MX2008001602A - Derivados de quinolina como agentes antibacterianos. - Google Patents

Abstract

El uso de un compuesto para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion bacteriana siempre que la infeccion bacteriana sea otra distinta a una infeccion micobacteriana, siendo dicho compuesto un compuesto de la formula (Ia) o (Ib) (ver formulas) una sal de adicion acida o basica farmaceuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquimicamente isomerica del mismo, una forma tautomerica del mismo o una forma de N-oxido del mismo, en donde R1 es hidrogeno, halogeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es 1, 2 o 3; R2 es hidrogeno; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente sustituido; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino donde alquilo puede ser opcionalmente sustituido; Ar; Het o un radical de la formula (ver formula) R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es cero, 1, 2, 3 o 4; X es un enlace directo o CH2; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrogeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 pueden tomarse en forma conjunta incluyendo el N al cual estan unidos; R6 es hidrogeno o un radical de la formula (ver formula); R7 es hidrogeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrogeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINA COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere al uso de derivados de quinolina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana. La resistencia a agentes antibióticos de primera linea es un problema emergente. Algunos ejemplos importantes incluyen Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, salmonelas multi-resistentes. Las consecuencias de la resistencia a agentes antibióticos son severas. Las infecciones causadas por microbios resistentes no pueden responder al tratamiento, dando como resultado enfermedad prolongada y mayor riesgo de muerte. Las fallas del tratamiento también conducen a periodos de infectividad más largos, los cuales aumentan los números de personas infectadas que se mueven en la comunidad y exponiendo de esa manera a la población en general al riesgo de contraer una infección de cepa resistente. Los hospitales son un componente critico del problema de la resistencia antimicrobiana en el mundo entero. La combinación de pacientes altamente susceptibles, uso antimicrobiano intensivo y prolongado, y la infección cruzada ha dado como resultado infecciones con patógenos bacterianos altamente resistentes. La automedicación con agentes antimicrobianos es otro factor importante que contribuye a la resistencia. Los agentes antimicrobianos automedicados pueden ser innecesarios, son a menudo dosificados en forma inadecuada, o pueden no contener cantidades adecuadas de fármaco activo. El cumplimiento por parte del paciente con el tratamiento recomendado es otro problema mayor. Los pacientes se olvidan de tomar la medicación, interrumpen su tratamiento cuando comienzan a sentirse mejor, o puede no tener las posibilidades de llevar a cabo el tratamiento completo, creando de esa manera un entorno ideal para que los microbios se adapten en lugar de que sean eliminados. Debido a la resistencia emergente a múltiples antibióticos, los médicos se ven confrontados con infecciones para las cuales no hay terapia eficaz. La morbidez, mortalidad y costos financieros de tales infecciones imponen una carga en aumento para los sistemas del cuidado de la salud en todo el mundo. Por lo tanto, existe una gran necesidad de brindar nuevos compuestos para tratar infecciones bacterianas, especialmente para el tratamiento de infecciones causadas por cepas resistentes. Las quinolinas sustituidas ya han sido descritas en la Patente de los Estados Unidos No. 5,965,572 (Estados Unidos de América) para tratar infecciones resistentes a los antibióticos y en el documento WO 00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos.

Los documentos WO 2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 y WO2005/075428 describen derivados de quinolina sustituida que tienen actividad contra micobacterias, en particular contra Mycobacterium tuberculosis. Un compuesto en particular de estos derivados de quinolina sustituida es descrito en Science (2005), 307, 223-227. Ninguna de estas publicaciones describe el uso de los derivados de quinolina sustituida de conformidad con la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, siendo dicho compuesto un compuesto de la fórmula (la) y (Ib) una sal de adición acida o básica farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1 , 2 ó 3; R2 es hidrógeno; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un número entero igual a 1 o 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno puede ser independientemente seleccionado entre alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 ; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; X es un enlace directo o CH2; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 en forma conjunta e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo formado por pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo o pirimidinilo; R6 es hidrógeno o un radical de la fórmula en donde s es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; r es un número entero igual a 1 , 2, 3, 4 o 5; y R11 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R11 próximos pueden tomarse en forma conjunta para formar junto con el anillo de fenilo al cual están unidos un naftilo; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=; R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono-o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=0)-, Ar-C(=0)-; alquilo es un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono unidos a un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo formado por fenilo, naftilo, acenaftilo y tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, halogenoalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo formado por ?/-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede ser opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo de halógeno, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y yodo y halogenoalquilo es un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono unidos a un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halo; siempre y cuando R7 sea hidrógeno entonces el radical también puede ser colocado en posición 4 del anillo de quinolina; y siempre que la infección bacteriana sea otra distinta a una infección micobacteriana. La presente invención también se refiere a un método para tratar una infección bacteriana siempre y cuando la infección bacteriana sea otra distinta a infección micobacteriana, en un mamífero, en particular un mamífero de sangre caliente, más en particular un humano, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención al mamífero. Los compuestos de conformidad con la fórmula (la) y (Ib) se interrelacionan en que por ejemplo un compuesto de conformidad con la fórmula (Ib), con R8 igual a oxo es el equivalente tautomérico de un compuesto de conformidad con la fórmula (la) con R2 igual a hidroxí (tautomerismo ceto-enol).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la estructura de esta solicitud, alquilo es un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unidos a un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede sustituirse opcionalmente con hidroxi, alquiloxi u oxo. Preferentemente, alquilo es metilo, etilo o ciclohexilmetilo. Una modalidad interesante de alquilo en todas las definiciones empleadas más arriba o a continuación es alquilo de C-?-6 que representa un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo, pentilo, hexilo, etcétera. Un subgrupo preferido de alquilo de C1-6 es alquilo de C?-4 que representa un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo, etcétera. En la estructura de esta solicitud, Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de hidroxí, halógeno, daño, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, halogenoalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo. Preferentemente, Ar es naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes halógeno. En la estructura de esta solicitud, Het es un heterociclo monociclico seleccionado del grupo de ?/-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y biciclico puede sustituirse opcionalmente en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de halógeno, hidroxi, alquilo o alquiloxi. Preferentemente, Het es tienilo o furanilo o piridilo, con máxima preferencia es furanilo. En la estructura de esta solicitud, halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y yodo y halogenoalquilo es un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unidos a un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Preferentemente, halógeno es bromo, flúor o cloro y preferentemente, halogenoalquilo es polihalogenoalquilo de C-?-6 que es definido como alquilo de C-?-6 mono- o polihalogenosustituido, por ejemplo, metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluormetilo o trifluormetilo, 1 ,1 -diflúor-etilo, etcétera. En caso de que más de un átomo de halo esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de halogenoalquilo o polihalogenoalquilo de C-?.6, los mismos pueden ser los mismos o diferentes.

En la estructura de esta solicitud, el anillo de quinolina de los compuestos de (la) o (Ib) está numerado de la siguiente manera: El radical puede ser colocado en cualquier posición disponible de la porción de quinolina. En la definición de Het, se pretende incluir todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2/-/-pirrolilo. El Ar o Het mencionados en las definiciones de los sustituyentes de los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) (ver por ejemplo R3) según se mencionó anteriormente o se mencionará a continuación pueden estar unidos al resto de la molécula de la fórmula (la) o (Ib) a través de cualquier heteroátomo o carbono de anillo según corresponda, a menos que se especifique lo contrario. De este modo, por ejemplo, cuando Het es imidazolilo, puede ser 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, etcétera. Las líneas trazadas de los sustituyentes a los sistemas de anillo indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos de anillo adecuados Las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables tienen el propósito de comprender las formas de sales de adición acidas no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) son capaces de formar Dichas sales de adición acidas pueden obtenerse mediante el tratamiento de la forma base de los compuestos de conformidad con la fórmula (la) o (Ib) con ácidos apropiados, tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halogenohidpcos, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídpco, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, acido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malómco, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfonico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido adámico, ácido salicíc co, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico Los compuestos de conformidad con la fórmula (la) o (Ib) que contienen protones ácidos también pueden convertirse en sus formas de sales de adición de base no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas Las formas de sales de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, en particular las sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ej la benzatma, N- metil-D-glucamina, sales de hibramina y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina. Por el contrario, dichas formas de sales de adición acidas o básicas pueden transformarse en las formas libres mediante tratamiento con una base o ácido apropiado. El término sal de adición como se utiliza en la estructura de esta solicitud también comprende los solvatos los cuales los compuestos de conformidad con la Fórmula (la) o (Ib) así como también sus sales, son capaces de formar. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos. El término "amina cuaternaria" como se utiliza en lo que antecede define las sales de amonio cuaternario las cuales los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de la fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un halogenuro de alquilo, halogenuro de arilalquilo, halogenuro de alquilcarbonilo, halogenuro de arcarbonilo, halogenuro de hetalquilo o halogenuro de hetcarbonilo opcionalmente sustituido, por ej. yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Preferentemente, Het representa un heterociclo monocíclico seleccionado entre furanilo o tienilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado entre benzofuranilo o benzotienilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de halógeno, alquilo y Ar. Preferentemente, el agente cuaternizante es halogenuro de alquilo. Otros reactantes con buenos grupos salientes también pueden utilizarse, tales como trifluormetanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoracetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. Preferentemente, el contraion es yodo. El contraión de elección puede ser introducido utilizando resinas de intercambio iónico. Los compuestos de las fórmula (la) o (Ib) y algunos de los intermediarios tienen invariablemente al menos un centro estereogénico en su estructura lo cual puede conducir a por lo menos 2 estructuras estereoquímicamente diferentes. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se utiliza en este documento define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) pueden poseer. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) obviamente tienen el propósito de ser abarcadas dentro del alcance de esta invención.

Siguiendo convenciones de nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida se encuentran presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencia Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R* ] o [ ?*,S*], donde R* se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y indica centros de quiralidad distinta. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estéreo se especificaría como S-[f?*,S*]. Si se emplean "a" y "ß": la posición del sustituyente de prioridad más alta en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo que tiene el número de anillo más bajo está arbitrariamente siempre en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad más alta en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos relativa a la posición del sustituyente de prioridad más elevada en el átomo de referencia se denomina " ", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "ß", si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos. Cuando se indica una forma estereoisomérica específica, esto significa que dicha forma es sustancialmente libre, es decir asociada con menos de 50 %, preferentemente menos de 20 %, más preferentemente menos de 10 %, incluso con mayor preferencia menos de 5 %, aún con más preferencia menos de 2 % y todavía más preferentemente menos de 1 % de otro/s isómero/s. De este modo, cuando un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) se especifica por ejemplo como (S), esto significa que el compuesto se encuentra sustancialmente libre del isómero (R). Los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de la fórmula (la) y (Ib) pueden convertirse en las formas de sales diastereoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros se liberan de ahí mediante álcali. Un modo alternativo de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) implica cromatografía líquida utilizando una fase fija quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras pueden asimismo derivarse de formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferentemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros. Las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) pretenden comprender aquellos compuestos de la fórmula (la) y (Ib) en donde por ejemplo un grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomerismo ceto-enol). Las formas de N-óxido de los compuestos de conformidad con la fórmula (la) o (Ib) tienen el propósito de comprender aquellos compuestos de la fórmula (la) o (Ib) en donde uno o varios átomos de nitrógeno son oxidados al denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos donde el nitrógeno del radical amina es oxidado. La invención también comprende compuestos derivados (usualmente denominados "pro-fármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de conformidad con la invención, que se degradan in vivo para proporcionar los compuestos de conformidad con la invención. Los pro-fármacos son generalmente (aunque no siempre) de potencia inferior en el receptor objetivo que los compuestos a los cuales son degradados. Los pro-fármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen que su administración sea difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo escasamente soluble, puede transportarse deficientemente a través del epitelio mucoso, o puede tener una vida media en plasma indeseablemente corta. Pueden encontrarse comentarios ulteriores sobre pro-fármacos en Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473. Las formas de pro-fármacos de los compuestos farmacológicamente activos de conformidad con la invención serán generalmente compuestos de conformidad con la fórmula (la) o (Ib), las sales de adición de base o ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas ?/-óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que es esterificado o amidado. Incluidos en tales grupos ácidos esterificados se encuentran los grupos de la fórmula -COORx, donde Rx es un alquilo de d-6, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos: Los grupos amidados incluyen grupos de la fórmula - CONRyRz, en donde Ry es H, alquilo de C-?-6, fenilo o bencilo y Rz es -OH, H, alquilo de C-?.6, fenilo o bencilo. Los compuestos de conformidad con la invención que tienen un grupo amino pueden derivarse con una cetona o un aldehido tal como formaldehído para formar una base Mannich. Esta base se hidroliza con cinética de primer orden en solución acuosa. Cuando sea que se utilice en este trabajo, el término "compuestos de la fórmula (la) o (Ib)" pretende incluir asimismo sus formas N-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias, sus formas tautoméricas o sus formas estereoquimicamente isoméricas. Son de especial interés aquellos compuestos de la fórmula (la) o (Ib) que son estereoquímicamente puros. Una modalidad interesante de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de la fórmula (la) o (Ib), sus sales de adición acidas o base farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas y sus formas de N-óxido, donde R1 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1 , 2 ó 3; R2 es hidrógeno; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno puede ser independientemente seleccionado entre alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Het o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 ; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; Q es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; X es un enlace directo; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 en forma conjunta e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo formado por pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R6 es un radical de la fórmula en donde s es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; r es un número entero igual a 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R11 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R 1 próximos pueden tomarse en forma conjunta para formar junto con el anillo de fenilo al cual están unidos un naftilo; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=; R10 es hidrógeno, alquilo, aminocarbonílo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=0)-; alquilo es un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono unidos a un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, halogenoalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquílcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N- fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monociclico y bicíclico puede ser opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo de halógeno, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y yodo y halogenoalquilo es un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono unidos a un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde R11 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquílo.

Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde cuando R6 es diferente a hidrógeno entonces R7 es hidrógeno y cuando R7 es diferente a hidrógeno entonces R6 es hidrógeno. Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde R6 es diferente a hidrógeno y R7 es hidrógeno. Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde R7 es diferente a hidrógeno y R6 es hidrógeno. Preferentemente, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (la) y (Ib) en donde: R es hidrógeno, halógeno, ciano, Ar, Het, alquilo, y alquiloxi; p es un número entero igual a 1 , 2 ó 3; R2 es hidrógeno; alquilo; hidroxi; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R , O, S, N-R y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino; Ar; Het o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo o Het; q es un número entero igual a cero, 1 , 2 ó 3; X es un enlace directo o CH2; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 en forma conjunta e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo formado por pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo y pirimidinilo; R6 es hidrógeno o un radical de la fórmula en donde s es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; r es un número entero igual a 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R11 es hidrógeno, halógeno, o alquilo; o dos radicales R11 próximos pueden tomarse en forma conjunta para formar junto con el anillo de fenilo al cual están unidos un naftilo; preferentemente R11 es hidrógeno, halógeno, o alquilo; r es un número entero igual a 1 ; R7 es hidrógeno o Ar; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=; alquilo es un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono unidos a un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo de halógeno, halogenoalquilo, ciano, alquiloxi y morfolinilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocídico y bicíclico puede ser opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, hidroxi, alquilo o alquiloxi; y halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro y bromo; halogenoalquilo es un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono unidos a un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde R1 es hidrógeno, halógeno, Ar, Het, alquilo o alquiloxi. Más preferentemente, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo o Het. Aun más en particular R1 es hidrógeno, halo o Het. Más preferentemente aún, R1 es halógeno, en particular bromo. Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde p es igual a 1. Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde R2 es hidrógeno; alquilo; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; mono o di(alquil)amino donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno puede ser independientemente seleccionado entre alquiloxi o Ar; Ar; Het o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 ; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional. Más preferentemente, R2 es alquiloxi; Het; Ar; alquilo; mono o di(alquil)amino donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno puede ser independientemente seleccionado entre alquiloxi o Ar; un radical de la fórmula .(CH,), -N Z - f " en donde Z es CH2, CH-R10, O, N-R10; t es un número entero igual a 1 ó 2; alquiloxi sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R , O, N-R y t es un número entero igual a 1 ó 2. Aun más preferentemente, R2 es alquiloxi; Het; Ar; mono o di(alquil)amino donde alquilo puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos sustituyentes Ar; un radical de la fórmula en donde Z es N-R10 ; t es un número entero igual a 2; alquiloxi sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula en donde Z es CH2 y t es un número entero igual a 2. Con máxima preferencia, R2 es alquiloxi, por ej. metiloxi; Het o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, N-R10 y t es 1 ó 2; en particular R2 es alquiloxi. Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde R3 es naftilo, fenilo o Het, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, ese sustituyente es preferentemente un halógeno o halogenoalquilo, con máxima preferencia es un halógeno. Más preferentemente, R3 es naftilo, fenilo, 3,5- dihalogenofenilo, 1 ,6-d?halogenofen?lo, tiendo, furanilo, benzofuranilo, pipdilo Aun más preferentemente R3 es naftilo, fenilo 3,5-d?halogenofen?lo, tienilo, furanilo o benzofuranilo Con máxima preferencia, R3 es fenilo opcionalmente sustituido, por ej 3,5-d?halogenofen?lo, o naftilo Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde q es igual a cero, 1 ó 2 Más preferentemente, q es igual a 1 Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde R4 y R5 cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo, mas preferentemente hidrógeno, metilo o etilo, con máxima preferencia metilo Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde R4 y R5 en forma conjunta e incluyendo el N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, pipendinilo, piperazinilo y tiomorfo nilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo o alquiltioalquilo, preferentemente sustituido con alquilo, con máxima preferencia sustituido con metilo o etilo Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde R6 es hidrógeno o un radical de la fórmula en donde s es un número entero igual a cero, 1 ó 2, preferentemente cero o 1 ; r es un número entero igual a 1 ó 2, preferentemente 1 ; y R11 es hidrógeno, halógeno, o alquilo, preferentemente hidrógeno o alquilo. Más preferentemente, R6 es un radical de la fórmula Con máxima preferencia, R6 es bencilo o fenilo. Preferentemente r es 1 y R11 es hidrógeno. Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde R7 es hidrógeno, alquilo o Ar. Más preferentemente hidrógeno o Ar, en particular hidrógeno o fenilo.

Con máxima preferencia R7 es hidrógeno. Para los compuestos de conformidad con la fórmula (Ib) solamente, preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde R8 es alquilo o hidrógeno, preferentemente hidrógeno, y R9 es oxígeno. Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=0)-. Más preferentemente, R10 es alquilo o Ar. Con máxima preferencia R10 es hidroxilo, Het, alquilo sustituido con un Het, alquilo sustituido con un Ar. Preferentemente, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante son compuestos de conformidad con la fórmula (la), sus sales de adición acidas o base farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas o sus formas de N-óxido. Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde X es un enlace directo. Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde X es CH2. Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde R3 es diferente a fenilo no sustituido cuando R2 es Het. Preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante donde el radical está colocado en posición 4, 5 o 8, en particular 8. Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de conformidad con la fórmula (la) o (Ib), preferentemente (la), sus sales de adición acidas o base farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquimicamente isoméricas, sus formas tautoméricas y sus formas de N-óxido, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, Ar, alquilo o alquiloxi; p = 1 ; R2 es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio; R3 es naftilo, fenilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno y halogenoalquilo; q = 0, 1 , 2 ó 3; R4 y R5 cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo o R4 y R5 en forma conjunta e incluyendo el N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo; R6 es hidrógeno, alquilo o halo; r es igual a 1 y R7 es hidrógeno.

También un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de conformidad con la fórmula (la) o (Ib), preferentemente (la), sus sales de adición acidas o base farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas o sus formas de N-óxido, donde R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo o Het, donde Het es preferentemente piridilo; R2 es alquilo, alquiloxi opcionalmente sustituido con mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, N-R10, preferentemente Z es CH2, t es un número entero igual a 1 ó 2, y R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=0)-, preferentemente R10 es hidrógeno; Ar; Het; un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, N-R10 , t es un número entero igual a 1 ó 2, donde R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=0)-; R3 es Ar, preferentemente fenilo o naftilo, o Het, preferentemente tienilo, furanilo, piridilo, benzofuranilo ,cada uno de dicho Ar o Het opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, siendo ese sustituyente preferentemente un halo; R4 y R5 son cada uno alquilo, preferentemente metilo; R6 es hidrógeno, fenilo, bencilo o 4-metílbencilo; R7 es hidrógeno o fenilo; R8 es hidrógeno; R9 es oxo.

En particular, los compuestos de conformidad con la fórmula (la) o (Ib), preferentemente (la), sus sales de adición acidas o base farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas o sus formas de N-óxido, donde R1 es hidrógeno, halo o Het, donde Het es preferentemente piridilo; R2 es alquiloxi opcionalmente sustituido con mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, t es un número entero igual a 2; mono o di(alquil)amino donde alquilo es opcionalmente sustituido con uno o dos Ar; un radical de la fórmula en donde Z es N-R10, t es un número entero igual a 2; o Het; R3 es Ar, preferentemente fenilo o naftilo, o Het, preferentemente tienilo, furanilo, o benzofuranilo, cada uno de dicho Ar o Het opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, siendo ese sustituyente preferentemente un halógeno; R4 y R5 son cada uno alquilo, preferentemente metilo; R6 es hidrógeno, fenilo o bencilo, en particular fenilo o bencilo; R7 es hidrógeno. Una modalidad interesante es el uso de un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram-positiva y/o una bacteria gram-negativa. Una modalidad interesante es el uso de un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram-positiva. Una modalidad interesante es el uso de los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram-negativa. Una modalidad interesante es el uso de un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado en lo que antecede como modalidad interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana donde el compuesto de la fórmula (la) o (Ib) tiene una Clg0 < 15 µl/ml contra al menos una bacteria, en particular una bacteria gram-positiva, preferentemente una Clg0 < 10 µl/ml, más preferentemente una Clg0 < 5 µl/ml; el valor de Clgo se determina según lo descrito más adelante. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos 64, 8, 46, 12, 10, 24, 9, 13, 22, 33, 20, 65, 19, 59, 54, 26, 66, 67, 49, 48, 70, 71 , 21 , 6, 45, 2, 5, 4, 1 , 3 según lo descrito más adelante en la parte experimental, su sal de adición acida o base farmacéuticamente aceptable, su amina cuaternaria, su forma estereoquímicamente isomérica, su forma tautomérica o su forma de N-óxido. La presente invención también se refiere a los siguientes compuestos: una sal de adición acida o básica farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo En general, los patógenos bacterianos pueden clasificarse ya sea patógenos gram-positivos o bien patógenos gram-negativos. Los compuestos antibióticos con actividad contra ambos patógenos gram-positivos y gram-negativos se asocian generalmente con un amplio espectro de actividad. Se cree que los compuestos de la presente invención son activos contra patógenos bacterianos gram-positivos y/o gram-negativos. En particular, los presentes compuestos son activos contra al menos una bacteria gram-positiva, preferentemente contra varias bacterias gram-positivas, más preferentemente contra una o más bacterias gram-positivas y/o una o más bacterias gram-negativas. También los intermediarios de la fórmula (II) en donde \N- representa halógeno, muestran actividad antibacteriana. Los presentes compuestos poseen actividad bactericida o bacteriostática. Ejemplos de bacterias aeróbicas y anaeróbicas gram-positivas y gram-negativas, incluyen Estafilococos, por ejemplo S. aureus, Enterococos, por ejemplo E. faecalis; Estreptococos, por ejemplo S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; Bacilos, por ejemplo Bacillus subtilis; Listeria, por ejemplo Listeria monocytogenes; Haemophilus, por ejemplo H. influenza; Moraxella, por ejemplo M. catarrhalis; Pseudomonas, por ejemplo Pseudomonas aeruginosa; y Escherichia, por ejemplo E. coli. Los patógenos gram-positivos, por ejemplo Estafilococos, Enterococos y Estreptococos son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes las cuales son difíciles de tratar y difíciles de erradicar de por ejemplo un ambiente de hospital una vez que se establecen. Ejemplos de tales cepas son Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos coagulasa-negativos resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faecium con resistencia múltiple. Los compuestos de la presente invención también muestran actividad contra cepas bacterianas resistentes.

Los compuestos de la presente invención son especialmente activos contra Staphylococcus aureus, incluyendo Staphylococcus aureus resistentes tales como por ejemplo Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA), y Streptococcus pneumoniae. En particular, los compuestos de la presente invención son activos sobre aquellas bacterias de las cuales la viabilidad depende del funcionamiento apropiado de F1 F0 ATP sintasa. Sin limitarse a teoría alguna, se describe que la actividad de los presentes compuestos radica en la inhibición de la F1 F0 ATP sintasa, en particular la inhibición del complejo FO de la F1 F0 ATP sintasa, más en particular la inhibición de la subunidad c del complejo FO de la F1 F0 ATP sintasa, conduciendo a la matanza de las bacterias por depleción de los niveles de ATP celulares de las bacterias. Siempre que se utiliza en lo que antecede o en lo que sigue, la expresión "los compuestos pueden tratar una infección bacteriana" quiere decir que los compuestos pueden tratar una infección con una o más cepas bacterianas. Siempre que se utiliza en lo que antecede o en lo que sigue, la expresión "la infección bacteriana es otra distinta a infección micobacteriana" quiere decir que la infección bacteriana es diferente a una infección con una o más cepas micobacterianas. La dosis exacta y la frecuencia de administración de los presentes compuestos depende del compuesto en particular de la fórmula (la) o (Ib) utilizada, la afección en particular que se está tratando, la severidad de la afección que se está tratando, la edad, peso, sexo, dieta, tiempo de administración y condiciones físicas generales del pacientes en particular, del modo de administración así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es evidente que la cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención. El compuesto de la presente invención puede ser administrado en forma farmacéuticamente aceptable opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos y las composiciones que comprenden los compuestos pueden administrarse por rutas tales como la tópica, local o sistémica. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir el compuesto en los tejidos del cuerpo, por ejemplo, administración intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal, y oral. La dosificación específica de agente antibacteriano que se va a administrar, así como también la duración del tratamiento, pueden ajustarse según lo necesario. Las infecciones bacterianas las cuales pueden ser tratadas por los presentes compuestos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones de oído externo, infecciones de oído medio, tales como otitis media aguda, infecciones de los senos cranianos, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, encías y mucosa, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones óseas y articulares, infecciones cutáneas y de la estructura cutánea, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de cirugía, y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunosuprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia para cáncer, o pacientes con transplante de órgano. Dado el hecho de que los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) son activos contra infecciones bacterianas, los presentes compuestos pueden ser combinados con otros agentes antibacterianos con el objeto de combatir eficazmente las infecciones bacterianas. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto de la fórmula (la) o (Ib), y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes siempre que uno o más otros agentes antibacterianos sean distintos a agentes antimicobacterianos. La presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto de la fórmula (la) o (Ib), y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes siempre que uno o más otros agentes antibacterianos sean distintos a agentes antimicobacterianos, para utilizar como una medicina. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz terapéutica de (a) un compuesto de la fórmula (la) o (Ib), y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes siempre que uno o más otros agentes antibacterianos sean distintos a agentes antimicobacterianos, también está comprendida por la presente invención. La presente invención también se refiere al uso de una combinación o composición farmacéutica según lo definido anteriormente para el tratamiento de una infección bacteriana. La presente composición farmacéutica puede tener diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas, pueden citarse todas las composiciones generalmente empleadas para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz de los compuestos particulares, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, dicho vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de unidad de dosificación adecuada, en particular, para la administración por via oral o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico habitual tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o vehículoes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas de unidad de dosificación orales más ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente vehiculoes farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá generalmente agua estéril, al menos en gran parte, si bien pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehiculoes líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales se convierten, prontamente antes del uso, en preparaciones en forma líquida. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferentemente comprenderá entre 0.05 y 99 % en peso, más preferentemente entre 0.1 y 70% en peso de los ingredientes activos, y, entre 1 y 99.95% en peso, más preferentemente entre 30 y 99.9 % en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en la composición total. Las relaciones peso a peso del compuesto de la fórmula (la) o (Ib) y (b) el o los otros agentes antibacterianos cuando se administran como una combinación pueden determinarse por el experto en la técnica. Dicha relación y la dosificación exacta y frecuencia de administración depende del compuesto en particular de la fórmula (la) o (Ib) y el o los otros agentes antibacterianos utilizados, la afección en particular que se está tratando, la severidad de la afección que se está tratando, la edad, peso, sexo, dieta, tiempo de administración y estado físico en general del paciente en particular, el modo de administración así como también otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es evidente que la cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) y uno o más agentes antibacterianos diferentes pueden combinarse en una preparación única o pueden formularse en preparaciones separadas de modo que puedan administrarse en forma simultánea, separada o consecutiva. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la fórmula (la) o (Ib), y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes siempre que uno o más agentes antibacterianos diferentes sean distintos a agentes antimicobacterianos, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o consecutivo en el tratamiento de una infección bacteriana. La composición farmacéutica puede contener adicionalmente diversos otros ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizante, agente de tamponación, agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, agente tensoactivo, conservador, saborizante o colorante. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de dosificación como se utiliza en este trabajo se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como unidades de dosificación, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de unidad de dosificación son tabletas (incluyendo tabletas marcadas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, pastillas, supositorios, soluciones inyectables o suspensiones y similares, y sus múltiplos segregados. La dosis diaria del compuesto de conformidad con la invención, variará, naturalmente, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad bacteriana indicada. Los otros agentes antibacterianos los cuales pueden combinarse con los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) son agentes antibacterianos conocidos en la técnica. Los otros agentes antibacterianos comprenden antibióticos del grupo de ß-lactama tales como penicilinas naturales, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas naturales, cefalosporinas semisintéticas, cefamicinas, 1-oxacefemas, ácidos clavulánico, penemas, carbapenemas, nocardicinas, monobactamas, tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antracic nas, aminoglucósidos, nucleósidos tales como ?Z-nucleósidos, C-nucleósidos, nucleósidos carbocíclicos, blasticidma S, macrólidos tales como macrólidos de anillos de 12 miembros, macró dos de anillos de 14 miembros, macró dos de anillos de 16 miembros, ansamicinas, péptidos tales como bleomicinas, gramicidmas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos péptidos de anillo grande que contienen ligamientos de lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicma, enduracidinas, amikamicina, neocarzínostatma, stendomicma, viomicina, virgimamicina, cicloheximida, ciclosepna, vapotina, sarkomicina A, novobiocina, gpseofulvma, cloranfenicol, mitomicmas, fumagilina, monensinas, pirrolnitpna, fosfomicina, ácido fusídico, D-(p-h?drox?fen?l)gl?c?na, D-feniIg cma, enednnas Los antibióticos específicos los cuales pueden combinarse con los pesentes compuestos de la fórmula (la) o (Ib) son por ejemplo bencilpenicilina (potásica, procaina, benzatina), fenoximetilpenicilina (potásica), fenetici na potásica, propicilma, carbenicilina (disódica, fenilsódica, mdanilsódica), sulbenicilina, ticarci na disódica, meticilma sódica, oxacilina sódica, cloxaci na sódica, dicloxacihna, flucloxaci na, ampicihna, mezlocilina, piperacilina sódica, amoxicilina, ciclacihna, hectacilma, sulbactama sódica, clorhidrato de talampici na, clorhidrato de bacampicilina, pivmeci nam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicma, cefadroxil, cefradina, cefroxadina, cefapipna sódica, cefalotina sódica, cefacetpl sódico, cefsulodin sódico, cefalopdina, cefatpzina, cefoperazona sódica, cefamandol, clorhidrato de vefotiam, cefazolina sódico, ceftizoxima sódica, cefotaxima sódica, clorhidrato de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, ácido clavulánico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, clorhidrato de clortetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metacidina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, clorhidrato de daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, sulfato de kanamicina, bekanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibekacina, amikacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, dihidrostreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, clorhidrato de spectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, kasugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, kitasamicina, josamicina, spiramicina, tilosina, ivermectina, midecamícina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, colistinmetanosulfonato sódico, enramicina, mikamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, clorhidrato de clindamicina palmitato, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamulina, sicanina.

Preparación general Los compuestos de conformidad con la invención pueden prepararse, en general, mediante una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por el experto en la técnica. Los compuestos de la fórmula (la) en donde R2 representa alcoxi; un radical de la fórmula en donde t y Z son definidos como anteriormente; alquiloxi sustituido con un radical de la fórmula en donde t y Z son definidos como anteriormente; mono o di(alquil)amino donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno puede ser independientemente seleccionado entre alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo, dicho R2 está representado mediante R2a, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (la-1), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (II), donde W-i representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halógeno, por ej. cloro y similares, con H-R2a o con una forma de sal adecuada de R2a-H opcionalmente en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ej. metanol y similares, acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo KOH, carbonato dipotásico.

Los compuestos de la fórmula (la) en donde R2 representa Het o alquilo, estando dicho R2 representado por la fórmula R2b y estando dichos compuestos representados por la fórmula (la-2), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (II) con R2b-B(OH)2, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, un solvente adecuado, tal como por ejemplo éter dimetílico o un alcohol, por ej. metanol y similares, y una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato disódico o carbonato dipotásico.

Los compuestos de la fórmula (la) en donde R2 representa Het, por ej. piridilo, estando dicho R2 representado por Het y estando dichos intermediarios representados por la fórmula (la-3), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (II) con en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, un solvente adecuado, tal como por ejemplo éter de dimetilo o un alcohol, por ej. metanol y similares, y una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato disódico o carbonato dipotásico.

Los compuestos de la fórmula (la) en donde X es un enlace directo, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (la-4), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (III) en donde W2 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halógeno, por ej. bromo, cloro y similares, con un intermediario de la fórmula (IV) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como por ejemplo n-butil litio, secBuLi, y en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, ?/,?/-diisopropilamina o trimetiletilendiamina.

Los compuestos de la fórmula (Ib) en donde R9 representa oxo, pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (II) con un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl, en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

(Ib) Los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) en donde X representa CH2, estando dichos compuestos representados por la fórmula (la-5) o (lb-1), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XX) o (XXI) con un intermediario de la fórmula (IV) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como nBuLi, secBuLi, y en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y opcionalmente una base adecuada, tal como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, ?/,?/-diisopropilamina o trimetiletilendiamina.

En las reacciones anteriores, el compuesto obtenido de la fórmula (la) o (Ib) puede aislarse, y, si es necesario, purificarse de conformidad con metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía. En caso de que el compuesto de la fórmula (la) o (Ib) se cristalice, puede aislarse mediante filtración. De otro modo, la cristalización puede ser causada por la adición de un solvente apropiado, tal como por ejemplo agua; acetonitrilo; un alcohol, tal como por ejemplo metanol, etanol; y combinaciones de dichos solventes. Alternativamente, la mezcla de reacción también puede ser evaporada hasta sequedad, seguido por purificación del residuo mediante cromatografía (por ej., HPLC de fase inversa, cromatografía flash y similares). La mezcla de reacción también puede purificarse mediante cromatografía sin evaporación previa del solvente. El compuesto de la fórmula (la) o (Ib) también puede aislarse mediante evaporación del solvente seguido por recristalización en un solvente apropiado, tal como por ejemplo agua; acetonitrilo; un alcohol, tal como por ejemplo metanol; y combinaciones de dichos solventes. El experto en la técnica reconocerá el método que deberá ser utilizado, el solvente que es el más apropiado para utilizar o pertenece a experimentación de rutina para encontrar el método de aislamiento más adecuado. Los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) pueden prepararse adicionalmente convirtiendo los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) uno en el otro de conformidad con reacciones de transformación de grupos bien conocidas. Los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) pueden convertirse en las formas de ?/-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma ?/-óxido. Dicha reacción de ?/-oxidación puede generalmente llevarse a cabo mediante la reacción del material de partida de la fórmula (la) o (Ib) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Algunos peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o alcalino-térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; algunos peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoícos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo hidro-peróxido de t-butilo. Algunos solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol, etcétera, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales solventes. Los compuestos de la fórmula (la) en donde R1 representa halógeno, estando dichos compuestos representados mediante la fórmula (la-6), pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (la) en donde R representa Het, por ej. piridilo, estando dichos compuestos representados por la fórmula (la-7), mediante reacción con en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, un solvente adecuado, tal como por ejemplo éter de dimetilo o un alcohol, por ej. metanol y similares, y una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato disódico o carbonato dipotásico.

Los compuestos de la fórmula (la-6) también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (la) en donde R1 representa metilo, estando dicho compuesto representado por la fórmula (la-8), mediante reacción con Sn(CH3)4 en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno.

Alguno de los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) y algunos de los intermediarios de la presente invención puede consistir en una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos intermediarios pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden separarse mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ej., distribución de contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros pueden obtenerse a partir de mezclas racémicas primero convirtiendo dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales diastereoméricas o compuestos; luego separando físicamente dichas mezclas de sales diastereoméricas o compuestos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ej., cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales diastereoméricas separadas o compuestos en los correspondientes enantiómeros. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras pueden también obtenerse a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los intermediarios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones intervinientes se produzcan estereoespecíficamente. Un modo alternativo para separar las formas enantioméhcas de los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) y intermediarios involucra cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida utilizando una fase fija quiral. Debe entenderse que en las preparaciones antes expuestas o en las que siguen, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso de ser necesario, pueden purificarse adicionalmente de conformidad con las metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía. Algunos de los intermediarios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar disponibles en el comercio o pueden prepararse de conformidad con procedimientos conocidos en la técnica o procedimientos descritos en el documento WO2004/011436 (equivalente a la Solicitud Argentina N° P 030102655) o el documento WO2005/070430, el cual se incorpora a la presente invención como referencia. Los intermediarios de la fórmula (II) en donde X es un enlace directo, tales intermediarios representados por la fórmula (ll-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (V) en donde \N es como se definió anteriormente en la presente, con un intermediario de la fórmula (IV) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como nBuLi, secBuLi, y en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y una base adecuada, tal como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, ?/,?/-diisopropilamina o trimetiletilendiamina.

Los intermediarios de la fórmula (II) en donde X representa CH2, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (ll-b), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula (IV) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como nBuLi, secBuLi, y en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y una base adecuada, tal como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, ?/,?/-diisopropilamina o trimetiletilendiamina.

Los intermediarios de la fórmula (II) en donde R1 es hidrógeno, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (ll-c), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (V) en donde R1 es halógeno, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (V-a), con un intermediario de la fórmula (IV), en presencia de una base fuerte adecuada, tal como por ejemplo nBuLi, secBuLi, y en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

Los intermediarios de la fórmula (V) son compuestos que están comercialmente disponibles o que pueden prepararse de conformidad con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, los intermediarios de la fórmula (V) en donde R7 es hidrógeno, R6 es un radical de la fórmula en donde s es un número entero igual a 1 y Wi es cloro, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (V-b) pueden prepararse de conformidad con el siguiente esquema de reacción (1): ESQUEMA 1 (V-b) en donde todas las variables son definidas como en la fórmula (la). El esquema de reacción (1) comprende la etapa (a) en la cual una anilina apropiadamente sustituida se hace reaccionar con cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3-fenilpropionilo, cloruro de 3-fluorbencenpropionílo o cloruro de p-clorobencenpropionilo, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina y un solvente inerte a la reacción adecuado, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. En una etapa siguiente (b) el aducto obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con cloruro de fosforilo (POCI3 ) en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo ?/,?/-dimetilformamida (formilación de Vilsmeier-Haack seguida por ciclación). La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. Es evidente que en las reacciones anteriores y en las que siguen, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso de ser necesario, purificarse adicionalmente de conformidad con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Es evidente además que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica, pueden aislarse de su mezcla mediante técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa. Típicamente, los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) pueden separarse en sus formas isoméricas. Los intermediarios de la fórmula (V-a) en donde Wi representa cloro, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (V-a-1), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (Vil) con POCI3.

(V-a-1) (Vil) Los intermediarios de la fórmula (Vil) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (VIII) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno, y una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato dipotásico.

(VIII) Los intermediarios de la fórmula (VIII) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (IX) con un agente de oxidación adecuado, tal como por ejemplo ácido 3-clorobencencarboperoxoico, en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.

(VIII) Los intermediarios de la fórmula (IX) en donde R6 es hidrógeno y R7 es fenilo, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (IX-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (X) con 3-cloro-1-fenil-1-propanona en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, hexahidrato de cloruro de hierro, cloruro de zinc y un solvente adecuado, tal como por ejemplo éter de dietilo y un alcohol adecuado, por ej. etanol. halóge (X) (IX-a) Los intermediarios de la fórmula (IX) en donde R7 es hidrógeno y R6 es un radical de la fórmula en donde s es un número entero igual a 1 , estando dichos intermediarios representados por la fórmula (IX-b), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XI) en presencia de éter de difenilo. halóge (XI) (IX-b) Los intermediarios de la fórmula (XI) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XII) con un intermediario de la fórmula (Xlll) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio. halóge (XII) (Xlll) (XI) Los intermediarios de la fórmula (IV) son compuestos que están disponibles en el comercio o que se pueden preparar de conformidad con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, los intermediarios de la fórmula (IV) en donde q es igual a 1 , estando dichos intermediarios representados por la fórmula (IV-a), pueden prepararse de conformidad con el siguiente esquema de reacción (2): ESQUEMA 2 (IV-a) El esquema de reacción (2) comprende la etapa (a) en la cual un R3 apropiado se hace reaccionar mediante reacción de Friedel-Craft con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3-cloropropionilo o cloruro de 4-clorobutirilo, en presencia de un ácido de Lewis adecuado, tal como AICI3, FeCI3, SnCI4, TiCI4 o ZnCI2 y un solvente inerte a la reacción adecuado, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. En una siguiente etapa (b) un grupo amino (por ej. -NR4R5) es introducido haciendo reaccionar el intermediario obtenido en la etapa (a) con una amina apropiada HNR R5. Los intermediarios de la fórmula (IV-a) también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XIV) con HC(=0)H y un grupo amino adecuado HNR4R5, tal como por ejemplo NH(CH3)2.HCI en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ej. metanol, etanol y similares, y un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico.

O X ^ R4 R^-C(=0)-CH3 + HC(=0)H + NHR4R5 *- R3 /^^^N^ R5 (XIV) (IV-a) Los intermediarios de la fórmula (VI) en donde Wi representa cloro, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (Vl-a) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XV) con POCI3 en presencia de cloruro de benciltríetilamonio (agente de transferencia de fases) y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.

(XV) (Vl-a) Los intermediarios de la fórmula (XV) en donde R6 representa un radical de la fórmula en donde s es un número entero igual a 1 , estando dichos intermediarios representados por la fórmula (XV-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XVI) con NH2-NH2 en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de potasio y un solvente adecuado, tal como por ejemplo 1 ,2-etanodiol.

(XVI) (XV-a) que es un intermediario de la fórmula (XVI) puede prepararse haciendo reaccionar 1-(2-aminofenil)etanona y éster etílico del ácido ß-oxobencenpropanoico. Los intermediarios de la fórmula (III) en donde R2 representa alquiloxi C -6, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (III-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XVII) con la sal de alquilo de C?-60- apropiada en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo el alquilo de C?-6OH correspondiente.

(XVII) (lll-a) Los intermediarios de la fórmula (XVII) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XVIII) con POCI3.

(XVIII) (XVII) Los intermediarios de la fórmula (XVIII) en donde R7 es hidrógeno y R6 representa un radical de la fórmula en donde s es un número entero igual a 0, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (XVIII-a), pueden prepararse mediante ciclación de un intermediario de la fórmula (XIX) en presencia de AICI3 y un solvente adecuado, tal como por ejemplo clorobenceno.

En los intermediarios de la fórmula (III) el sustituyente R puede representar halógeno y luego este sustituyente halógeno puede tomar el lugar del grupo saliente W2. Dichos intermediarios de la fórmula (III) son representados por la fórmula Los intermediarios de la fórmula (XX) en donde R2 representa alquiloxi de C?-6, estando dichos intermediarios representados por la fórmula (XX-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (Vl-a) con alquiloxi de C1-6 Na, en un alcohol adecuado, tal como alquilo de C^. 6OH. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin estar limitada a los mismos.

Parte experimental De algunos compuestos, la configuración estereoquímica absoluta del átomo(s) de carbono estereogénico(s) en los mismos no se determinó experimentalmente. En esos casos, la forma estereoquimicamente isomérica la cual fue primero aislada es designada como "A" y la segunda como "B", sin más referencia a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden ser caracterizadas en forma no ambigua por una persona experta en la técnica, utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. El método de aislamiento es descrito en detalle más adelante. Para la síntesis de los presentes compuestos, se hace referencia al documento WO2005/070430, el cual se incorpora en este documento a modo de referencia. De aquí en adelante, el término "P.F." significa punto de fusión, 'DIPE' significa éter diisopropílico, 'DMF' significa ?/,?/-dimetilformamida, 'THF' significa tetrahidrofurano, 'EtOAc' significa acetato de etilo, 'DCM' significa diclorometano.

A. Preparación de los intermediarios EJEMPLO A1 Preparación del intermediario 1 Se agregó por goteo cloruro de bencenpropanoílo (0.488 moles) a temperatura ambiente a una solución de 4-bromobencenamina (0.407 moles) en Et3N (70 mi) y DCM (700 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vació en agua y NH OH concentrado, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter dietilico. El residuo (119.67 g) se absorbió en DCM y se lavó con HCl 1 N. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó, proporcionando 107.67 g del intermediario 1 (87%).

EJEMPLO A2 Preparación del intermediario 2 Se agregó por goteo tricloruro del acido fosfórico (1.225 moles) a 10°C a DMF (0.525 moles). Luego, se agregó el intermediario 1 (0.175 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 80°C, se vació en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El producto se utilizó sin más purificación, proporcionando 77.62 g del intermediario 2 (67%).

EJEMPLO A3 a) Preparación del intermediario 3 Una mezcla del intermediario 2 (0,233 moles) en una solución del 30% de MeONa en MeOH (222,32 mi) y MeOH (776 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche, luego se vació en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/cidohexano 20/80 y luego 100/0; 20-45µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó, proporcionando 25g del intermediario 3 (33%). Se preparó el siguiente intermediario de conformidad con el método descrito anteriormente. b) Preparación del intermediario 4 Una mezcla del intermediario 2 (0.045 moles) en una solución del 21% de EtONa en EtOH (50 mi) y EtOH (150 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla se vació en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó, proporcionando 15.2 g del intermediario 4 (98%).

EJEMPLO A4 a) Preparación del intermediario 5 Se agregó cloruro de aluminio (1.31 moles) a temperatura ambiente a una mezcla de ?/-(3-bromofenil)-a-(fenilmetileno)-bencenoacetamida (0.1311 moles) en clorobenceno (500 mi). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante 3 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vació en agua helada y se filtró. El filtrado se lavó con H20, luego con ciclohexano y se secó, proporcionando 35.5 g del intermediario 5 (95%). b) Preparación del intermediario 6 y intermediario 7 intermediario 6 intermediario 7 Una mezcla del intermediario 5 (0.2815 moles) en tricloruro de fósforo (320 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 1 hora, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se absorbió en H20. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (58.2 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/ciclohexano 80/20; 15-35 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó, proporcionando 21 g del intermediario 6 y 34.5 g del intermediario 7. c) Preparación del intermediario 8 Una mezcla del intermediario 6 (0.0659 moles) y una solución del 30 % de MeONa en MeOH (0.329 moles) en MeOH (300 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 2 días, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vació en agua helada y se filtró. El filtrado se lavó con H20 y se secó, proporcionando 19 g del intermediario 8 (92%).

EJEMPLO A5 a) Preparación del intermediario 9 Una mezcla de 5-bromo-1 H-indol-2,3-diona (0.28 moles) en NaOH 3N (650 mi) se agitó y se calentó a 80°C durante 30 minutos, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó bencenopropanal (0.28 moles) y la mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH 5 con HOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con H20 y se secó (vacío), proporcionando 50 g del intermediario 9 (52%). b) Preparación del intermediario 10 Una mezcla del intermediario 9 (0.035 moles) en 1 ,1'-oxibisbenceno (100 mi) se agitó y se calentó a 300°C durante 8 horas, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Este procedimiento se llevó a cabo cuatro veces. Las cuatro mezclas se combinaron y luego se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 100/0, luego 99/1). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó, proporcionando 25.6 g del intermediario 10 (61%).

EJEMPLO A6 a) Preparación del intermediario 11 Se agregó HCI/éter dietílico (30 mi) a una solución de 4-bromobencenamina (0.139 moles) en EtOH (250 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregaron cloruro de hierro hexahidrato (0.237 moles) y luego cloruro de zinc (0.014 moles) y la mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos. Se agregó 3-cloro-1-fenil-1-propanona (0.146 moles) y la mezcla se agitó a 80°C durante una noche. La mezcla se vació en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, luego con K2C03 10%, se secó (MgS04), se separó por filtración y se evaporó. El residuo (25 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente : DCM/MeOH 100/0 y luego 97/3) (35-70µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron, proporcionando 17.5 g del intermediario 11 (44%). b) Preparación del intermediario 12 Se agregó en porciones ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0.12 moles) a temperatura ambiente a una solución del intermediario 11 (0.0598 moles) en DCM (200 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se agregó K2C03 10%, la capa orgánica se decantó, se secó (MgS04), se separó por filtración y se evaporó hasta un volumen de 150 mi del intermediario 12 se dejó. c) Preparación del intermediario 13 Se agregó en porciones cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (0.075 moles) a temperatura ambiente a una solución del intermediario 12 (0.0598 moles) en una solución al 10% de K2C03 (150 mi) y DCM (150 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se agregó éter dietílico y se separó por filtración. El precipitado se lavó con éter dietílico y se evaporó hasta sequedad, proporcionando 14 g del intermediario 13 (78%). d) Preparación del intermediario 14 Una mezcla del intermediario 13 (0.047 moles) en tricloruro de fósforo (150 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 48 horas. La mezcla se evaporó, el residuo se absorbió en NH OH y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04), se separó por filtración y se evaporó, proporcionando 13 g del intermediario 14 (87%).

EJEMPLO A7 a) Preparación del intermediario 15 Una mezcla de 1-(2-aminofenil)etanona (0.37 moles) y éster etílico del ácido ß-oxobencenopropanoico (1.48 moles) se agitó a 180X durante la noche. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílíco y se secó. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó, proporcionando 56.6 g del intermediario 15 (58%). b) Preparación del intermediario 16 Una mezcla del intermediario 15 (0.076 moles) e hidrazina (0.76 moles) en 1 ,2-etanodiol (240 mi) se agitó a 100°C durante 1 hora. Se agregó KOH (0.266 moles). La mezcla se agitó a 180°C durante la noche. Se agregó H20. La mezcla se acidificó y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (12.05 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 4.74 g del intermediario 16. c) Preparación del intermediario 17 Se agregó lentamente tricloruro de fósforo (0.057 moles) a 80°C a una mezcla del intermediario 16 (0.019 moles) y cloruro de benciltrietilamonio (0.0532 moles) en acetonitrilo (50 mi). La mezcla se agitó durante la noche. El solvente se evaporó. La mezcla se vació en hielo y Na2C03 10% y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó, proporcionando 4.08 g del intermediario 17. d) Preparación del intermediario 17a Una mezcla del intermediario 17 (0.0153 moles) y metóxido de sodio (solución 30% en peso en MeOH, 7 mi) en MeOH (35 mi) se agitó a 80°C durante 24 horas. Se agregó agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó a partir de éter diisopropilico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 2.77g del intermediario 17a (69%).

EJEMPLO A8 a) Preparación del intermediario 18 y intermediario 19 intermediario 18 intermediario 19 Una mezcla de cloruro de aluminio (0.257 moles) y cloruro de 3-cloropropanoílo (0.234 moles) en 1 ,2-dicloroetano (100 mi) se agitó a 0°C. Se agregó una solución de naftaleno (0.234 moles) en 1 ,2-dícloroetano (100 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y se vació en agua helada. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (56 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cidohexano/DCM 60/40; 20-45 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó, proporcionando 2 fracciones, 31 g de la fracción 1 como intermediario 18 (61%) y 14 g de la fracción 2. La fracción 2 se absorbió en DIPE, luego el precipitado resultante se separó por filtración y se secó, proporcionando 8.2 g del intermediario 19. b) Preparación del intermediario 20 Una mezcla del intermediario 18 (0.0137 moles), N-metilbencenometanamina (0.015 moles) y K2C03 (2 g) en acetonitrilo (100 mi) se agitó a 80°C durante 2 horas. Se agregó H20. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó, proporcionando 4.2 g del intermediario 20 (100%).

EJEMPLO A9 Preparación del intermediario 21 Una mezcla de 1-(3,5-difluorfenil)etanona (0.013 moles), formaldehido (0.05 moles) y clorhidrato de ?/-metilmetanamina (0.052 moles) en HCl concentrado (0.1 mi) en EtOH (20 mi) se agitó a 80°C durante 20 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se absorbió en HCl 3N. La mezcla se lavó con éter dietílico, se basificó con K2C03 y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó, proporcionando 2 g del intermediario 21.

EJEMPLO A10 a) Preparación del intermediario 22 y intermediario 23 intermediario 22 intermediario 23 Se agregó por goteo butil-litio 1.6M (0.12 moles) a -10°C bajo flujo de N2 a una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0.12 moles) en THF (200 mi). La mezcla se agitó a -10°C durante 20 minutos y luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una mezcla del intermediario 2 (0.1 moles) en THF (100 mi). La mezcla se agitó a -70°C durante 45 minutos. Se agregó una solución de 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0.1 moles) en THF (100 mi). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora, se llevó hasta -50°C y se hidrolizó. Se agregó H20 (100 mi) a -50°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se recogió en EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOAc y éter dietílico y se secó al vacío, proporcionando 4 g del intermediario 23 (8%). La capa principal se evaporó. El residuo (26 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1 ; 15-40µm). Se recogieron las fracciones deseadas y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 1 g del intermediario 22. Se prepararon los siguientes intermediarios de conformidad con el método descrito anteriormente. b) Preparación del intermediario 24 Se agregó por goteo butil-litio 1.6M (0.0094 moles) a -20°C a una mezcla de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0.0094 moles) en THF (20 mi) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución de 6-bromo-2-cloro-3-fenilquinolina (0.0062 moles) en THF (40 mi). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se agregó una solución del intermediario 21 (0.0094 moles) en THF (25 mi). La mezcla se agitó de -70°C hasta temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron H20 y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (4.3 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1 ; 10µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó, proporcionando 0.77 g del intermediario 24 (23%). Se prepararon los siguientes intermediarios de conformidad con el método descrito anteriormente. intermediario 32 intermediario 33 intermediario 34 c) Preparación del intermediario 28 Se agregó butil-litio 1.6M (0.029 moles) a -10°C a un solución de ?/-propil-1-propanamina (0.029 moles) en THF (50 mi) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 2 (0.024 moles) en THF (30 mi). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se agregó una solución de 3-(dimetilamino)-1-(2-tienil)-1-propanona (0.029 moles) en THF (20 mi). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora, luego se llevó hasta -20°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0.1 ; 20-45µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó. El residuo (4.65 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 2.7 g del intermediario 28 (P.f.: 168CC). La capa principal se evaporó, proporcionando otros 1.7 g del intermediario 28. d) Preparación del intermediario 25 Se agregó por goteo butil-litio 1.6M (0.0112 moles) a -20°C a una solución de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0112 moles) en THF (20 mi) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 30 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario 17 (0.0094 moles) en THF (20 mi). La mezcla se agitó durante 45 minutos. Se agregó una solución del intermediario 21 (0.0112 moles) en THF (10 mi). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas, se vació en H20 a -30°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (4 g) se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2; 15-40µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó. El residuo (3 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 1.94 g del intermediario 25 (43%) (P.f.: 140°C). e) Preparación del intermediario 26 Se agregó por goteo butil-litio 1.6M (0.013 moles) a -30°C a una mezcla de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.013 moles) en THF (20 mi) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 30 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agrego una solución de 2-cloro-4-metil-3-fenilquinolina (0.011 moles) en THF (20 mi). La mezcla se agitó durante 45 minutos. Se agregó una solución del intermediario 21 (0.013 moles) en THF (10 mi). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas, se vació en H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (5 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2; 15-40 µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó, proporcionando 4 g del intermediario 26 (78%). f) Preparación del intermediario 27 Se agregó por goteo butil-litio 1.6M en hexano (0.0075 moles) a -70°C a una mezcla del intermediario 14 (0.0062 moles) en THF (20 mi) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se agregó una solución del intermediario 21 (0.0075 moles) en THF (10 mi) a -70°C. La mezcla se agitó desde -70°C hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 18 horas. Se agregó H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (3 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1 ; 15-40µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó, proporcionando 1.1 g del intermediario 27 (39%). Se prepararon los siguientes intermediarios de conformidad con el método descrito anteriormente.

B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 a) Preparación del compuesto 1 Se agregó por goteo butil-litio 1.6M (0.0019 moles) a -70°C a una mezcla del intermediario 8 (0.0016 moles) en THF (5 mi) bajo flujo de N2.

La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se agregó una solución del intermediario 21 (0.0019 moles) en THF (2 mi). Se agregó H20. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1 ; 10µm).

Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó, proporcionando 0.2 g del compuesto 1 (28%, MH+: 449). Se prepararon los siguientes compuestos finales de conformidad con el método descrito anteriormente. b) Preparación del compuesto 7 Se agregó por goteo butil-litio (0.0035 moles) a -20°C a una solución de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0034 moles) en THF (10 mi) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del intermediario (0.0029 moles) en THF (10 mi). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas. Se agregó una solución del intermediario 21 (0.0032 moles) en THF (10 mi) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, se vació en agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (1.4 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1 ; 15-40µm). Se recogió la fracción deseada y el solvente se evaporó. El residuo (0.968 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2; 15-40µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó. El residuo se secó, proporcionando 0.151 g del compuesto 7 (11%, aceite, RMN confirma la estructura).

EJEMPLO B2 a) Preparación del compuesto 8 Se agregó una solución de MeONa al 30% (2 mi) a temperatura ambiente a una mezcla del intermediario 23 (0.002 moles) en MeOH (2 mi). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante la noche, se vació en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.62 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.5; 15-40µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó. El residuo obtenido (0.39 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 0.15 g del compuesto 8 (P.f.: 66°C). Se prepararon los siguientes compuestos finales de conformidad con el método descrito anteriormente. b) Preparación del compuesto 17 Se agitó una mezcla del intermediario 25 (0.0004 moles) y pirrolidina (0.0021 moles) a 90X durante la noche, luego se vació en H20 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.18 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1 ; 10µm). Se recogió la fracción deseada y el solvente se evaporó, proporcionando 0.043 g del compuesto 17 (20%, MH+: 516). Se prepararon los siguientes compuestos finales de conformidad con el método descrito anteriormente. c) Preparación del compuesto 21 Una mezcla del intermediario 26 (0.0006 moles), ácido fenílborónico (0.0019 moles), Pd(PPh3)4 (0.00006 moles) y Na2C03 (0.0032 moles) en éter dimetílico (10 mi) se agitó a 90X durante la noche, se vació en H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.48 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 ; 10µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.054 g del compuesto 21 (16%, P.f.: 173X). d) Preparación del compuesto 22 Una mezcla del intermediario 24 (0.0003 moles), imidazol (0.0018 moles) y K2C03 (0.0011 moles) en acetonitrilo (10 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 48 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NaCI acuoso saturado, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.23 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 ). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.09 g del compuesto 22 (42%) (punto de fusión: 136X). Se prepararon los siguientes compuestos finales de conformidad con el método descrito anteriormente. compuesto 24 (P.f. : 200X) compuesto 25 (MH+: 699) compuesto 26 (MH+: 725) compuesto 27 (MH+: 624) compuesto 28 (MH+: 656) e) Preparación del compuesto 42 Una mezcla del intermediario 27 (0.0005 moles), 3-(1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (0.0008 moles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.0005 moles) y una solución de K2C03 2M (0.0027 moles) en éter dimetílico (7 mi) y MeOH (3 mi) se agitó a 100X durante 18 horas bajo flujo de N2, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NaCI acuoso saturado, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.34 g) se absorbió en 2-propanona (6 mi). Se agregó ácido oxálico. La mezcla se agitó. El precipitado se separó por filtración y se secó a 60X bajo vacio, proporcionando 0.29 g del compuesto 42 como una sal del ácido etanodioico (1 :2) (80%, P.f.: 151 X). Se prepararon los siguientes compuestos finales de conformidad con el método descrito anteriormente. f) Preparación del compuesto 45 ácido etanodioico (1 :2,5) Una mezcla del intermediario 37 (0.0007 moles) en N-metilmetanamina (10 mi) y acetonitrilo (10 mi) se agitó a 90X durante 12 horas, se vació en H20/K2C03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. La fracción obtenida (0.25 g) se agitó a 90X durante 72 horas y se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: DCM/MeOH 99/1 ; 10 µm). La fracción de producto deseada se recogió y el solvente se evaporó. El residuo (0.08 g) se disolvió en ácido oxálico/2-propanol y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1 :2.5). El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 0.07 g del compuesto 45 (14%, P.f.: 136X). Se prepararon los siguientes compuestos finales de conformidad con el método descrito anteriormente. q) Preparación del compuesto 48 Una mezcla de KOH (0.0011 moles) en 1-piperidinaetanol (2 mi) se agitó a 80X hasta que KOH desapareció. Se agregó el intermediario 23 (0.0009 moles). La mezcla se agitó a 80X durante la noche, se vació sobre hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (2.49 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 0.308 g del compuesto 48 (P.f.: 131 X). Se preparó el siguiente compuesto final de conformidad con el método descrito anteriormente. h) Preparación del compuesto 50 Una mezcla del intermediario 23 (0.000137 moles), N-metilmetanamina (0.000412 moles, 3 equiv.) y K2C03 (3 equiv.) en acetonitrilo (2 mi) se agitó a 80X durante 12 horas, se vació en H20 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. La fracción obtenida se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, luego la fracción de producto deseada se recogió y el solvente se evaporó, proporcionando 0.07 g del compuesto 50 (54.79%, MH+: 518). Se prepararon los siguientes compuestos finales de conformidad con el método descrito anteriormente.

EJEMPLO B3 a) Preparación del compuesto 64 Una mezcla del compuesto 9 (0.0003 moles), 3-(1 ,3,2-dioxaborinan-2-íl)piridina (0.0006 moles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.00003 moles) y una solución de K2CO3 2M (0.0015 moles) en éter dimetílico (6 mi) y MeOH (2 mi) se agitó a 100X durante 18 horas bajo flujo de N2, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.14 g) se absorbió en 2-propanona (2 mi). Se agregó ácido oxálico (2 equivalentes). La mezcla se agitó durante 10 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con 2-propanona y se secó a 70X bajo vacío, proporcionando 0.077 g del compuesto 64 como sal del ácido etanodioico (1 :1 ,5) (38%, P.f.: 156X). Se preparó el siguiente compuesto final de conformidad con el método descrito anteriormente. b) Preparación del compuesto 66 Una mezcla del compuesto 8 (0.0003 moles), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0.00003 moles), una solución de Na2C03 2M (0.0019 moles) y 3-(1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (0.0011 moles) en éter dimetílico (6 mi) se agitó a 100X durante la noche, luego se vació en H20 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: tolueno/2-propanol/NH4OH 80/20/1 ; 10µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó. El residuo (0.1 g, 51%) se cristalizó a partir de DIPE/acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 0.057 g del compuesto 66 (P.f.: 180X). Se preparó el siguiente compuesto final de conformidad con el método descrito anteriormente. c) Preparación del compuesto 68 Una mezcla del compuesto 10 (0.0007 moles), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0.00007 moles) y tetrametilestanano (0.0016 moles) en tolueno (6 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. Se agregó H20. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.3; 20 µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó, proporcionando 0.038 g del compuesto 68 (11 %, MH+: 447).

EJEMPLO B4 Preparación del compuesto 69 Una mezcla del intermediario 32 (0.0016 moles) en HCl 6N (5 mi) y THF (10 mi) se agitó a 80X durante 48 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vació en una solución de K2C03 al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS0 ), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter dietílico/2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó. Parte de esta fracción (0.3 g de 0.6 g (44%)) se absorbió en 2-propanona caliente. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 0.2 g del compuesto 69 (15%, P.f.: 190X).

EJEMPLO B5 a) Preparación del compuesto 70 Se agregó lentamente n-butil-litio (0.0022 moles) a -20X a una mezcla de diisopropilamina (0.0022 moles) en THF (10 mi) bajo N2. La mezcla se agitó durante 20 minutos y luego se enfrió hasta -70X. Se agregó una solución del intermediario 17a (0.0019 moles) en THF (10 mi). La mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó una solución de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona, (0.0028 moles) en THF (10 mi) a -70X. La mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (1.13 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/iPrOH/NH4OH 96/4/0.2; 15-40µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.04 g del compuesto 70 (4%; MH+:491). b) Preparación del compuesto 71 Este compuesto ha sido preparado de conformidad con B5a). El residuo (1 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1 ; 15-40 µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó. El residuo (0.32 g, 37%) se cristalizó a partir de éter diisopropílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0.133 g del compuesto 71 (15%, punto de fusión: 123X).

C. Métodos analíticos La masa de los compuestos se registró con CLEM (cromatografía de líquidos-espectrometría de masa). Se utilizaron tres métodos los cuales se describen a continuación. Los datos se recopilan en el cuadro 1 que aparece a continuación.

CLEM-método 1 El análisis CLEM se llevó a cabo (ionización por electropulverización en modo positivo, modo de exploración de 100 a 900 amu) en una columna C18 Kromasil (Interchim, Montlucon, FR; 5 µm, 4.6 x 150 mm) con un velocidad de flujo de 1 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 30% acetato de amonio 6.5 mM + 40% acetonitrilo + 30% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para obtener una condición de gradiente de 100 % A durante 1 minuto a 100% B en 4 minutos, 100% B durante 5 minutos a 100 % A en 3 minutos, y reequilibrar con 100 % A durante 2 minutos.

CLEM-método 2 Se llevó a cabo el análisis de CLEM (ionización por electropulverización en modo positivo y negativo (pulsado) con exploración de 100 a 1000 amu) en una columna C18 Kromasil (Interchim, Montlucon, FR; 3.5 µm, 4.6 x 100 mm) con un velocidad de flujo de 0.8 ml/mínuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% acetato de amonio 6.5 mM + 30% acetonitrilo + 35% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para obtener una condición de gradiente de 100 % A durante 1 minuto a 100% B en 4 minutos, 100% B a un velocidad de flujo de 1.2 ml/minuto durante 4 minutos a 100 % A a 0.8 ml/minuto en 3 minutos, y reequilibrar con 100% A durante 1.5 minuto.

CLEM-método 3 Se llevó a cabo el análisis CLEM (ionización por electropulverización en modo positivo, explorando de 100 a 900 amu) en una columna C18 Xterra MS (Waters, Milford, MA; 5 µm, 4.6 x 150 mm) con una velocidad de flujo de 1 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 85% acetato de amonio 6.5mM + 15% acetonitrilo; fase móvil B: 20% acetato de amonio 6.5 mM + 80% acetonitrilo) para obtener una condición de gradiente de 100 % A durante 3 minutos a 100% B en 5 minutos, 100% B a una velocidad de flujo de 1.2 ml/minuto durante 6 minutos hasta 100 % A a 0.8 ml/minuto en 3 minutos, y reequilibrar con 100 % A durante 3 minutos.

CUADRO 1 Método analítico utilizado EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS Preparación de suspensiones bacterianas para ensayos de susceptibilidad Las bacterias utilizadas en este estudio se cultivaron durante la noche en frascos que contenían 100 mi de Caldo de Cultivo Mueller-Hinton (Becton Dickinson - cat. no. 275730) en agua desionizada estéril, con agitación, a 37X. Se almacenaron "abastecimientos" (0.5 ml/tubo) a -70X hasta su utilización. Se llevaron a cabo titulaciones bacterianas en placas de microtítulo y se determinaron las unidades formadoras de colonias (CFUs). En general, se utilizó un nivel de inoculo de aproximadamente 100 CFUs para ensayos de susceptibilidad.

Ensayos de Susceptibilidad Antibacteriana: determinación de Clgo Ensayo de placas de microtítulo Se cargaron placas de microtítulo plásticas de 96 pozos estériles, de fondo plano con 180 µl de agua desionizada estéril, suplementada con 0.25% de BSA. Posteriormente, se agregaron soluciones de "abastecimiento" (7.8 x concentración de ensayo final) de compuestos en 45 µl volúmenes en la columna 2. Se realizaron directamente diluciones seriales de cinco veces (45 µl en 180 µl) en las placas de microtitulo de la columna 2 para alcanzar la columna 11. Se incluyeron muestras controles no tratadas con (columna 1) y sin (columna 12) inoculo en cada placa de microtítulo. Dependiendo del tipo de bacteria, se agregó aproximadamente 10 a 60 CFU por pocilio de inoculo bacteriano (100 TCID50), en un volumen de 100 µl en medio de caldo de cultivo 2.8x Mueller-Hinton, a las hileras A a la H, excepto la columna 12. Se agregó el mismo volumen de medio de caldo de cultivo sin inoculo a la columna 12 en la hilera A a H. Los cultivos se incubaron a 37X durante 24 horas bajo una atmósfera normal (incubador con válvula de aire abierta y ventilación continua). Al final de la incubación, un día después de la inoculación, el crecimiento bacteriano fue medido por fluorometría. Por lo tanto, se agregó resazurina (0.6 mg/ml) en un volumen de 20 µl a todos los pozos 3 horas después de la inoculación, y se re-incubaron las placas durante la noche. Un cambio de color del azul al rosa indicó el crecimiento de bacterias. Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro controlador por computadora (Cytofluor Biosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. El % de inhibición del crecimiento logrado por los compuestos se calculó de conformidad con métodos convencionales. Se definió la Clgo (expresada en µg/ml) como la concentración inhibitoria del 90% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en el cuadro 2.

Método de dilución en agar Los valores ICM99 (la concentración mínima para obtener 99% de inhibición del crecimiento bacteriano) pueden determinarse llevando a cabo el método de dilución en ágar estándar de conformidad con las guías de NCCLS * donde los medios utilizados incluyen ágar Mueller-Hinton. Instituto para Normas de Laboratorios Clínicos. 2005. Métodos para ensayos de susceptibilidad antimicrobiana de dilución para bacterias que crecen Aeróbicamente: norma aprobada - sexta edición (Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard -sixth edition) Ensayos de tiempo hasta la matanza Puede determinarse la actividad bacteriana o bacteriostática de los compuestos en un ensayo de tiempo hasta la matanza utilizando el método de microdilución en caldo de cultivo *. En un ensayo de tiempo hasta la matanza en Staphylococcus aureus y S. aureus resistente a meticilina (MRSA), el inoculo inicial de S. aureus y MRSA es 106 CFU / mi en caldo de cultivo Muller Hinton. Los compuestos antibacterianos se utilizan a la concentración de 0.1 a 10 veces la MIC (es decir, Clgo según lo determinado en ensayo de placas de microtítulo). Los pozos que no recibieron agente antibacteriano alguno constituyen el control del crecimiento de cultivo. Las placas que contenían el microorganismo y los compuestos de ensayo se incuban a 37X. Luego de 0, 4, 24, y 48 hrs. de incubación, las muestras se retiran para la determinación de los recuentos viables por dilución serial (10~1 a 10"6) en PBS estéril y cultivo en placas (200 µl) en ágar Mueller Hinton. Las placas se incuban a 37X durante 24 horas y se determina la cantidad de colonias. Pueden construirse curvas de la matanza trazando el log?0CFU por cada mi contra tiempo. Un efecto bactericida es comúnmente definido como una disminución de 3-log-?o en el número de CFU por cada mi en comparación con el inoculo no tratado. El potencia efecto residual de los fármacos se elimina mediante diluciones seriales y recuento de las colonias a la más alta dilución utilizada para el cultivo en placas. No se observó efecto residual alguno a la dilución de 10~2 utilizada para el cultivo en placas. Esto da como resultado un límite de detección de 5 X 102 CFU / mi o <2.7 log CFU/ml. * Zurenko.G.E. et al. In vitro activities of U-100592 y U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).

Determinación de niveles de ATP celulares A fin de analizar el cambio en la concentración de ATP celular total (utilizando ATP bioluminescence Kit, Roche), se llevan a cabo ensayos desarrollando un cultivo de "abastecimiento" de S. aureus (ATCC29213) en frascos de 100 mi de Mueller Hinton y se incuban en un agitador- incubador durante 24 hr a 37X (300 rpm). Se mide DO405 nm y se calculan las CFU/ml. Se diluyen los cultivos hasta 1 x 106 CFU/ml (concentración final para la medición de ATP: 1 x 105 CFU/100 µl por cada pocilio) y se agrega compuesto de ensayo a 0.1 hasta 10 veces la MIC (es decir, Clg0 según lo determinado en ensayos de placas de microtítulo). Se incuban estos tubos durante 0, 30 y 60 minutos a 300 rpm y 37 °C. Se utilizan 0.6 mi de suspensión bacteriana de los tubos con cierre instantáneo con tapa y se agrega a un nuevo tubo eppendorf de 2 mi. Se agrega 0.6 mi de reactivo de lisis celular (Kit de Roche), vórtice a velocidad máxima y se incuba durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se enfria en hielo. Se deja que el luminómetro se caliente hasta 30X (Luminoskan Ascent Labsystems con inyector). Se llena una columna (= 6 pozos) con 100 µl de la misma muestra. Se agregan 100 µl de reactivo Luciferase a cada pocilio utilizando el sistema de inyector. Se mide la luminiscencia durante 1 seg. ro N3 BSU 43639 significa Bacillus subtilis (ATCC43639); ECO 25922 significa Eschepchia coli (ATCC25922); ECO 35218 significa Escherichia coli (ATCC35218); ECO 1403 significa Eschenchia coli (ATCC1403);EFA 14506 significa Enterococcus faecalis (ATCC14506), EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 significa Listeria monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 significa Pseudomonas aerugmosa (ATCC27853); SMU 33402 significa Streptococcus mutans (ATCC33402), SPN 6305 significa Streptococcus pneumoniae (ATCC6305), SPY 8668 significa Streptococcus pyogens (ATCC8668); STA 43300 significa Staphylococcus aureus (ATCC43300); STA 25923 significa Staphylococcus aureus (ATCC25923); STA 29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); STA RMETH significa Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) (un aislado clínico de la Universidad de Antwerp). ATCC significa cultivo tisular tipificado Americano (American type tissue culture)

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una infección bacteriana, siendo dicho compuesto un compuesto de la fórmula (la) y (Ib) una sal de adición acida o básica farmacéuticamente aceptable del mismo, su forma estereoquímicamente isomérica, su forma tautomérica o su forma de N-óxido, donde R1 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1 , 2 ó 3; R2 es hidrógeno; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un número entero igual a 1 o 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno puede ser independientemente seleccionado entre alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 ; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional; R3 es alquilo, Ar, Aralquilo, Het o Het-alquilo; q es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; X es un enlace directo o CH2; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 en forma conjunta e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo formado por pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinílo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, píridinílo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tíomorfolinilo, cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo o pirimidinilo; R6 es hidrógeno o un radical de la fórmula en donde s es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; r es un número entero igual a 1 , 2, 3, 4 o 5; y R 1 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R11 próximos pueden tomarse en forma conjunta para formar junto con el anillo de fenilo al cual están unidos un naftilo; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=; R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonílo, mono-o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=0)-, Ar-C(=0)-; alquilo es un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono unidos a un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo formado por fenilo, naftilo, acenaftilo y tetrahídronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, halogenoalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo formado por N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimídazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede ser opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo de halógeno, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y yodo y halogenoalquilo es un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono unidos a un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halo; siempre y cuando R7 sea hidrógeno entonces el radical también puede ser colocado en posición 4 del anillo de quinolina; y siempre que la infección bacteriana sea otra distinta a una infección micobacteriana.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R1 es hidrógeno, halógeno o Het.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde R1 es halógeno.

4.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde p es igual a 1.

5.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 es alquiloxi; Het; Ar; mono o di(alquil)amino em donde alquilo puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos sustituyentes Ar; un radical de la fórmula en donde Z es N-R10; t es un número entero igual a 2; alquiloxi sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula en donde Z es CH2 y t es un número entero igual a 2.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde R2 es alquiloxi.

7.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 es naftilo, fenilo o Het, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde R3 es naftilo, fenílo, 3,5-dihalofenílo, tienilo, furanilo o benzofuranilo.

9.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde q es igual a 1.

10.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 y R5 cada uno independientemente es alquilo.

11.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R6 es bencilo o fenilo.

12.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R7 es hidrógeno.

13.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X es un enlace directo.

14.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde X es CH2.

15.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto es un compuesto de conformidad con la fórmula (la).

16.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la infección bacteriana es una infección con una bacteria gram-positiva.

17.- Una combinación de (a) un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos siempre que uno o más de otros agentes antibacterianos sean otros distintos a agentes antimicobacterianos.

18.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos siempre que uno o más de otros agentes antibacterianos sean otros distintos a agentes antimicobacterianos.

19.- El uso de una combinación como se reclama en la reivindicación 17 o una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 18 para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una infección bacteriana.

20.- Un producto que contiene (a) un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos siempre que uno o más de otros agentes antibacterianos sean otros distintos a agentes antimicobacterianos, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o consecutivo en el tratamiento de una infección bacteriana.

21.- Un compuesto seleccionado de una sal de adición acida o básica farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN El uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana siempre que la infección bacteriana sea otra distinta a una infección micobacteriana, siendo dicho compuesto un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) (la) <lb> una sal de adición acida o básica farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es 1 , 2 ó 3; R2 es hidrógeno; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente sustituido; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino donde alquilo puede ser opcionalmente sustituido; Ar; Het o un radical de la fórmula R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es cero, 1 , 2, 3 ó 4; X es un enlace directo o CH2; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 pueden tomarse en forma conjunta incluyendo el N al cual están unidos; R6 es hidrógeno o un radical de la fórmula R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=. JANSSEN P08/82F