MX2008000082A - Derivados de quinolina como agentes antibacterianos. - Google Patents
Derivados de quinolina como agentes antibacterianos.Info
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Abstract
Se describe el uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infeccion bacteriana siempre que la infeccion bacteriana sea otra que una infeccion Micobacteriana, siendo dicho compuesto un compuesto de formula (la) o (lb) (ver formulas) su sal de adicion de acido o de base farmaceuticamente aceptable, su forma esteroquimicamente isomerica, su forma tautomerica o su forma de N-oxido, donde R1 es hidrogeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es 1 a 4; R2 es hidrogeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o (ver formula) donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es Ar o Het; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrogeno, alquilo o bencilo; o R4 R5 son tomados en conjunto incluyendo el N al cual estan unidos; R6 es hidrogeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R6 proximos pueden tomarse en conjunto para formar -CH=CH-CH=CH-; r es 1 a 5; R7 es hidrogeno, alquilo. Ar o Het; R8 es hidrogeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman -CH=CH-N=; Alk es un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 atomos de carbono.
Description
DERIVADOS DE QU1NOLINA COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS
La presente invención se refiere al uso de derivados de quinolina para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana. La resistencia a agentes antibióticos de primera línea es un problema emergente. Algunos ejemplos importantes incluyen Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, salmonellae multi-resistente. Las consecuencias de la resistencia a agentes antibióticos son severas. Las infecciones causadas por microbios resistentes no pueden responder al tratamiento, dando como resultado enfermedad prolongada y mayor riesgo de muerte. Las fallas del tratamiento también conducen a períodos de infectividad más largos, los cuales aumentan los números de personas infectadas que se mueven en la comunidad y exponiendo de esa manera a la población en general al riesgo de contraer una infección de cepa resistente. Los hospitales son un componente crítico del problema de la resistencia antimicrobiana en el mundo entero. La combinación de pacientes altamente susceptibles, uso antimicrobiano intensivo y prolongado, y infección cruzada ha dado como resultado infecciones con patógenos bacterianos altamente resistentes. La automedicación con agentes antimicrobianos es otro factor importante que contribuye a la resistencia. Los agentes antimicrobianos automedicados pueden ser innecesarios, son a menudo dosificados en forma inadecuada, o pueden no contener cantidades adecuadas de fármaco activo. El cumplimiento por parte del paciente con el tratamiento recomendado es otro problema mayor. Los pacientes se olvidan de tomar la medicación, interrumpen su tratamiento cuando comienzan a sentirse mejor, o puede no tener las posibilidades de llevar a cabo el tratamiento completo, creando de esa manera un entorno ideal para que los microbios se adapten en lugar de que sean eliminados. Debido a la resistencia emergente a múltiples antibióticos, los médicos se ven confrontados con infecciones para las cuales no hay terapia eficaz. La morbidez, mortalidad y costos financieros de tales infecciones imponen una carga en aumento para los sistemas del cuidado de la salud en todo el mundo. Por lo tanto, existe una gran necesidad de brindar nuevos compuestos para tratar infecciones bacterianas, especialmente para el tratamiento de infecciones causadas por cepas resistentes. El documento WO 2004/011436 describe derivados de quinolina sustituida que tienen actividad contra Micobacterias, en particular contra Mycobacterium tuberculosis. Un compuesto en particular de estos derivados de quinolina sustituida es descrito en Science (2005), 307, 223-227. Se ha descubierto ahora que los derivados de quinolina descritos en el documento WO 2004/011436 también muestran actividad contra otras bacterias que no sean Micobacterias. Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, siendo dicho compuesto un compuesto de la fórmula (la) o (Ib)
su sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable, su forma estereoquímicamente isomérica, su forma tautomérica o su forma de N-óxido, donde R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero ¡gual a 1 , 2, 3 o 4 ; R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula
donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es Ar o Het; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 en forma conjunta e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-¡midazolin¡lo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo o pirimidinilo; R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo ; o dos radicales R6 próximos pueden ser tomados en forma conjunta para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- ; r es un número entero igual a 1 , 2, 3, 4 o 5; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo ; o R8 y R9 en forma conjunta forma el radical -CH=CH-N=;
alquilo es un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono ; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono adherido a un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi u oxo; Alk es un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; Ar es un homociclo seleccionado del grupo formado por fenilo, naftilo, acenaftilo y tetrahidronaftilo, cada homociclo opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo formado por hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo formado por N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo y benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar sustituido opcionalmente con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, alquilo, alquiloxi, y Ar-carbonilo; halo es un sustituyente seleccionado del grupo formado por flúor, cloro, bromo y yodo; y haloalquilo es un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono adherido a un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halo; siempre que la infección bacteriana no sea una infección Micobacteriana. La presente invención también se refiere a un método para tratar una infección bacteriana en un mamífero, en particular un mamífero de sangre caliente, más en particular un humano, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención al mamífero. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (la) y (Ib) se interrelacionan en que por ejemplo un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ib), con R9 igual a oxo es el equivalente tautomérico de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (la) con R2 igual a hidroxi (tautomerismo ceto-enol). En la estructura de esta solicitud, alquilo es un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unidos a un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede sustituirse opcionalmente con hidroxi, alquiloxi u oxo. Preferentemente, alquilo es metilo, etilo o ciclohexilmetiío, más preferentemente metilo o etilo. Una modalidad interesante de alquilo en todas las definiciones empleadas más arriba o a continuación es aIquiloC-?-6 que representa un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo, pentilo, hexilo, etcétera. Un subgrupo preferido de alquiloC-?-6 es alquiloC-?-4 que representa un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-metíl-etílo, etcétera. En la estructura de esta solicitud, Alk es un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, en particular Alk es alcanodiiloC1 6 que representa un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodiilo o etileno, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodíilo, etcétera.
En la estructura de esta solicitud, Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo. Preferentemente, Ar es naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo o alquiloxi. En la estructura de esta solicitud, Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo y benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede sustituirse opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de halo, hidroxi, alquilo, alquiloxi y Ar-carbonilo. Preferentemente, Het es furanilo, piperidinilo, pirídínilo o benzo[1 ,3]dioxolilo o Het es tienilo, furanilo, piridinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo. En la estructura de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y yodo y haloalquilo es un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unidos a un radical de hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halo. Preferentemente, halo es bromo, flúor o cloro y preferentemente, haloalquilo es pol¡haloalquiloC-?-6 que es definido como alquiloC?-6 mono- o polihalosustituido, por ejemplo, metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluormetilo o trifluormetilo, ,1-diflúor-etilo, etcétera. En caso de que más de un átomo de halo esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de haloalquilo o polihaloalquiloC?-6, los mismos pueden ser los mismos o diferentes. En la definición de Het, se pretende incluir todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2/-/-pirrolilo. El Ar o Het mencionados en las definiciones de los sustituyentes de los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) (ver por ejemplo R3) según se mencionó anteriormente o se mencionará a continuación pueden estar unidos al remanente de la molécula de la fórmula (la) o (Ib) a través de cualquier heteroátomo o carbono de anillo según corresponda, a menos que se especifique lo contrario. De este modo, por ejemplo, cuando Het es imidazolilo, puede ser 1 -imidazolilo, 2-imidazoliIo, 4-imidazolilo, etcétera.
-
Las líneas traídas de los sustituyentes a los sistemas de anillo indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos de anillo adecuados. Cuando dos radicales R6 próximos se toman de manera conjunta para formar un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-CH=CH-, esto significa que los dos radicales R6 próximos forman de manera conjunta con el anillo de fenilo al cual están unidos un naftilo. Para utilización terapéutica, las sales de los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) son aquellas en donde el contraión es farmacéuticamente aceptable. No obstante, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden asimismo encontrar utilización, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean o no farmacéuticamente aceptables, se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables según se mencionó anteriormente o se mencionará a continuación intentan comprender las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) son capaces de formar. Las últimas pueden obtenerse convenientemente mediante el tratamiento de la forma base con tales ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halhídrico, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico, etcétera; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico, etcétera; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1 ,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos del estilo. Inversamente la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con álcali en la forma base libre. Los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sales de adición amina o metálicas no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Algunas formas de sales base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, etcétera, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas aromáticas y alifáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanodiol, hidrabamina, y las sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina, etcétera. Inversamente la forma de la sal puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre. El término "sal de adición" comprende asimismo las formas de adición de hidratos y solventes que los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) son capaces de formar. Algunos ejemplos de tales formas son hidratos, alcoholatos, etcétera. Las formas N-óxido de los presentes compuestos pretenden comprender los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) en donde uno o varios átomos de nitrógeno terciario se oxidan al así llamado N-óxido. Los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) pueden convertirse en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede generalmente llevarse a cabo mediante la reacción del material de partida de la fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Algunos peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; algunos peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo hidro-peróxido de t.butilo. Algunos solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol, etcétera, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales solventes.
Se percibirá que algunos de los compuestos de la fórmula (I) y sus N-óxidos o sales de adición pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas. Los compuestos de las fórmulas (la) y (Ib) y algunos de los compuestos intermedios invariablemente tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura que pueden conducir a por lo menos 4 estructuras estereoquímicamente diferentes. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" según se utilizó anteriormente o se utilizará a continuación define todas las formas estereoisoméricas posibles que los compuestos de la fórmula (la) y (Ib), y sus N-óxidos, sales de adición o derivados fisiológicamente funcionales pueden poseer. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas, y dichas mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados bivalentes cíclicos pueden tener la configuración cis- o trans-. Los compuestos que comprenden dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho enlace doble. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por un experto en la técnica. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) tienen el propósito de obviamente ser abarcadas dentro del alcance de esta invención. Siguiendo convenciones de nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida se encuentran presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en regla de secuencia Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R* ] o [R*,S*¡, donde R* se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*\ indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad distinta. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estéreo se especificaría como S-[R*,S*\. Si se emplean "a" y "ß": la posición del sustituyente de prioridad más alta en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo que tiene el número de anillo más bajo está arbitrariamente siempre en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad más alta en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos relativa a la posición del sustituyente de prioridad más elevada en el átomo de referencia se denomina "a", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "ß", si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos. Cuando se indica una forma estereoisomérica específica, esto significa que dicha forma es sustancialmente libre, es decir asociada con menos de 50 %, preferentemente menos de 20 %, más preferentemente menos de 10 %, incluso con mayor preferencia menos de 5 %, aún con más preferencia menos de 2 % y todavía más preferentemente menos de 1 % de otro/s isómero/s. De este modo, cuando un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) se especifica por ejemplo como (aS, ßR), esto significa que el compuesto se encuentra sustancialmente libre del isómero (aR, ßS). Los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de la fórmula (la) y (Ib) pueden convertirse en las formas de sales diastereoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros se liberan de ahí medíante álcali. Un modo alternativo de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) implica cromatografía líquida utilizando una fase fija quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras pueden asimismo derivarse de formas estereoquímícamente isoméricas puras de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferentemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros. Las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) pretenden comprender aquellos compuestos de la fórmula (la) y (Ib) en donde por ejemplo un grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomerismo ceto-enol). La invención también comprende compuestos derivados (usualmente denominados "pro-fármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, que se degradan in vivo para proporcionar los compuestos de acuerdo con la invención. Los profármacos son generalmente (aunque no siempre) de potencia inferior en el receptor objetivo que los compuestos a los cuales son degradados. Los pro-fármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen que su administración sea difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo escasamente soluble, puede transportarse deficientemente a través del epitelio mucoso, o puede tener una vida media en plasma indeseablemente corta. Pueden encontrarse comentarios ulteriores sobre pro-fármacos en Stella, V. J. er al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473. Las formas de pro-fármacos de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán generalmente compuestos de acuerdo con la fórmula (la) y (Ib), las sales de adición de base o ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas N-óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que es esterificado o amidado. Incluidos en tales grupos ácidos esterificados se encuentran los grupos de la fórmula -COOR*, donde R es un aiquiloC^, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos:
Los grupos amidados incluyen grupos de la fórmula - CONRyRz, en donde Ry es H, alqu¡loC-?-6, fenilo o bencilo y Rz es -OH, H, alquiloC?-6, fenilo o bencilo. Los compuestos de acuerdo con la ¡nvención que tienen un grupo amino pueden derivarse con una cetona o un aldehido tal como formaldehído para formar una base Mannich. Esta base se hidroliza con cinética de primer orden en solución acuosa. Cuando sea que se utilice en este trabajo, el término
"compuestos de la fórmula (la) o (Ib)" pretende incluir asimismo sus sales de adición de base o ácido farmacéuticamente aceptables, sus formas N-óxido, sus formas tautoméricas o sus formas estereoquímicamente isoméricas. Son de especial interés aquellos compuestos de la fórmula (la) o (Ib) que son estereoquímicamente puros. Una primera modalidad interesante de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) en donde Alk representa metileno o etileno, en particular etileno.
Una segunda modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente como modalidad interesante donde R1 es hidrógeno, halo, ciano, Ar, Het, alquilo, y alquiloxi; p es un número entero igual a 1 , 2, 3 o 4; en particular 1 o 2; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio o
un radical de fórmula donde Y es O; R3 es Ar o Het; R y R cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; R6 es hidrógeno, halo o alquilo; o dos radicales R6 próximos pueden ser tomados en forma conjunta para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- ; r es un número entero igual a 1 ; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 en forma conjunta forman el radical -CH=CH-N=; alquilo es un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono adherido a un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; Alk es etileno; Ar es un homociclo seleccionado del grupo formado por fen?lo, naftilo, acenaftilo y tetrahídronaftilo, cada homociclo opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo formado por halo, haloalquilo, ciano, alquiloxi y morfolinilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo formado por N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, furanilo, tienilo, piridinilo y pirimidinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo y benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar sustituido opcionalmente con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo o Ar-carbonilo; y halo es un sustituyente seleccionado del grupo formado por flúor, cloro y bromo. haloalquilo es un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono adherido a un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halo. Una tercera modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante donde R es hidrógeno, halo, alquilo, alquiloxi, Ar o Het; preferentemente, R1 es hidrógeno, halo, alquilo o alquiloxi; más preferentemente, R1 es hidrógeno o halo; con máxima preferencia R1 es halo, por ejemplo bromo o cloro, en particular bromo. Una cuarta modalidad interesante se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante donde p es igual a 1 ó 2; preferentemente p es igual a 1 ; más preferentemente p es ¡gual a 1 y R1 no es hidrógeno. Una quinta modalidad interesante se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante donde p es igual a 1 y dicho sustituyente R1 está ubicado en posición 5, 6 ó 7 del anillo de quinolina; preferentemente en posición 6. Una sexta modalidad interesante se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante donde R2 es hidrógeno, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquiloxi o mono o di(alquil)amino; preferentemente, R2 es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio; más preferentemente, R2 es alquiloxi o alquiltio; más preferentemente aun, R2 es alquiloxi, en particular alquiloxi C- ; más en particular metiloxi. Una séptima modalidad interesante se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante donde R3 es Ar, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, dicho sustítuyente es preferentemente un halo, haloalquilo, alquiloxi, haloal.quiloxi o alquilo; más preferentemente dicho sustituyente es un halo, haloalquilo o alquiloxi; aun más preferentemente dicho sustituyente es un halo o alquiloxi; más preferentemente aun dicho sustituyente es un halo; preferentemente, Ar en la definición de R3 es naftilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 átomos de halo, en particular 4-halofenilo; más preferentemente, R3 es naftilo o fenilo; con máxima preferencia R3 es 1 -naftilo o fenilo. Otra modalidad interesante se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante donde R3 es Het, en particular benzo[1 ,3]dioxolilo. Una octava modalidad interesante se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante donde R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; preferentemente hidrógeno o alquilo, en particular hidrógeno o alquiloC^; más preferentemente alquüoC?-4; más preferentemente aun metilo. Una novena modalidad interesante se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante donde R4 y R5 en forma conjunta e incluyendo al N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo formado por pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidínilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo o pirimidinilo; preferentemente R4 y R5 en forma conjunta e incluyendo al N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo formado por pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo o pirimidinilo; más preferentemente R4 y R5 en forma conjunta e incluyendo al N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo formado por piperidinilo o morfolinilo, en particular un piperidinilo. Una décima modalidad interesante se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante donde R6 es hidrógeno, alquilo, alquiloxi o halo; preferentemente, R6 es hidrógeno. Una decimoprimer modalidad interesante se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante donde r es 1 ó 2; preferentemente r es 1. Una decimosegunda modalidad interesante se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante donde R7 es hidrógeno o metilo; preferentemente R7 es hidrógeno. Una decimotercera modalidad interesante se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante donde, para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ib) solamente, R8 es hidrógeno o alquilo; y R9 es oxo; preferentemente R8 es alquilo, preferentemente metilo, y R9 es oxo. Una decimocuarta modalidad interesante se refiere a un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante donde el compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la). Una decimoquinta modalidad interesante se refiere a un compuesto de fórmula (la) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante donde son aplicables una o más, preferentemente todas, las siguientes definiciones: R1 es hidrógeno, halo, alquilo, alquíloxi, Ar o Het; en particular hidrógeno, halo, alquiloC-M, alquiloxi C-?-4, Ar o Het; más en particular hidrógeno, bromo, metilo, metiloxí, hidroximetilo, fenilo, piridinilo, tienilo o furanilo; p = 1 ó 2; en particular 1 ; R2 es alquiloxi, alquiltio, mono-o di(alquil)amino, alquiloxialquiloxi; en particular alquiloxi C . alquiltio C-M, mono- o di(alquilC-?-4)amino, alquiloxiCi^alquiloxiCi^alquiloxiCi^; más en particular alquiloxi C-M, tal como metiloxi; R3 es naftilo, fenilo, cada uno de dichos sistemas de anillos está opcionalmente sustituido; en particular fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi o alquilo; o naftilo; más en particular fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halo, haloalquilo C-M, alquiloxi C- , haloalquiloxi C-M O alquilo C- ; O naftilo; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo; en particular hidrógeno o alquilo Cx, más en particular hidrógeno o metilo; o R4 y R5 en forma conjunta e incluyendo el N al cual están unidos forman un piperidinilo; R6 es hidrógeno, halo, alquilo o alquiloxi; en particular hidrógeno, halo, alquilo C- o alquiloxi C- ; r es igual a 1 ; R7 es hidrógeno; Alk es metileno o etileno. Una decimosexta modalidad interesante es el uso de un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram positiva y/o gram negativa. Una decimoséptima modalidad interesante es el uso de un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram positiva. Una decimooctava modalidad interesante es el uso de los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram negativa. Una decimonovena modalidad interesante es el uso de un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana donde el compuesto de la fórmula (la) o (Ib) tiene una IC90 < 15 µl/ml contra por lo menos una bacteria, en particular una bacteria gram positiva; preferentemente una IC90 < 10 µl/ml; más preferentemente una ICg0 < 5 µl/ml; el valor IC90 se determina según lo descrito más adelante en este documento. Preferentemente, en los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según lo mencionado anteriormente en la presente como modalidad interesante, el término "alquilo" representa alquiloC-?-6, más preferentemente alquiloC . Los compuestos preferidos se seleccionan de los siguientes compuestos :
su sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable , su forma estereoquímicamente isomérica, su forma tautomérica o su forma de N-óxido. Especialmente los compuestos preferidos se seleccionan del compuesto 14, 15, 7, 8, 9, 20, 39, 37, 38, 55 y 40 (ver los Cuadros que aparecen más adelante), su N-óxido, su forma tautomérica o su forma estereoquímicamente isomérica; en particular los compuestos preferidos son los compuestos 39, 37, 38, 55 y 40, su N-óxido, su forma tautomérica o su forma estereoquímicamente isomérica. La presente invención también se refiere a cualquier compuesto de los Cuadros 1 a 5 que aparecen más adelante en este documento. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre
su sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable, su forma estereoquímicamente isomérica, su forma tautomérica o su forma de N-óxido.
La presente ¡nvención también se refiere a un compuesto seleccionado entre
su sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable , su forma estereoquímicamente isomérica, su forma tautomérica o su forma de N-óxido. La presente invención también se refiere a un compuesto seleccionado entre
su sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable , su forma estereoquímicamente isomérica, su forma tautomérica o su forma de N-óxido. Preferentemente, el compuesto de la fórmula (!a) o (lb) es un diastereoisómero particular (sustancialmente libre del/los otro/s diastereoisómero/s). En caso de que el compuesto de la fórmula (la) o (Ib) tenga dos centros quirales, esto significa que el compuesto es una mezcla racémica de enantiómeros (R,S) y (S,R) o una mezcla racémica de los enantiómeros (R,R) y (S,S). De aquí en adelante, las mezclas racémicas de 2 enantiómeros se indican como diastereoisómeros A o B. Que la mezcla racémica esté indicada como A o B depende de si es aislada en el protocolo de síntesis primero (es decir, A) o segundo (es decir, B). Más preferentemente, el compuesto de la fórmula (la) o (Ib) es un enantiómero particular (sustancialmente libre de otros enantiómeros). En el caso de que el compuesto de la fórmula (la) o (Ib) tenga dos centros quirales, esto significa que el compuestos el enantiómero (R,S), (S,R), (R,R) o (S,S). De aquí en adelante, dichos enantiómeros particulares se indican como A1 , A2, B1 o B2. Que el enantiómero esté indicado como A1 , A2, B1 o B2 depende de si es aislado primero o segundo en el protocolo de síntesis. Los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) pueden prepararse de acuerdo con los métodos descriptos en el documento WO 2004/011436, que se incorpora aquí como referencia. En general, los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse mediante una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por un experto en la técnica. En particular, los compuestos de acuerdo con la fórmula (la) pueden prepararse mediante reacción de un compuesto intermedio de la fórmula (II) con un compuesto intermedio de la fórmula (lll) de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (1):
Esquema 1
(ll) (lll)
utilizando nBuLi en una mezcla de diisopropil-amina y tetrahidrofurano, en donde todas las variables se definen como en la fórmula (la). El agitado puede mejorar el índice de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre -20 y -70 °C. El mismo procedimiento de reacción puede utilizarse para sintetizar compuestos de la fórmula (Ib). Los materiales de partida y los compuestos intermedios de la fórmula (II) y (III) son compuestos que se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de la fórmula (ll-a) o (ll-b) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (2):
Esquema 2
donde todas las variables se definen como en la fórmula (la). El esquema de reacción (2) comprende el paso (a) en el cual una anilina sustituida apropiadamente se reacciona con un acilcloruro apropiado tal como cloruro de 3-fenilpropionilo, cloruro de 3-fluorbencenopropionilo o cloruro de p-clorobencenopropionilo, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina y un solvente inerte a la reacción adecuado, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede convenientemente llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. En un próximo paso (b) el aductor obtenido en el paso (a) se reacciona con cloruro de fosforilo (POCI3 ) en presencia de NN-dimetilformamida (formilación Vilsmeier-Haack seguida por ciclación). La reacción puede convenientemente llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. En un próximo paso (c-1), un grupo R2 específico, en donde R2 es por ejemplo un radical alquiloxiC-?-6 es introducido mediante reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (b) con alquiloO-C-?-6 en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo alquiloHO-C-?-6. El compuesto intermedio obtenido en el paso (b) puede también convertirse en un compuesto intermedio en donde R2 es por ejemplo un radical alquiltioC?-6 mediante reacción con S=C(?H2)2 en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol (paso (c-2)) seguido por reacción con alquilo-IC^e en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2C03 y un solvente adecuado, tal como por ejemplo 2-propanona. El compuesto intermedio obtenido en el paso (b) puede asimismo convertirse en un compuesto intermedio en donde R2 es ?(R2a)(alquilo) en donde R2a es hidrógeno o alquilo, mediante reacción con una sal adecuada de ?H(R2a)(alquilo) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de potasio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo (paso (c-3)). El compuesto intermedio obtenido en el paso (b) puede asimismo convertirse en un compuesto intermedio en donde R2 es alquiloxialquiloxi opcionalmente sustituido con alquiloxi, dicho R2 es representado mediante R2b, mediante reacción con alquiloxialquilOH opcionalmente sustituido con alquiloxi en presencia de NaH y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano (paso (C-4)). Los compuestos intermedios de acuerdo con la fórmula (ll-e) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (3), en donde en un primer paso (a) una indol-2,3-diona sustituida se reacciona con un 3-fenilpropionaldehído opcionalmente sustituido en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de sodio (reacción Pfitzinger), luego de la cual el compuesto de ácido carboxílico es descarboxilado en un próximo paso (b) a alta temperatura en presencia de un solvente inerte a la reacción tal como difeniléter.
Esquema 3
(ll-e) Es evidente que en las reacciones precedentes y siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Es además evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica, pueden aislarse de su mezcla mediante técnicas conocidas, en particular cromatografía preparatoria, tal como HPLC preparativa, cromatografía quiral. Los diastereoisómeros individuales o enantiómeros individuales pueden obtenerse asimismo mediante Cromatografía de Fluidos Super Crítica (SCF, sigla correspondiente al término en inglés "Supercritical Fluid Chromatography"). Los compuestos intermedios de la fórmula (lll) son compuestos que se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de la fórmula (lll) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (4):
Esquema 4
(lll) Plazca El Esquema de reacción (4) comprende el paso (a) en el cual por ejemplo un ácido adecuado se hace reaccionar con NH(CH3)(OCH3) en presencia de 1 , l'-carbonildiimidazol y un solvente adecuado, tal como por ejemplo CH2CI2. En un próximo paso (b), el producto obtenido en el paso (a) se reacciona con reactivos Grignard (CH3MgCI) en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. En un próximo paso (c), un grupo amino (-NR4R5) se introduce mediante reacción de un compuesto intermedio obtenido en el paso (b) con una amina primaria o secundaria HNR4R5 en presencia de CH2(=0), un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, etcétera, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol. Los compuestos intermedios de la fórmula (lll) en donde Alk representa etileno, dichos compuestos intermedios que son representados por la fórmula (lll-a), pueden preparase alternativamente de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (5):
Esquema 5
(lll-a) El esquema de reacción 5 comprende el paso (a) en donde un aldehido adecuado se reacciona con acetona en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio. En un próximo paso (b), el producto obtenido en el paso (a) se reacciona con una amina primaria o secundaria HNR R5 en presencia de CH2(=0), un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, etcétera, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol. En un próximo paso (c), el producto obtenido en el paso (b) es hidrogenado (H2) en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo agua y un alcohol, por ejemplo etanol. Los compuestos de la fórmula (la) o (lb) pueden asimismo convertirse uno en el otro siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en la técnica, que comprenden la reacción descripta más adelante. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) en donde
R1 es halo, en particular bromo pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) en donde R1 es hidrógeno, mediante reacción con HCOONH en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol. Las mismas condiciones de reacción pueden utilizarse para convertir un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) en donde R4 es bencilo en un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) en donde R4 es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) en donde R1 es halo, en particular bromo, pueden también convertirse en un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) en donde R1 es Het, en particular piridina, mediante reacción con un derivado de ácido borónico adecuado de Het, por ejemplo ácido piridin-3-borónico, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo (trifenilfosfina)paladio(O), en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo éter dimetílico de etilenglicol, y una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de sodio. Los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) en donde R1 es halo, en particular bromo, pueden también convertirse en un compuesto intermedio en donde R1 es formilo mediante reacción con
NN-dimetilformamida en presencia de nBuLi y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Estos compuestos intermedios pueden luego convertirse en un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) en donde R1 es -CH2-OH mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo ?aBH4 y en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol, y tetrahidrofurano. Según se indicó anteriormente, los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) pueden utilizarse como agentes antibacterianos. En general, los patógenos bacterianos pueden clasificarse como o bien patógenos gram-positivos o bien patógenos gram-negativos. Los compuestos antibióticos con actividad contra ambos patógenos gram-positivos y gram-negativos se asocian generalmente con un amplio espectro de actividad. Se cree que los compuestos de la presente invención son activos contra patógenos bacterianos gram-positivos y/o gram-negativos. En particular, los presentes compuestos son activos contra al menos una bacteria gram-positiva, preferentemente contra varias bacterias gram-positivas, más preferentemente contra una o más bacterias gram-positivas y/o una o más bacterias gram-negativas. Los presentes compuestos poseen actividad bactericida o bacteriostática. Los Ejemplos de bacterias aeróbicas y anaeróbícas gram-positivas y gram-negativas, incluyen Estafilococos, por ejemplo S. aureus; Enterococos, por ejemplo E. faecalis; Estreptococos, por ejemplo S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; Bacilos, por ejemplo Bacillus subtilis; Listeria, por ejemplo Listeria monocytogenes; Haemophilus, por ejemplo H. influenza; Moraxella, por ejemplo M. catarrhalis; Pseudomonas, por ejemplo Pseudomonas aeruginosa; y Escherichia, por ejemplo E. coli. Los patógenos gram-positivos, por ejemplo Estafilococos, Enterococos y Estreptococos son particularmente importante debido al desarrollo de cepas resistentes las cuales son difíciles de tratar y difíciles de erradicar de por ejemplo un ambiente de hospital una vez que se establecen. Los ejemplos de tales cepas son Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos coagulasa-negativos resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faecium con resistencia múltiple. Los compuestos de la presente invención también muestran actividad contra cepas bacterianas resistentes. Los compuestos de la presente ¡nvención son especialmente activos contra Streptococcus pneumoniae y/o Staphylococcus aureus, incluyendo Staphylococcus aureus resistentes tales como por ejemplo Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA), especialmente contra Staphylococcus aureus, incluyendo Staphylococcus aureus resistentes. Los presentes compuestos tienen especialmente una buena actividad contra SPN 6305 (Streptococcus pneumoniae (ATCC6305)) y/o STA 29213 (Staphylococcus aureus (ATCC29213)). En particular, los compuestos de la presente invención son activos sobre aquellas bacterias de las cuales la viabilidad depende del funcionamiento apropiado de F1 F0 ATP sintasa. Sin limitarse a teoría alguna, se describe que la actividad de los presentes compuestos radica en la inhibición de la F1F0 ATP sintasa, en particular la inhibición del complejo FO de la F1 F0 ATP sintasa, más en particular la inhibición de la subunidad c del complejo FO de la F1 F0 ATP sintasa, conduciendo a la matanza de las bacterias por depleción de los niveles de ATP celulares de las bacterias. Siempre que se utiliza en lo que antecede o en lo que sigue, la expresión "los compuestos pueden tratar una infección bacteriana" quiere decir que los compuestos pueden tratar una infección con una o más cepas bacterianas. Siempre que se utiliza en lo que antecede o en lo que sigue, la expresión "la infección bacteriana no es una infección Micobacteriana" quiere decir que la infección bacteriana es diferente a una infección con una o más cepas Micobacterianas. Los compuestos de la presente invención tienen una t-?/2 aceptable, es decir la vida media (t? 2) de un compuesto se refiere al período de tiempo necesario para que se reduzca la cantidad del compuesto en el cuerpo (o concentración en plasma) a la mitad de su nivel original a través de diversos procesos de eliminación. La dosis exacta y la frecuencia de administración de los presentes compuestos depende del compuesto en particular de la fórmula (la) o (Ib) utilizada, la afección en particular que se está tratando, la severidad de la afección que se está tratando, la edad, peso, sexo, dieta, tiempo de administración y condiciones físicas generales del pacientes en particular, del modo de administración así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es evidente que la cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención. El compuesto de la presente invención puede ser administrado en forma farmacéuticamente aceptable opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos y las composiciones que comprenden los compuestos pueden administrarse por rutas tales como la tópica, local o sistémica. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir el compuesto en los tejidos del cuerpo, por ejemplo, administración intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal, y oral. La dosificación específica de agente antibacteriano que se va a administrar, así como también la duración del tratamiento, pueden ajustarse según lo necesario. Las infecciones bacterianas las cuales pueden ser tratadas por los presentes compuestos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones de oído externo, infecciones de oído medio, tales como otitis media aguda, infecciones de los senos cranianos, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, encías y mucosa, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones óseas y articulares, infecciones cutáneas y de la estructura cutánea, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de cirugía, y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunosuprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia para cáncer, o pacientes con transplante de órgano. Dado el hecho de que los compuestos de fórmula (la) o (Ib) son activos contra infecciones bacterianas, los presentes compuestos pueden ser combinados con otros agentes antibacterianos con el objeto de combatir eficazmente las infecciones bacterianas. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib), y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes siempre que uno o más otros agentes antibacterianos sean diferentes a los agentes antimicobacterianos. La presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib), y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes siempre que uno o más otros agentes antibacterianos sean diferentes a los agentes antimicobacterianos, para utilizar como una medicina. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz terapéutica de (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib), y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes siempre que uno o más otros agentes antibacterianos sean diferentes a los agentes antimicobacterianos, también está comprendida por la presente invención. La presente invención también se refiere al uso de una combinación o composición farmacéutica según lo definido anteriormente para el tratamiento de una infección bacteriana. La presente composición farmacéutica puede tener diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas, pueden citarse todas las composiciones generalmente empleadas para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz de los compuestos particulares, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, dicho portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de unidad de dosificación adecuada, en particular, para la administración por vía oral o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico habitual tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas de unidad de dosificación orales más ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador comprenderá generalmente agua estéril, al menos en gran parte, si bien pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales se convierten, prontamente antes del uso, en preparaciones en forma líquida. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferentemente comprenderá entre 0.05 y 99 % en peso, más preferentemente entre OJ y 70% en peso de los ingredientes activos, y, entre 1 y 99.95% en peso, más preferentemente entre 30 y 99.9 % en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en la composición total. Las relaciones peso a peso del compuesto de fórmula (la) o (Ib) y (b) el o los otros agentes antibacterianos cuando se administran como una combinación pueden determinarse por el experto en la técnica. Dicha relación y la dosificación exacta y frecuencia de administración depende del compuesto en particular de la fórmula (la) o (Ib) y el o los otros agentes antibacterianos utilizados, la afección en particular que se está tratando, la severidad de la afección que se está tratando, la edad, peso, sexo, dieta, tiempo de administración y estado físico en general del paciente en particular, el modo de administración así como también otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es evidente que la cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención. Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) y uno o más agentes antibacterianos diferentes pueden combinarse en una preparación única o pueden formularse en preparaciones separadas de modo que puedan administrarse en forma simultánea, separada o consecutiva. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un producto o equipo que contiene (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib), y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes siempre que uno o más agentes antibacterianos diferentes sean diferentes a agentes antimicobacterianos, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o consecutivo en el tratamiento de una infección bacteriana. La composición farmacéutica puede contener adicionalmente diversos otros ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizante, agente regulador de pH, agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, agente tensioactivo, conservante, saborizante o colorante. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de dosificación como se utiliza en este trabajo se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como unidades de dosificación, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de unidad de dosificación son tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, pastillas, supositorios, soluciones inyectables o suspensiones y similares, y sus múltiplos segregados. La dosis diaria del compuesto de acuerdo con la invención, variará, naturalmente, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad bacteriana indicada.
Los otros agentes antibacterianos los cuales pueden combinarse con los compuestos de fórmula (la) o (Ib) son agentes antibacterianos conocidos en la técnica. Los otros agentes antibacterianos comprenden antibióticos del grupo de ß-lactama tales como penicilinas naturales, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas naturales, cefalosporinas semisintéticas, cefamicinas, 1 -oxacefemas, ácidos clavulánico, penemas, carbapenemas, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglucósidos; nucleósidos tales como N-nucleósidos, C-nucleósidos, nucleósidos carbocíclicos, blasticidina S; macrólidos tales como macrólidos de anillos de 12 miembros, macrólidos de anillos de 14 miembros, macrólidos de anillos de 16 miembros; ansamicinas; péptidos tales como bleomicinas, gramicidínas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos péptidos de anillo grande que contienen ligamientos de lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, amikamicina, neocarzinostatina, stendomicina, viomicina, virginiamicina; cicioheximida; cicloserina; variotina; sarkomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enediinas. Los antibióticos específicos los cuales pueden combinarse con los pesentes compuesros de fórmula (la) o (Ib) son por ejemplo bencilpenicilina (potásica, procaina, benzatina), fenoximetilpenicilina (potásica), feneticilína potásica, propicilina, carbenicilina (disódica, fenilsódica, indanilsódica), sulbenicilina, ticarcilina disódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactama sódica, clorhidrato de talampicilina, clorhidrato de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxil, cefradina, cefroxadina, cefapirina sódica, cefalotina sódica, cefacetril sódico, cefsulodin sódico, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazona sódica, cefamandol, clorhidrato de vefotiam, cefazolina sódico, ceftizoxima sódica, cefotaxima sódica, clorhidrato de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, ácido clavulánico, imipenem, aztreonam, tetraciclína, clorhidrato de clortetraciclina, demetílclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, clorhidrato de daunorubicina, doxorubicina, aclarubicína, sulfato de kanamicina, bekanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibekacina, amikacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, dihidrostreptomícina, destomícina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, clorhidrato de spectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, kasugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicína, tracetiloleandomicina, kitasamicina, josamicina, spiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, colistinmetanosulfonato sódico, enramicina, mikamicina, virginiamícina, sulfato de capreomicína, viomicina, envíomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatína, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salinomicina, anfotericina B, nístatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, clorhidrato de clindamicina palmitato, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamulina, sicanina.
Parte experimental
De algunos compuestos, la configuración estereoquímica absoluta del o de los átomos de carbono estereogénicos en los mismos no fue experimentalmente determinada. En esos casos, la forma estereoquímicamente isomérica la cual fue primero aislada es designada como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden ser caracterizadas en forma no ambigua por un experto en la técnica, utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. En el caso "A" y "B" son mezclas estereoisoméricas, en particular mezclas de diastereoisómeros, pueden ser adicionalmente separadas por lo cual las primeras fracciones respectivas aisladas son designadas "A1" respectivamente "B1" y las segundas como "A2" respectivamente "B2", sin mayor referencia a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "Al ", "A2" y "B1", "B2", en particular dichas formas enantioméricas "A1", "A2" y "B1", "B2", pueden ser caracterizadas en forma no ambigua por un experto en la técnica, utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. En lo que sigue, "THF" se define como tetrahidrofurano, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DIPE" se define como diisopropiléter y "CDl" se define como 1 ,1 '-carbonildiimidazol.
A. Preparación de los compuestos intermedios
EJEMPLO A1
a) Preparación del compuesto intermedio 1
Se agregó lentamente POCI3 (327 ml) a 5°C a DMF (120 ml).
Luego de completarse la adición, se agregó N-(4-metilfenil)bencenopropanamida (0.501 moles). La mezcla se agitó a 80°C durante la noche, luego se llevó a temperatura ambiente y se vertió en hielo. Se agregó EtOAc. La mezcla se agitó durante 1 hora, mientras se agregaba hielo y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con H20, se secó (MgS0 ), se filtró y el solvente se evaporó. Rendimiento: 182.2 g del compuesto intermedio 1.
b Preparación del compuesto intermedio 2 Una mezcla del compuesto intermedio 1 (0.5 moles) en CH3ONa
(30 %) (300 ml) y CH3OH (300 ml) se agitó a 70°C durante 48 horas. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se vertió en hielo y se extrajo con
CH2CI2. La capa orgánica se separó, se lavó con H 0, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (120 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH CI2/ciclohexano
30/70; 20-45 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 64 g del compuesto intermedio 2.
EJEMPLO A2
a) Preparación del compuesto intermedio 3 POCI3 (2.74 moles) se agregó por goteo a 5°C/10°C a DMF (94 ml). Se agregó N-(4-metoxifenil)bencenopropanamida (0.38 moles). La mezcla se agitó a 80°C durante la noche, luego se llevó a temperatura ambiente y se vertió en hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con H20 y se secó in vacuo. Rendimiento: 41.5 g del compuesto intermedio 3 (37%).
b) Preparación del compuesto intermedio 4 Una mezcla del compuesto intermedio 3 (0.14 moles) en CH3ONa 30% (90 ml) y CH3OH (400 ml) se agitó y reflujo durante la noche. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (38 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ciclohexano 65/35; 35-70 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 30 g del compuesto intermedio 4 (73 %).
EJEMPLO A3
a) Preparación del compuesto intermedio 5
Se agregó por goteo cloruro de bencenopropanoílo (0.67 moles) a 5°C a una mezcla de 3-bromobencenamina (0.58 moles) y Et3N (0.72 moles) en CH2CI2 (1000 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en agua helada y NH4OH. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, luego con K2C03 10 %, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 190 g del compuesto intermedio 5.
b) Preparación del compuesto intermedio 6 y 7
Comp. Intermedio 6 Comp. Intermedio 7 POCI3 (2.3 moles) se agregó por goteo a 5°C a DMF (0.98 moles). La mezcla se llevó a temperatura ambiente. Se agregó el compuesto intermedio 5 (0.33 moles). La mezcla se agitó a 85°C durante 6 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada. Se agregó CH2CI2. Se agitaron ambas capas durante 2 horas. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con K2C03 10 %, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (84 g) se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ciclohexano 30/70; 20-45 µm). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 34.1 g (31 %) del compuesto intermedio 6 y 9 g (8 %) del compuesto intermedio 7.
c. Preparación del compuesto intermedio 8 Una mezcla del compuesto intermedio 6 (OJ moles) y NaOCH3 (0.53 moles) en metanol (340 ml) se agitó y se reflujo durante 20 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 79 % del compuesto intermedio 8 (punto de fusión: 100°C).
EJEMPLO A4
a. Preparación del compuesto intermedio 9 Cloruro de bencenopropanoílo (0.488 moles) se agregó por goteo a temperatura ambiente a una solución de 4-bromobencenamina (0.407 moles) en Et3N (70 ml) y CH2CI2 (700 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua y NH4OH concentrado, y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter de dietilo. El residuo (119.67 g) se absorbió en CH2CI2 y se lavó con HCl 1 N. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 107.67 g del compuesto intermedio 9.
b. Preparación del compuesto intermedio 10
Se llevó a cabo la reacción dos veces. POCI3 (1.225 moles) se
agregó por goteo a 10°C a DMF (0.525 moles). Luego se agregó el compuesto
intermedio 9 (0.175 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó
durante la noche a 80°C, se vertió en hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa
orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 77.62 g del compuesto intermedio 10 (67%).
c. Preparación del compuesto intermedio 11 Una mezcla del compuesto intermedio 10 (0.233 moles) en CH3ONa (30 %) en metanol (222.32 ml) y metanol (776 ml) se agitó y reflujo
durante la noche, luego se vertió en hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa
orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH2CI2/ciclohexano 20/80 y luego 100/0; 20-45 µm). Las fracciones
puras se recogieron y el solvente se evaporó.
Rendimiento: 25 g del compuesto intermedio 11 (33%) (punto de fusión: 84°C).
EJEMPLO A5
a. Preparación del compuesto intermedio 12 Cloruro de bencenopropanoílo (0.17 moles) se agregó por goteo a 5°C a una mezcla de 4-bromo-3-metilbencenamina (0.13 moles) y Et3N (0.18 moles) en CH CI2 (250 ml). La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, se vertió en agua helada y NH4OH 30% y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, H 0 y K2C03 10 %, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se absorbió en éter de dietilo. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 39 g del compuesto intermedio 12 (91 %).
b. Preparación del compuesto intermedio 13 POCI3 (0.8 moles) se agregó por goteo a 5°C a DMF (0.34 moles). La mezcla se llevó a temperatura ambiente. Se agregó el compuesto intermedio 12 (0.11 moles). La mezcla se agitó a 85°C durante 7 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó a partir de /PrOH. El precipitado se flitró, se lavó con iPrOH y se secó. Rendimiento: 13.9 g del compuesto intermedio 13 (35%).
c. Preparación del compuesto intermedio 14 Una mezcla del compuesto intermedio 13 (0.04 moles) y
CH3ONa (0.2 moles) en CH3OH (140 ml) se agitó y reflujo durante 16 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 13.5 g del compuesto intermedio 14 (98%).
EJEMPLO A6A
a. Preparación del compuesto intermedio 15 Una mezcla del compuesto intermedio 10 (preparado de acuerdo con A4.b) (0.045 moles) y tiourea (0.05 moles) en etanol (150 ml) se agitó y reflujo durante 8 horas y luego se llevó a temperatura ambiente. Se agregó una solución de KOH (0.068 moles) en H20 (15 ml). La mezcla se agitó y reflujo durante 1 hora y se vertió en hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con H20 y se secó. Rendimiento: 11 g del compuesto intermedio 15 (74%).
b. Preparación del compuesto intermedio 16 Se agregó lentamente CH3I (0.037 moles) a temperatura ambiente a una mezcla del compuesto intermedio 15 (0.033 moles) y K2C03 (0.037 moles) en 2-propanona (150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. Rendimiento: 11.2 g (97%). Parte de esta fracción (2 g) se cristalizó a partir de éter de dietilo. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1.45 g del compuesto intermedio 16 (70 %).
EJEMPLO A6B
a. Preparación del compuesto intermedio 17 Una solución del compuesto intermedio 1 (8 g, 0.03 moles) y tiourea (2.5 g, 0.033 moles) en etanol (100 ml) se agitó a 80°C durante 4 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó una solución de hidróxido de potasio (2.5 g, 0.045 moles) en agua (10 ml) y la mezcla se calentó durante 1 hora a 80°C y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 7,6 g del compuesto intermedio 17 (95%).
b. Preparación del compuesto intermedio 18 Una solución del compuesto intermedio 17 (7.6 g, 0.029 moles), yoduro de metilo (1.9 ml, 0.031 moles), y carbonato de potasio (4.3 g, 0.031 mol) en acetona (170 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter etílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 5.83 g del compuesto intermedio 18 (73%) (punto de fusión: 82°C).
Compuesto Intermedio 19 se preparó a partir del
(preparado de acuerdo con el Ejemplo A2 en el documento WO2004/011436 comenzando a partir de ácido 3-(4-clorofenil) propiónico; rendimiento: 88 g del compuesto intermedio 20 (70. %)) siguiendo el mismo procedimiento al descrito anteriormente en el Ejemplo A6A y A6B. ndimiento: 94% del compuesto intermedio 19.
EJEMPLO A7
a. Preparación del compuesto intermedio 21
Se agregó lentamente POCl3 (3.34 moles) a 5°C a DMF (111 ml). Luego de completarse la adición, se agregó N-(4-clorofenil)bencenopropanamida (0.462 moles La mezcla se agitó a 80°C durante la noche, luego se llevó a temperatura ambiente y se vertió en hielo. Se agregó EtOAc. La mezcla se agitó durante 1 hora mientras se agregaba hielo y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con H20, se secó (MgS04), se flitró y el solvente se evaporó- Rendimiento: 129 g del compuesto intermedio 21 (97 %).
b Preparación del compuesto intermedio 22 Una mezcla del compuesto intermedio 21 (0.447 moles) en CH3O?a 30% (300 ml) y CH3OH (300 mi) se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se vertió en hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se lavó con H20, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (82 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/CH2CI2 70/30; 20-45 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó.
Rendimiento: 45 g del compuesto intermedio 22 (35 %).
EJEMPLO A8
a. Preparación del compuesto intermedio 23 Una solución del compuesto intermedio 20 (1.5 g, 0.00409 moles), clorhidrato de dimetilamina (1.33 g, 0.001636 moles), carbonato de potasio (2.83 g, 0.002045 moles) en acetonitrilo (15 ml) se agitó durante 20 horas a 80°C, se vertió en agua y se extrajo con éter de dietilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (1.5 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cidohexano/AcOEt: 97/3). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento : 0.7 g del compuesto intermedio 23 (47 %).
EJEMPLO A9
a. Preparación del compuesto intermedio 24
Se agregó CDl (0.038 moles) a 5°C a una solución del ácido 3-(l-naftil)-propiónico (0.025 moles) en CH2CI2 (60 ml). La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora. Se agregó N-metoximetanamina.HCI (0.038 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó HCl 1 ?. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con K2C03 10 %, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 100). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 5.4 g del compuesto intermedio 24 (94 %).
b. Preparación del compuesto intermedio 25 Se agregó por goteo CH3MgCI (0.025 moles) a 5°C a una solución del compuesto intermedio 24 (0.021 moles) en THF (51 ml). La mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas, luego se llevó a temperatura ambiente. Se agregó una solución de ?H CI. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 3.7 g del compuesto intermedio 25 (89 %).
c. Preparación del compuesto intermedio 26
Una mezcla del compuesto intermedio 25 (0.019 moles), formaldehído (0.076 moles) y ?/-metilmetanamina (0.076 moles) en HCl concentrado (0.8 ml) y EtOH (23 ml) se agitó y reflujo durante 24 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se evaporó EtOH. El residuo se absorbió en EtOAc. La mezcla se basificó con NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografia instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 97/3; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. La fracción deseada proporcionó 1.17 g del compuesto intermedio 26.
Se preparó el compuesto intermedio 27 de la misma manera que el compuesto intermedio 26. Rendimiento: 18 % del compuesto intermedio 27 (aceite).
EJEMPLO A10
a. Preparación del compuesto intermedio 28
Se agregó por goteo ácido fórmico (31.5 ml, 0.834 moles) a DMF (100 ml) bajo agitación y enfriamiento con agua enfriada con hielo. Se agregó trietilamina (50.8 ml, 0.361 moles) de la misma manera seguido por ácido de
Meldrum (40 g, 0.278 moles). Después de la disolución se agregó cuminaldehído (0.278 moles). La mezcla se calentó hasta 80°C durante 14 horas, luego se enfrió y se vertió en 1 litro de agua enfriada con hielo bajo agitación vigorosa. Se agregó HCl concentrado hasta obtener pH 1 -2. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. Rendimiento: 99% del compuesto intermedio 28.
b. Preparación del compuesto intermedio 29 Se agregó en porciones 1 ,1 '-carbonildiimidazol (6.6 g, 0.041 moles) a una mezcla del compuesto intermedio 28 (0.027 moles) en CH2CI2 (50 ml) enfriada en un baño de hielo a 5°C. La mezcla se agitó 1 hora a 5°C y se agregó clorhidrato de N-metoximetanamina (4 g, 0.041 moles) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vertió en HCl 1N y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con K2C03 10%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2: 100). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 93% del compuesto intermedio 29 (93 %).
c. Preparación del compuesto intermedio 30
Se agregó lentamente cloruro de metilmagnesio (22% en THF, 8J ml, 0.023 moles) a 0°C bajo flujo de N2 a una solución del compuesto intermedio 29 (0.019 moles) en THF (45 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante
2 horas y se hidrolizó a 0°C con NH4CI 10%, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se utilizó sin más purificación. Rendimiento: 83% del compuesto intermedio 30 (83%).
d. Preparación del compuesto intermedio 31 Una mezcla del compuesto intermedio 30 (0.019 moles), paraformaldehído (2.3 g, 0.076 moles), clorhidrato de dimetilamina (6.2 g, 0.076 moles) y ácido clorhídrico concentrado (0.8 ml) en EtOH (23 mi) se agitó a reflujo durante 24 horas, luego se enfrió, y el solvente se evaporó. El residuo se vertió en CH2CI2, se basificó con NaHC03, y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH : 97/3). Las fracciones puras de los dos isómeros se recogieron y el solvente se evaporó.
Rendimiento : 10 % del compuesto intermedio 31 (10 %).
EJEMPLO A11
a. Preparación del compuesto intermedio 32 Una solución de NaOH 1% (50 ml) se agregó en porciones a una mezcla de 4-fluorbenzaldehído (21.6 ml, 0.2 moles) y acetona (40 ml, 0.55 moles) en agua (40 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a 65°C, luego la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se utilizó sin más purificación en la etapa siguiente como un aceite. Rendimiento: 34 g del compuesto intermedio 32 (100 %).
b. Preparación del compuesto intermedio 33 Una mezcla del compuesto intermedio 32 (4 g, 0.0244 moles), paraformaldehído (1.1 g, 0.0365 moles), clorhidrato de piperidina (0.0244 moles) y ácido clorhídrico concentrado (0.8 ml) en EtOH (6 ml) se agitó a reflujo durante 24 horas, se enfrió, y el solvente se evaporó. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOH y se secó bajo vacío a 60°C para proporcionar el compuesto intermedio 33 (63 %).
c. Preparación del compuesto intermedio 34
Una mezcla del compuesto intermedio 33 (7.34 mmoles), paladio sobre carbón activado 10% (0.22 g) en EtOH/H20 (22 ml, 50/50) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró sobre celite, se lavó con EtOH, y el solvente se evaporó. El residuo se trató mediante una solución de NaOH 1 N en Et20. La capa orgánica se separó, y se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se utilizó sin más purificación en la etapa siguiente como un aceite. Rendimiento: 76% del compuesto intermedio 34.
EJEMPLO A12
a. Preparación del compuesto intermedio 35 Una mezcla del compuesto intermedio 32 (4.8 g, 0.0292 moles), paraformaldehído (1.32 g, 0.0439 moles), clorhidrato de N-bencilmetilamina (4.6 g, 0.0292 moles) y ácido clorhídrico concentrado (0.8 ml) en EtOH (100 ml) se agitó a reflujo durante 18 horas, se enfrió, y el solvente se evaporó. El precipitado se separó por filtración, se lavó con acetona y se secó bajo vacío a 60°C.
Rendimiento: 3.8 g del compuesto intermedio 35 (39 %).
b. Preparación del compuesto intermedio 36 Una mezcla del compuesto intermedio 35 (3.8 g, 0.0114 moles), paladio sobre carbón activado 10% (0.38 g) en EtOH/H20 (38 ml, 50/50) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró sobre celite, se lavó con EtOH, y el solvente se evaporó. El residuo se trató mediante una solución de NaOH 1N en Et20. La capa orgánica se separó, y se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (2.5 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH; 99/1 ; 15-40 µm). La fracción pura se recogió y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.75 g del compuesto intermedio 36 (22 %).
EJEMPLO A13
a. Preparación del compuesto intermedio 37 Una mezcla del compuesto intermedio 35 (2.3 g, 0.00689 moles), paladio sobre carbón activado 10% (0.23 g) en EtOH/H20 (24 ml, 50/50) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró sobre celite, se lavó con EtOH, y el solvente se evaporó. El residuo se trató mediante una solución de NaOH 1 N en Et20. La capa orgánica se separó, y se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se utilizó sin más purificación en la etapa siguiente como un aceite. Rendimiento: 1.3 g del compuesto intermedio 37 (90 %).
EJEMPLO A14
a. Preparación del compuesto intermedio 38 Se agregó en porciones NaH (60 % en aceite; 0.0072 moles) a 0°C a una solución de 2-(2-etoxietoxí)-etanol (0.0072 moles) en THF (12.5 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se agregó por goteo una solución del compuesto intermedio 10 (0.006 moles) en THF (12.5 ml). La mezcla se agitó y se reflujo durante 18 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregaron EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó con H20 y luego con NaCI saturado. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. Rendimiento: 2.5 g del compuesto intermedio 38 (97 %).
EJEMPLO A15
Preparación del compuesto intermedio 39
Comp. Intermedio 39 (fHa A) Se agregó por goteo nBuLi 1.6 M en hexano (0.0018 moles) a -70°C a una solución del compuesto 14 (0.0007 moles) en THF (4 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó lentamente NN-dímetilformamida (0.0037 moles). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas, se vertió en H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con ?aCl saturado, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.38 g del compuesto intermedio 39 (100%).
B. Preparación de los compuestos finales
EJEMPLO B1
a. Preparación de de los compuestos 1 y 2
Se agregó por goteo nBuLi 1.6 M (0.0084 moles) a -20°C a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0084 moles) en THF (24 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del compuesto intermedio 2 (preparado de acuerdo con A1.b) (0.0076 moles) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó una solución de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0.0107 moles) en THF (22 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, se vertió en -30°C y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (4.3 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/?H4OH 97/3/0.2; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH3CN/NH4HC03 0.5% 85/15; 10 µm). Se recogieron tres fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0J55 g de la fracción 1 ; 0.08 g de la fracción 2 y OJ g de la fracción 3. La fracción 1 y la fracción 3 se cristalizaron a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0J4 g del compuesto final 1 (8%) (diastereoisómero A; punto de fusión: 142°C) y 0J02 g del compuesto final 2 (6%) (diastereoisómero B; punto de fusión: 159°C).
b-1. Preparación de los compuestos 3 y 4
Se agregó por goteo nBuLi 1.6 M (0.0095 moles) a -20°C a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0095 moles) en THF (26 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del compuesto intermedio 4 (preparado de acuerdo con A2.b) (0.0086 moles) en THF (24 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó una solución de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0.012 moles) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, se vertió en hielo a -30°C y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se flitró y el solvente se evaporó. El residuo (5.2 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 ; 15-40µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.2 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: ciclohexano//PrOH/NH OH 95/5/0.3; 10 µm). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.035 g del compuesto final 3 (3%) (diastereoisómero A) y 0.03 g del compuesto final 4 (2.8%) (diastereoisómero B).
b-2. Preparación de los compuestos 3 y 4
Compuesto 3 (dia AJ ' X> Compuesto 4 (áaB)~ ^
Se agregó por goteo nBuLi 1.6 M (0.0118 moles) a -20°C a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0118 moles) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del compuesto intermedio 4 (preparado de acuerdo con A2.b) (0.0107 moles) en THF (35 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó una solución de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0.015 moles) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, se vertió en hielo a -30°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 luego CH2CI2//PrOH/NH4OH 95/5/0.4; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.13 g de la fracción 1 y 0J2 g de la fracción 2. La fracción 1 se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0.063 g del compuesto final 3 (diastereoisómero A). La fracción 2 se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0.066 g del compuesto final 4 (diastereoisómero B).
c. Preparación de los compuestos 5 y 6
Se agregó por goteo nBuLi 1.6 M (0.0084 moles) a -20°C a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0084 moles) en THF (24 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del compuesto intermedio 8 (preparado de acuerdo con A3.c) (0.0076 moles) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó una solución de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0.0107 moles) en THF (22 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, se vertió en hielo a -30°C y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (5J g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/?H4OH 97/3/0.1 luego tolueno//PrOH/?H4OH 95/5/0.1; 15-40 µm). Se recogieron tres fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.87 g de la fracción 1 ; 0.7 g de la fracción 2 y 0.4 g de la fracción 3. La fracción 3 se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: tolueno//PrOH/?H OH 99/1/0.05; 10µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó.
Rendimiento: 0J5 g de la fracción A y 0.139 g de la fracción B. La fracción B se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0.585 g del compuesto final 5 (30%) (diastereoisómero A; punto de fusión: 156°C). La fracción A se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0.15 g del compuesto final 6 (8%) (diastereoisómero B; punto de fusión: 126°C).
d. Preparación de los compuestos 7 y 8
Se agregó por goteo una solución del compuesto intermedio 11 (preparado de acuerdo con A4.c) (0.0035 moles) en THF (12 ml) a -70°C a una solución de sal de litio de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0038 moles) en THF (19 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó una solución del compuesto intermedio 26 (preparado de acuerdo con A9.c) (0.0046 moles) en THF (12 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, se vertió en -30°C y se extrajo con CH CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (2.2 g) se purificó dos veces mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98 2/0.1 ; 15-40 µm). Se recogieron tres fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.3 g de la fracción 1 (día A), 0.027 g de la fracción 2 y 0.242 g de la fracción 3 (día B). La Fracción 1 se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0.26 g del compuesto final 7 (25%) (diastereoisómero A; punto de fusión: 206°C). La Fracción 3 se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0J28 g del compuesto final 8 (12%) (diastereoisómero B; punto de fusión: 160°C).
e. Preparación del compuesto 9
Se agregó nBuLi (0.0084 moles) a -20°C a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0084 moles) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del compuesto intermedio 22 (preparado de acuerdo con A7b) (0.0076 moles) en THF (26 ml). Se agregó una solución de 1-(dimetilamino)-5- fenil-3-pentanona (0.0107 moles) en THF (24 ml). La mezcla se agitó a — 70°C durante 3 horas, se vertió en hielo a -30°C y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 ; 15-40 µm) luego se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.05). Se recogieron tres fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.44 g de la fracción 1 (día A), 0.257 g de la fracción 2 y 0.02 g de la fracción 3. La Fracción 1 se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0J4 g del compuesto final 9 (punto de fusión: 172°C).
f. Preparación de los compuestos 10 y 11
Se agregó por goteo nBuLi 1.6 M (0.0084 moles) a -20°C a una solución de ?/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0084 moles) en THF (24 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del compuesto intermedio 16 (preparado de acuerdo con A6A.b) (0.0076 moles) en THF (26 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó una solución de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0.0107 moles) en THF (22 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, luego se vertió en hielo a -30°C y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (4.8 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98 2/0.1 ; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.52 g de la fracción 1 y 0.42 g de la fracción 2.
Ambas fracciones se cristalizaron a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0.47 g del compuesto final 10 (23%) (diastereoisómero A; punto de fusión: 191°C) y 0.27 g del compuesto final 11 (7 %) (diastereoisómero B; punto de fusión: 179°C).
q. Preparación de los compuestos 17, 18. 19 y 20
nBuLi 1.6 M (0.0114 moles) se agregó por goteo a -20°C a una solución de N-(1-metiletiI)-2-propanamina (0.0114 moles) en THF (32 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se agregó una solución del compuesto intermedio 11 (preparado de acuerdo con A4.c) (0.0104 moles) en THF (34 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó una solución de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0.0146 moles) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, luego se vertió en -30°C y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (5.3 g) se purificó dos veces mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/?H4OH 98 2/0.1 ; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó.
Rendimiento : 0.45 g F1 y 0.22g de F2. Ambas fracciones se cristalizaron a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0J54 g de F3 (día A) y 0.11 g de F4 (día B). Se dividió F3 en dos enantiómeros por Chiral PAK AD (eluyente: EtOH 100; 20 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Cada fracción se cristalizó separadamente a partir de DIPE/éter de dietilo. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0J 9 g del compuesto 17 (A1) y 0.175 g del compuesto 18 (A2). F4 se dividió en dos enantiómeros mediante Chiral PAK AD (eluyente: EtOH/iPrOH 90/10; 20 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Cada fracción se cristalizó separadamente a partir de
DIPE/éter de dietilo. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0J g del compuesto 19 (B1) y 0J g del compuesto 20 (B2).
h. Preparación de los compuestos 21 y 22
Compuesto 21 (da A) Compuso 22 <?aB) Se agregó lentamente nBuLi 1.6 M en hexano (3.4 ml, 0.0055 moles) a -20°C bajo flujo de N2 a una solución de diisopropilamina (0.78 ml, 0.0055 moles) en THF (8.5 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió a -70°C. Se agregó lentamente una solución de 3-(4-cloro-bencil)-6-bromo-2-metoxi-qu¡nolina (1.67 g, 0.0046 moles) en THF (34 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó lentamente una solución de 1-(dimetilamino)-5-(4-metoxi-fenil)-pentan-3-ona (1.13 g, 0.0055 moles) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas, se hidrolizó a -30°C con agua helada, y se extraj'o con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 97/3/0.1; 15-40 µm). Se recogió una fracción y el solvente se evaporó. Esta fracción se purificó mediante Cromatografía de Fluidos Super Crítica (SCF, "Super Critical Fluid Chromatography") (C02/MeOH/2-propanol: 95/5/0.5, columna ciano). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Las fracciones se cristalizaron separadamente a partir de éter de diisopropilo. Rendimiento: 0.220 g del compuesto final 21 (8%) (diastereoisómero A; punto de fusión: 142°C) como un sólido blanco y 0.09 g del compuesto final 22 (3.3%) (diastereoisómero B; punto de fusión: 160°C) como un sólido blanco.
i. Preparación de los compuestos 23 y 24
Compuesto 23 (?a A) Com uesto 24 (<£aB) Se agregó lentamente nBuLi 1.6 M en hexano (3.4 ml, 0.0055 moles) a -20°C bajo flujo de N2 a una solución de diisopropilamina (0.78 ml, 0.0055 moles) en THF (8.5 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió a -70°C. Se agregó lentamente una solución del compuesto intermedio 31 (0.0046 moles) en THF (34 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó lentamente una solución del compuesto intermedio 24 (0.0055 moles) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas, se hidrolizó a -30°C con agua helada, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre gS?4, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 97/3/0.1 ; 15-40 µm). Se recogió una fracción y el solvente se evaporó. Esta fracción se purificó mediante SFC (C02/MeOH/2-propanol: 95/5/0.5, columna ciano). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Las fracciones se cristalizaron separadamente a partir de éter de diisopropilo. Rendimiento: Compuesto final 23 (5%) (diastereoisómero A) como una espuma blanca y el compuesto final 24 (2.3%) (diastereoisómero B) como una espuma blanca.
j. Preparación de los compuestos 29 y 30
Compuesto 29 (d A) Coppuesto 30 (?aB)
Se prepararon los compuestos 29 y 30 de acuerdo con el procedimiento para los compuestos 14 y 15, pero comenzando a partir del compuesto intermedio 18 y 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (preparado del mismo modo al descrito en J. Am.Chem.Soc, 1950, 72, 718-721). Rendimiento: Compuesto final 29 (4%) (diastereoisómero A, punto de fusión: 180°C) y compuesto final 30 (5%) (diastereoisómero B, punto de fusión: 120°C).
k. Preparación de los compuestos 31 y 32
Copv e^o 31 (día A) corr* uesto 32 (&aB) Los Compuestos 31 y 32 fueron preparados del mismo modo que los compuestos 21 y 22, pero comenzando a partir del compuesto intermedio 19 y 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (preparado del mismo
modo al descrito en J.Am.Chem.Sos, 1950, 72, 718-721).
Rendimiento: Compuesto final 31 (9%) (diastereoisómero A) y
compuesto final 32 (diastereoisómero B, punto de fusión: 222°C).
I. Preparación de los compuestos 34 y 35
Compuesto 34 (áaA) Coppucsto 35 (áaB) Se agregó lentamente nBuLi 1.6 M en hexano (2.3 ml, 3.66 mmoles) a -20°C bajo flujo de N2 a una solución de diisopropilamina (0.513 ml, 3.66 mmoles) en THF (8 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, y luego se enfrió a -70°C. Se agregó lentamente una solución del compuesto intermedio 11 (1.0 g, 3.05 mmoles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se agregó lentamente una solución del compuesto intermedio 34 (0.96 g, 3.66 mmoles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora, se hidrolizó a -30°C con agua helada, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 99/1/0.05; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Las fracciones se cristalizaron separadamente a partir de metanol. Rendimiento: 0J5 g del compuesto final 34 (8%)
(diastereoisómero A, punto de fusión: 194°C) como un sólido blanco y 0.13 g del compuesto final 35 (7%) (diastereoisómero B, punto de fusión: 170°C) como un sólido blanco.
m. Preparación de los compuestos 39 y 40
Compuso 39 (áa A) Compuesto 40 (<SaB)
Se agregó lentamente nBuLi 1.6 M en hexano (8.1 ml, 0.013 moles) a -20°C bajo flujo de N2 a una solución de diisopropilamína (1.83 ml,
0.013 mol) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, y luego se enfrió a -70°C. Se agregó lentamente una solución del compuesto intermedio 11 (4J g, 0.0124 moles) en THF (40 ml). La mezcla se agitó a - 70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó lentamente una solución del compuesto intermedio 37 (1.3 g, 0.00662 moles) en THF (13 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora, se hidrolizó a -30°C con agua helada, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (5.7 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 94/6/0.1; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Las fracciones se cristalizaron separadamente a partir de DIPE. Rendimiento: 0J06 g del compuesto final 39 (2%) (diastereoisómero A, punto de fusión: 140°C) como un sólido blanco y 0.068 g del compuesto final 40 (1%) (diastereoisómero B, punto de fusión: 250°C) como un sólido blanco.
n. Preparación de los compuestos 41 y 42
Compoesío 41 (da A) C típufiíao 42 (<SaB) Se agregó lentamente nBuLi 1.6M en hexano (3 ml, 0.0048 moles) a -20°C bajo flujo de N2 a una solución de diisopropilamína (0.67 ml, 0.0048 moles) en THF (14 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió a -70°C. Se agregó lentamente una solución del compuesto intermedio 11 (1.44 g, 0.0044 moles) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a-70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó lentamente una solución del compuesto intermedio 27 (1.5 g, 0.0062 moles) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, se hidrolizó a -30°C con agua helada, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (3.2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre C18 (eluyente: CH3OH/NH HC03: 95/5; Kromasíl C18, 10 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó.
Las fracciones se cristalizaron separadamente a partir de éter de diisopropilo y éter de dietilo. Rendimiento: 0,045g del compuesto final 41 (3%) (diastereoisómero A, punto de fusión: 112°C) como un sólido blanco y 0.2 g del compuesto final 42 (12%) (diastereoísómero B, punto de fusión: 124°C) como un sólido blanco.
o. Preparación de los compuestos 43 y 44
Compuesto 43 (<SaA) Compuesío 44 (<IaB) nBuLi 1.6M en hexano (4.1 mi, 0.0066 moles) se agregó por goteo a -20°C bajo flujo de N2 a una solución de diisopropilamina (0.93 mi, 0.0066 moles) en THF (12 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió a -70°C. Se agregó una solución del compuesto intermedio 38 (2.6 g, 0.0060 moles) en THF (27 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó una solución de 1-(dimet¡Iamino)-5-fenil-3-pentanona (preparado del mismo modo al descrito en J.Am.Chem.Soc, 1950, 72, 718-721) (1.7 g, 0.0084 moles) en THF (20 mi). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, se hidrolizó a -30°C con agua helada, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS0 , se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (2.5 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0.1 ; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0J5 g fracción 1 y 0.22 g fracción 2. La Fracción 1 se cristalizó a partir de DIPE/éter de dietilo. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0J29 del compuesto final 43 (3.4 %) (diastereoisómero A, punto de fusión: 94°C) La Fracción 2 se repurificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0.1 ; 15-40 µm) y cristalizó a partir de DI P E/éter de dietilo. El precipitado se separó por filtración y se secó. 0.059 g del compuesto final 44 (2 %) (diastereoisómero B, punto de fusión: 103°C).
EJEMPLO B2
a. Preparación del compuesto 12
Comp?esto i2 db--A)
Una mezcla del compuesto final 5 (preparado de acuerdo con B1.c) (0.282 moles) y HCOONH4 (1.41 moles) en Pd/C (0.15 ml) y CH3OH (3 ml) se agitó y reflujo durante 30 minutos, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se flitró sobre celite y se lavó con CH2CI2. El filtrado se lavó con H20, luego con NaCI saturado. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0.11 g del compuesto final 12 (86 %) (punto de fusión: 122°C).
b. Preparación del compuesto 36
Compuesto 36 ( ia ?)
Una solución de compuesto final 15 (0.25 g, 0.00047 moles), ácido piridin-3-borónico (0.116 g, 0.00094 moles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio(O) (0.054 g, 0.000047 moles) en etilenglicol dimetil éter (13 ml) y una solución de carbonato de sodio 2M (0.94 ml) se agitó durante la noche a 80°C. Luego, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.3 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4?H; de 99/1/OJ a 94/6/0.6; 15-30 µm). La fracción pura se recogió y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.024 g del compuesto final 36 (9.6 %). EJEMPLO B3
a. Preparación de los compuestos 25, 26, 27 y 28
Compuesto 25 (Al) Compuesto .26 (A2)
Compuesto 27 (Bl) Compuesto ,28 (B2) Para obtener los enantiómeros correspondientes, 0.416 g del compuesto final 49 (diastereoisómero A) se purificó por cromatografía quiral SFC (ChiralPakADH 250x21 mm, eluyente: C02/EtOH/2-propanol: 85/15/0.3). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó, para proporcionar 0.13 g del compuesto final 25 (enantiómero A1) como un sólido blanco y 0.13 g del compuesto final 26 (enantiómero A2). Para obtener los enantiómeros correspondientes, 0.655 g del compuesto final 50 (diastereoisómero B) se purificó por cromatografía quiral SFC (ChiralPakADH 250x21mm, eluyente: C02/EtOH/2-propanol:85/15/0.3). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó, para proporcionar 0J 05 g del compuesto final 27 (enantiómero B1) como un sólido blanco y OJ g del compuesto final 28 (enantiómero B2).
EJEMPLO B4
a. Preparación del compuesto 33
Compuesto 33 (ßa. A)
Se preparó el compuesto final 33 del mismo modo que el compuesto 21 comenzando a partir del compuesto intermedio 23 y 1- (dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (preparado del mismo modo al descrito en JAm.Chem.Soc, 1950, 72, 718-721). Rendimiento: 5% del compuesto final
33 (diastereoisómero A).
EJEMPLO B5
a. Preparación del compuesto 92
Se agregó lentamente nBuLi 1.6M en hexano (2.5 ml, 0.004 moles) a -20°C bajo flujo de N2 a una solución de diisopropilamina (0.562 ml, 0.004 moles) en THF (9 ml). La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió a -70°C. Se agregó lentamente una solución del compuesto intermedio 11 (1.1 g, 0.00334 moles) en THF (11 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se agregó lentamente una solución del compuesto intermedio 36 (1.0 g, 0.00334 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora, se hidrolizó a -30°C con agua helada, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS?4, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/EtOAc; 83/17; 15-40 µm). La fracción pura se recogió y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.75 g del compuesto intermedio 36 (mezcla de diastereoisómeros) (36 %).
b.Preparación de los compuestos 37 y 38
compuesto 37 (daA) Compuesto 38 (áaB) Una mezcla del compuesto final 92 (0.45 g, 0.72 mmoles) en CH2CI2 (2 ml), formiato de amonio (0.23 g, 0.0036 moles), paladio sobre carbono activado 10 % (0.45 g) en metanol (9 ml) se agitó durante 30 minutos a 80°C. Luego la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.45 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/2-propanol/NH4OH; 90/10/0.5; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Las fracciones se cristalizaron separadamente a partir de DIPE. Rendimiento: 0J02 g del compuesto final 37 (30 %) (diastereoisómero A, punto de fusión: 134°C) como un sólido blanco y 0.064 g del compuesto final 38 (20 %) (diastereoisómero B, punto de fusión: 138°C) como un sólido blanco.
EJEMPLO B6
Preparación del compuesto 58
Compuesto 8 (da A)
Se agregó NaBH4 (0.0007 moles) a 0°C a una solución del compuesto intermedio 39 (0.0007 moles) (preparado de acuerdo con Ejemplo A15) en MeOH (6 ml) y THF (6ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, se vertió en H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS0 ), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.7 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2; 3.5 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Esta fracción se cristalizó a partir de DIPE/éter de dietilo. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0.05 g del compuesto 58 (dia A). Los cuadros 1 a 5 que aparecen a continuación muestran compuestos los cuales fueron preparados de acuerdo con uno de los Ejemplos antes descritos (Ej. No.) CUADRO 1 fenilo O (B); 146°C fenilo O (A1) fenilo O (A2) fenilo O (B1) fenilo O (B2) fenilo (A); 191 °C fenilo (B); 179°C 1 -naftilo O (A); 206°C 1 -naftilo O (B); 160°C fenilo O (A); 168°C fenilo O (A); 172°C fenilo O (A); 156°C 4-fluorfen¡lo O (B2)
B3.a H Br H 4-fluorfenilo O ÍA1)
B3.a H Br H 4-fluorfenilo O (A2)
B3.a H Br H 3,4-difluorfenilo (B); 140°C
B1.i H Br H 4-metilfenílo O (B); 154°C
B1.i H Br H 4-metilfenilo O (A); 138°C
B1.i H Br H 2-clorofen¡lo O (B) 146°C
B1.Í H Br H 4-clorofenilo O (B) 148°C
B1.¡ H Br H 4-clorofenílo O (A) 167°C
B i H Br H 3,4-diclorofenilo O (B) 164°C
B1.i H Br H
preparada según lo descrito en el documento WO 2004/01146
CUADRO 2
CUADRO 3 CUADRO 4
CUADRO 5
Parte analítica
Resultados de LCMS
Procedimiento General El gradiente de HPLC fue suministrado por un sistema Alliance 95 (Waters) que consiste en una bomba cuaternaria con desgasificador, un aparato de automuestreo y detector DAD. El flujo desde la columna se separó al detector de EM. Los detectores de EM fueron configurados con una fuente de ionización por electropulverización. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 100°C en el LCT (espectrómetro de masas por tiempo de vuelo -Z-pulverización de Waters) y 3,15 kV y 110°C en el ZQ (espectrómetro de masas por cuadripolo simple-Z-pulverización de Waters). Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. Se llevó a cabo la adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micro ass MassLynx-Openlynx.
Método 1 Además del procedimiento general: se llevó a cabo una HPLC de fase inversa en una columna Kromasil C18 (5 µm, 4.6 x 150 mm) con un índice de flujo de 1.0 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 100 % acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100 % acetonitrilo; fase móvil C: 0.2 % ácido fórmico + 99.8 % ultra-pura agua) para una condición de gradiente de 30 % A , 40% B y 30% C (mantener durante 1 minuto) a 100 % B en 4 minutos, 100% B durante 5 minutos y reequilibrado con condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 5 µl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo. Se adquirieron espectros de masas por exploración de 100 a 900 en 0.8 segundos utilizando una demora entre exploraciones de 0.08 segundos.
Método 2 Además del procedimiento general: se llevó a cabo una HPLC de fase inversa en una columna Sunfire C18 (3.5 µm, 4.6 x 100 mm) con un índice inicial de 0.8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 25% acetato de amonio 6.5mM + 50% acetonitrilo + ácido fórmico 25% (2ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para una condición de gradiente de 100 % A (mantener durante 1 minuto) a 100% B en 4 minutos, mantener a 100% B a un índice de flujo de 1.2 ml/min durante 4 minutos y reequilibración con condiciones iniciales durante 3 minutos). Se utilizó un volumen de • inyección de 10 µl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. Se adquirieron los espectros de masas mediante exploración de 100 a 1000 en 0.4 segundos utilizando una demora entre exploraciones de 0.3 segundos.
Método 3 Además del procedimiento general: se llevó a cabo una HPLC de fase inversa en una columna Kromasil C18 (5 µm, 4,6 x 150 mm) con un índice de flujo de 1 ,0 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 100 % acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100 % acetonitrilo; fase móvil C: ácido fórmico 0.2% + 99.8 % ultra-pura agua) para obtener una condición de gradiente de 30 % A , 40% B y 30% C (mantener durante 1 minuto) a 100 % B en 4 minutos, 100% B por 5 minutos y reequilibración con condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 5 µl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y el negativo. Se adquirieron los espectros de masas mediante exploración de 100 a 900 en 0.8 segundos utilizando una demora entre exploraciones de 0.08 segundos.
Método 4 Además del procedimiento general: se llevó a cabo una HPLC de fase inversa en una columna Sunfire C18 (3.5 µm, 4.6 x 100 mm) con un índice de flujo inicial de 0.8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% acetato de amonio 6.5mM + 30% acetonitrilo + ácido fórmico 35% (2ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para obtener una condición de gradiente de 100 % A (mantener durante 1 minuto) a 100% B en 4 minutos, mantener a 100% B a un índice de flujo de 1.2 ml/min durante 4 minutos y reequilibración con condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y el negativo. Se adquirieron los espectros de masas mediante exploración de 100 a 1000 en 0.4 segundos utilizando una demora entre exploraciones de 0.3 segundos.
CUADRO 6 Resultados de LCMS (tiempo de retención Rt (minutos) y peso molecular como el MH+
Rotación óptica Se midió la rotación óptica utilizando un polarímetro. [ajo20 indica la rotación óptica medida con luz a la longitud de onda de la línea D de sodio (589 nm) a una temperatura de 20°C. El cuadro 7 muestra los valores de rotación óptica obtenidos, la concentración y el solvente utilizado para medir la rotación óptica.
CUADRO 7
Ejemplos farmacológicos
Preparación de suspensiones bacterianas para ensayos de susceptibilidad: Las bacterias utilizadas en este estudio se cultivaron durante la noche en frascos que contenían 100 ml de Caldo de Cultivo Mueller-Hinton (Becton Dickinson - cat. no. 275730) en agua desionizada estéril, con agitación, a 37°C. Se almacenaron materiales "base" (0.5 ml/tubo) a -70°C hasta su utilización. Se llevaron a cabo titulaciones bacterianas en placas de microtítulo y se determinaron las unidades formadoras de colonias (CFUs). En general, se utilizó un nivel de inoculo de aproximadamente 100 CFUs para ensayos de susceptibilidad.
Ensayos de Susceptibilidad Antibacteriana: determinación de
Ensayo de placas de microtítulo Se cargaron placas de microtítulo plásticas de 96 pocilios estériles, de fondo plano con 180 µl de agua desionizada estéril, suplementada con 0.25% de BSA. Posteriormente, se agregaron soluciones "base" (7.8 x concentración de ensayo final) del compuestos en 45 µl volúmenes en la columna 2. Se realizaron directamente diluciones seriales de cinco veces (45 µl en 180 µl) en las placas de microtítulo de la columna 2 para alcanzar la columna 1 1. Se incluyeron muestras controles no tratadas con (columna 1) y sin (columna 12) inoculo en cada placa de microtitulo. Dependiendo del tipo de bacteria, se agregó aproximadamente 10 a 60 CFU por pocilio de inoculo bacteriano (100 TCID50), en un volumen de 100 µl en medio de caldo de cultivo 2.8x Mueller-Hinton, a las hileras A a la H, excepto la columna 12. Se agregó el mismo volumen de medio de caldo de cultivo sin inoculo a la columna 12 en la hilera A a H. Los cultivos se incubaron a 37°C durante 24 horas bajo una atmósfera normal (incubador con válvula de aire abierta y ventilación continua). Al final de la incubación, un día después de la inoculación, el crecimiento bacteriano fue medido por fluorometría. Por lo tanto, se agregó resazurína (0.6 mg/ml) en un volumen de 20 µl a todos los pocilios 3 horas después de la inoculación, y se re-incubaron las placas durante la noche. Un cambio de color del azul al rosa indicó el crecimiento de bacterias. Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro controlador por computadora (Cytofluor Biosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. El % de inhibición del crecimiento logrado por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos convencionales. Se definió la IC90 (expresada en µg/ml) como la concentración inhibitoria del 90% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en el cuadro 8 que aparece más adelante.
Método de dilución en áqar Los valores MIC99 (la concentración mínima para obtener 99% de inhibición del crecimiento bacteriano) pueden determinarse llevando a cabo e método de dilución en ágar estándar de acuerdo con las guías de NCCLS * donde los medios utilizados incluyen ágar Mueller-Hinton. * Instituto para Normas de Laboratorios Clínicos. 2005.
Métodos para ensayos de susceptibilidad antimicrobiana de dilución para bacterias que crecen Aeróbicamente: norma aprobada - sexta edición
(Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard -sixth edition)
Ensayos de tiempo hasta la matanza Puede determinarse la actividad bacteriana o bacteriostática de los compuestos en un ensayo de tiempo hasta la matanza utilizando el método de microdilución en caldo de cultivo *. En un ensayo de tiempo hasta la matanza en Staphylococcus aureus y S. aureus resistente a meticílina (MRSA), el inoculo inicial de S. aureus y MRSA es 106 CFU / ml en caldo de cultivo Muller Hinton. Los compuestos antibacterianos se utilizan a la concentración de OJ a 10 veces la MIC (es decir, IC90 según lo determinado en ensayo de placas de microtítulo). Los pocilios que no recibieron agente antibacteriano alguno constituyen el control del crecimiento de cultivo. Las placas que contenía el microorganismo y los compuestos de ensayo se incuban a 37°C. Luego de 0, 4, 24, y 48 hrs. de incubación, las muestras se retiran para la determinación de los recuentos viables por dilución serial (10"1 a 10~6) en PBS estéril y cultivo en placas (200 µl) en ágar Mueller Hinton. Las placas se incuban a 37°C durante 24 horas y se determina la cantidad de colonias. Pueden construirse curvas de la matanza trazando el log10CFU por cada ml contra tiempo. Un efecto bactericida es comúnmente definido como una disminución de 3-log10 en el número de CFU por cada ml en comparación con el inoculo no tratado. El potencial efecto residual de los fármacos se elimina mediante diluciones seriales y recuento de las colonias a la más alta dilución utilizada para el cultivo en placas. No se observó efecto residual alguno a la dilución de 10"2 utilizada para el cultivo en placas. Esto da como resultado un límite de detección de 5 X 102 CFU / ml o <2.7 log CFU/ml. * Zurenko.G.E. et al. In vitro activities of U-100592 y U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Determinación de niveles de ATP celulares A fin de analizar el cambio en la concentración de ATP celular total (utilizando ATP bioluminescence Kit, Roche), se llevan a cabo ensayos desarrollando un cultivo de material "base" de S. aureus (ATCC29213) en frascos de 100 ml de Mueller Hinton y se incuban en un agitador- incubador durante 24 hrs. a 37°C (300 rpm). Se mide OD405 nm y se calculan las CFU/ml. Se diluyen los cultivos hasta 1 x 106 CFU/ml (concentración final para la medición de ATP: 1 x 105 CFU/100 µl por cada pocilio) y se agrega compuesto de ensayo a OJ hasta 10 veces la MIC (es decir, ICgo según lo determinado en ensayos de placas de microtítulo). Se incuban estos tubos durante 0, 30 y 60 minutos a 300 rpm y 37 °C. Se utilizan 0.6 ml de suspensión bacteriana de los tubos con cierre instantáneo con tapa y se agrega a un nuevo tubo eppendorf de 2 ml. Se agrega 0.6 ml de reactivo de lisis celular (Kit de Roche), vórtice a velocidad máxima y se incuba durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se enfria en hielo. Se deja que el luminómetro se caliente hasta 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems con inyector). Se llena una columna (= 6 pocilios) con 100 µl de la misma muestra. Se agregan 100 µl de reactivo Luciferase a cada pocilio utilizando el sistema de inyector. Se mide la luminiscencia durante 1 seg.
BSU 43639 significa Bacillus subtilis (ATCC43639); EFA 14506 significa Enterococcus faecalis (ATCC 14506); EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 significa Listería monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); SMU 33402 signiflca Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 significa Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 significa Streptococcus pyogens (ATCC8668); STA 25923 significa Staphylococcus aureus (ATCC25923); STA 29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); STA RMETH significa Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) (un aislado clínico de la Universidad de Antwerp). ATCC significa American type tissue culture (colección americana de cultivos tipificados).
Claims (9)
1.- El uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, siendo dicho compuesto un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) su sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable, su forma estereoquímicamente isomérica, su forma tautomérica o su forma de N-óxido, en donde R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalqu?lo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1 , 2, 3 o 4; R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es Ar o Het; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 en forma conjunta e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, ¡midazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo o pirimidinilo; R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo ; o dos radicales R6 próximos pueden ser tomados en forma conjunta para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- ; r es un número entero igual a 1 , 2, 3, 4 o 5; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 en forma conjunta forman el radical -CH=CH-N=; alquilo es un radica) de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono; o es un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono adherido a un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi o oxo; Alk es un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; Ar es un homociclo seleccionado del grupo formado por fenilo, naftilo, acenaftilo y tetrahidronaftilo, cada homociclo opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo formado por hidroxi, halo, ciano, nitro, amíno, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo formado por ? enoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazínilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quínolinilo, quinoxalínilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolílo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo y benzo[1 ,3]dioxoliIo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar sustituido opcionalmente con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo formado por halo, hídroxi, alquilo, alquiloxi, y Ar-carbonilo; halo es un sustituyente seleccionado del grupo formado por flúor, cloro, bromo y yodo; y haloalquilo es un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono adherido a un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; en donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halo; siempre que la infección bacteriana no sea una infección micobacteriana.
2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R1 es hidrógeno, halo, alquilo, alquiloxi, Ar o Het.
3.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde R1 es hidrógeno, halo, alquilo o alquiloxi.
4.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde R es hidrógeno o halo.
5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde R1 es halo.
6.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde p es igual a 1. 7 '.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el sustituyente R está ubicado en posición 6 del anillo de quinolina. 8.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es alquiloxi, alquiltio, mono-o di(alquil)amino o alquiloxialquiloxi. 9.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio. 10.- El uso como se reclama en la reivindicación 8 o 9, en donde R2 es alquiloxí de C1-4. 11.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 es Ar. 12.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde R3 es naftilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 halo. 13.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo de C-1-4. 14.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R6 es hidrógeno. 15.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R7 es hidrógeno. 16.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Alk es metileno o etileno. 1
7.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde Alk es etileno. 1
8.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la). 1
9.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (la) donde R1 es hidrógeno, halo, alquilo de C1-4, alquiloxi de C1-4, Ar o Het; p = 1 o 2; R2 es alquiloxi de C-1-4, alquiltio de C1-4, mono- o di(alquilC-?-4)am¡no, alquilox¡C?-4alquilox¡C?-4alquiloxiC-?-4; R3 es naftilo o fenilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo de C-1-4; o R4 y R5 en forma conjunta e incluyendo el N al cual están unidos forman un piperidinilo; R6 es hidrógeno, halo, alquilo de C-1-4 o alquiloxi de C1-4; r es igual a 1 ; R7 es hidrógeno; Alk es metileno o etileno. 20.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la infección bacteriana es una infección con una bacteria gram positiva. 21.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto se selecciona entre su sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable, su forma estereoquímicamente isomérica, su forma tautomérica o su forma de N-óxido. 22.- Un compuesto seleccionado entre R1a R1b R1c R3 X H H H fenilo 0 H CH3 H fenilo 0 H OCH3 H fenilo 0 H Br H fenilo s H Br H 1-naftiloO H Br CH2 ¡ fenilo 0 H Cl H fenilo 0 Br H H fenilo O, su sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable, su forma estereoquímicamente isomérica, su forma tautomérica o su forma de N-óxido. 23.- Un compuesto seleccionado entre R1 R3 R4 Br 4-fluorfenilo H H 4-fluorfenilo H Br 4-clorofenilo CH3, su sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable, su forma estereoquimicamente isomérica, su forma tautomérica o su forma de N-óxido. 24.- Un compuesto seleccionado entre RR1 RR3 RR4 estereoquímica Br 4-fluorfenilo H (A) Br 4-fluorfenilo H (B) H 4-fluorfenilo H (A) H 4-fluorfeniIo H (B) BBrr 44--cclloorrooffeenniilloo CH3 (B), su sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable, su forma estereoquímicamente isomérica, su forma tautomérica o su forma de N-óxido. 25.- Una combinación de (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib) según lo definido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes siempre que uno o más agentes antibacterianos diferentes no sean agentes antimicobacterianos. 26.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz terapéutica de (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes siempre que uno o más agentes antibacterianos diferentes no sean agentes antimicobacterianos. 27.- El uso de una combinación de conformidad con la reivindicación 25 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana. 28.- Un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (la) o (Ib) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes siempre que uno o más agentes antibacterianos diferentes no sean agentes antimicobacterianos, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe el uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana siempre que la infección bacteriana sea otra que una infección Micobacteriana, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula (la) o (Ib) su sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable, su forma estereoquímicamente isomérica, su forma tautomérica o su forma de N-óxido, donde R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es 1 a 4; R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o 1 donde Y es CH2, O, S, NH o ?/-alquilo; R3 es Ar o Het; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 son tomados en conjunto incluyendo el N al cual están unidos; R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R6 próximos pueden tomarse en conjunto para formar -CH=CH-CH=CH-; r es 1 a 5; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman -CH=CH-N=; Alk es un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. 9A*3A*8A*/ P07/2288F
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