2R), 시스-1; 실시예 B28

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm) CO2 60% iPrOH 40% 및 iPA 0.3%
화합물 120; (2R),시스-4; 실시예 B28		 실리카겔, 15-40μm, 450 g, 시클로/EtOAc 90/10 그 후, SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 60% iPrOH 40% 및 iPA 0.3%
화합물 121; 염산염; (2R),트랜스-2; 실시예 B26
화합물 122; 염산염; (2R),시스- 4; 실시예 B26
Figure 112014104771616-pct00194
Figure 112014104771616-pct00195
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 50% iPrOH 50% 및 iPA 0.3%
화합물 123; (2R*),트랜스-1; 실시예 B6
화합물 11; (2R*),시스-2; 실시예 B6*		 SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 50% iPrOH 50% 및 iPA 0.3%
화합물 124; (2S*),시스-1; 실시예 B6
화합물 125; (2S*),트랜스-2; 실시예 B6
Figure 112014104771616-pct00196
Figure 112014104771616-pct00197
SFC 키랄팩 AD-HTM (5 μm, 20 x 250 mm) CO2 60% EtOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 126; 염산염; (2S*),트랜스-2; 실시예 B26
화합물 127; 염산염; (2S*),트랜스-3; 실시예 B26

시클로/EtOAc, 95/5,15-40 μm
화합물 40; 염산염; (2S*),시스-1; 실시예 B26* 		SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 60% iPrOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내) 등용매 방식
화합물 128; 염산염; (2R),트랜스-3; 실시예 B2
Figure 112014104771616-pct00198
Figure 112014104771616-pct00199
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 50% iPrOH 50% 및 iPA 0.3%, 그 후, SFC (B6817), 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 50% iPrOH 50% 및 iPA 0.3% (MeOH 내) 등용매 방식
화합물 129; 염산염; (2R*),트랜스-1; 실시예 B3
화합물 130; 염산염; (2R*),시스-2; 실시예 B3		 SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 50% iPrOH 50% 및 iPA 0.3%, 그 후, SFC (B6817), 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm),CO2 50% iPrOH 50% 및 iPA 0.3% (MeOH 내) 등용매 방식
화합물 131; 염산염; (2S*),시스-1; 실시예 B3
화합물 132; 염산염; (2S*),트랜스-2; 실시예 B3
Figure 112014104771616-pct00200
Figure 112014104771616-pct00201
실리카겔, 15-40μm, 450g, 시클로/EtOAc: 90/10 그 후, 크로마실 10μm, 60g, DCM/시클로: 50/50
화합물 133; 염산염; (2R*),시스-1; 실시예 B26
화합물 134; 염산염; (2R*),시스-2; 실시예 B26 		SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 75% EtOH 25% 및 iPA 0.3%
화합물 135; 염산염; (2S),시스-4; 실시예 B4
화합물 136; 염산염; (2S),트랜스-3; 실시예 B4
화합물 137; 염산염; (2S),시스-2; 실시예 B4

시클로/EtOAc 100:0부터 시클로/EtOAc 70:30까지
화합물 138; 염산염; (2S),트랜스-1; 실시예 B4
Figure 112014104771616-pct00202
Figure 112014104771616-pct00203
실리카겔, 시클로/EtOAc, 95/5,15-40 μm
화합물 139; 푸마르산염; (2S*),시스-1; 실시예 B34

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 60% EtOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 140; (2S*),시스-4; 실시예 B34 		실리카겔, 15-40μm, 90g, DCM/EtOAc 97/3
화합물 141; 푸마르산염; (2R),시스-1; 실시예 B24

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 21 x 250 mm), CO2 80% MeOH 20% 및 iPA 0.3%
화합물 142; (2R),시스-4; 실시예 B24
Figure 112014104771616-pct00204
Figure 112014104771616-pct00205
SFC 키랄팩 AD-H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 65% iPrOH 35% 및 iPA 0.3%
화합물 143; 염산염; (2R),시스-4; 실시예 B4
화합물 144; 염산염; (2R),시스-3; 실시예 B4
화합물 145; 염산염; (2R),트랜스-2; 실시예 B4

크로마실, 10μm, 15-40μm, 90g, DCM/MeOH/NH4OH: 95/5/0.1
화합물 146; 염산염; (2R),트랜스-1; 실시예 B4		 SFC 키랄팩 AD-H (5 μm, 21 x 250 mm), CO2 85% iPrOH 15% 및 iPA 0.3%
화합물 147; (2S),트랜스-2; 실시예 B1

실리카겔, 15-40μm, 450g, 시클로/EtOAc: 80/20
화합물 148; (2S),트랜스-1; 실시예 B1
Figure 112014104771616-pct00206
Figure 112014104771616-pct00207
SFC 키랄팩 AD-H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 75% EtOH 25% 및 iPA 0.3%
화합물 149; 푸마르산염; (2S)시스-4; 실시예 B1
화합물 150; 푸마르산염; (2S),트랜스-3; 실시예 B1
화합물 151; 푸마르산염; (2S),시스-2; 실시예 B1

실리카겔, 시클로/EtOAc 100:0부터 시클로/EtOAc 70:30까지
화합물 152; 푸마르산염; (2S),트랜스-1; 실시예 B1		 실리카겔, 15-40μm, 90g, DCM/EtOAc 97/3
화합물 153; (2R),시스-1; 실시예 B36

SFC 키랄팩 AD-H (5 μm 21 x 250 mm), CO2 80% MeOH 20% iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 154; (2R),트랜스-2; 실시예 B36
화합물 155; (2R),트랜스-3; 실시예 B36
화합물 156; (2R),시스-4; 실시예 B36
Figure 112014104771616-pct00208
Figure 112014104771616-pct00209
실리카겔, 15-40μm, 90g, DCM/EtOAc 97/3
화합물 157; (2R),시스-1; 실시예 B24

SFC 키랄팩 AD-H (5 μm, 21 x 250 mm), CO2 80% MeOH 20% iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 158; (2R),시스-4; 실시예 B24		 SFC 키랄팩 AD-H (5 μm 21 x 250 mm), CO2 85% iPrOH 15% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 159; 염산염; (2S),시스-3; 실시예 B28
화합물 42; 염산염; (2S),시스-4; 실시예 B28*
Figure 112014104771616-pct00210
Figure 112014104771616-pct00211
SFC 키랄팩 AD-H (5 μm, 21 x 250 mm), CO2 85% iPrOH 15% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 160; 염산염; (2S),트랜스-2; 실시예 B28
화합물 161; 염산염; (2S),시스-3; 실시예 B28

실리카겔, 15-40μm, 450g, 시클로/EtOAc: 80/20
화합물 162; 염산염; (2S),트랜스-1; 실시예 B28		 SFC 키랄팩 AD-H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 70% iPrOH 15%, MeOH 15% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 163; (2R),트랜스-1; 실시예 B1
화합물 164; 푸마르산염; (2R),시스-3; 실시예 B1
화합물 165; 푸마르산염; (2R),시스-4; 실시예 B1
화합물 166; 푸마르산염; (2R),트랜스-2; 실시예 B1
Figure 112014104771616-pct00212
Figure 112014104771616-pct00213
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 65% EtOH 17.5% iPrOH 17.5% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 167; (2S),트랜스-1; 실시예 B24
화합물 168; (2S),트랜스-2; 실시예 B24
화합물 169; 푸마르산염; (2S),시스-3; 실시예 B24
화합물 170; 푸마르산염; (2S),시스-4; 실시예 B24		 SFC 키랄팩 AD-H (5 μm, 21 x 250 mm), CO2 85% iPrOH 15% 및 iPA 0.3% (MeOH 내) 등용매 방식
화합물 171; (2S),트랜스-2; 실시예 B30
화합물 172; (2S),트랜스-1; 실시예 B30
Figure 112014104771616-pct00214
Figure 112014104771616-pct00215
실리카겔 크로마실, 10μm, 15-40μm, 90g, DCM/MeOH/NH4OH: 95/5/0.1
화합물 173; (2R),트랜스-1; 실시예 B1		 SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 70% MeOH 30% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 174; (2R),시스 -1; 실시예 B28
화합물 175; (2R),시스-2; 실시예 B28
화합물 176; (2R),트랜스-3; 실시예 B28
화합물 177; 염산염; (2R),트랜스-4; 실시예 B28
Figure 112014104771616-pct00216
Figure 112014104771616-pct00217
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 60% iPrOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 178; (2S),트랜스-1; 실시예 B28
화합물 179; (2S),트랜스-2; 실시예 B28
화합물 180; (2S),시스-3; 실시예 B28
화합물 181; (2S),시스-4; 실시예 B28		 SFC 키랄팩 AD-H (5 μm 21 x 250 mm), CO2 60% iPrOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 182; 염산염; (2R),트랜스-1; 실시예 B28
화합물 183; 염산염; (2R),트랜스-3; 실시예 B28
Figure 112014104771616-pct00218
Figure 112014104771616-pct00219
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 60% iPrOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 184; (2R),트랜스-1; 실시예 B30
화합물 185; (2R),시스-2; 실시예 B30
화합물 186; (2R),트랜스-3; 실시예 B30
화합물 187; (2R),시스-4; 실시예 B30		 실리카겔, 시클로/EtOAc 80/20, 그 후, SFC 키랄팩 AD, CO2 50%, EtOH 50%, iPA 0.3%
화합물 188; 푸마르산염; (2S*),시스 -1; 실시예 B33
화합물 189; (2S*),시스-4; 실시예 B33
Figure 112014104771616-pct00220
Figure 112014104771616-pct00221
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 60% EtOH 20% iPrOH 20% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 190; (2R*),시스-1; 실시예 B33
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 95% MeOH 5% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 191; (2R*),시스-3; 실시예 B33 		SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 75% EtOH 25% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 192; 염산염; (2R),트랜스-1; 실시예 B29
화합물 43; 염산염; (2R),트랜스-2; 실시예 B29*
Figure 112014104771616-pct00222
Figure 112014104771616-pct00223
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 75% EtOH 25% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 193; (2R),트랜스-1; 실시예 B1
화합물 61; (2R),트랜스-2; 실시예 B29*
화합물 194; (2R),시스-3; 실시예 B1		 SFC 키랄팩 AD-H (5 μm 21 x 250 mm), CO2 60% iPrOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 195; (2R),트랜스-1; 실시예 B33
화합물 196; (2R),시스-2; 실시예 B33
화합물 197; (2R),트랜스-3; 실시예 B33
화합물 198; (2R),시스-4; 실시예 B33
Figure 112014104771616-pct00224
Figure 112014104771616-pct00225
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 60% EtOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 199; (2S),트랜스-2; 실시예 B30

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 75% EtOH 25% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 200; (2S),트랜스-4; 실시예 B30

실리카겔, 15-40μm, 90g, DCM/MeOH/NH4OH: 97/3/0.1
화합물 201; 푸마르산염; (2S),시스-1; 실시예 B30

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 60% EtOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 202; (2S),시스-3; 실시예 B30		 SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 60% EtOH 20% iPrOH 20% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 203; (2S*),시스-1; 실시예 B33

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 95% MeOH 5% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 204; 염산염; (2S*),시스-4; 실시예 B33

Figure 112014104771616-pct00226
Figure 112014104771616-pct00227
SiO2, 20-45μm, 450g, 시클로/EtOAc 90/10
화합물 205; 염산염; (2S*),시스 -1; 실시예 B36

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 95% MeOH 5% 및 iPA 0.3% (MeOH 내) 등용매 방식
화합물 206; 염산염; (2S*),트랜스-3; 실시예 B36

실리카겔, 20-45μm, 450g, 시클로/EtOAc 90/10
화합물 207; 염산염; (2S*),트랜스-2; 실시예 B36

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 95% MeOH 5% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 208; 염산염; (2S*),시스-4; 실시예 B36
 SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 70% EtOH 30% 및 iPA 0.3%(MeOH 내)
화합물 209; (2R*),시스-1; 실시예 B24
화합물 210; (2R*),시스-3; 실시예 B24
Figure 112014104771616-pct00228
Figure 112014104771616-pct00229
실리카겔 20-45μm, 450g, 시클로/EtOAc 90/10
화합물 211; (2*S),시스-1; 실시예 B24
 실리카겔, 20-45μm, 450g, 시클로/EtOAc 90/10
화합물 212; 염산염; (2R*),트랜스-2; 실시예 B36

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 60% EtOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 213; 푸마르산염; (2R*),트랜스-4; 실시예 B36

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 70% EtOH 30% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 214; 푸마르산염; (2R*),시스-1; 실시예 B36
화합물 215; 푸마르산염; (2R*),시스-3; 실시예 B36
Figure 112014104771616-pct00230
Figure 112014104771616-pct00231
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 65% EtOH 17.5% iPrOH 17.5% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 44; (2R),트랜스-1; 실시예 B30*
화합물 45; (2R),트랜스-2; 실시예 B30*
화합물 46; (2R),시스-3; 실시예 B30*
화합물 47; (2R),시스-4; 실시예 B30*		 실리카겔, 15-40μm, 300g, DCM/MeOH/NH4OH: 95/5/0.1
화합물 216; (2R),시스-1; 실시예 B30
화합물 217; (2R),트랜스-2; 실시예 B30

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 60% EtOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 218; (2R),트랜스-3; 실시예 B30
화합물 219; (2R),시스-4; 실시예 B30
Figure 112014104771616-pct00232
Figure 112014104771616-pct00233
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 75% EtOH 25% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 220; 염산염; (2S),트랜스-4; 실시예 B28

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 60% EtOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 221; 염산염; (2S),시스-3; 실시예 B28
화합물 222; 염산염; (2S),트랜스-2; 실시예 B28

실리카겔, 15-40μm, 90g, DCM/MeOH/NH4OH: 97/3/0.1
화합물 223; 염산염; (2S),시스-1; 실시예 B28		 실리카겔, 15-40μm, 300g, DCM/MeOH/NH4OH: 95/5/0.1
화합물 224; 염산염; (2R),트랜스-2; 실시예 B28

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 60% EtOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 225; 염산염; (2R),트랜스-3; 실시예 B28
Figure 112014104771616-pct00234
Figure 112014104771616-pct00235
고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g MATREX), DCM 80%/시클로 20%
화합물 226; (3S*),(B); 실시예 B31

화합물 227; (3S*),(A); 실시예 B31 		고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 20-45μm, 450g MATREX), DCM 80%/시클로 20%
화합물 48; (3R*),(B); 실시예 B31*
화합물 228; (3R*),(A); 실시예 B31
Figure 112014104771616-pct00236
Figure 112014104771616-pct00237
고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙
SiOH 20-45μm, 450g MATREX), DCM 80%/시클로 20%
화합물 49; 염산염; (3S*),(A); 실시예 B32*		 고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 20-45μm, 450g MATREX), DCM 80%/시클로 20%
화합물 229; 염산염; (3R*),(B); 실시예 B32
Figure 112014104771616-pct00238
Figure 112014104771616-pct00239
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), 3 ml/분, 35°C, 100 bar, CO2 50% MeOH 25% 및 iPrOH 25%
화합물 230; 염산염; (2S*),시스-3; 실시예 B28

SiO2, 15-40μm, 300g, 시클로/EtOAc 95/5부터 85/15까지
화합물 231; 염산염; (2S*),트랜스-2; 실시예 B28
화합물 232; 염산염; (2S*),트랜스-1; 실시예 B28 		SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), 3 ml/분, 35°C, 100 bar, CO2 60% MeOH 20% 및 iPrOH 20%
화합물 233; 염산염; (2R*),시스-3; 실시예 B28

실리카겔, 15-40μm, 300g, 시클로/EtOAc 85/15
화합물 234; 염산염; (2R*),트랜스-1; 실시예 B28

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), 3 ml/분, 35°C, 100 bar, CO2 60% MeOH 20% 및 iPrOH 20%
화합물 235; 염산염; (2R*),시스-2; 실시예 B28
Figure 112014104771616-pct00240
Figure 112014104771616-pct00241
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 75% EtOH 25% 및 iPA 0.3% (MeOH 내) 등용매 방식
화합물 236; 염산염; (2R),트랜스-1; 실시예 B28		 SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 60% iPrOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 237; 염산염; (2R),트랜스-3; 실시예 B28
화합물 238; 염산염; (2R),트랜스-1; 실시예 B28
Figure 112014104771616-pct00242
Figure 112014104771616-pct00243
SFC 키랄팩 AD-H (5μm 250x20mm), iPA 0.3%;CO2 70% iPrOH 30%
화합물 239; 염산염; (2R),시스-4; 실시예 B2
화합물 5; 염산염; (2R),트랜스-3; 실시예 B2*

SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%;CO2 60% iPrOH 40%
화합물 240; 염산염; (2R),시스-2; 실시예 B2
화합물 241; 염산염; (2R),트랜스-1; 실시예 B2		 SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 70% EtOH 15% IPrOH 15% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 242; (2S),트랜스-1; 실시예 B33
화합물 243; (2S),시스-2; 실시예 B33

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 60% EtOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 244; (2S),시스-3; 실시예 B33
화합물 245; (2S),트랜스-4; 실시예 B33
Figure 112014104771616-pct00244
Figure 112014104771616-pct00245
실리카겔 (B6927, 20-45μm, 450g, 시클로/EtOAc 90/10)
화합물 246; (2R),시스-1; 실시예 B20		 SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 65% EtOH 35% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 247; (2S),트랜스-1; 실시예 B1
화합물 248; (2S),트랜스-2; 실시예 B1
화합물 249; (2S),시스-3; 실시예 B1
화합물 250; (2S),시스-4; 실시예 B1
Figure 112014104771616-pct00246
Figure 112014104771616-pct00247
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 60% MeOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 251; (2S),시스-1; 실시예 B30

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 50% MeOH 50% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 252; (2S),트랜스-2; 실시예 B30

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 65% MeOH 35% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 253; (2S),트랜스-4; 실시예 B30		 고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40μm 300g MERCK), DCM 98% EtOAc 2%
화합물 254; 염산염; (2R*),(A); 실시예 B3
화합물 255; 염산염; (2R*),(B); 실시예 B3
Figure 112014104771616-pct00248
Figure 112014104771616-pct00249
고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40μm, 300g MERCK), DCM 98% EtOAc 2%
화합물 256; (2R*),(A) ; 실시예 B18
화합물 257; (2R*),(B) ; 실시예 B18		 고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40μm, 300g MERCK), DCM 98% EtOAc 2%
화합물 6; 염산염; 41873312(2S*),(A) ; 실시예 B3*
화합물 258; 염산염; (2S*),(B) ; 실시예 B3
Figure 112014104771616-pct00250
Figure 112014104771616-pct00251
고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40μm, 300g MERCK), DCM 98% EtOAc 2%
화합물 259; (2S*),(A) ; 실시예 B18		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 65% EtOH 35%
화합물 260; (2R*),트랜스-1; 실시예 B24
화합물 261; (2R*),시스-2; 실시예 B24
화합물 262; (2R*),시스-4; 실시예 B24
Figure 112014104771616-pct00252
Figure 112014104771616-pct00253
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 50% MeOH 50% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 263; 염산염; (2S),트랜스-2; 실시예 B28

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 65% MeOH 35% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 264; 염산염; (2S),시스-3; 실시예 B28
화합물 265; 염산염; (2S),트랜스-4; 실시예 B28		 SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 60% EtOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 266; 염산염; (2S),트랜스-4; 실시예 B28

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 70% EtOH 15% iPrOH 15% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 267; 염산염; (2S),시스-2; 실시예 B28
화합물 268; 염산염; (2S),트랜스-1; 실시예 B28
Figure 112014104771616-pct00254
Figure 112014104771616-pct00255
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 65% EtOH 17.5% iPrOH 17.5% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 269; 염산염; (2R),시스-4; 실시예 B28
화합물 270; 염산염; (2R),시스-3; 실시예 B28
화합물 271; 염산염; (2R),트랜스-2; 실시예 B28
화합물 272; 염산염; (2R),트랜스-1; 실시예 B28		 실리카겔, 15-40μm, 300g, DCM/MeOH/NH4OH: 97.5/2.5/0.1
화합물 273; (2R),시스-1; 실시예 B30

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 60% MeOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 274; (2R),시스-2; 실시예 B30

SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 60% MeOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 275; (2R),트랜스-3; 실시예 B30

화합물 276; (2R),트랜스-4; 실시예 B30
Figure 112014104771616-pct00256
Figure 112014104771616-pct00257
SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 60% MeOH 40% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 277; 염산염; (2R),트랜스-4; 실시예 B28
화합물 278; 염산염; (2R),트랜스-3; 실시예 B28		 SFC 키랄팩 AD- H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 65% EtOH 35% 및 iPA 0.3% (MeOH 내)
화합물 279; 염산염; (2S),트랜스-2; 실시예 B29
화합물 280; 염산염; (2S),트랜스-1; 실시예 B29
Figure 112014104771616-pct00258
Figure 112014104771616-pct00259
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 65% EtOH 35%
화합물 281; 염산염; (2R*),시스-2; 실시예 B26
화합물 282; 염산염; (2R*),시스-4; 실시예 B26		 고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40μm, 300g MERCK), DCM 98% EtOAc 2%
화합물 283; (3R*),(A); 실시예 B31
화합물 284; 푸마르산염; (3R*),(B); 실시예 B31
Figure 112014104771616-pct00260
Figure 112014104771616-pct00261
고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40μm, 300g MERCK), DCM 98% EtOAc 2%
화합물 285; (3S*),(A); 실시예 B27 화합물 286; 푸마르산염; (3S*),(B); 실시예 B27 		고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 20-45μm, 450g MATREX), 시클로 90% EtOAc 10%
화합물 287; (2S*),(B); 실시예 B20
화합물 288; 푸마르산염; (2S*),(A); 실시예 B20
Figure 112014104771616-pct00262
Figure 112014104771616-pct00263
고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 20-45μm, 450g MATREX), 시클로 90% EtOAc 10%
화합물 289; 푸마르산염; (2R*),(A); 실시예 B18
화합물 290; (2R*),(B); 실시예 B18 		고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40μm,300g MERCK), DCM 98% EtOAc 2%
화합물 291; (3R*),(A); 실시예 B31
화합물 292; (3R*),(B); 실시예 B31
Figure 112014104771616-pct00264
Figure 112014104771616-pct00265
고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40μm, 300g MERCK), DCM 98% EtOAc 2%
화합물 293; (3S*),(A); 실시예 B31 화합물 294; (3S*),(B); 실시예 B31 		고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 20-45μm, 450g MATREX), 시클로 90% EtOAc 10%
화합물 295; 염산염; (2R*),(A); 실시예 B3
화합물 296; 염산염; (2R*),(B); 실시예 B3
Figure 112014104771616-pct00266
Figure 112014104771616-pct00267
고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 20-45μm, 450g MATREX), 시클로 90% EtOAc 10%
화합물 297; 염산염; (2S*),(B); 실시예 B3
화합물 298; 염산염; (2S*),(A); 실시예 B3 		SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%;CO2 70% EtOH 30%
화합물 299; (2S*),트랜스-1; 실시예 B33
화합물 300; (2S*),시스-2; 실시예 B33
화합물 301; (2S*),시스-3; 실시예 B33
화합물 302; (2S*),트랜스-4; 실시예 B33
Figure 112014104771616-pct00268
Figure 112014104771616-pct00269
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 75% MeOH 12.5% iPrOH 12.5%
화합물 303; 염산염; (2R),트랜스-3; 실시예 B4

SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%;CO2 60% MeOH 40%
화합물 304; 염산염; (2R),트랜스-2; 실시예 B4		 SFC 키랄cel OD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0%; CO2 70% MeOH 30%
화합물 305; 트리플루오로아세트산염; (2S*),시스-2; 실시예 B24
화합물 306; 트리플루오로아세트산염; (2S*),시스-1; 실시예 B24
Figure 112014104771616-pct00270
Figure 112014104771616-pct00271
SFC 키랄cel OD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0%; CO2 70% MeOH 30%
화합물 307; 염산염; (2S*),시스-2; 실시예 B36
화합물 308; 염산염; (2S*),시스-1; 실시예 B36		 SFC 키랄cel OD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0%; CO2 70% MeOH 30%
화합물 309; 염산염; (2S*),시스-2; 실시예 B36
화합물 310; 염산염; (2S*),시스-1; 실시예 B36

SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0%; CO2 70% iPrOH 30%
화합물 311; 염산염; (2S*),트랜스-4; 실시예 B36
화합물 312; 염산염; (2S*),트랜스-3; 실시예 B36
Figure 112014104771616-pct00272
Figure 112014104771616-pct00273
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0%; CO2 70% EtOH 15% iPrOH 15%
화합물 313; 트리플루오로아세트산염; (2R*),시스-4; 실시예 B34
화합물 51; 트리플루오로아세트산염; (2R*),시스-3; 실시예 B34* 		SFC (키랄팩 AD-H 5μm, 250x20mm), iPA 0%; CO2 70% EtOH 15% iPrOH 15%
화합물 314; 염산염; (2R*),시스-4; 실시예 B28
화합물 315; 염산염; (2R*),시스-3; 실시예 B28
화합물 316; 염산염; (2R*),트랜스 -1;실시예 B28.
화합물 317; 염산염; (2R*),트랜스 -2;실시예 B28.
Figure 112014104771616-pct00274
Figure 112014104771616-pct00275
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0%; CO2 70% iPrOH 30%
화합물 50; 트리플루오로아세트산염; (2S*),시스-2; 실시예 B33*
화합물 318; (2S*),시스-1; 실시예 B33		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 60% MeOH 40%
화합물 1; (2R),시스-1; 실시예 B1*

SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 75% MeOH 12.5% iPrOH 12.5%
화합물 2; (2R),트랜스-2; 실시예 B1*
화합물 3.; (2R),트랜스-3; 실시예 B1*
화합물 4; (2R),시스-4; 실시예 B1*
Figure 112014104771616-pct00276
Figure 112014104771616-pct00277
SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 70% MeOH 15% iPrOH 15%
화합물 319; 트리플루오로아세트산염; (2S*),시스-2; 실시예 B34
화합물 320; (2S*),시스-1; 실시예 B34		 SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 70% MeOH 15% iPrOH 15%
화합물 321; 염산염; (2S*),시스-2; 실시예 B28
화합물 322; 염산염; (2S*),시스-1; 실시예 B28

SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0%; CO2 70% EtOH 30%
화합물 323; 염산염; (2S*),트랜스-4; 실시예 B28
화합물 324; 염산염; (2S*),트랜스-3; 실시예 B28
Figure 112014104771616-pct00278
Figure 112014104771616-pct00279
SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), iPA 0%; CO2 80% MeOH 20%
화합물 325; 트리플루오로아세트산염; (2R*),시스-3; 실시예 B24

SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0%; CO2 70% iPrOH 30%
화합물 326; 트리플루오로아세트산염; (2R*),시스-2; 실시예 B24.		 SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), iPA 0%; CO2 80% MeOH 20%
화합물 327; 염산염; (2R*),시스-3; 실시예 B36

SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0%; CO2 70% iPrOH 30%
화합물 328; 염산염; (2R*),시스-2; 실시예 B36
Figure 112014104771616-pct00280
Figure 112014104771616-pct00281
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0%; CO2 70% iPrOH 30%
화합물 329; 염산염; (2R*),트랜스-1; 실시예 B26		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 60% iPrOH 40%
화합물 330; 푸마르산염; (2R),트랜스-1; 실시예 B35
화합물 331; 푸마르산염; (2R),트랜스-2; 실시예 B35
화합물 332; 푸마르산염; (2R),시스-3; 실시예 B35
Figure 112014104771616-pct00282
Figure 112014104771616-pct00283
SFC 키랄팩 AD-H (5μm 250x20mm), iPA 0.3%;CO2 70% EtOH 30%
화합물 333; 염산염; (2S*),시스-3; 실시예 B26
화합물 334; 염산염; (2S*),시스-2; 실시예 B26		 고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 20-45μm, 450g MATREX). 이동상 (DCM 80%/시클로 20%)
화합물 335; (3R*),(A); 실시예 B32
Figure 112014104771616-pct00284
Figure 112014104771616-pct00285
고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 20-45μm 450g MATREX), DCM 80%/시클로 20%
화합물 336; (3S*),(B); 실시예 B32		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 60% EtOH 20% iPrOH 20%
화합물 337; (2R*),트랜스-1; 실시예 B25
화합물 338; (2R*),시스-2; 실시예 B25
화합물 339; (2R*),트랜스-3; 실시예 B25
화합물 340; (2R*),시스-4; 실시예 B25.
Figure 112014104771616-pct00286
Figure 112014104771616-pct00287
SFC 키랄팩 AD-H (5μm 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 60% EtOH 20% iPrOH 20%
화합물 341; 염산염; (2R*),시스-2; 실시예 B26
화합물 342; 염산염; (2R*),시스-4; 실시예 B26		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm 250x20mm), iPA 0.3%; CO2/ETIP 80/20부터 60/40까지 구배)
화합물 343; 염산염; (2R*),시스-4; 실시예 B2
화합물 344; 염산염; (2R*),시스-2; 실시예 B2
Figure 112014104771616-pct00288
Figure 112014104771616-pct00289
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2/ETIP 80/20부터 60/40까지 구배
화합물 345; 푸마르산염; (2R*),트랜스-1; 실시예 B23
화합물 346; 푸마르산염; (2R*),시스-2; 실시예 B23
화합물 347; 푸마르산염; (2R*),트랜스-3; 실시예 B23
화합물 348; 푸마르산염; (2R*),시스-4; 실시예 B23		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 60% iPrOH 40%
화합물 349; 염산염; (2R),트랜스-1; 실시예 B2
화합물 350; 염산염; (2R),트랜스-2; 실시예 B2
Figure 112014104771616-pct00290
Figure 112014104771616-pct00291
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 60% iPrOH 40%
화합물 351; (2R),트랜스-1; 실시예 B1
화합물 352; (2R),트랜스-2; 실시예 B1
화합물 353; 푸마르산염; (2R),시스-3; 실시예 B1
화합물 354; 푸마르산염; (2R),시스-4; 실시예 B1		 SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 80% ETIP 20%
화합물 355; (2S*),시스-1; 실시예 B25
화합물 356; (2S*),시스-2; 실시예 B25
화합물 357; (2S*),트랜스-3; 실시예 B25
화합물 358; (2S*),트랜스-4; 실시예 B25
Figure 112014104771616-pct00292
Figure 112014104771616-pct00293
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 70% EtOH 15% iPrOH 15%
화합물 359; 염산염; (2S*),(A); 실시예 B6
화합물 360; 염산염; (2S*),(B); 실시예 B6 		SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 70% EtOH 30%
화합물 361; 염산염; (2R*),(A); 실시예 B6
화합물 362; 염산염; (2R*),(B); 실시예 B6
Figure 112014104771616-pct00294
Figure 112014104771616-pct00295
SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 80% ETIP 20%
화합물 363; 염산염; (2S*),시스-1; 실시예 B26
화합물 364; 염산염; (2S*),트랜스-4; 실시예 B26
화합물 365; 염산염; (2S*),시스-2; 실시예 B26		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 65% EtOH 17.5% iPrOH 17.5%
화합물 366; (2R),트랜스-1; 실시예 B1
화합물 367; (2R),트랜스-2; 실시예 B1
화합물 368; 푸마르산염; (2R),시스-3; 실시예 B1
화합물 369; 푸마르산염; (2R),시스-4; 실시예 B1
Figure 112014104771616-pct00296
Figure 112014104771616-pct00297
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 70% EtOH 15% iPrOH 15%
화합물 52; (2R),시스-1; 실시예 B35*
화합물 53; (2R),시스-2; 실시예 B35*
화합물 54; 푸마르산염; (2R),트랜스-3; 실시예 B35*
화합물 55; 푸마르산염; (2R),트랜스-4; 실시예 B35*		 고성능 액체 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15-40μm 300g MERCK), DCM 98% EtOAc 2%
화합물 370; (B); 실시예 B1
Figure 112014104771616-pct00298
Figure 112014104771616-pct00299
SFC 키랄팩 AD-H (5μm 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 70% EtOH 15% iPrOH 15%
화합물 371; (2S*),(A) ; 실시예 B6
화합물 372; (2S*),(B) ; 실시예 B6		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 70% EtOH 30%
화합물 373; (2R*),(A) ; 실시예 B6
화합물 374; (2R*),(B); 실시예 B6
Figure 112014104771616-pct00300
Figure 112014104771616-pct00301
정상(불규칙 SiOH 15-40μm, 300g MERCK), NH4OH 1%, 90% DCM, 10% MeOH
화합물 56; (2R*),시스-1; 실시예 B36*
화합물 57; (2R*),시스-2; 실시예 B36*

정상(불규칙 SiOH 15-40μm, 300g MERCK), NH4OH 1%, 90% DCM, 10% MeOH
화합물 58; (2R*),트랜스-3; 실시예 B36*
화합물 59; (2R*),트랜스-4; 실시예 B36*		 SFC 키랄팩 ALPAK AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 70% EtOH 15% iPrOH 15%
화합물 375; 염산염; (2R),시스-2; 실시예 B36
화합물 376; 염산염; (2R),시스-1; 실시예 B36
Figure 112014104771616-pct00302
Figure 112014104771616-pct00303
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 65% EtOH 17.5% iPrOH 17.5%
화합물 377; 염산염; (2R),트랜스-2; 실시예 B4
화합물 378; 염산염; (2R),트랜스-1; 실시예 B4		 SFC 불규칙 SiOH (15-40μm, 300g MERCK), 시클로 80% EtOAc 20%
화합물 60; (2R*),시스-1; 실시예 B37*
화합물 379; (2R*),시스-2; 실시예 B37
Figure 112014104771616-pct00304
Figure 112014104771616-pct00305
고성능 액체 크로마토그래피 불규칙 SiOH (15-40μm, 300g MERCK), 시클로 80% EtOAc 20%
화합물 380; 푸마르산염; (2S*),시스-1; 실시예 B37
화합물 381; (2S*),시스-2; 실시예 B37		 SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 75% MeOH 25%
화합물 382; (2R),시스-4; 실시예 B33
화합물 383; (2R),시스-1; 실시예 B33
화합물 384; (2R),트랜스-2; 실시예 B33
화합물 385; (2R),트랜스-3; 실시예 B33
Figure 112014104771616-pct00306
Figure 112014104771616-pct00307
SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%; CO2 75% MeOH 25%
화합물 386; (2R),시스-1; 실시예 B24
화합물 387; (2R),시스-4; 실시예 B24		 실리카겔 (15-40μm, 300g MERCK), NH4OH 0.5%, 92% DCM, 8% MeOH
화합물 388; (2R*),시스-1; 실시예 B24

SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%, 65% CO2, 35% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 389; (2R*),트랜스-2; 실시예 B24
화합물 390; (2R*),시스-3; 실시예 B24
화합물 391; (2R*),트랜스-4; 실시예 B24
Figure 112014104771616-pct00308
Figure 112014104771616-pct00309
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%, 70% CO2, 30% iPrOH
화합물 392; (3R*),(A); 실시예 B31
화합물 393; (3R*),(B); 실시예 B31		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%, 70% CO2, 30% iPrOH
화합물 394; (3R*),(A) ; 실시예 B31
화합물 395; (3R*),(B); 실시예 B31
Figure 112014104771616-pct00310
Figure 112014104771616-pct00311
SFC (키랄팩 AD-H 5μm, 250x20mm), iPA 0.3%, 70% CO2, 30% EtOH
화합물 62; ( S1); 실시예 B38*
화합물 396; ( S2); 실시예 B38		 SFC (키랄팩 AD-H 5μm, 250x20mm), iPA 0.3%, 70% CO2, 30% EtOH
화합물 397; ( S1); 실시예 B38
화합물 398; ( S2); 실시예 B38
Figure 112014104771616-pct00312
Figure 112014104771616-pct00313
SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%, 60% CO2, 40% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 399; 푸마르산염; (2R),트랜스-1; 실시예 B12
화합물 400; 푸마르산염; (2R),트랜스-2; 실시예 B12

SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%, 65% CO2, 35% EtOH
화합물 401; 푸마르산염; (2R),시스-3; 실시예 B12
화합물 402; 푸마르산염; (2R),시스-4; 실시예 B12		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%, 65% CO2, 35% MeOH
화합물 403; 푸마르산염; (2R*),시스-1; 실시예 B1

SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%, 65% CO2, 35% EtOH
화합물 404; 푸마르산염; (2R*),트랜스-2; 실시예 B1
화합물 405; 푸마르산염; (2R*),시스-3; 실시예 B1
Figure 112014104771616-pct00314
Figure 112014104771616-pct00315
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0% iPA 0.3%, 75% CO2, 25% EtOH
화합물 406; (2S),트랜스-1; 실시예 B1
화합물 407; (2S),트랜스-2; 실시예 B1		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%, 65% CO2, 35% iPrOH
화합물 408; 푸마르산염; (2R),시스-1; 실시예 B23
Figure 112014104771616-pct00316
Figure 112014104771616-pct00317
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%, 70% CO2, 30% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 409; 푸마르산염; (3R*),(A); 실시예 B31
화합물 410; 푸마르산염; (3R*),(B); 실시예 B31		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%, 80% CO2, 20% EtOH
화합물 411; 푸마르산염; (3S*),(A); 실시예 B27
화합물 412; 푸마르산염; (3S*),(B); 실시예 B27
Figure 112014104771616-pct00318
Figure 112014104771616-pct00319
SFC 키랄팩 AD-H (5μm 250x20mm), iPA 0.3%, 70% CO2, 30% MeOH
화합물 413; 푸마르산염; (2R*),시스-1; 실시예 B10
화합물 414; 푸마르산염; (2R*),시스-2; 실시예 B10

SFC 키랄팩 AD-H (5μm 250x20mm), iPA 0.3%, 70% CO2, 30% iPrOH
화합물 415; 푸마르산염; (2R*),트랜스-1; 실시예 B10		 SFC 키랄팩 AD- H (5 μm 20 x 250 mm), CO2 65% EtOH 35% 및 iPA 0.3% (MeOH 내) 등용매 방식
화합물 16; 푸마르산염; (2S),트랜스-2; 실시예 B10*
Figure 112014104771616-pct00320
Figure 112014104771616-pct00321
SFC 키랄팩 AD-H (5 μm, 20 x 250 mm), CO2 75% EtOH 25% 및 iPA 0.3% (MeOH 내) 등용매 방식
화합물 416; 푸마르산염; (2R),트랜스-1; 실시예 B10		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%, 75% CO2, 25% EtOH
화합물 417; (2S),트랜스-1; 실시예 B1
화합물 418; 푸마르산염; (2S),시스-2; 실시예 B1

SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), iPA 0.3%, 60% CO2, 40% EtOH
화합물 419; (2S),트랜스-2; 실시예 B1
Figure 112014104771616-pct00322
Figure 112014104771616-pct00323
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 25% CO2, 75% MeOH
화합물 420; (3S*),(A); 실시예 B27
화합물 421; (3S*),(B); 실시예 B27		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 60% CO2, 40% iPrOH
화합물 422; (3R*),(A); 실시예 B27
화합물 423; (3R*),(B); 실시예 B27
Figure 112014104771616-pct00324
Figure 112014104771616-pct00325
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 60% CO2, 40% EtOH부터 0.3% iPA, 60% CO2, 40% EtOH까지 구배

화합물 8; (1'S, 2S*),시스-2; 실시예 B5*
화합물 9; (1'S, 2S*),시스-1; 실시예 B5* 		SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm); 0.3% iPA, 60% CO2, 40% EtOH부터 0.3% iPA, 60% CO2, 40% EtOH까지 구배
화합물 10; (2S*),시스-2; 실시예 B5*
화합물 424; (2S*),시스-1; 실시예 B5
Figure 112014104771616-pct00326
Figure 112014104771616-pct00327
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm); 0.3% iPA, 70% CO2, 30% iPrOH부터 0.3% iPA, 70% CO2, 30% iPrOH까지 구배
화합물 425; (3S*),(A); 실시예 B27
화합물 426; (3S*),(B); 실시예 B27		 정상 (불규칙 SiOH 20-45μm, 450g MATREX); 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH 부터 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH까지 구배
화합물 427; 푸마르산염; (2R),시스-1; 실시예 B35
화합물 428; 푸마르산염; (2R),시스-3; 실시예 B35
Figure 112014104771616-pct00328
Figure 112014104771616-pct00329
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm); 0.3% iPA, 75% CO2, 25% MeOH부터 0.3% iPA, 75% CO2, 25% MeOH까지 구배
화합물 67; 푸마르산염; (2R),(A); 실시예 B41*
화합물 429; 푸마르산염; (2R),(B); 실시예 B41.		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 60% CO2, 40% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 430; 푸마르산염; (2R*),트랜스-1; 실시예 B1
화합물 431; 푸마르산염; (2R*),시스-2; 실시예 B1
화합물 432; 푸마르산염; (2R*),시스/트랜스, 25/75; 실시예 B1
Figure 112014104771616-pct00330
Figure 112014104771616-pct00331
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 3% iPA, 70% CO2, 30% EtOH
화합물 13; (2R*),시스 -1; 실시예 B8*
화합물 14; (2R*),시스 -2; 실시예 B8*		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 3% iPA, 60% CO2, 40% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 433; (3R*), (A); 실시예 B27
화합물 434; (3R*), (B); 실시예 B27
Figure 112014104771616-pct00332
Figure 112014104771616-pct00333
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 70% CO2, 30% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 12; (2R*),시스-2; 실시예 B7*		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 70% CO2, 30% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 435; (2S*),시스-1; 실시예 B7
Figure 112014104771616-pct00334
Figure 112014104771616-pct00335
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 3% iPA, 80% CO2, 20% iPrOH
화합물 436; (2S*),트랜스-2; 실시예 B8
화합물 437; (2S*),시스-3; 실시예 B8		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 70% CO2, 30% EtOH
화합물 29; (2R*),시스-2; 실시예 B17*
화합물 30; (2R*),시스-1; 실시예 B17*
Figure 112014104771616-pct00336
Figure 112014104771616-pct00337
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 70% CO2, 30% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 20; (2R*),시스-1; 실시예 B13*		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 60% CO2, 40% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 438; (3S*),(A); 실시예 B27
화합물 439; (3S*),(B); 실시예 B27
Figure 112014104771616-pct00338
Figure 112014104771616-pct00339
SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 65% CO2, 35% MeOH
화합물 440; (2S*),시스-1; 실시예 B1
화합물 441; (2S*),시스-2; 실시예 B1
화합물 442; 푸마르산염; (2S*),트랜스-1; 실시예 B1		 SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 70% CO2, 30% EtOH
화합물 443; (3RS*),(M1); 실시예 B27

SFC 키랄팩 IC (5μm 250x20mm), 0.3% iPA, 65% CO2, 35% iPrOH
화합물 444; (3RS*),(M3); 실시예 B27
화합물 445; (3RS*),(M4); 실시예 B27
Figure 112014104771616-pct00340
Figure 112014104771616-pct00341
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 70% CO2, 30% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 446; (2S*),시스-2; 실시예 B13		 실리카겔 (15-40μm, 30g), 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH
화합물 65; (3R*),(A); 실시예 B40*.
화합물 66; (3R*),(B); 실시예 B40*
Figure 112014104771616-pct00342
Figure 112014104771616-pct00343
실리카겔 (카트리지 15-40μm 30g), 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH
화합물 447; (3S*),(A); 실시예 B40
화합물 448; (3S*),(B); 실시예 B40.		 SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 75% CO2, 25% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 449; (3R*),시스 -2; 실시예 B27

SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 70% CO2, 30% iPrOH
화합물 450; (3R*),시스 -3; 실시예 B27

SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 75% CO2, 25% MeOH
화합물 451; (3R*),트랜스 -1; 실시예 B27

SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 70% CO2, 30% iPrOH
화합물 452; (3R*),트랜스 -2; 실시예 B27
Figure 112014104771616-pct00344
Figure 112014104771616-pct00345
SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 75% CO2, 25% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 453; (3S*),시스-1; 실시예 B27

SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 70% CO2, 30% iPrOH
화합물 454; (3S*),시스-4; 실시예 B27

SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 70% CO2, 30% iPrOH
화합물 455; (3S*),트랜스-3; 실시예 B27
화합물 456; (3S*),트랜스-4; 실시예 B27		 SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 75% CO2, 25% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 457; 염산염; (3S*),시스-1; 실시예 B32
Figure 112014104771616-pct00346
Figure 112014104771616-pct00347
SFC 키랄팩 IC (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 75% CO2, 25% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 458; 염산염; (3R*),시스-2; 실시예 B32		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 50% CO2, 50% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 22; (2S),트랜스-2; 실시예 B14*
화합물 23; (2S),시스-3; 실시예 B14*
화합물 24; (2S),시스-4; 실시예 B14*
화합물 21; (2S),트랜스-1; 실시예 B14*
Figure 112014104771616-pct00348
Figure 112014104771616-pct00349
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 50% CO2, 50% iPrOH
화합물 459; (2R*),시스-1; 실시예 B24

SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 55% CO2, 45% iPrOH
화합물 460; (2R*),시스-2; 실시예 B24
화합물 461; (2R*),트랜스-1; 실시예 B24

SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 50% CO2, 50% iPrOH
화합물 462; (2R*),트랜스-2; 실시예 B24		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 60% CO2, 40% EtOH
화합물 63; (2R*),시스-1; 실시예 B39*
화합물 64; 푸마르산염; (2R*),시스-2; 실시예 B39*.
Figure 112014104771616-pct00350
Figure 112014104771616-pct00351
정상 (불규칙 SiOH 20-45μm, 450g MATREX); 97% NH4OH, 3% DCM, 0.1% MeOH부터 93% NH4OH, 7% DCM, 0.5% MeOH까지 구배
화합물 463; (2S*),시스-1; 실시예 B36
화합물 464; (2S*),시스-2; 실시예 B36
화합물 465; (2S*),트랜스-3; 실시예 B36

SFC 키랄팩 AD-H (5μm 250x20mm), 0.3% iPA, 65% CO2, 35% EtOH 50% iPrOH 50%
화합물 466; (2S*),트랜스-4; 실시예 B36		 실리카겔 (15-40μm, 437mg), 시클로/EtOAc 60/40
화합물 467; (2S*), 시스-혼합물 45/55; 실시예 B37
Figure 112014104771616-pct00352
Figure 112014104771616-pct00353
실리카겔 (15-40μm, 540mg), 시클로/EtOAc 60/40
화합물 468; (2R*), 시스-혼합물 60/40; 실시예 B37		 실리카겔 (15-40μm, 400g), 시클로 100부터 시클로/EtOAc 90/10까지
화합물 469; (2R*), 시스; 실시예 B39.
Figure 112014104771616-pct00354
Figure 112014104771616-pct00355
실리카겔 (15-40μm, 400g), 시클로 100부터 시클로/EtOAc 90/10까지
화합물 470; (2S*), 시스; 실시예 B39.		 SFC 키랄팩 AD-H (5μm 250x20mm), 0.3% iPA, 50% CO2, 50% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 471; (2S), 시스-4; 실시예 B16
화합물 28; (2S), 시스-3; 실시예 B16*
Figure 112014104771616-pct00356
SFC 키랄팩 AD-H (5μm, 250x20mm), 0.3% iPA, 50% CO2, 50% (EtOH 50% iPrOH 50%)
화합물 27; (2S), 시스-3; 실시예 B16*


C. 분석방법
C 1. LCMS
일부 화합물의 질량을 LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분광분석법)으로 기록하였다. 사용한 방법을 아래에 기술하였다.
일반적 절차 A :
탈기장치를 구비한 4차 펌프, 자동주입기, 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 아래의 각 방법에 명시된 컬럼을 포함하는 Alliance HT 2795(Waters) 시스템을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였고, 컬럼을 30℃의 온도로 유지하였다. 컬럼으로부터의 흐름을 MS 분광기로 분리시켰다. MS 검출기를 전기분무 이온화 소스와 함께 배열하였다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였고, 소스 온도는 LCT(방법 1의 경우, Waters사로부터 비행 시간 Z스프레이™ 질량 분광분석기) 상에서 100℃, 방법 2와 3의 경우, ZQ™(Waters사로부터의 단순 사중극 Z스프레이™ 질량 분광분석기) 상에서 110 °C에서 3.15kV로 유지되었다. 질소를 네뷸라이저 가스로 이용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다.
일반적 절차 B
탈기장치를 구비한 2차 펌프, 자동주입기, 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 아래의 각 방법에 명시된 컬럼을 포함하는 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피) Acquity(Waters) 시스템을 사용하여 LC 측정을 수행하였고, 컬럼을 40℃의 온도로 유지하였다. 컬럼으로부터의 흐름이 MS 검출기로 가도록 하였다. MS 검출기를 전기분무 이온화 소스와 함께 배열하였다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였고, 소스 온도를 Quattro(Waters사의 삼중 사중 질량 분광분석기) 상에서 130℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로 이용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다.
방법 1
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC는 크로마실 C18 컬럼(5μm, 4.6 × 150 ㎜) 상에서 1.0ml/분의 유속으로 수행되었다. 세 개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세트산염; 이동상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수)을 사용하여 30% A, 40% B 및 30% C(1분 동안 유지)로부터 4분 내에 100% B로 구배 조건을 진행하고, 5분 동안 100% B로 유지하고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 5㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.08초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.8초 이내에 100부터 900까지 스캔하여 수득하였다.
방법 2
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC는 X-브릿지(X-Bridge) C18 컬럼(3.5μm, 4.6 × 100 ㎜) 상에서 0.8ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세트산염; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 80% A, 20% B(0.5분 동안 유지)로부터 4.5분 내에 10% A, 90% B로 구배 조건을 진행하고, 4분 동안 10% A, 90% B로 유지하고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 10㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.3초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
방법 3
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC는 썬파이어 C18 컬럼(3.5μm, 4.6 x 100mm) 상에서 0.8ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 35% 6.5mM 암모늄 아세트산염 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산(2ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 100% A(1분 동안 유지)로부터 4분 내에 100% B로 구배 조건을 진행하고, 4분 동안 1.2ml/분의 유속으로 100% B를 유지하고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형화하였다. 10㎕의 주입 부피를 이용하였다. 양성 이온화 방식을 네 개의 상이한 콘 전압(20, 40, 50, 55V)과 함께 이용하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
방법 4
일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC는 Waters Acquity BEH(가교 에틸실록산/실리카 혼성체) C18 컬럼(1.7μm, 2.1 x 100mm) 상에서 0.35ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세트산염/ 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 90% A 및 10% B(0.5분 동안 유지)로부터 3.5분 이내에 8% A 및 92% B로 구배 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 0.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분 동안 유지하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
방법 5
일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC는 Waters Acquity BEH(가교 에틸실록산/실리카 혼성체) C18 컬럼(1.7μm, 2.1 x 100mm) 상에서 0.35ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세트산염/ 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 90% A 및 10% B(0.5분 동안 유지)로부터 3.5분 이내에 8% A 및 92% B로 구배 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 0.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분 동안 유지하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 20, 30, 45, 60V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
방법 6
일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC는 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil Gold) C18 컬럼(1.9 μm, 2.1 x 100　mm) 상에서 0.40ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세트산염/ 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 72% A 및 28% B(0.5분 동안 유지)로부터 3.5분 이내에 8% A 및 92% B로 구배 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 0.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분 동안 유지하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
방법 7
일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC는 써모 하이퍼실 골드 C18 컬럼(1.9 μm, 2.1 x 100　mm) 상에서 0.40ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세트산염/ 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 72% A 및 28% B(0.5분 동안 유지)로부터 3.5분 이내에 8% A 및 92% B로 구배 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 0.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분 동안 유지하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 20, 30, 45, 60V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
방법 8
일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC는 써모 하이퍼실 골드 C18 컬럼(1.9 μm, 2.1 x 100　mm) 상에서 0.50ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세트산염/ 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 40% A 및 60% B(0.5분 동안 유지)로부터 3.5분 이내에 5% A 및 95% B로 구배 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 0.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분 동안 유지하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
방법 9
일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC는 Waters HSS(고강도 실리카) C18 컬럼(1.8 μm, 2.1 x 100　mm) 상에서 0.40ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세트산염/ 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 72% A 및 28% B(0.5분 동안 유지)로부터 3.5분 이내에 8% A 및 92% B로 구배 조건을 진행하고, 2분 동안 유지하고, 0.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분 동안 유지하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
방법 10
일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC는 Waters HSS(고강도 실리카) C18 컬럼(1.8 μm, 2.1 x 100　mm) 상에서 0.40ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세트산염/ 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 50% A 및 50% B(0.5분 동안 유지)로부터 3.5분 이내에 3% A 및 97% B로 구배 조건을 진행하고, 4.5분 동안 유지하고, 0.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.0분 동안 유지하였다. 2㎕의 주입 부피를 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식을 위하여 20V로 하였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 이내에 100부터 1000까지 스캔하여 수득하였다.
화합물이 LCMS 방법에서 상이한 피크를 제공하는 이성질체의 혼합물인 경우, 주요 성분의 머무름 시간만을 LCMS 표에 제공하였다.
아래 표에서, LCMS 데이터는 (MH+), (유리 염기의) 프로톤화된 분자 이온, 및 머무름 시간(Rt, 분으로 나타냄)으로 제공된다.
C2. 광학 회전
편광계를 사용하여 광학 회전을 측정하였다. [α]D 20은 20℃의 온도에서 나트륨의 D-선(589 nm)의 파장에서의 빛으로 측정한 광학 회전을 나타낸다. 셀 경로길이는 1dm이다. [α]D 20 값 뒤에는 광학 회전을 측정하는데 사용한 용액의 농도 및 용매를 나타내었다.
C3. 녹는점
다수의 화합물에 대해, 선형 온도 구배를 나타내는 가열 플레이트, 슬라이딩 포인터 및 섭씨 온도 눈금으로 이루어지는 코플러 핫 벤치 (Kofler hot bench)로 녹는점을 얻었다.
화합물 광학 회전
[α] D 20 		MP
(℃) (코플러) 		Rt (MH+) LCMS
방법
25 154 5.91 567 1
26 238 5.77 567 1
68 5.67 629 3
69 5.47 629 3
70 +116.21 °(589 nm, c 0.3485 w/v %, DMF, 20 °) 112 4.53 553 5
31 -210.78 °(589 nm, c 0.3525 w/v %, DMF, 20 °C) 183 4.21 553 9
71 -133.33 °(589 nm, c 0.3075 w/v %, DMF, 20 ) 138 4.49 553 5
32 +132.57 °(589 nm, c 0.307 w/v %, DMF, 20 °C) 4.5 553 5
72 +92.09 °(589 nm, c 0.493 w/v %, DMF, 20 °C) 3.56 519 7
73 -104.74 °(589 nm, c 0.2635 w/v %, DMF, 20 °C) 3.48 519 7
74 -226.18 °(589 nm, c 0.3935 w/v %, DMF, 20 °C) 157 3.59 519 7
75 192 5.4 641 7
76 148 5.36 641 7
77 -108.52 °(589 nm, c 0.399 w/v %, DMF, 20 °C) 155 4.21 553 6
78 +132.15 °(589 nm, c 0.311 w/v %, DMF, 20 °C) 130 4.18 553 6
79 -141.91 °(589 nm, c 0.241 w/v %, DMF, 20 °C) 4.14 551 6
33 +232.66 °(589 nm, c 0.297 w/v %, DMF, 20 °C) 177 4.28 551 6
80 3.95 550 4
81 233 3.02 537 6
82 230 4.11 565 6
83 219 4.08 567 6
19 3.68 473 6
84 238 3.34 551 6
17 4.77 567 6
35 +77.49 °(589 nm, c 0.422 w/v %, DMF, 20 °C) 145 4.6 553 6
34 -188.97 °(589 nm, c 0.435 w/v %, DMF, 20 °C) 152 4.71 553 6
85 >260 3.19 539 6
86 >260 3.54 539 6
87 227 5.08 569 6
88 194 5.91 569 4
89 4.75 569 6
36 120 3.6 550 6
15 220 3.74 550 6
90 +123.45 °(589 nm, DMF, 20 °C) 140 4.26 519 6
91 -312.78 °(589 nm, DMF, 20 °C) 214 4.42 519 6
92 -168.5°(589 nm, DMF, 20 °C) 114 4.4 519 6
93 +170.91 °(589 nm, DMF, 20 °C) >250 4.44 519 6
37 107 3.91 507 9
94 168 4.61 507 6
95 +67.75 °(589 nm, c 0.276 w/v %, DMF, 20 °C) 5.02 507 4
96 114 3.88 507 9
97 120 1.12 551 8
38 130 3.02 551 9
98 +175.98 °(589 nm, c 0.358 w/v %, DMF, 20 °C) 4.58 565 6
99 -277.47 °(589 nm, c 0.435 w/v %, DMF, 20 °C) 214 4.61 565 6
100 -172.22 °(589 nm, c 0.36 w/v %, DMF, 20 °C) 143 4.65 565 6
101 3.71 565 9
102 145 3.04 597 9
103 135 2.8 597 9
104 +77.22 °(589 nm, c 0.259 w/v %, DMF, 20 °C) 160 4.65 571 9
105 -200.57 °(589 nm, c 0.348 w/v %, DMF, 20 °C) 149 4.57 571 9
106 +7.14 °(589 nm, c 0.364 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.92 557 4
107 4.24 555 4
7 +78.57 °(589 nm, c 0.224 w/v %, DMF, 20 °C) 3.96 557 4
108 +129.48 °(589 nm, c 0.363 w/v %, DMF, 20 °C) 4.57 571 9
109 3.83 575 4
110 -59.06 °(589 nm, c 0.254 w/v %, DMF, 20 °C) 3.95 557 4
111 +185.84 °(589 nm, c 0.353 w/v %, DMF, 20 °C) 111 5.05 589 4
39 -115.3 °(589 nm, c 0.3365 w/v %, DMF, 20 °C) 106 4.98 589 4
112 +78.52 °(589 nm, c 0.284 w/v %, DMF, 20 °C) 124 5.24 589 4
113 -178.74 °(589 nm, c 0.334 w/v %, DMF, 20 °C) 130 5.07 589 4
114 3.9 553 9
115 4.39 542 4
116 153 4.26 544 4
41 3.9 553 9
117 3.82 553 9
118 2.48 517 4
119 215 1.76 537 9
120 -109.96 °(589 nm, c 0.281 w/v %, DMF, 20 °C) 5.33 537 2
121 >260 3.93 539 4
122 >260 3.96 539 4
123 -182.89 °(589 nm, c 0.339 w/v %, DMF, 20 °C) 210 3.33 477 9
11 +189.15 °(589 nm, c 0.3225 w/v %, DMF, 20 °C) 143 3.34 477 9
124 -203.73 °(589 nm, c 0.295 w/v %, DMF, 20 °C) 164 3.32 477 9
125 +183 °(589 nm, c 0.3235 w/v %, DMF, 20 °C) 210 3.32 477 9
126 >260 2.96 575 9
127 >260 3.09 575 9
40 +48.62 °(589 nm, c 0.3435 w/v %, DMF, 20 °C) 224 3.74 575 4
128 3.84 539 4
129 240 3.39 463 4
130 200 3.44 463 4
131 241 3.45 463 4
132 244 3.39 463 4
133 -57.52 °(589 nm, c 0.412 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.81 575 4
134 +32.2 °(589 nm, c 0.1615 w/v %, DMF, 20 °C) 233 4.04 575 4
135 >250 3.49 557 9
136 >250 3.26 557 9
137 >250 3.26 557 9
138 >250 3.06 557 9
139 130 3.66 509 9
140 3.6 509 9
141 155 3.35 485 9
142 190 3.43 485 9
143 >250 3.44 557 9
144 >250 3.2 557 9
145 >250 3.2 557 9
146 >250 3 557 9
147 4.19 537 9
148 4.22 537 9
149 178 4.85 571 9
150 184 4.52 571 9
151 156 4.89 571 9
152 170 4.65 571 9
153 +63.31 °(589 nm, c 0.387 w/v %, DMF, 20 °C) 183 2.54 503 4
154 +63.19 °(589 nm, c 0.288 w/v %, DMF, 20 °C) 250 2.94 503 4
155 -67.85 °(589 nm, c 0.3095 w/v %, DMF, 20 °C) 194 2.65 503 4
156 -128.4 °(589 nm, c 0.3715 w/v %, DMF, 20 °C) 254 2.94 503 4
157 +85.21 °(589 nm, c 0.311 w/v %, DMF, 20 °C) 100 2.28 517 9
158 -202.71 °(589 nm, c 0.295 w/v %, DMF, 20 °C) 198 2.53 517 9
159 >250 3.05 555 4
42 >250 3.44 555 4
160 >250 3.99 523 4
161 >250 3.8 523 4
162 >250 3.78 523 4
163 4.24 537 9
164 170 4.55 537 9
165 168 4.57 537 9
166 168 5.01 537 4
167 3.74 503 9
168 169 3.79 503 9
169 169 4.15 503 9
170 176 4.1 503 9
171 161 3.29 569 9
172 170 3.11 569 9
173 4.7 571 9
174 171 3.79 523 4
175 194 4.05 523 4
176 192 3.78 523 4
177 >250 4.01 523 4
178 >250 3.7 489 4
179 >250 3.52 489 4
180 186 3.75 489 4
181 173 3.52 489 4
182 -5.55 °(589 nm, c 0.3605 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.58 489 4
183 -93.86 °(589 nm, c 0.3175 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.72 489 4
184 172 2.71 535 9
185 162 3.17 535 9
186 166 2.88 535 9
187 167 3.1 535 9
188 -129.97 °(589 nm, c 0.397 w/v %, DMF, 20 °C) 3.99 555 9
189 +286.5 °(589 nm, c 0.4185 w/v %, DMF, 20 °C) 160 3.95 555 9
190 +143.71 °(589 nm, c 0.318 w/v %, DMF, 20 °C) 4 555 9
191 -281.85 °(589 nm, c 0.336 w/v %, DMF, 20 °C) 162 3.94 555 9
192 -16.33 °(589 nm, c 0.3735 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.69 523 4
43 -94.13 °(589 nm, c 0.4685 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.84 523 4
193 +23.43 °(589 nm, c 0.397 w/v %, DMF, 20 °C) 147 4.18 537 9
61 -153.89 °(589 nm, c 0.3535 w/v %, DMF, 20 °C) 141 4.06 537 9
194 +109.12 °(589 nm, c 0.34 w/v %, DMF, 20 °C) 149 4.42 537 9
195 +50.76 °(589 nm, c 0.461 w/v %, DMF, 20 °C) 153 3.8 503 9
196 +163.61 °(589 nm, c 0.2995 w/v %, DMF, 20 °C) 4.11 503 9
197 -195.04 °(589 nm, c 0.282 w/v %, DMF, 20 °C) 138 3.78 503 9
198 -173.72 °(589 nm, c 0.293 w/v %, DMF, 20 °C) 187 4.16 503 9
199 -61.7 °(589 nm, c 0.4895 w/v %, DMF, 20 °C) 192 3.13 569 9
200 +171.12 °(589 nm, c 0.4225 w/v %, DMF, 20 °C) 187 3.34 569 9
201 +130.34 °(589 nm, c 0.267 w/v %, DMF, 20 °C) 195 3.52 569 9
202 -131.7 °(589 nm, c 0.265 w/v %, DMF, 20 °C) 186 3.61 569 9
203 -72.45 °(589 nm, c 0.363 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.7 541 4
204 +38.18 °(589 nm, c 0.4165 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.93 541 4
205 -53.25 °(589 nm, c 0.4 w/v %, DMF, 20 °C) >250 2.98 573 4
206 +31.72 °(589 nm, c 0.476 w/v %, DMF, 20 °C) 245 3.13 573 4
207 -73.96 °(589 nm, c 0.3975 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.39 573 4
208 +38.88 °(589 nm, c 0.2855 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.31 573 4
209 +111.67 °(589 nm, c 0.3385 w/v %, DMF, 20 °C) 2.98 587 9
210 -180.75 °(589 nm, c 0.3325 w/v %, DMF, 20 °C) 3.04 587 9
211 -113.84 °(589 nm, c 0.419 w/v %, DMF, 20 °C) 150 2.98 587 9
212 +71.23 °(589 nm, c 0.2485 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.39 573 4
213 -27.33 °(589 nm, c 0.3 w/v %, DMF, 20 °C) 3.12 573 4
214 +58.16 °(589 nm, c 0.392 w/v %, DMF, 20 °C) 213 2.99 573 4
215 -43.95 °(589 nm, c 0.43 w/v %, DMF, 20 °C) 3.29 573 4
44 +46.5 °(589 nm, c 0.329 w/v %, DMF, 20 °C) 148 3.12 569 9
45 -162.08 °(589 nm, c 0.327 w/v %, DMF, 20 °C) 160 3.3 569 9
46 +126.22 °(589 nm, c 0.286 w/v %, DMF, 20 °C) 145 3.6 569 9
47 -141.92 °(589 nm, c 0.291 w/v %, DMF, 20 °C) 174 3.51 569 9
216 -164.98 °(589 nm, c 0.277 w/v %, DMF, 20 °C) 152 3.53 569 9
217 -169.84 °(589 nm, c 0.368 w/v %, DMF, 20 °C) 169 3.35 569 9
218 +66.54 °(589 nm, c 0.272 w/v %, DMF, 20 °C) 174 3.13 569 9
219 +105.06 °(589 nm, c 0.336 w/v %, DMF, 20 °C) 156 3.61 569 9
220 -27.88 °(589 nm, c 0.452 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.09 555 4
221 +33.44 °(589 nm, c 0.311 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.49 555 4
222 +30.1 °(589 nm, c 0.4485 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.08 555 4
223 +72.28 °(589 nm, c 0.368 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.09 555 4
224 -95.7 °(589 nm, c 0.3835 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.46 555 4
225 -25.06 °(589 nm, c 0.423 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.07 555 4
226 +198.48 °(589 nm, c 0.394 w/v %, DMF, 20 °C) 221 3.91 571 9
227 -41.67 °(589 nm, c 0.312 w/v %, DMF, 20 °C) 196 4.08 572 9
48 -207.64 °(589 nm, c 0.275 w/v %, DMF, 20 °C) 221 3.88 571 9
228 +41.36 °(589 nm, c 0.295 w/v %, DMF, 20 °C) 196 4.1 571 9
49 183 4.09 557 4
229 -114.24 °(589 nm, c 0.344 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.92 557 4
230 -32.93 °(589 nm, c 0.1154 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.82 491 4
231 +107.46 °(589 nm, c 0.228 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.82 491 4
232 +19.57 °(589 nm, c 0.1022 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.64 491 4
233 +25.99 °(589 nm, c 0.277 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.82 491 4
234 -29.57 °(589 nm, c 0.1116 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.64 491 4
235 -46.73 °(589 nm, c 0.0749 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.4 491 4
236 >250 3.06 520 4
237 -100.34 °(589 nm, c 0.294 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.16 521 4
238 -38.06 °(589 nm, c 0.31 w/v %, DMF, 20 °C) >250 2.81 521 4
239 >250 3.94 493 4
5 >250 3.93 103 4
240 >250 3.67 493 4
241 >250 3.78 493 4
242 +235.76 °(589 nm, c 0.302 w/v %, DMF, 20 °C) 4.3 537 9
243 -89.78 °(589 nm, c 0.186 w/v %, DMF, 20 °C) 140 3.16 553 9
244 +217.8 °(589 nm, c 0.337 w/v %, DMF, 20 °C) 205 4.58 537 9
245 -98.05 °(589 nm, c 0.257 w/v %, DMF, 20 °C) 147 4.28 537 9
246 100 2.38 468 4
247 +144.41 °(589 nm, c 0.286 w/v %, DMF, 20 °C) 132 4.05 537 9
248 -53.47 °(589 nm, c 0.303 w/v %, DMF, 20 °C) 134 4.16 537 9
249 +136.02 °(589 nm, c 0.2485 w/v %, DMF, 20 °C) 178 4.2 537 9
250 -148.58 °(589 nm, c 0.2645 w/v %, DMF, 20 °C) 125 4.42 537 9
251 +115.43 °(589 nm, c 0.324 w/v %, DMF, 20 °C) 183 3.08 535 9
252 -35.99 °(589 nm, c 0.439 w/v %, DMF, 20 °C) 152 2.71 535 9
253 +136.81 °(589 nm, c 0.432 w/v %, DMF, 20 °C) 167 2.88 535 9
254 +40.58 °(589 nm, c 0.067 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.54 545 4
255 -42.8 °(589 nm, c 0.0514 w/v %, DMF, 20 °C) >250 4 545 4
256 +153.1 °(589 nm, c 0.258 w/v %, DMF, 20 °C) 118 4.63 559 9
257 -181.51 °(589 nm, c 0.292 w/v %, DMF, 20 °C) 108 4.57 559 9
6 >250 3.94 545 4
258 -64.24 °(589 nm, c 0.0576 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.58 545 4
259 +186.75 °(589 nm, c 0.302 w/v %, DMF, 20 °C) 168 4.63 559 9
260 +154.66 °(589 nm, c 0.247 w/v %, DMF, 20 °C) 104 3.7 537 9
261 +298.07 °(589 nm, c 0.2845 w/v %, DMF, 20 °C) 122 3.81 537 9
262 -142.69 °(589 nm, c 0.253 w/v %, DMF, 20 °C) 94 3.83 537 9
263 +35.09 °(589 nm, c 0.2565 w/v %, DMF, 20 °C) >250 2.61 521 4
264 +30.18 °(589 nm, c 0.275 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.02 521 4
265 +98.69 °(589 nm, c 0.306 w/v %, DMF, 20 °C) >250 2.94 521 4
266 +10.59 °(589 nm, c 0.34 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.5 523 4
267 +28.99 °(589 nm, c 0.276 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.86 539 4
268 +98.19 °(589 nm, c 0.3035 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.72 523 4
269 -67.05 °(589 nm, c 0.349 w/v %, DMF, 20 °C) >250 2.94 555 4
270 -43.13 °(589 nm, c 0.2365 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.29 555 4
271 -105.62 °(589 nm, c 0.267 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.19 555 4
272 -36.69 °(589 nm, c 0.357 w/v %, DMF, 20 °C) >250 2.85 555 4
273 -206.07 °(589 nm, c 0.2635 w/v %, DMF, 20 °C) 204 4.58 537 9
274 4.56 537 9
275 +95.58 °(589 nm, c 0.407 w/v %, DMF, 20 °C) 140 4.26 537 9
276 -246.45 °(589 nm, c 0.31 w/v %, DMF, 20 °C) 4.29 537 9
277 -96.53 °(589 nm, c 0.259 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.73 523 4
278 -16.47 °(589 nm, c 0.3035 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.51 523 4
279 >250 3.37 523 4
280 +91.43 °(589 nm, c 0.28 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.49 523 4
281 +42.67 °(589 nm, c 0.3 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.5 523 4
282 -78.27 °(589 nm, c 0.382 w/v %, DMF, 20 °C) 206 3.35 523 4
283 +54.55 °(589 nm, c 0.297 w/v %, DMF, 20 °C) 184 3.84 537 9
284 -180.15 °(589 nm, c 0.393 w/v %, DMF, 20 °C) 163 3.73 537 9
285 -57.81 °(589 nm, c 0.384 w/v %, DMF, 20 °C) 184 3.78 537 9
286 +190.64 °(589 nm, c 0.299 w/v %, DMF, 20 °C) 177 3.74 537 9
287 +255.83 °(589 nm, c 0.283 w/v %, DMF, 20 °C) 185 4.26 525 9
288 -139.37 °(589 nm, c 0.287 w/v %, DMF, 20 °C) 150 4.2 525 9
289 +139.65 °(589 nm, c 0.401 w/v %, DMF, 20 °C) 150 4.18 525 9
290 -253.69 °(589 nm, c 0.298 w/v %, DMF, 20 °C) 185 4.29 525 9
291 +34.21 °(589 nm, c 0.342 w/v %, DMF, 20 °C) 150 2.91 569 9
292 -172.52 °(589 nm, c 0.262 w/v %, DMF, 20 °C) 150 2.97 610 9
293 -31.14 °(589 nm, c 0.411 w/v %, DMF, 20 °C) 150 2.9 569 9
294 +175.47 °(589 nm, c 0.322 w/v %, DMF, 20 °C) 150 2.96 610 9
295 +61.22 °(589 nm, c 0.294 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.49 511 4
296 -42.04 °(589 nm, c 0.3235 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.88 511 4
297 +35.65 °(589 nm, c 0.2805 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.88 511 4
298 -61.26 °(589 nm, c 0.302 w/v %, DMF, 20 °C) >250 3.49 511 4
299 +206.14 °(589 nm, c 0.342 w/v %, DMF, 20 °C) 110 3.76 537 9
300 +185.42 °(589 nm, c 0.295 w/v %, DMF, 20 °C) 90 3.87 537 9
301 -233.7 °(589 nm, c 0.3175 w/v %, DMF, 20 °C) 170 3.8 537 9
302 -118.37 °(589 nm, c 0.283 w/v %, DMF, 20 °C) 120 3.72 537 9
303 >250 3.78 511 4
304 >250 3.59 511 4
305 +80.67 °(589 nm, c 0.269 w/v %, DMF, 20 °C) 133 2.95 587 9
306 -75.99 °(589 nm, c 0.2645 w/v %, DMF, 20 °C) 157 3.06 587 9
307 +50.35 °(589 nm, c 0.286 w/v %, DMF, 20 °C) 232 2.76 573 4
308 -31.76 °(589 nm, c 0.2645 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.08 573 4
309 +85.04 °(589 nm, c 0.254 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.42 541 4
310 -30.37 °(589 nm, c 0.349 w/v %, DMF, 20 °C) 126 3.59 541 4
311 -45.25 °(589 nm, c 0.263 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.46 541 4
312 >260 3.57 541 4
313 +100 °(589 nm, c 0.25 w/v %, DMF, 20 °C) 147 4.34 589 9
51 -101.43 °(589 nm, c 0.28 w/v %, DMF, 20 °C) 176 4.35 589 9
314 +39.29 °(589 nm, c 0.3385 w/v %, DMF, 20 °C) 234 3.69 575 4
315 -69.76 °(589 nm, c 0.3125 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.54 575 4
316 +45.65 °(589 nm, c 0.23 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.57 575 4
317 >260 3.68 575 4
50 +109.94 °(589 nm, c 0.322 w/v %, DMF, 20 °C) 208 4.01 555 9
318 -243.94 °(589 nm, c 0.264 w/v %, DMF, 20 °C) 133 4.03 555 9
1 -153.8 °(589 nm, c 0.342 w/v %, DMF, 20 °C) 4.79 525 9
2 +76.76 °(589 nm, c 0.37 w/v %, DMF, 20 °C) 126 4.53 525 9
3 -182.79 °(589 nm, c 0.3835 w/v %, DMF, 20 °C) 146 4.5 525 9
4 +140.04 °(589 nm, c 0.2835 w/v %, DMF, 20 °C) 4.76 525 9
319 +103.95 °(589 nm, c 0.329 w/v %, DMF, 20 °C) 169 4.36 589 9
320 -188.97 °(589 nm, c 0.3625 w/v %, DMF, 20 °C) 159 4.34 589 9
321 +70.56 °(589 nm, c 0.3685 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.55 575 4
322 -37.96 °(589 nm, c 0.3925 w/v %, DMF, 20 °C) 248 3.71 575 4
323 -46.53 °(589 nm, c 0.303 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.57 575 4
324 +83.03 °(589 nm, c 0.2505 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.69 575 4
325 -73.27 °(589 nm, c 0.318 w/v %, DMF, 20 °C) 144 2.96 587 9
326 +71.7 °(589 nm, c 0.3975 w/v %, DMF, 20 °C) 166 3.07 587 9
327 -52.79 °(589 nm, c 0.3675 w/v %, DMF, 20 °C) 248 2.76 573 4
328 +29.8 °(589 nm, c 0.2685 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.08 573 4
329 +41.8 °(589 nm, c 0.244 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.46 541 4
330 +28.89 °(589 nm, c 0.27 w/v %, DMF, 20 °C) 170 4.07 509 9
331 -89.4 °(589 nm, c 0.3255 w/v %, DMF, 20 °C) 166 4.08 509 9
332 -89.97 °(589 nm, c 0.289 w/v %, DMF, 20 °C) 164 4.39 509 9
333 -37 °(589 nm, c 0.327 w/v %, DMF, 20 °C) 3.4 523 4
334 +69.77 °(589 nm, c 0.354 w/v %, DMF, 20 °C) 232 3.38 523 4
335 Rotation : 0 180 3.62 226 4
336 +84.24 °(589 nm, c 0.311 w/v %, DMF, 20 °C) 3.54 557 4
337 +121.82 °(589 nm, c 0.307 w/v %, DMF, 20 °C) 186 4.01 571 9
338 +228.63 °(589 nm, c 0.255 w/v %, DMF, 20 °C) 198 4.15 571 9
339 176 4.03 571 9
340 -121.01 °(589 nm, c 0.276 w/v %, DMF, 20 °C) 132 4.17 571 9
341 +35.29 °(589 nm, c 0.136 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.66 557 4
342 -66.76 °(589 nm, c 0.3655 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.49 557 4
343 >250 3.42 511 4
344 >250 3.59 511 4
345 +66.41 °(589 nm, c 0.262 w/v %, DMF, 20 °C) 152-154 3.92 525 9
346 +120.83 °(589 nm, c 0.36 w/v %, DMF, 20 °C) 151-153 4.02 525 9
347 -117.61 °(589 nm, c 0.301 w/v %, DMF, 20 °C) 148-150 3.93 525 9
348 -98.33 °(589 nm, c 0.3 w/v %, DMF, 20 °C) 145 4.06 525 9
349 >250 3.57 523 4
350 >250 3.7 523 4
351 128-130 4.39 537 9
352 123-125 4.23 537 9
353 166-168 4.63 537 9
354 168-170 4.49 537 9
355 -225.37 °(589 nm, c 0.339 w/v %, DMF, 20 °C) 190 4.17 571 9
356 +129.45 °(589 nm, c 0.2835 w/v %, DMF, 20 °C) 98 4.2 571 9
357 104 4.05 571 9
358 -110.02 °(589 nm, c 0.2945 w/v %, DMF, 20 °C) 138 4.07 571 9
359 +24.72 °(589 nm, c 0.267 w/v %, DMF, 20 °C) 3.26 475 4
360 -35.65 °(589 nm, c 0.345 w/v %, DMF, 20 °C) 3.33 475 4
361 +40.13 °(589 nm, c 0.309 w/v %, DMF, 20 °C) 3.33 475 4
362 -23.46 °(589 nm, c 0.2515 w/v %, DMF, 20 °C) 3.26 475 4
363 -40.04 °(589 nm, c 0.1124 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.61 557 4
364 -34.57 °(589 nm, c 0.269 w/v %, DMF, 20 °C) >260 3.51 557 4
365 +62.08 °(589 nm, c 0.3415 w/v %, DMF, 20 °C) 242 3.45 557 4
366 146 3.43 569 9
367 175 3.03 569 9
368 144 3.29 569 9
369 138 3.71 569 9
52 176 3.6 491 9
53 102 3.57 491 9
54 209 3.42 491 9
55 120 3.34 491 9
370 3.63 491 9
371 +146.51 °(589 nm, c 0.258 w/v %, DMF, 20 °C) 158 3.72 489 9
372 -224.56 °(589 nm, c 0.285 w/v %, DMF, 20 °C) 194 3.81 489 9
373 +226.53 °(589 nm, c 0.2865 w/v %, DMF, 20 °C) 193 3.82 489 9
374 -146.07 °(589 nm, c 0.28 w/v %, DMF, 20 °C) 162 3.72 489 9
56 -65.4 °(589 nm, c 0.367 w/v %, DMF, 20 °C) 2.77 555 4
57 +121.07 °(589 nm, c 0.261 w/v %, DMF, 20 °C) 3.08 555 4
58 +59.23 °(589 nm, c 0.287 w/v %, DMF, 20 °C) 2.87 555 4
59 -70.18 °(589 nm, c 0.285 w/v %, DMF, 20 °C) 3.11 555 4
375 >250 3.19 477 4
376 >250 3.42 477 4
377 2.97 555 4
378 3.1 555 4
60 +245.07 °(589 nm, c 0.2685 w/v %, DMF, 20 °C) 161 3.64 554 9
379 -104.1 °(589 nm, c 0.293 w/v %, DMF, 20 °C) 3.65 554 9
380 +71.83 °(589 nm, c 0.284 w/v %, DMF, 20 °C) 3.67 554 9
381 -228.26 °(589 nm, c 0.276 w/v %, DMF, 20 °C) 3.65 554 9
382 +142.29 °(589 nm, c 0.253 w/v %, DMF, 20 °C) 4.53 547 9
383 -267.89 °(589 nm, c 0.246 w/v %, DMF, 20 °C) 4.53 547 9
384 -138.01 °(589 nm, c 0.271 w/v %, DMF, 20 °C) 4.34 547 9
385 +168.79 °(589 nm, c 0.282 w/v %, DMF, 20 °C) 4.42 547 9
386 -211.7 °(589 nm, c 0.2735 w/v %, DMF, 20 °C) 125 3.38 579 9
387 +118.66 °(589 nm, c 0.343 w/v %, DMF, 20 °C) 204 3.22 579 9
388 +188.25 °(589 nm, c 0.3065 w/v %, DMF, 20 °C) 103 2.92 569 9
389 +97.98 °(589 nm, c 0.3225 w/v %, DMF, 20 °C) 128 2.76 569 9
390 -112.32 °(589 nm, c 0.276 w/v %, DMF, 20 °C) 170 2.81 569 9
391 -131.97 °(589 nm, c 0.2925 w/v %, DMF, 20 °C) 120 2.94 569 9
392 162-164 3.66 503 9
393 159-161 3.55 503 9
394 3.53 457 9
395 150-152 3.45 457 9
62 212 4.01 457 4
396 4.06 457 4
397 180 3.16 489 4
398 3.36 489 4
399 222-224 3.68 439 4
400 157 3.7 439 4
401 240 3.7 439 4
402 175-177 3.75 439 4
403 176 4.4 493 9
404 168 4.1 493 9
405 184 4.38 493 9
406 206 3.84 522 9
407 3.93 521 9
408 135 3.67 469 4
409 190 4.34 493 4
410 155 4.24 493 4
411 168 4.21 493 4
412 166 4.34 493 4
413 >250 3.84 425 4
414 196 3.84 425 4
415 160 3.69 425 4
16 166-168 3.4 457 9
416 160-162 3.4 457 9
417 150 2.64 553 9
418 164-166 3.28 553 9
419 154 3.01 553 9
420 3.19 431 9
421 3.24 431 9
422 3.25 431 9
423 174 3.16 431 9
10 2.61 413 9
424 2.61 413 9
425 125 2.98 441 9
426 174 3.1 443 9
427 174 3.51 520 4
428 217 3.63 520 4
67 245 4.06 509 4
429 >260 4.06 509 4
430 184 4.71 543 9
431 178 4.87 543 9
432 167 4.67 543 9
13 +99.45 °(589 nm, c 0.2735 w/v %, DMF, 20 °C) 162 4.67 535 9
14 -87.9 °(589 nm, c 0.281 w/v %, DMF, 20 °C) 4.69 535 9
433 114 3.55 508 9
434 197 3.71 508 9
12 -134.65 °(589 nm, c 0.303 w/v %, DMF, 20 °C) 135 3.8 447 4
435 +132.68 °(589 nm, c 0.306 w/v %, DMF, 20 °C) 140 3.13 447 9
436 135 4.02 535 9
437 4.62 535 9
29 135 2.29 397 9
30 2.74 431 9
20 232 3.08 433 4
438 188 3.69 508 9
439 132 3.52 508 9
440 4.86 543 9
441 4.89 543 9
442 178 4.78 543 9
443 156 3.05 494 9
444 172 2.93 494 9
445 154 3.08 494 9
446 210 3.08 433 4
65 240 2.09 568 9
66 184 2.1 568 9
447 234 2.09 568 9
448 182 2.09 568 9
449 +195.05 °(589 nm, c 0.283 w/v %, DMF, 20 °C) 190 3.76 435 9
450 +163.97 °(589 nm, c 0.297 w/v %, DMF, 20 °C) 200 3.78 435 9
451 -216.99 °(589 nm, c 0.1825 w/v %, DMF, 20 °C) 110 3.6 435 9
452 -179.09 °(589 nm, c 0.1865 w/v %, DMF, 20 °C) 114 3.68 435 9
453 -160.6 °(589 nm, c 0.302 w/v %, DMF, 20 °C) 210 3.78 435 9
454 -180.34 °(589 nm, c 0.295 w/v %, DMF, 20 °C) 186 3.77 435 9
455 +179.5 °(589 nm, c 0.161 w/v %, DMF, 20 °C) 118 3.69 435 9
456 +224.84 °(589 nm, c 0.153 w/v %, DMF, 20 °C) 115 3.58 435 9
457 >250 3.35 421 4
458 >250 3.29 421 4
22 4.83 598 10
23 4.69 598 10
24 4.68 598 10
459 211 3.65 587 9
460 197 3.83 587 9
461 208 3.38 587 9
462 192 3.6 587 9
63 157 4.24 502 9
64 141 4.25 502 9
463 160 2.57 587 10
464 154 2.8 587 10
465 168 2.19 587 10
466 188 2.49 587 10
467 148 2.19 508 10
468 148 2.2 508 10
469 3.49 523 9
470 3.48 523 9
471 3.84 494 9
28 3.83 494 9
27 3.31 460 9
D. 약학적 실시예
D.1. 화합물의 균주 M. 스메그마티스 ATCC607에 대한 항박테리아 활성에 대한 시험관 내 시험 방법
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 180㎕의 멸균 탈이온수로 채우고, 0.25% BSA를 보충하였다. 이어서, 화합물 원액(7.8 × 최종 시험 농도)을 컬럼 2의 일련의 중복 웰에 45㎕ 부피로 첨가하여 박테리아 증식에 대한 영향을 평가할 수 있도록 하였다. 맞춤형 로보트 시스템(Zymark Corp., Hopkinton, MA)을 사용하여 칼럼 2 내지 11의 미량역가판에 일련의 5배 희석액(180㎕ 중 45 ㎕)을 직접 제조하였다. 매 3회 희석 후 피펫 팁을 교환하여 고도의 소수성 화합물과의 피펫팅 오차를 최소화하였다. 접종물이 있는 비처리 대조군 샘플(컬럼 1)과 접종물이 없는 비처리 대조군 샘플(컬럼 12)을 각 미량역가판에 포함시켰다. 2.8x 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 영양 배지 내에 100㎕의 부피로 대략 250CFU/웰의 박테리아 접종물을 컬럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 첨가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동일한 부피의 영양 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 첨가하였다. 5% CO2 습윤 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 48시간 동안 37℃로 배양물을 항온배양하였다. 항온 배양 종료 시, 접종 이틀 후에, 박테리아 증식을 형광 측정으로 정량화하였다. 이에 따라, 알라마 블루(Alamar Blue)(10x)을 20㎕의 부피로 모든 웰에 첨가하고, 미량역가판을 50℃에서 2시간 더 항온배양하였다.
컴퓨터 제어형 형광측정기(Cytofluor, Biosearch)에서 530nm의 여기 파장 및 590nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다(30게인). 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 계산하고, 박테리아 증식에 대한 90% 저해 농도를 정의하는 IC90(μg/ml)으로 나타내었다. 결과를 표 3에 나타내었다.
D.2. 화합물의 다양한 비 마이코박테리아 균주에 대한 항박테리아 활성에 대한 시험관 내 시험 방법
감수성 시험을 위한 박테리아 현탁액의 제조:
본 연구에 사용된 박테리아를 무균 탈이온수 내에 100㎖ 뮐러-힌톤 영양 배지(Becton Dickinson, 카탈로그 번호 275730)를 함유하는 플라스크 내에서 37℃에서 교반하면서 밤새 증식시켰다. 원액(0.5㎖/튜브)을 사용 시까지 -70℃에 보관하였다. 미량역가판에서 박테리아 역가 측정을 수행하여 TCID50을 검출하였는데, 이때, TCID50이란 박테리아 증식을 접종 배지의 50%로 일으키는 희석을 나타낸다.
일반적으로, 대략적인 100TCID50의 접종물 수준을 감수성 시험을 위해 사용하였다.
항박테리아 감수성 시험: IC 90 결정
미량 역가판 분석
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 0.25% BSA가 보충된 180㎕의 멸균 탈이온수로 채웠다. 이어서, 화합물의 원액(7.8 × 최종 시험 농도)을 컬럼 2에 45㎕ 부피로 첨가했다. 일련의 5배 희석액(180㎕ 중에 45㎕)을 컬럼 2에서 컬럼 11에 이르기까지 미량역가판에 직접 제조하였다. 접종물을 포함하는 비처리된 대조군 샘플(컬럼 1) 및 이를 포함하지 않는 비처리된 대조군 샘플(컬럼 12)을 각 미량역가판에 포함시켰다. 박테리아 유형에 따라, 2.8 × 뮐러-힌톤 영양 배지 중에 100㎕의 부피로 약 10 내지 60 CFU/웰의 박테리아 접종물(100TCID50)을 컬럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 첨가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동일한 부피의 영양 배지를 A 내지 H 열의 컬럼 12에 첨가하였다. 일반 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터) 하에서 24시간 동안 37℃로 배양물을 항온배양하였다. 항온배양 종료 시, 접종 하루 후에, 박테리아 증식을 형광측정법으로 측량하였다. 이에 따라, 접종 3시간 후, 레사주린(0.6mg/ml)을 20㎕의 부피로 모든 웰에 첨가하고, 미량역가판을 밤새 다시 항온배양하였다. 청색에서 핑크색으로의 색 변화는 박테리아 증식을 나타냈다.
컴퓨터 제어 형광측정기(Cytofluor Biosearch)에서 530nm의 여기 파장 및 590nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다. 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 계산하였다. IC90(㎍/㎖로 표현)은 박테리아 증식에 대한 90% 저해 농도로 정의된다. 결과를 표 3에 나타내었다.
한천 희석법
MIC99 값(박테리아 증식의 99% 저해를 얻기 위한 최소 농도)는 NCCLS 표준*에 따른 표준 한천 희석법을 수행하여 결정할 수 있으며, 이때, 사용된 배지는 뮐러-힌톤 한천을 포함한다.
* Clinical laboratory strandard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically; 정식 인정된 표준 6판.
타임 킬 분석 (Time kill assays)
화합물의 살균 또는 정균 활성은 영양 배지 미세희석 방법(broth microdilution method)*을 이용한 타임 킬 분석으로 결정할 수 있다*. 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대한 타임 킬 분석에서, S. 아우레우스의 개시 접종물은 뮐러 힌톤 영양 배지 내에 106 CFU/㎖이다. 항박테리아 화합물은 0.1 내지 10배 MIC(즉, 미량역가판 분석에서 결정된 IC90)의 농도로 사용되었다. 항박테리아제가 제공되지 않은 웰이 배양 증식 대조군으로 구성된다. 미생물 및 시험 화합물을 함유하는 플레이트를 37℃에서 항온배양하였다. 접종 0, 3, 6 및 24시간 후, 샘플을 멸균 PBS 내에서 연속 희석(10-1 내지 10-6)하여 생존률 계수 결정용으로 제거하고, 뮐러 힌톤 한천 상에 플레이팅(200㎕)하였다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고 콜로니 수를 확인했다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ㎖당 log10CFU를 표시하여 작성할 수 있다. 살균 효과는 통상 비처리된 접종물과 비교하여 ㎖당 CFU 수의 3-log10 감소로서 정의된다. 일련의 희석과 플레이팅에 사용된 최고 희석에서 콜로니를 계수하여 약물의 잠재적인 잔효를 제거하였다.
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세포 ATP 수준의 측정
(ATP 생물발광 키트(Roche)를 이용하여) 총 세포 ATP 농도의 변화를 분석하기 위하여, S. 아우레우스(ATCC29213) 보존 배양물을 100㎖의 뮐러 힌톤 플라스크에서 증식시키고, 37℃에서 24시간동안 진탕 배양기(300rpm)에서 항온배양하였다. OD405를 측정하고, CFU/㎖을 계산하였다. 배양물을 1x106 CFU/㎖(ATP 측정을 위한 최종 농도: 웰당 1x105 CFU/100㎕)로 희석하고 0.1 내지 10배 MIC(즉, 미량역가판 분석에서 결정된 IC90)로 시험 화합물을 첨가했다. 이들 튜브를 37℃에서 300 rpm으로 0, 30, 60분 동안 항온배양하였다. 스냅-캡 튜브로부터 0.6㎖ 박테리아 현탁액을 이용하고, 새로운 2㎖ 에펜도르프 튜브에 첨가했다. 0.6㎖의 세포 용해제를 첨가하고(Roche kit), 최대 속도로 볼텍싱하고, 5분 동안 실온에서 항온배양하였다. 얼음 상에서 냉각시켰다. 발광측정기를 30℃까지 가온시켰다(주입기를 구비한 Luminoskan Ascent Labsystems). 하나의 컬럼(= 6개 웰)을 100㎕의 동일한 샘플로 채웠다. 주입기 시스템을 이용하여 각 웰에 100㎕의 루시퍼라아제 시약을 첨가하였다. 1초 동안 발광을 측정했다.
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Figure 112014104771616-pct00358
Figure 112014104771616-pct00359
Figure 112014104771616-pct00360
Figure 112014104771616-pct00361
Figure 112014104771616-pct00362
Figure 112014104771616-pct00363
Figure 112014104771616-pct00364
Figure 112014104771616-pct00365
Figure 112014104771616-pct00366
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Figure 112014104771616-pct00371
Figure 112014104771616-pct00372
Figure 112014104771616-pct00373
Figure 112014104771616-pct00374
STA B29213은 스타필로코커스 아우레우스(ATCC29213)를 의미하고, SPN 6305는 스트렙토코커스 뉴모니에(ATCC6305)를 의미하고, MSM 607은 마이코박테리움 스메그마티스(ATCC607)를 의미하며, ATCC는 미국 미생물 보존 센터(American Type Tissue Culture)를 의미한다.

Claims (34)

  1. 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매 화합물:
    Figure 112019130894403-pct00388

    Figure 112019130894403-pct00389

    (식 (Ia)와 식 (Ib)에서,
    p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    n은 1 또는 2의 정수이며; 단, n이 2인 경우, R5 치환체 둘 다는 피페리딘 잔기의 동일한 탄소 원자에 연결되고;
    R1은 수소, 시아노, 시아노C1-6알킬, 포르밀, 카르복실, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오, C1-6알킬티오C1-6알킬, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐아미노C1-6알킬, R9bR10bN-C(=O)-, 아릴C1-6알킬, 아릴카르보닐, R9aR10aN-C1-6알킬, 디(아릴)C1-6알킬, 아릴, C3-6시클로알킬, R9aR10aN-, R9aR10aN-C(=O)-, C1-4알킬-S(=O)2-, 또는 Het이고;
    R2는 수소, C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 메르캅토, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노, 피롤리디노 또는 식
    Figure 112019130894403-pct00377
    의 라디칼(이때, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-C1-6알킬임)이고;
    R3는 수소, 할로, C1-6알킬, 아릴 또는 Het이고;
    R4는 아릴1 또는 Het이고;
    R5는 아릴, 아릴C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-6알킬, Het, HetC1-6알킬, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 아릴-NH-C1-6알킬, Het-NH-C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 할로이고;
    R6는 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, Het1, Het1C1-6알킬 또는 -C(=NH)-NH2이고;
    R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R8는 옥소; 또는
    R7과 R8은 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
    R9a와 R10a은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 라디칼을 형성하며, 각 라디칼은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고, 각 치환체는 C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 할로, 아릴C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R9b와 R10b 각각은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 Het를 나타내고;
    R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    아릴은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이고, 각각은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며, 각각의 치환체는 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 할로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 니트로, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 선택적으로 페닐로 치환된 C2-6알케닐, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모르폴리닐 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
    아릴1은 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이고, 각각은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며, 각각의 치환체는 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 할로, 시아노, 시아노C1-6알킬, 니트로, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오, 폴리할로C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, Het, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, 또는 C1-4알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택되고;
    Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 단일고리 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴로부터 선택되는 두고리 헤테로사이클이고; 각각의 단일고리 및 두고리 헤테로사이클은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, 각각의 치환체는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로부터 독립적으로 선택되고;
    Het1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐로부터 선택되는 단일고리 포화 헤테로사이클이며; 각각의 단일고리 포화 헤테로사이클은 선택적으로 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬로 치환됨).
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, 카르복실, 할로, C1-6알킬티오, 아미노C1-6알킬 또는 Het인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, p는 1인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2는 C1-6알킬옥시인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3는 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R4는 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 할로, 시아노, C1-4알킬-S(=O)2- 또는 C1-6알킬티오로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R4는 피페리디닐, 피라졸릴, 퓨라닐 또는 피리디닐로부터 선택되는 단일고리 헤테로사이클이고, 각각의 단일고리 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R4는 피라졸릴 또는 피리디닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R5는 페닐; 각각이 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐; 벤질; 또는 벤질(여기서, 페닐 잔기는 각각이 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨)인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R6는 수소, C1-6알킬 또는 벤질인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R7은 수소이고, R8은 옥소인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1은 퀴놀린 고리의 6번 위치에 놓이는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, n은 1인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 아릴은 각각이 할로; 시아노; 알킬; 또는 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Het은 피리디닐 또는 피라졸릴인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    p는 1이고;
    n은 1이고;
    R1은 할로; C1-6알킬티오; C1-4알킬-S(=O)2; 또는 Het이고;
    R2는 C1-6알킬옥시이고;
    R3는 수소이고;
    R4는 할로로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R5은 아릴; 아릴C1-6알킬; C3-6시클로알킬C1-6알킬; HetC1-6알킬; 또는 C1-6알킬이고; 이때, R5는 피페리딘 고리의 2번 위치에 놓이고;
    R6는 수소인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 임의의 입체화학적 이성질체 형태, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매 화합물을 포함하는 다음의 화합물들로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112019130894403-pct00390


    Figure 112019130894403-pct00391


    Figure 112019130894403-pct00392


    Figure 112019130894403-pct00393
    .
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염의 치료를 위한 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  21. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 활성 성분으로 포함하는 박테리아 감염 치료용 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 박테리아 감염이 그람 양성 박테리아에 의한 감염인 약학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 그람 양성 박테리아가 스트렙토코커스 뉴모니에인 것인 약학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 그람 양성 박테리아가 스타필로코커스 아우레우스인 약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 그람 양성 박테리아가 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스인 약학적 조성물.
  26. 제21항에 있어서, 박테리아 감염이 마이코박테리아 감염인 약학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 마이코박테리아 감염이 마이코박테리움 튜버큘로시스에 의한 감염인 약학적 조성물.
  28. (a) 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 조합물.
  29. 박테리아 감염의 치료에 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서 (a) 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제를 함유하는 제품.
  30. P1이 보호기인 화학식 (II-a)의 중간체를 탈보호시켜, R6이 수소인 화학식 (Ia-1)로 표현되는 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조방법:
    Figure 112019130894403-pct00394
    .
  31. 화학식 (IIa)의 중간체를 산으로 탈보호시켜, R6가 수소이고, R7이 수소이고, R8이 옥소인 화학식 (Ib-2)로 표현되는 화학식 (Ib)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조방법:
    Figure 112019130894403-pct00395
    .
  32. P3이 보호기인 화학식 (IV-a)의 중간체를 4차 암모늄염으로 처리하여, R5가 하이드록시메틸기인 화학식 (Ia-3)으로 표현되는 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조방법:
    Figure 112019130894403-pct00396
    .
  33. 화학식 (Va)의 중간체를 화학식 (VIa)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조방법:
    Figure 112019130894403-pct00397
    .
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 당해 분야에 공지된 전환방법에 따라 서로 전환시키는 단계; 또는
    화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 산으로 처리하여 치료적으로 활성을 나타내는 무독성 산 부가염으로, 또는 염기를 처리하여 치료적으로 활성을 나타내는 무독성 염기 부가염으로 추가로 전환시키거나, 역으로, 산 부가염 형태를 알칼리 처리에 의해 유리 염기로 전환시키거나, 염기 부가염 형태를 산 처리에 의해 유리 산으로 추가로 전환시키는 단계; 또는
    상기 화합물의 입체화학적 이성질체 형태 또는 N-옥사이드 형태를 제조하는 단계;
    를 추가로 포함하는 제조방법.
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