EA011277B1 - Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий - Google Patents

Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий Download PDF

Info

Publication number
EA011277B1
EA011277B1 EA200601364A EA200601364A EA011277B1 EA 011277 B1 EA011277 B1 EA 011277B1 EA 200601364 A EA200601364 A EA 200601364A EA 200601364 A EA200601364 A EA 200601364A EA 011277 B1 EA011277 B1 EA 011277B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
hydrogen
substituted
Prior art date
Application number
EA200601364A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601364A1 (ru
Inventor
Жером Эмиль Жорж Гийемон
Элизабет Тереза Жанна Паскье
Давид Франсис Ален Ланкуа
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200601364A1 publication Critical patent/EA200601364A1/ru
Publication of EA011277B1 publication Critical patent/EA011277B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным хинолина общей формулы (Ia) или общей формулы (Ib), их фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, четвертичным аминам, стереохимически изомерным формам, таутомерным формам и N-оксидам. Соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения микобактериальных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным хинолина, пригодным для лечения микобактериальных заболеваний, в частности заболеваний, вызываемых патогенными микобактериями, такими как МуеоЬае1спит 1иЬегси1ок1к (Μ.), Μ.ϋονίκ, М.аущт и М.таппит.
Уровень техники
МусоЬас1егшт 1иЬегси1ок15 является возбудителем туберкулеза (ТВ), тяжелого и потенциально смертельного инфекционного заболевания, распространенного во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно туберкулезом заболевают более 8 млн чел. и каждый год от туберкулеза умирают 2 млн чел. За последнее десятилетие заболеваемость туберкулезом выросла во всем мире на 20%, причем особенно тяжелая ситуация наблюдается в странах с наиболее низким уровнем жизни. Если данная тенденция сохранится, заболеваемость туберкулезом увеличится на 41% в течение следующих 20 лет. Спустя 50 лет после введения эффективной химиотерапии туберкулез все еще занимает второе место после СПИДа, который является главным инфекционным заболеванием, вызывающим смертность среди взрослого населения в мире. Борьба с эпидемией туберкулеза осложняется появлением лекарственно устойчивых штаммов и возникновением смертельного симбиоза с ВИЧ. У ВИЧположительных пациентов, инфицированных туберкулезом, вероятность возникновения активной формы туберкулеза в 30 раз выше, чем у ВИЧ-отрицательных пациентов, при этом в мире от туберкулеза умирает каждый третий человек, страдающий ВИЧ/СПИДом.
Существующие методы лечения туберкулеза включают комбинированную терапию с применением многих лекарственных средств. Например, схема лечения, рекомендованная Службой общественного здравоохранения США, включает комбинированное введение изониазида, рифампицина и пиразинамида в течение 2 месяцев с последующим введением только изониазида и рифампицина в течение следующих 4 месяцев. ВИЧ-инфицированные пациенты продолжают принимать указанные лекарственные средства в течение еще 7 месяцев. При лечении пациентов, инфицированных лекарственно устойчивыми штаммами М.1иЬегси1ок1к, комбинированная терапия вышеуказанными лекарственными средствами дополняется такими средствами, как этамбутол, стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, этионамид, циклосерин, ципрофоксацин и офлоксацин. Не существует такого лекарственного средства, которое обеспечивало бы эффективное клиническое лечение туберкулеза, или любой комбинации лекарственных средств, которая позволила бы сократить 6-месячный курс лечения.
В медицине существует насущная потребность в новых лекарственных средствах, которые позволили бы улучшить применяемые в настоящее время методы лечения благодаря созданию схем лечения, облегчающих соблюдение режима лечения как больным, так и лечащим врачом. Менее продолжительные схемы лечения, не требующие строгого надзора, лучше всего соответствуют достижению поставленной цели. Наиболее благоприятное воздействие лечение оказывает в первые 2 месяца, на протяжении интенсивной или бактерицидной фазы, когда пациент принимает четыре лекарственных средства; в данный период значительно уменьшается бактериальная нагрузка, и пациенты перестают быть заразными. Последующее лечение в течение 4-6 месяцев, или так называемая фаза стерилизации, необходима для уничтожения оставшихся бацилл и минимизации вероятности рецидива. Чрезвычайно полезным было бы сильнодействующее стерилизующее лекарственное средство, которое позволило бы сократить курс лечения до 2 месяцев или менее. Кроме того, необходимы лекарственные средства, облегчающие режим лечения благодаря осуществлению менее строгого надзора. Совершенно очевидно, что соединение, которое позволило бы сократить продолжительность лечения и частоту введения лекарственного средства, было бы особенно полезным.
Эпидемическое распространение туберкулеза осложняется все более частым появлением лекарственно устойчивых штаммов или ΜΌΚ-ТВ. До 4% всех случаев заболевания туберкулезом в мире обусловлено ΜΌΚ-ТВ, т.е. штаммами, устойчивыми к наиболее эффективным лекарственным средствам, назначаемым во время основного курса лечения, осуществляемого четырьмя лекарственными средствами, а именно к изониазиду и рифампину. При отсутствии лечения ΜΌΚ-ТВ является смертельным заболеванием, при этом данное заболевание нельзя эффективно лечить стандартными методами, поэтому лечение проводят вспомогательными лекарственными средствами в течение периода времени до 2 лет. Такие лекарственные средства часто являются токсичными, дорогими и малоэффективными. При отсутствии эффективного лечения пациенты, инфицированные ΜΌΚ-ТВ, остаются переносчиками заболевания, заражая других людей штаммами ΜΌΚ-ТВ. В медицине существует насущная потребность в новом лекарственном средстве с новым механизмом действия, которое обладало бы активностью против штаммов ΜΌΒ.
Термин лекарственно устойчивый в используемом здесь значении хорошо понятен специалисту в области микробиологии. Лекарственно устойчивой микобактерией является такая микобактерия, которая не поддается воздействию по меньшей мере одного ранее известного эффективного лекарственного средства; которая способна выдерживать антибиотическое действие по меньшей мере одного ранее известного эффективного лекарственного средства. Лекарственно устойчивый штамм может передавать возникшую устойчивость своему потомству. Указанная устойчивость может быть следствием произвольных генетических мутаций в бактериальной клетке, которые изменяют ее чувствительность к одному или нескольким лекарственным средствам.
- 1 011277
МЭВ-туберкулез является специфической формой лекарственно устойчивого туберкулеза, возникающей вследствие появления бактерии, устойчивой, по меньшей мере, к изониазиду и рифампицину (при наличии или отсутствии устойчивости к другим лекарственным средствам), которые в настоящее время являются двумя наиболее сильнодействующими лекарственными средствами против туберкулеза.
Целью настоящего изобретения является создание новых соединений, в частности замещенных производных хинолина, которые способны ингибировать рост микобактерий, включая лекарственно устойчивые микобактерии, и поэтому пригодны для лечения микобактериальных заболеваний, в частности заболеваний, вызываемых патогенными микобактериями, такими как МусоЬас!егшт !иЬегси1о818, Μ.ϋονίδ, М.аушт, М.8тедта!18 и М.таппит.
Замещенные хинолины описаны в патенте США № 5965572 для лечения устойчивых антибиотику инфекций и в νθ 00/342 65 для ингибирования роста бактериальных микроорганизмов. В публикации νθ 2004/011436 описаны производные хинолина в качестве антимикобактериальных средств.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным хинолина формул (1а) и (1Ь)
их фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, четвертичным аминам, стереохимически изомерным формам, таутомерным формам и Ν-оксидам, где
В1 означает водород, галоген, Аг, Не!, С1-6алкил;
р означает целое число, равное 1, 2 или 3;
В2 означает водород, алкил, гидрокси, тио, алкилокси, необязательно замещенный аминогруппой, моно- или ди(алкил)аминогруппой или радикалом формулы • где Ζ означает СН2, СН-В10, О, 8,
Ν-В10; ! означает целое число, равное 1 или 2; и пунктирная линия означает необязательную связь; алкилоксиалкилокси; алкилтио; моно- или ди(алкил)амино, где алкил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми, каждый, из алкилокси, Аг, Не!, морфолиниΝ-В10; ! означает целое число, равное 1 или 2; и пунктирная линия означает необязательную связь; В3 означает алкил, Аг, Аг-алкил, Не! или Не!-алкил;
μ означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
X означает прямую связь или СН2;
В4 и В5 каждый независимо означает С4-6алкил;
В означает водород или радикал формулы ' - где 8 означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или
4; г означает целое число, равное 1, 2, 3, 4 или 5; и В11 означает водород, галоген, галогеналкил, гидрокси, Аг, алкил, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил; либо два вицинальных радикала В11 вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать нафтил;
В7 означает водород или фенил;
В8 означает водород;
В9 означает оксо;
В10 означает водород, алкил, гидроксил, аминокарбонил, моно- или ди(алкил)аминокарбонил, Аг, Не!, алкил, замещенный одним или двумя Не!, алкил, замещенный одним или двумя Аг, Не!-С(=О)-,
Аг-С(=О)-;
алкил является линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода; циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода; или циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, присоединенным к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, содержащему 1-6 атомов углерода; причем каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном, гидрокси, алкилокси или оксо;
Аг является гомоциклом, выбираемым из группы, включающей фенил, нафтил, аценафтил, тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо
- 2 011277 выбираемыми, каждый, из группы, включающей гидрокси, галоген, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, морфолинил и моно- или диалкиламинокарбонил;
Не! является моноциклическим гетероциклом, выбираемым из группы, включающей Ν-феноксипиперидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклическим гетероциклом, выбираемым из группы, включающей хинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4тетрагидроизохинолинил, хиноксалинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил или бензо[1,3]диоксолил; причем каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен у атома углерода 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил или алкилокси;
галоген является заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, и галогеналкил является линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода, или циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, в котором один или несколько атомов углерода замещены одним или несколькими атомами галогена;
при условии, что, когда Я7 означает водород, в положении 3 хинолинового кольца может также на ходиться радикал
Соединения формул (1а) и (1Ь) взаимосвязаны друг с другом в том отношении, что, например, соединение формулы (1Ь), в котором Я9 означает оксо, является таутомерным эквивалентом соединения формулы (1а), в котором Я2 означает гидрокси (кетоенольная таутомерия).
Изобретение также относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по изобретению в качестве активного ингредиента.
Далее, изобретение относится к применению соединения или композиции по изобретению для получения лекарственного средства для лечения микобактериальных заболеваний, а также к способу лечения пациента, страдающего или подверженного риску возникновения микобактериального заболевания, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по изобретению
И, наконец, изобретение относится к способу получения соединений по изобретению.
Подробное описание изобретения
В соответствии с определением, используемым в настоящем описании, алкил является линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода; циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода; или циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, который присоединен к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, содержащему 1-6 атомов углерода; причем каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном, гидрокси, алкилокси или оксо. Алкил предпочтительно является метилом, этилом или циклогексилметилом.
С1-6алкил в виде группы или части группы является линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода, таким как метил, этил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т. п.
В соответствии с определением, используемым в настоящем изобретении, Аг является гомоциклом, выбираемым из группы, включающей фенил, нафтил, аценафтил, тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми, каждый, из группы, включающей гидрокси, галоген, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил, морфолинил и моно- или диалкиламинокарбонил. Аг предпочтительно означает нафтил или фенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из галогена или алкила, предпочтительно галогена.
В соответствии с определением, используемым в настоящем изобретении, Не! является моноциклическим гетероциклом, выбираемым из группы, включающей Ν-феноксипиперидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклическим гетероциклом, выбираемым из группы, включающей хинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, хиноксалинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил или бензо[1,3]диоксолил; причем каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен у атома углерода 1, 2 или
- 3 011277 заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил или алкилокси. Не! предпочтительно означает тиенил, фуранил, имидазолил, пиридил, триазолил, бензо[1,3]диоксолил, индазолил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, бензофуранил.
В соответствии с определением, используемым в настоящем изобретении, галоген является заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, и галогеналкил является линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода, или циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, в котором один или несколько атомов углерода замещены одним или несколькими атомами галогена. Галоген предпочтительно является бромом, фтором или хлором и галогеналкил предпочтительно является трифторметилом.
В соответствии с определением, используемым в настоящем изобретении, хинолиновое кольцо соединений формулы (1а) или (1Ь) имеет нижеследующую нумерацию:
А\,х— (СНг),
Радикал К V может находиться в любом подходящем положении хинолиновой части.
В используемом здесь значении в определение термина соединения формулы (1а) или (1Ь) входят также их Ν-оксиды, соли, четвертичные амины, таутомерные формы и стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют стереохимически чистые соединения формулы (1а) или (1Ь).
Интересный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (1а) или (1Ь), их фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, стереохимически изомерным формам, таутомерным формам и Ν-оксидам, где К1 означает водород, галоген, Аг, Не!, С1-6алкил;
р означает целое число, равное 1, 2 или 3;
К2 означает водород, алкил, гидрокси, тио, алкилокси, необязательно замещенный аминогруппой, моно- или ди(алкил)аминогруппой или радикалом формулы • где Ζ означает СН2, СН-К10, О, 8,
Ν-К10, ! означает целое число, равное 1 или 2, и пунктирная линия означает необязательную связь; алкилоксиалкилокси; алкилтио; моно- или ди(алкил)амино, где алкил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми, каждый, из алкилокси, Аг, Не!, морфолини-
ла или 2-оксопирролидинила; Не! или радикал формулы ' где Ζ означает СН2, СН-К10, О, 8,
Ν-К10; ! означает целое число, равное 1 или 2; и пунктирная линия означает необязательную связь; К3 означает алкил, Аг, Аг-алкил, Не! или Не!-алкил;
с.| означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
X означает прямую связь;
К4 и К5, каждый независимо, означает С1-6алкил;
К6 означает радикал формулы А2 , где 8 означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
г означает целое число, равное 1, 2, 3, 4 или 5; и
К11 означает водород, галоген, галогеналкил, гидрокси, Аг, алкил, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил либо два вицинальных радикала К11 вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать нафтил;
К7 означает водород или фенил;
К8 означает водород или алкил;
К9 означает оксо или
К10 означает водород, алкил, аминокарбонил, моно- или ди(алкил)аминокарбонил, Аг, Не!, алкил, замещенный одним или двумя Не!, алкил, замещенный одним или двумя Аг, Не!-С(=О)-;
алкил является линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода; циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода; или циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, присоединенным к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, содержащему 1-6 атомов углерода; причем каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном, гидрокси, алкилокси или оксо;
- 4 011277
Аг является гомоциклом, выбираемым из группы, включающей фенил, нафтил, аценафтил, тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми, каждый, из группы, включающей гидрокси, галоген, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, морфолинил и моно- или диалкиламинокарбонил;
Не! является моноциклическим гетероциклом, выбираемым из группы, включающей Ν-феноксипиперидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклическим гетероциклом, выбираемым из группы, включающей хинолинил, хиноксалинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил или бензо[1,3]диоксолил; причем каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен у атома углерода 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил или алкилокси;
галоген является заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, и галогеналкил является линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода, или циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, в котором один или несколько атомов углерода замещены одним или несколь кими атомами галогена.
К11 предпочтительно означает водород, галоген, галогеналкил, гидрокси, Аг, алкил, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил.
Когда К6 не является водородом, К7 предпочтительно означает водород, и когда К7 не является водородом, К6 предпочтительно означает водород.
Предпочтительно К6 не является водородом, и К7 означает водород.
Предпочтительно К7 не является водородом, и К6 означает водород.
В соединениях формул (1а) и (1Ь) К1 предпочтительно означает водород, галоген, С1-6алкил или Не!. Еще более предпочтительно К1 означает водород, галоген или Не!. Наиболее предпочтительно К1 означает галоген, в частности бром.
р предпочтительно равно 1.
К2 предпочтительно означает водород; алкил; алкилокси, необязательно замещенный аминогруп-Ну пой, моно- или ди(алкил)аминогруппой или радикалом формулы ' ' ' где Ζ означает СН2, СН-К10,
О, 8, Ν-К10, ! означает целое число, равное 1 или 2, и пунктирная линия означает необязательную связь;
ч да моно- или ди(алкил)амино; Аг; Не! или радикал формулы * 1 “ · где Ζ означает СН2, СН-К10, О, 8,
Ν-К10; ! означает целое число, равное 1 или 2; и пунктирная линия означает необязательную связь. Более предпочтительно К2 означает алкилокси, Не!, Аг, алкил, моно- или ди(алкил)амино, радикал формулы \ ,<СРгХ
Ν. Ζ ' где Ζ означает СН2, СН-К10, О, Ν-К10; ! означает целое число, равное 1 или 2; алкилокси, за—Ν Ζ ? \_д 7 • где Ζ мещенный аминогруппой, моно- или ди(алкил)аминогруппой или радикалом формулы означает СН2, СН-К10, О, Ν-К10 и ! означает целое число, равное 1 или 2.
Наиболее предпочтительно К2 означает алкилокси, например метилокси; Не! или радикал формулы \ ,<СНгХ —τ’— Ν Ζ ' где Ζ означает СН2, СН-К10, О, Ν-К10 и ! означает целое число, равное 1 или 2.
К3 предпочтительно означает нафтил, фенил или Не!, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, которые предпочтительно являются галогеном или галогеналкилом, наиболее предпочтительно галогеном. Более предпочтительно К3 означает нафтил, фенил, 3,5-дигалогенфенил, 1, 6-дигалогенфенил, тиенил, фуранил, бензофуранил, пиридил. Наиболее предпочтительно К3 является необязательно замещенным фенилом, например 3,5-дигалогенфенилом или нафтилом.
μ предпочтительно равно 0, 1 или 2. Более предпочтительно μ равно 1.
К4 и К5 предпочтительно, каждый независимо, означают алкил, более предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил.
К6 предпочтительно означает водород или радикал формулы
- 5 011277 равное 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1; г означает целое число, равное 1 или 2, предпочтительно 1; и К11 означает водород, галоген или алкил, предпочтительно водород или алкил. Более предпочтительно Я6 означает радикал формулы • Наиболее предпочтительно Я6 означает бензил или фенил. Предпочтительно г равно 1, и Я11 означает водород.
Я10 предпочтительно означает водород, алкил, гидроксил, алкил, замещенный одним или двумя Не!, алкил, замещенный одним или двумя Аг, Не!-С(=О)-. Наиболее предпочтительно Я10 означает гидроксил, Не!, алкил, замещенный одним Не!, алкил, замещенный одним Аг.
Соединения по настоящему изобретению предпочтительно являются соединениями формулы (1а), их фармацевтически приемлемыми кислотно- или основно-аддитивными солями, четвертичными аминами, стереохимически изомерными формами, таутомерными формами и Ν-оксидами.
X предпочтительно означает прямую связь.
X предпочтительно означает СН2.
Интересную группу соединений составляют соединения формулы (1а) или (1Ь), предпочтительно формулы (1а), их фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, четвертичные амины, стереохимически изомерные формы, таутомерные формы и Ν-оксиды, в которых Я1 означает водород, галоген, С1-6алкил или Не!, который предпочтительно является пиридилом; Я2 означает алкил, алкилокси, необязательно замещенный моно- или ди(алкил)аминогруппой или радикалом формулы
' где Ζ означает СН2, СН-Я10, О, Ν-Я10, предпочтительно Ζ означает СН2, ! означает целое число, равное 1 или 2, и Я10 означает водород, алкил, гидроксил, алкил, замещенный одним или двумя Не!, алкил, замещенный одним или двумя Аг, Не!-С(=О)-, Я10 предпочтительно означает водород; Аг; Не!;
радикал формулы ' где Ζ означает СН2, СН-Я10, О, Ν-Я10, ! означает целое число, равное 1 или 2, где Я10 означает водород, алкил, гидроксил, алкил, замещенный одним или двумя Не!, алкил, замещенный одним или двумя Аг, Не!-С(=О)-; Я3 означает Аг, предпочтительно фенил, нафтил или Не!, предпочтительно тиенил, фуранил, пиридил, бензофуранил, причем каждый Аг или Не! необязательно замещен 1 или 2 заместителями, которыми предпочтительно является галоген; Я4 и Я5 означают, каждый, алкил, предпочтительно метил; Я6 означает водород, фенил, бензил или 4-метилбензил; Я7 означает водород или фенил; Я8 означает водород; Я9 означает оксо.
Интересными промежуточными соединениями по настоящему изобретению являются промежуточные соединения формулы
(СИЛ,
где означает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, в частности хлор, бром и т. п.;
Я1, Я3-Я7, X, с.| и р имеют указанные выше значения.
В определение фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей входят терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные соли, которые могут быть образованы соединениями формулы (1а) или (1Ь). Указанные кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем обработки основания соединений формулы (1а) или (1Ь) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, такими как галогенводородные кислоты, в частности хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, азотная и фосфорная кислоты; органическими кислотами, такими как, например, уксусная, гидроксиуксусная, пропановая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая и памовая кислоты.
Соединения формулы (1а) или (1Ь), содержащие кислотные протоны, можно также превратить в фармацевтически активные нетоксичные основно-аддитивные соли путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные соли включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина,
- 6 011277 гибрамина, и соли с аминокислотами, например аргинином и лизином.
Указанные кислотно- и основно-аддитивные соли могут быть превращены в свободные формы путем обработки соответствующим основанием или кислотой.
Термин аддитивная соль в значении, используемом в настоящем изобретении, включает также сольваты, которые могут образовывать соединения формулы (1а) или (1Ь), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты и алкоголяты.
Термин четвертичный амин в используемом здесь значении означает соли четвертичного аммония, которые могут образовывать соединения формулы (1а) или (1Ь) в результате взаимодействия основного атома азота соединения формулы (1а) или (1Ь) с соответствующим агентом, образующим четвертичное основание, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, в частности метилиодид или бензилиодид. Могут быть также использованы другие реагенты с хорошо уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен при помощи ионообменных смол.
Термин стереохимически изомерные формы в используемом здесь значении включает все возможные изомерные формы, в которых могут находиться соединения формулы (1а) или (1Ь). За исключением особо оговоренных случаев, химическое обозначение соединений включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. В частности, стереогенные центры могут иметь Я- или 8-конфигурацию; заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (1а) или (1Ь) входят в объем настоящего изобретения.
В соответствии с правилами номенклатуры СА8, при наличии в молекуле двух стереогенных центров известной абсолютной конфигурации, обозначение Я или 8 присваивается (на основании правила следования Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером, который является базовым центром. Конфигурацию второго стереогенного центра обозначают, используя относительные обозначения [Я*,Я*] или [Я*,8*], где Я* всегда является базовым центром, [Я*,Я*] обозначает центры с одинаковой хиральностью и [Я*, 8*] обозначает центры с разной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в молекуле имеет 8-конфигурацию и второй центр имеет Я-конфигурацию, обозначение стерео должно быть обозначено как 8-[Я*,8*]. При использовании символов α и β: положение заместителя с наивысшим приоритетом у асимметричного атома углерода в кольцевой системе с наименьшим номером в кольце всегда условно считается α положением средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение заместителя с наивысшим приоритетом у другого асимметричного атома углерода в кольцевой системе относительно положения заместителя с наивысшим приоритетом у базового атома обозначается символом α, если оно находится с той же стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или символом β, если оно находится с другой стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой.
Соединения формулы (1а) и (1Ь) и некоторые промежуточные соединения неизменно имеют по меньшей мере один стереогенный центр в своей структуре, который позволяет получить по меньшей мере 2 стереохимически разные структуры.
Соединения формулы (1а) или (1Ь), получаемые нижеописанными способами, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга следующими методами разделения, известными в данной области.
Рацемические соединения формулы (1а) или (1Ь) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные соли путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные соли затем разделяют, например, путем селективной или фракционированной кристаллизации и при помощи щелочи выделяют из них энантиомеры. Альтернативный метод разделения энантиомерных форм соединений формулы (1а) или (1Ь) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии осуществления стереоспецифической реакции. При желании получить конкретный стереоизомер указанное соединение предпочтительно синтезируют стереоспецифическими методами. При осуществлении указанных методов преимущественно используют энантиомерно чистые исходные вещества.
Таутомерные формы соединений формулы (1а) или (1Ь) включают такие соединения формулы (1а) или (1Ь), в которых енольная группа преобразована в кетогруппу (кетоенольная таутомерия).
Ν-оксиды соединений формулы (1а) или (1Ь) включают такие соединения формулы (1а) или (1Ь), в которых один или несколько атомов азота окислены с образованием так называемого Ν-оксида, в частности Ν-оксидов, в которых окислен атом азота радикала амина.
Настоящее изобретение относится также к производным соединениям (обычно именуемым проле
- 7 011277 карствами) фармакологически активных соединений по данному изобретению, которые расщепляются ίη νίνο с образованием соединений по настоящему изобретению. Пролекарства обычно (но не всегда) оказывают менее сильное действие на рецептор-мишень, чем соединения, в которые они превращаются в результате расщепления. Пролекарства являются особенно полезными в тех случаях, когда требуемое соединение обладает химическими или физическими свойствами, затрудняющими его введение или делающими такое введение неэффективным. Например, требуемое соединение может быть плохо растворимым, может плохо проникать через эпителий слизистой оболочки или может характеризоваться нежелательно коротким периодом полувыведения из плазмы. Пролекарства описаны в публикациях 81с11а. УД. е! а1., Ргобгцдз, Эгид ЭсПтсгу Бу81ет8, 1985, р. 112-176 и Огидз, 1985, 29, р. 455-473.
Пролекарственные формы фармакологически активных соединений по настоящему изобретению обычно представляют собой соединения формулы (1а) или (1Ь), их фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, стереохимически изомерные формы, таутомерные формы и Ν-оксиды, содержащие этерифицированную или амидированную кислотную группу. Такими этерифицированными кислотными группами являются группы формулы -СООКХ, где Кх означает С1-6алкил, фенил, бензил или одну из нижеследующих групп:
Амидированными группами являются группы формулы ^ΟΝΚΚ*, где Ку означает Н, С1-6алкил, фенил или бензил и Кх означает -ОН, Н, С1-6алкил, фенил или бензил.
Из соединений по настоящему изобретению, содержащих аминогруппу, могут быть получены производные соединения с использованием кетона или альдегида, такого как формальдегид, с образованием основания Манниха. Данное основание гидролизуется в водном растворе в соответствии с кинетикой первого порядка.
Установлено, что соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения микобактериальных заболеваний, в частности заболеваний, вызываемых патогенными микобактериями, в том числе лекарственно устойчивыми микобактериями, такими как МусоЬас1егшт 1иЬегси1оз13, М.Ьоуб, М.апшп, М.зтедтайз и М.таппит. Таким образом, настоящее изобретение также относится к вышеуказанным соединениям формулы (1а) или (1Ь), их фармацевтически приемлемым кислотно- или основноаддитивным солям, стереохимически изомерным формам, таутомерным формам и Ν-оксидам, предназначенным для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится также к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению в качестве активного ингредиента. Соединения по настоящему изобретению могут входить в состав различных фармацевтических форм, предназначенных для введения нуждающимся пациентам. В качестве подходящих композиций можно привести все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество определенного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, используемого в качестве активного ингредиента, объединяют в виде гомогенной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может быть использован в разных формах в зависимости от формы предназначенного для введения препарата. Указанные фармацевтические композиции желательно использовать в виде стандартной лекарственной формы, пригодной, в частности, для перорального или парентерального введения. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения можно использовать любые обычно применяемые фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, вещества, улучшающие распадаемость, и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости введения таблетки и капсулы являются наиболее подходящими стандартными лекарственными формами для перорального введения, при изготовлении которых обычно используют твердые фармацевтические носители. При получении композиций для парентерального введения носитель обычно представляет собой стерильную воду, по меньшей мере составляет большую часть, хотя в состав таких композиций могут также входить другие ингредиенты, например, улучшающие растворимость. Например, могут быть получены инъекционные растворы, в которых носителем является физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Кроме того, могут быть получены инъекционные суспензии, которые могут содержать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т. п. В объем настоящего изобретения входят также твердые формы препаратов, преобразуемые непосредственно перед использованием в жидкие формы препаратов.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.% активного ингредиента формулы (1а) или (1Ь)
- 8 011277 и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя; все проценты указаны в расчете на общую массу композиции.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать различные другие ингредиенты, известные в данной области, например смазывающее вещество, стабилизатор, буфер, эмульгатор, вещество, регулирующее вязкость, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор или краситель.
Вышеуказанные фармацевтические композиции особенно желательно использовать для получения стандартной лекарственной формы, которая характеризуется легкостью введения и однородностью дозы. Термин стандартная лекарственная форма в используемом здесь значении означает физически раздельные формы, пригодные для применения в качестве стандартных доз, так как каждая форма содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая рифленые таблетки или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т.п., а также указанные препараты, разделенные на несколько частей. Суточная доза соединения по настоящему изобретению является разной в зависимости от используемого соединения, способа введения, требуемого лечения и конкретного микобактериального заболевания. Однако, как правило, удовлетворительные результаты достигаются при введении соединения по настоящему изобретению в виде суточной дозы, не превышающей 1 г, например, в пределах от 10 до 50 мг/кг массы тела.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (1а) или (1Ь), его фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей, стереохимически изомерных форм, таутомерных форм и Ν-оксидов, а также любых вышеуказанных фармацевтических композиций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения микобактериальных заболеваний.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения пациента, страдающего или подверженного риску возникновения микобактериального заболевания, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по данному изобретению.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также объединены с одним или несколькими другими антимикобактериальными средствами.
Другие антимикобактериальные средства, которые могут быть объединены с соединениями формулы (1а) или (1Ь), включают, например, рифампицин (=рифампин); изониазид; пиразинамид; амикацин; этионамид; моксифлоксацин; этамбутол; стрептомицин; пара-аминосалициловую кислоту; циклосерин; капреомицин; канамицин; тиоацетазон; РА-824; хинолоны/фторхинолоны, такие как, например, офлоксацин, ципрофлоксацин, спарфлоксацин; макролиды, такие как, например, кларитромицин, клофазимин, амоксициллин с клавулановой кислотой; рифамицины; рифабутин; рифапентин.
Соединения формулы (1а) или (1Ь) по настоящему изобретению предпочтительно объединяют с рифапентином и моксифлоксацином.
Общий способ получения
Соединения по настоящему изобретению можно получить путем последовательного выполнения стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области.
Соединения формулы (1а), в которых В2 означает алкокси; радикал формулы < где I и Ζ имеют указанные выше значения; алкилокси, замещенный радикалом формулы < где 1 и Ζ имегде 1 и Ζ ют указанные выше значения; моно- или ди(алкил)амино, где алкил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми, каждый, из алкилокси, Аг, Нс1. морфолинила или 2-оксопирролидинила, причем В2 обозначен как В2а и указанные соединения представлены формулой (1а-1), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где ν1 означает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, в частности хлор и т.п., с Н-В2а или подходящей солью В2а-Н необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, в частности метанол и т. п., ацетонитрил, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, КОН, дикалийкарбонат
- 9 011277
Соединения формулы (1а), в которых В2 означает Не! или алкил, причем В2 обозначен как В2Ь и указанные соединения представлены формулой (1а-2), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с В2Ь-В(ОН)2 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рй(РРй3)4, подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир или спирт, в частности метанол и т.п., и подходящего основания, такого как, например, динатрийкарбонат или дикалийкарбонат
Соединения формулы Да), в которых В2 означает Не!, например пиридил, причем В2 обозначен как Не! и указанные промежуточные соединения представлены формулой Да-3), могут быть получены путем
взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с ' в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рй(РРй3)4, подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир или спирт, в частности метанол и т.п., и подходящего основания, такого как, например, динатрийкарбонат или дикалийкарбонат
Соединения формулы Да), в которых X означает прямую связь и указанные промежуточные соединения представлены формулой Да-4), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III), где ν2 означает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, в частности, бром, хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего конденсирующего агента, такого как, например, н-бутиллитий, втор-ВиЫ, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, N4(04^04^043^, Ν,Ν-диизопропиламин или триметилэтилендиамин
Соединения формулы (ΣΕ), в которых В9 означает оксо, могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с подходящей кислотой, такой как, например, НС1, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран
- 10 011277
При выполнении вышеописанных реакций полученное соединение формулы (1а) или (1Ь) можно выделить и, при необходимости, очистить методами, известными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, перегонка, растирание в порошок и хроматография. Соединение формулы (1а) или (1Ь), образовавшееся в результате кристаллизации, можно выделить фильтрованием. В противном случае кристаллизацию можно вызвать путем добавления соответствующего растворителя, такого как, например, вода, ацетонитрил, спирт, такой как, например, метанол, этанол, и комбинации указанных растворителей. Альтернативно, реакционную смесь можно также упарить досуха с последующей очисткой остатка хроматографией (например, ВЭЖХ с обращенной фазой, флэш-хроматография и т.п.). Реакционная смесь может быть также очищена хроматографией без предварительного выпаривания растворителя. Соединение формулы (1а) или (1Ь) можно также выделить, выпаривая растворитель, с последующей перекристаллизацией в соответствующем растворителе, таком как, например, вода, ацетонитрил, спирт, такой как, например, метанол, и комбинации указанных растворителей.
Специалисту в данной области должно быть известно, какой метод следует использовать, какой растворитель является наиболее подходящим, или необходимо прибегнуть к обычному экспериментированию для определения наиболее подходящего метода выделения.
Соединения формулы (1а) или (1Ь) могут быть также получены путем превращения соединений формулы (1а) в соединения формулы (1Ь) и, наоборот, при помощи известных в данной области реакций превращения групп.
Соединения формулы (1а) или (1Ь) могут быть превращены в соответствующие Ν-оксиды при помощи известных в данной области методов превращения трехвалентного азота в его Ν-оксид. Указанную реакцию Ν-окисления можно выполнить, осуществляя взаимодействие исходного соединения формулы (1а) или (1Ь) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или ще лочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать перкислоты, такие как, например, бензолкарбопероксокислота или галогензамещенная бензолкарбопероксокислота, в частности 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, в частности пероксоуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода; низшие спирты, такие как этанол и т.п.; углеводороды, например толуол; кетоны, например 2-бутанон; галогенированные углеводороды, например дихлорметан; и смеси таких растворителей.
Соединения формулы (1а), в которых К1 означает галоген и которые представлены формулой (1а-5), могут быть превращены в соединения формулы (1а), в которых К1 означает Не!, например пиридил, и
которые представлены формулой (1а-6), путем взаимодействия с ' в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рб(РРй3)4, подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир или спирт, в частности метанол и т.п., и подходящего основания, такого как, например, динатрийкарбонат или дикалийкарбонат
Соединения формулы (1а-5) могут быть также превращены в соединения формулы (1а), в которых К1 означает метил и которые представлены формулой (1а-7), путем взаимодействия с 8п(СН3)4 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рб(РРй3)4, подходящего растворителя, такого как, например, толуол
- 11 011277
Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения по настоящему изобретению могут представлять собой смесь стереохимически изомерных форм. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены методами, известными в данной области. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация, или хроматографическими методами, такими как противоточное распределение, жидкостная хроматография и т.п. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей путем первоначального превращения указанных рацемических смесей с использованием подходящих растворителей, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; физического разделения указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, селективной кристаллизацией или хроматографическими методами, в частности жидкостной хроматографией, и подобными методами; и последующего превращения указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ при условии стереоспецифического осуществления промежуточных реакций.
Альтернативным методом разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений является жидкостная хроматография, в частности жидкостная хроматография с использованием хиральной стационарной фазы.
Совершенно очевидно, что продукты реакций, используемые в вышеописанных или нижеследующих препаратах, могут быть выделены из реакционной среды и, при необходимости, очищены методами, известными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, перегонка, растирание в порошок и хроматография.
Некоторые промежуточные соединения и исходные вещества являются известными соединениями и могут быть приобретены коммерческим путем или получены методами, известными в данной области.
Промежуточные соединения формулы (II), в которых X означает прямую связь и которые представлены формулой (П-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V), в котором имеет указанные выше значения, с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего связующего вещества, такого как пВиЫ, втор-ВиЫ, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и приемлемого основания, такого как, например, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, ХН(СН2СН2СН3)2, Ν,Ν-диизопропиламин или триметилэтилендиамин
Промежуточные соединения формулы (II), в которых X означает СН2 и которые представлены формулой (П-Ь), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего конденсирующего агента, такого как пВиЫ, втор-ВиЫ, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и подходящего основания, такого как, например, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, N4(0^0^04^, Ν,Ν-диизопропиламин или триметилэтилендиамин
- 12 011277
Промежуточные соединения формулы (II), в которых К1 означает водород и которые представлены формулой (ΙΙ-с), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V), в котором К1 означает галоген и которые представлены формулой (ν-а), с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего сильного основания, такого как, например, пВиЫ, втор-ВиЫ, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран
Промежуточные соединения формулы (V) являются соединениями, которые могут быть приобретены коммерческим путем или получены методами, известными в данной области. Например, промежуточные соединения формулы (V), в которых К7 означает водород, К6 означает радикал формулы
(ЧНг). , где 8 означает целое число, равное 1, и означает хлор, и которые представлены формулой (ν-Ь), могут быть получены в соответствии со следующей схемой реакций 1.
На схеме 1 все переменные величины имеют значения, указанные в формуле (1а). Схема реакций 1 включает стадию (а), на которой должным образом замещенный анилин подвергают взаимодействию с соответствующим ацилхлоридом, таким как 3-фенилпропионилхлорид, 3-фтор-бензолпропионилхлорид или п-хлорбензолпропионилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и подходящего инертного растворителя, такого как метиленхлорид или этилендихлорид. Указанная реакция может быть выполнена при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипячения с обратным холодильником. На следующей стадии (Ь) аддукт, полученный на стадии (а), подвергают взаимодействию с фосфорилхлоридом (РОС13) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид (формилирование Вильсмеера-Хаака с последующей циклизацией). Указанная реакция может быть выполнена при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипячения с обратным холодильником. Очевидно, что продукты реакций, полученные в результате выполнения вышеописанных и нижеследующих реакций, можно выделить из реакционной
- 13 011277 среды и, при необходимости, подвергнуть дальнейшей очистке методами, известными в данной области, такими как экстракция, кристаллизация и хроматография. Кроме того, очевидно, что продукты реакций, существующие в нескольких энантиомерных формах, могут быть выделены из их смесей известными методами, в частности препаративной хроматографией, такой как препаративная ВЭЖХ. Обычно соединения формулы (1а) и (1Ь) могут быть разделены на изомерные формы.
Промежуточные соединения формулы (У-а), в которых ^1 означает хлор и которые представлены формулой (У-а-1), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII) с РОС1з
Промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VIII) с 4-метилбензолсульфонилхлоридом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, и подходящего основания, такого как, например, дикалийкарбонат
(VIII)
Промежуточные соединения формулы (VIII) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) с подходящим окислителем, таким как, например, 3-хлорбензолкарбопероксокислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид
о (IX) (VIII)
Промежуточные соединения формулы (IX), в которых Я6 означает водород и Я7 означает фенил и которые представлены формулой (К-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (X) с 3-хлор-1-фенил-1-пропаноном в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота, гексагидрат хлорида железа, хлорид цинка, и подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир и подходящий спирт, например, этанол
(X) (1Х-а)
Промежуточные соединения формулы (IX), в которых Я7 означает водород и Я6 означает радикал
(ЦН2).
формулы ' ' где 8 означает целое число, равное 1, и которые представлены формулой (К-Ь), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XI) в присутствии дифенилового эфира
- 14 011277
Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XII) с промежуточным соединением формулы (XIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия
Промежуточные соединения формулы (IV) являются соединениями, которые могут быть приобретены коммерческим путем или получены методами, известными в данной области. Например, промежуточные соединения формулы (IV), в которых с.| равно 1 и которые представлены формулой (Ш-а), могут быть получены в соответствии со схемой реакций 2.
Схема 2 * ♦ «зАх-ч,
А5 (!М-а)
Схема реакций 2 включает стадию (а), на которой соответствующий элемент В3 подвергают взаимодействию по реакции Фриделя-Крафтса с соответствующим ацилхлоридом, таким как 3-хлорпропионилхлорид или 4-хлорбутирилхлорид, в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как А1С13, ЕеС13, 8пС14, Т1С14 или ΖπΟ2. и подходящего инертного растворителя, такого как метиленхлорид или этиленхлорид. Указанная реакция может быть выполнена при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипячения с обратным холодильником. На следующей стадии (Ь) в полученное соединение вводят аминогруппу (например, -ΝΒ4Β5), осуществляя взаимодействие промежуточного соединения, полученного на стадии (а), с соответствующим амином.
Промежуточные соединения формулы (IV-;·!) могут быть также получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIV) с НС(=О)Н и подходящей аминогруппой ΗΝΒ4Β5, такой как, например, ΝΗ(ί.Ή3)2 НС1, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, в частности метанол, этанол и т.п., и подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота
Промежуточные соединения формулы (VI), в которых Ш1 означает хлор и которые представлены формулой (У!-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XV) с РОС13 в присутствии хлорида бензилтриэтиламмония (агент фазового переноса) и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил
означает целое число, равное 1, и которые представлены формулой (XV-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVI) с ΝΗ2-ΝΗ2 в присутствии подходящего
- 15 011277 основания, такого как, например, гидроксид калия, и подходящего растворителя, такого как, например,
1,2-этандиол
Соединение быть получено путем взаимодействия 1-(2-аминофенил)этанона и этилового эфира β-оксобензолпропановой кислоты.
Промежуточные соединения формулы (III), в которых В2 означает С1-6алкилокси и которые представлены формулой (Ш-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVII) с соответствующей С4-6алкил-О-солью в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, соответствующий С4-6алкил-ОН
ο \ι ™ Сдеалкил-0'соль
Промежуточные соединения формулы (XVII) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVIII) с РОС13
Промежуточные соединения формулы (XVIII), в которых В7 означает водород и В6 означает ради-
(Сн2), кал формулы 4 < где 8 означает целое число, равное 0, (XVIII-а), могут быть получены путем циклизации промежуточного соединения формулы (XIX) в присутствии А1С13 и подходящего растворителя, такого как, например, хлорбензол и которые представлены формулой
В промежуточных соединениях формулы (III) заместитель В1 может означать галоген, который может занять место уходящей группы ν2. Указанные промежуточные соединения формулы (III) представ-
лены формулой
Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем.
Экспериментальная часть
В некоторых соединениях абсолютная стереохимическая конфигурация одного или нескольких стереогенных атомов углерода не была определена экспериментально. В таких случаях стереохимически изомерная форма, выделенная первой, обозначена как А и форма, выделенная второй, обозначена как
В без последующей ссылки на действительную стереохимическую конфигурацию. Однако указанные изомерные формы А и В могут быть однозначно охарактеризованы специалистом в данной области при помощи методов, известных в данной области, таких как, например, дифракция рентгеновских лучей. Указанный метод выделения подробно описан ниже.
- 16 011277
В нижеследующем описании термин т.пл. означает температуру плавления, ΌΙΡΕ означает диизопропиловый эфир, ДМФА означает Ν,Ν-диметилформамид, ТГФ означает тетрагидрофуран,
ЕЮАс означает этилацетат, ЭСМ означает дихлорметан.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1. Получение промежуточного соединения 1
Бензолпропаноилхлорид (0,488 моль) по каплям добавляли при комнатной температуре к раствору 4-бромбензоламина (0,407 моль) в Εΐ3Ν (70 мл) и ЭСМ (700 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и концентрированный раствор ΝΗ4ΟΗ и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Остаток (119,67 г) разводили ЭСМ и промывали 1н. раствором НС1. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали, получая 107,67 г промежуточного соединения 1 (87%).
Пример А2. Получение промежуточного соединения 2
Трихлорид фосфора (1,225 моль) по каплям добавляли при 10°С к ДМФА (0,525 моль). Затем добавляли промежуточное соединение 1 (0,175 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, выливали на лед и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Продукт использовали без дальнейшей очистки, получая 77,62 г промежуточного соединения 2 (67%).
Пример А3.
а) Получение промежуточного соединения 3
Смесь промежуточного соединения 2 (0,233 моль) в 30% растворе МеО№1 в МеОН (222,32 мл) и МеОН (776 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем выливали на лед и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ЭСМ/циклогексан. 20/80 и затем 100/0; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 25 г промежуточного соединения 3 (33%).
Вышеописанным способом было получено нижеследующее промежуточное соединение.
Промежуточное соединение 29
Ь) Получение промежуточного соединения 4
Смесь промежуточного соединения 2 (0,045 моль) в 21% растворе Е|О№| в ЕЮН (50 мл) и ЕЮН (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь выливали на лед и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали, получая 15,2 г промежуточного соединения 4 (98%).
Пример А4.
а) Получение промежуточного соединения 5
Хлорид алюминия (1,31 моль) добавляли при комнатной температуре к смеси №(3-бромфенил)-а(фенилметилен)бензолацетамида (0,1311 моль) в хлорбензоле (500 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в смесь воды со льдом и фильтровали. Фильтрат промывали Н2О, затем циклогексаном и сушили, получая 35,5 г промежуточного соединения 5 (95%).
- 17 011277
Ь) Получение промежуточного соединения 6 и промежуточного соединения 7
промежуточное соединение 6 промежуточное соединение 7
Смесь промежуточного соединения 5 (0,2815 моль) в трихлориде фосфора (320 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали досуха. Остаток разводили водой. Смесь экстрагировали ΌΟ'Μ. Органический слой отделяли, сушили (Μ§§04), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (58,2 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: толуол/циклогексан, 80/20; 15-35 мкм). Собирали две фракции и растворитель выпаривали, получая 21 г промежуточного соединения 6 и 34,5 г промежуточного соединения 7.
с) Получение промежуточного соединения 8
Смесь промежуточного соединения 6 (0,0659 моль) и 30% раствора Μе0Nа в Μе0Н (0,329 моль) в Μе0Н (300 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в смесь воды со льдом и фильтровали. Фильтрат промывали Н20 и сушили, получая 19 г промежуточного соединения 8 (92%).
Пример А5.
а) Получение промежуточного соединения 9
Смесь 5-бром-1Н-индол-2,3-диона (0,28 моль) в 3н. растворе №10Н (650 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли бензолпропаналь (0,28 моль), смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем смеси давали охладиться до комнатной температуры и подкисляли до рН 5, добавляя Н0Ас. Осадок отфильтровывали, промывали Н20 и сушили (вакуум), получая 50 г промежуточного соединения 9 (52%).
Ь) Получение промежуточного соединения 10
Смесь промежуточного соединения 9 (0,035 моль) в 1,1'-оксибисбензоле (100 мл) перемешивали и нагревали при 300°С в течение 8 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры. Указанную процедуру осуществляли четыре раза. Четыре смеси объединяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ^СΜ/Μе0Н, 100/0, затем 99/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 25,6 г промежуточного соединения 10 (61%).
Пример А6.
а) Получение промежуточного соединения 11
Смесь НС1/диэтиловый эфир (30 мл) добавляли к раствору 4-бромбензоламина (0,139 моль) в ЕЮН (250 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли гексагидрат хлорида железа (0,237 моль) и хлорид цинка (0,014 моль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Добавляли 3-хлор-1-фенил-1-пропанон (0,146 моль) и смесь перемешивали при 80°С в течение одной ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, затем 10% раствором К2С03, сушили (Μ§§04), отфильтровывали и упаривали. Остаток (25 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ^СΜ/Μе0Н, 100/0 и затем 97/3) (35-70 мкм). Чистые фракции собирали и упаривали, получая 17,5 г промежуточного соединения 11 (44%).
- 18 011277
Ь) Получение промежуточного соединения 12
3-Хлорбензолкарбопероксокислоту (0,12 моль) добавляли порциями при комнатной температуре к раствору промежуточного соединения 11 (0,0598 моль) в ЭСМ (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одной ночи. Затем добавляли 10% раствор К2СО3, органический слой декантировали, сушили (Мд8О4), отфильтровывали и упаривали до 150 мл объема промежуточного соединения 12.
с) Получение промежуточного соединения 13
4-Метилбензолсульфонилхлорид (0,075 моль) добавляли порциями при комнатной температуре к раствору промежуточного соединения 12 (0,0598 моль) в 10% растворе К2СО3 (150 мл) и ЭСМ (150 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одной ночи. Затем добавляли диэтиловый эфир и отфильтровывали. Осадок промывали диэтиловым эфиром и упаривали досуха, получая 14 г промежуточного соединения 13 (78%).
б) Получение промежуточного соединения 14
Смесь промежуточного соединения 13 (0,047 моль) в трихлориде фосфора (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь упаривали, остаток разводили ХН4ОН и экстрагировали ΌΟΜ. Органический слой сушили (Мд8О4), отфильтровывали и упаривали, получая 13 г промежуточного соединения 14 (87%).
Пример А7.
а) Получение промежуточного соединения 15
Смесь 1-(2-аминофенил)этанона (0,37 моль) и этилового эфира β-оксобензолпропановой кислоты (1,48 моль) перемешивали при 180°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили. Остаток кристаллизовали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 56,6 г промежуточного соединения 15 (58%).
Ь) Получение промежуточного соединения 16
н
Смесь промежуточного соединения 15 (0,076 моль) и гидразина (0,76 моль) в 1,2-этандиоле (240 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Добавляли КОН (0,266 моль). Смесь перемешивали при 180°С в течение ночи. Добавляли Н2О. Смесь подкисляли и экстрагировали ΌΟΜ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (12,05 г) кристаллизовали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 4,74 г промежуточного соединения 16.
с) Получение промежуточного соединения 17
Трихлорид фосфора (0,057 моль) медленно добавляли при 80°С к смеси промежуточного соединения 16 (0,019 моль) и хлорида бензилтриэтиламмония (0,0532 моль) в ацетонитриле (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали. Смесь выливали в смесь 10% раствора №ьСО3, со льдом и экстрагировали ΌΟΜ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали, получая 4,08 г промежуточного соединения 17.
- 19 011277
Пример А8.
а) Получение промежуточного соединения 18 и промежуточного соединения 19
промежуточное соединение 19 промежуточное соединение 18
Смесь хлорида алюминия (0,257 моль) и 3-хлорпропаноилхлорида (0,234 моль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) перемешивали при 0°С. Добавляли раствор нафталина (0,234 моль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и выливали в смесь воды со льдом. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (56 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: циклогексан/ОСМ, 60/40; 20-45 мкм). Собирали две фракции и растворитель выпаривали, получая 2 фракции: 31 г фракции 1 в виде промежуточного соединения 18 (61%) и 14 г фракции 2. Фракцию 2 разводили Э1РЕ. образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили, получая 8,2 г промежуточного соединения 19.
Ь) Получение промежуточного соединения 20
Смесь промежуточного соединения 18 (0,0137 моль), Ν-метилбензолметанамина (0,015 моль) и К2СО3 (2 г) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Добавляли Н2О. Смесь экстрагировали ИСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали, получая 4,2 г промежуточного соединения 20 (100%).
Пример А9.
Получение промежуточного соединения 21
Смесь 1-(3,5-дифторфенил)этанона (0,013 моль), формальдегида (0,05 моль) и гидрохлорида Νметилметанамина (0,052 моль) в концентрированном растворе НС1 (0,1 мл) в Е!ОН (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 20 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали досуха. Остаток разводили 3н. раствором НС1. Смесь промывали диэтиловым эфиром, подщелачивали К2СО3 и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали, получая 2 г промежуточного соединения 21.
Пример А10.
а) Получение промежуточного соединения 22 и промежуточного соединения 23
1,6 М раствор бутиллития (0,12 моль) по каплям добавляли при -10°С в токе Ν2 к раствору
2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,12 моль) в ТГФ (200 мл). Смесь перемешивали при -10°С в течение 20 мин и затем охлаждали до -70°С. Добавляли смесь промежуточного соединения 2 (0,1 моль) в ТГФ (100 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 45 мин. Добавляли раствор 3-(диметиламино)-1фенил-1-пропанона (0,1 моль) в ТГФ (100 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, доводили до -50°С и гидролизовали. Добавляли Н2О (100 мл) при -50°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток разводили Е!ОАс. Осадок отфильтровывали, промывали Е!ОАс и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме, получая 4 г промежуточного соединения 23 (8%). Маточный раствор упаривали. Остаток (26 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ПСМ/МеОН/НН4ОН, 97/3/0,1; 15-40 мкм). Требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 1 г промежуточного соединения 22.
Вышеописанным способом были получены нижеследующие промежуточные соединения.
- 20 011277
Промежуточное соединение 30
Промежуточное соединение 31
Ь) Получение промежуточного соединения 24
1,6 М раствор бутиллития (0,0094 моль) по каплям добавляли при -20°С к смеси
2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,0094 моль) в ТГФ (20 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивали при -20°С в течение 20 мин, затем охлаждали до -70°С. Добавляли раствор 6-бром-2-хлор-3-фенилхинолина (0,0062 моль) в ТГФ (40 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 21 (0,0094 моль) в ТГФ (25 мл). Смесь перемешивали при температуре от -70°С до комнатной температуры в течение 18 ч. Добавляли Н2О и ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (4,3 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 06.^^004^4.-104, 97/3/0,1; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 0,77 г промежуточного соединения 24 (23%).
Вышеописанным способом были получены нижеследующие промежуточные соединения.
Промежуточное соединение 32
Промежуточное соединение 33
Промежуточное соединение 34
- 21 011277
с) Получение промежуточного соединения 28
1,6 М раствор бутиллития (0,029 моль) добавляли при -10°С к раствору Ν-пропилЧ-пропанамина (0,029 моль) в ТГФ (50 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивали в течение 20 мин, затем охлаждали до -70°С. Добавляли раствор промежуточного соединения 2 (0,024 моль) в ТГФ (30 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Добавляли раствор 3-(диметиламино)-1-(2-тиенил)-1-пропанона (0,029 моль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, затем доводили до -20°С и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ПСМ/МеОН/ХН4ОН, 96/4/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (4,65 г) кристаллизовали из ОШЕ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 2,7 г промежуточного соединения 28 (т.пл.: 168°С). Маточный раствор упаривали, получая еще 1,7 г промежуточного соединения 28.
б) Получение промежуточного соединения 25
по
1,6 М раствор бутиллития (0,0112 моль) каплям добавляли при -20°С к раствору №(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,0112 моль) в ТГФ (20 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин, затем охлаждали до -70°С. Добавляли раствор промежуточного соединения 17 (0,0094 моль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали в течение 45 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 21 (0,0112 моль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч, выливали в Н2О при -30°С и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (4 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ЭСМ/МеОН, 98/2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (3 г) кристаллизовали из ОШЕ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 1,94 г промежуточного соединения 25 (43%) (т.пл.: 140°С).
е) Получение промежуточного соединения 26
1,6 М раствор бутиллития (0,013 моль) по каплям добавляли при -30°С к смеси №(1-метилэтил)-2пропанамина (0,013 моль) в ТГФ (20 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин, затем охлаждали до -70°С. Добавляли раствор 2-хлор-4-метил-3-фенилхинолина (0,011 моль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали в течение 45 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 21 (0,013 моль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч, выливали в Н2О и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (5 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ЭСМ/МеОН. 98/2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 4 г промежуточного соединения 26 (78%).
1) Получение промежуточного соединения 27
1,6 М раствор бутиллития в гексане (0,0075 моль) по каплям добавляли при -70°С к смеси промежуточного соединения 14 (0,0062 моль) в ТГФ (20 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 21 (0,0075 моль) в ТГФ (10 мл) при -70°С. Смесь
- 22 011277 перемешивали при температуре от -70°С до комнатной температуры в течение 18 ч. Добавляли Н2О. Смесь экстрагировали Е1ОЛс. Органический слой промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (3 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ОСМ/МеОН/НН4ОН. 97/3/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 1.1 г промежуточного соединения 27 (39%).
Вышеописанным способом были получены нижеследующие промежуточные соединения. Промежуточное соединение 35
Промежуточное соединение 36
Промежуточное соединение 37
Промежуточное соединение 38
Промежуточное соединение 39
Промежуточное соединение 40
В. Получение конечных соединений. Пример В1.
Получение соединения 1
1,6 М раствор бутиллития (0,0019 моль) по каплям добавляли при -70°С к смеси промежуточного соединения 8 (0,0016 моль) в ТГФ (5 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 21 (0,0019 моль) в ТГФ (2 мл). Затем добавляли Н2О. Смесь экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ^СМ/МеОН/NН4ОН,
98/2/0,1; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 0,2 г соединения 1 (28%, МН+: 449).
- 23 011277
Вышеописанным способом были получены нижеследующие конечные соединения. Соединение 18 (МН+: 463)
Соединение 19 (МН+: 463)
Соединение 20 (т.пл.: 173°С)
Соединение 21 (МН+: 403)
Соединение 22 (МН+: 453)
Соединение 23 (МН+: 414)
Ь) Получение соединения 2
Бутиллитий (0,0035 моль) по каплям добавляли при -20°С к раствору Ы-(1-метилэтил)-2пропанамина (0,0034 моль) в ТГФ (10 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивали при -20°С в течение 20 мин, затем охлаждали до -70°С. Добавляли раствор промежуточного соединения (0,0029 моль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Затем добавляли раствор промежуточного соединения 21 (0,0032 моль) в ТГФ (10 мл) при -70°С. Смесь перемешивали при -70°С в течение 3 ч, выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (1,4 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ОСМ/МсОН/ΝΗ.-ιΟΗ. 99/1/0,1; 15-40 мкм). Требуемую фракцию собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,968 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ПСМ/МеОН/ΝΗ/ΟΗ, 98/2/0,2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток сушили, получая
- 24 011277
0,151 г соединения 2 (11%, масло). Пример В2.
а) Получение соединения 3
30% раствор МеО№1 (2 мл) добавляли при комнатной температуре к смеси промежуточного соединения 23 (0,002 моль) в МеОН (2 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, выливали на лед и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,62 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ОСМ/МеОН/КН4ОН, 95/5/0,5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Полученный остаток (0,39 г) кристаллизовали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,15 г соединения 3 (т.пл.: 66°С).
Вышеописанным способом были получены нижеследующие конечные соединения.
Соединение 12 (т.пл.: 170°С)
Соединение 15 (т.пл.: 138°С)
Соединение 24 (т.пл.: 215°С) в виде соли этандикислоты (1:1)
Соединение 25 (т.пл.: 160°С)
Соединение 26 (т.пл.: 60°С)
- 25 011277
Соединение 27 (т.пл.: 144°С)
Соединение 28 (МН+: 449)
Соединение 29 (МН+: 403)
Соединение 30 (т.пл.: 132°С) в виде соли этандикислоты (1:1)
Ь) Получение соединения 4
Смесь промежуточного соединения 25 (0,0004 моль) и пирролидина (0,0021 моль) перемешивали при 90°С в течение ночи, выливали в Н2О и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,18 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ^СМ/МеОН/NН4ОН, 98/2/0,1; 10 мкм). Требуемую фракцию собирали и растворитель выпаривали, получая 0,043 г соединения 4 (20%, МН+: 516).
Вышеописанным способом были получены нижеследующие конечные соединения.
Соединение 31 (МН+: 532)
Соединение 32 (т.пл.: 152°С) в виде соли этандикислоты (1:2)
- 26 011277
Соединение 33 (т.пл.: 198°С)
Соединение 34 (т.пл.: 195°С)
Соединение 35 (МН+: 579)
Соединение 36 (т.пл.: 158°С) в виде соли этандикислоты (1:3)
Соединение 37 (т.пл.: 166°С)
Соединение 38 (т.пл.: 188°С)
с) Получение соединения 5
Смесь промежуточного соединения 25, 2-фуранилбороновой кислоты (0,0012 моль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,0013 моль) и 2 М раствора №2СО3 (0,002 моль) в диметиловом эфире (7 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи, затем выливали в Н2О и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,2 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ЭСМ/МеОН. 95/5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,12 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ПСМ/МеОН/НН4ОН, 99/1/0,1; 20 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 0,06 г соединения 5 (28%, т.пл.: 130°С).
Вышеописанным способом были получены нижеследующие конечные соединения.
- 27 011277
Соединение 39 (т.пл.: 136°С)
Соединение 40 (т.пл.: 173°С)
Соединение 41 (т.пл.: 173°С)
Соединение 42 (т.пл.: 188°С)
6) Получение соединения 6
(0,0005 моль), метилбороновой кислоты (0,0011 моль),
Смесь промежуточного соединения 35 тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,0005 моль) и 2 М раствора К2С03 (0,0028 моль) в диметиловом эфире (10 мл) и Μе0Н (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 24 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли Н20. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Μ§§04), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,19 г) очищали хроматографией на колонке с кромасилом (элюент: ^СΜ/Μе0Н/NН40Н 95/5/0,1; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 0,06 г соединения 6 (28%, МН+: 387, масло).
Вышеописанным способом было получено нижеследующее конечное соединение.
Соединение 43 (МН+: 397)
- 28 011277
е) Получение соединения 7
Смесь промежуточного соединения 23 (0,0019 моль), морфолина (0,0021 моль) и К2СО3 (0,3 г) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, выливали на лед и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,58 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ОСМ/МеОН^Н4ОН, от 95/5/0,1 до 94/6/0,5; 15-40 мкм). Требуемую фракцию собирали и растворитель выпаривали. Полученный остаток (0,04 г) кристаллизовали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,023 г соединения 7 (т.пл.: 70°С).
Вышеописанным способом были получены нижеследующие конечные соединения.
Соединение 44 (т.пл.: 136°С)
Соединение 45 (МН+: 743)
Соединение 46 (т.пл.: 200°С)
Соединение 47 (МН+: 699)
- 29 011277
Соединение 48 (МН+: 725)
Соединение 49 (МН+: 624)
Соединение 50 (МН+: 656)
Соединение 51 (МН+: 610)
Соединение 52 (МН+: 594)
Соединение 53 (т.пл.: 163°С)
- 30 011277
Соединение 54 (МН+: 703)
Соединение 55 (МН+: 649)
Соединение 56 (т.пл.: 167°С)
Соединение 57 (МН+: 568)
Соединение 58 (МН+: 544)
Соединение 59 (МН+: 541)
Соединение 60 (МН+: 693)
Соединение 61 (МН+: 573)
Соединение 62 (т.пл.: 149°С)
Соединение 63 (т.пл.: 127°С)
Соединение 64 (МН+: 698)
Соединение 65 (МН+: 542)
Соединение 66 (т.пл.: 129°С)
Соединение 67 (МН+: 518)
- 32 011277
Соединение 68 (т.пл.: 141°С)
Соединение 69 (МН+: 775)
Соединение 70 (т.пл.: 217°С)
ί) Получение соединения 8
моль), 3-( 1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридина
Смесь промежуточного соединения 27 (0,0005 (0,0008 моль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,0005 моль) и 2 М раствора К2СО3 (0,0027 моль) в диметиловом эфире (7 мл) и МеОН (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 18 ч в токе Ν2, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли Н2О. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,34 г) разводили 2-пропаноном (6 мл). Добавляли щавелевую кислоту. Смесь перемешивали. Осадок отфильтровывали и сушили при 60°С в вакууме, получая 0,29 г соединения 8 в виде соли этандикислоты (1:2) (80%, т.пл.: 151°С).
Вышеописанным способом были получены нижеследующие конечные соединения.
Соединение 71 (МН+: 460)
Соединение 72 (МН+: 450)
- 33 011277
а) Получение соединения 9
(0,0004
Смесь промежуточного соединения 25 моль), 3-( 1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридина (0,0012 моль), тетракис-(трифенилфосфин) палладия (0,00004 моль) и 2 М раствора №ьСО3, (0,002 моль) в диметиловом эфире (6 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи, выливали в Н2О и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,33 г) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ОСМ/МеОН^И-ОН, 97/3/0,1; 20 мкм). Требуемую фракцию собирали и растворитель выпаривали, получая 0,03 г соединения 9 (14%, т.пл.: 164°С).
к) Получение соединения 10
Смесь промежуточного соединения 37 (0,0007 моль) в Ν-метилметанамине (10 мл) и ацетонитриле (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 12 ч, выливали в смесь Н2О/К2СО3 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Полученную фракцию (0,25 г) перемешивали при 90°С в течение 72 ч и очищали хроматографией на колонке с кромасилом (элюент: ЭСМ/МеОН, 99/1; 10 мкм). Фракцию требуемого продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,08 г) растворяли в смеси щавелевая кислота/2-пропанол и превращали в соль этандикислоты (1:2,5). Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,07 г соединения 10 (14%, т.пл.: 136°С).
Вышеописанным способом были получены нижеследующие конечные соединения.
Соединение 73 (МН+: 524)
Соединение 74 (МН+: 426)
ί) Получение соединения 11
Смесь КОН (0,0011 моль) в 1-пиперидинэтаноле (2 мл) перемешивали при 80°С до исчезновения КОН. Добавляли промежуточное соединение 23 (0,0009 моль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, выливали на лед и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (2,49 г) кристаллизовали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,308 г соединения 11 (т.пл.: 131°С).
Вышеописанным способом было получено нижеследующее конечное соединение.
- 34 011277
Соединение 75 (т.пл.: 141°С)
_)) Получение соединения 78
Смесь промежуточного соединения 23 (0,000137 моль), Ν-метилметанамина (0,000412 моль, 3 экв.) и К2СОз (3 экв.) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч, выливали в Н2О и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Полученную фракцию очищали хроматографией на колонке с силикагелем, после чего фракцию требуемого продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,07 г соединения 78 (54,79%, МН+: 518).
Вышеописанным способом были получены нижеследующие конечные соединения.
Соединение 79 (МН+: 649)
Соединение 80 (МН+: 544)
Соединение 81 (МН+: 556)
Соединение 82 (МН+: 677)
- 35 011277
Соединение 83 (МН+: 608)
Соединение 84 (МН+: 648)
Соединение 85 (МН+: 636)
Соединение 86 (МН+: 653)
Соединение 87 (МН+: 617)
Соединение 88 (МН+: 684)
Соединение 89 (МН+: 637)
- 36 011277
Соединение 90 (МН+: 562)
Соединение 91 (МН+: 572)
Соединение 92 (МН+: 615)
Соединение 93 (МН+: 546)
Соединение 94 (МН+: 601)
Пример В3.
а) Получение соединения 13
Смесь соединения 12 (0,0003 моль), 3-(1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридина (0,000 6 моль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,00003 моль) и 2 М раствора К2СО3 (0,0015 моль) в диметиловом эфире (6 мл) и МеОН (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 18 ч в токе Ν2, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли Н2О. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,14 г) разводили 2-пропаноном (2 мл). Добавляли щавелевую кислоту (2 экв.). Смесь перемешивали в течение 10 мин. Осадок фильтровали, промывали 2-пропаноном и сушили при 70°С в вакууме, получая 0,077 г соединения 13 в виде соли этандикислоты (1:1,5) (38%, т.пл.: 156°С).
- 37 011277
Вышеописанным способом было получено нижеследующее конечное соединение. Соединение 76 (т.пл.: 177°С)
Ь) Получение соединения 14
Смесь соединения 3 (0,0003 моль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,00003 моль), 2 М раствора №ьСО3 (0,0019 моль) и 3-(1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридина (0,0011 моль) в диметиловом эфире (6 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи, затем выливали в Н2О и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с кромасилом (элюент: толуол/2-пропанол/NН4ОН, 80/20/1; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,1 г, 51%) кристаллизовали из смеси ΌΙΡΕ/ацетонитрил. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,057 г соединения 14 (т.пл.: 180°С).
Вышеописанным способом было получено нижеследующее конечное соединение.
Соединение 77 (т.пл.: 199°С)
с) Получение соединения 16
Смесь соединения 15 (0,0007 моль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,00007 моль) и тетраметилолова (0,0016 моль) в толуоле (6 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли Н2О. Смесь экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ^СМ/МеОН/NН4ОН, 95/5/0,3; 20 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 0,038 г соединения 16 (11%, МН+: 447).
Пример В4.
Получение соединения 17
Смесь промежуточного соединения 32 (0,0016 моль) в 6н. растворе НС1 (5 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 48 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в 10% раствор К2СО3 и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси диэтиловый эфир/2-пропанон. Осадок отфильтровывали и сушили. Часть данной фракции (0,3 г из 0,6 г (44%)) разводили горячим 2-пропаноном. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,2 г соединения 17 (15%, т.пл: 190°С).
- 38 011277
С. Аналитические методы
Массу соединений определяли при помощи ЖХ-МС (жидкостная хроматография с массспектрометрией). Были использованы три нижеописанных метода. Данные суммированы в табл. 1.
Метод ЖХ-МС 1.
Анализ методом ЖХ-МС (электрораспылительная ионизация в положительном режиме, режим сканирования от 100 до 900 атомных единиц массы) выполняли на колонке КготазП С18 (1п1егсЫт, Мопбисоп, ЕК; 5 мкм, 4,6x150 мм) со скоростью потока 1 мл/мин. Были использованы две подвижные фазы:
подвижная фаза А: 30% 6,5 мМ ацетата аммония + 40% ацетонитрила + 30% муравьиной кислоты (2 мл/л);
подвижная фаза В: 100% ацетонитрила для создания градиента от 100% А в течение 1 мин до 100% В в течение 4 мин, от 100% В в течение 5 мин до 100% А в течение 3 мин и вторичного уравновешивания 100% А в течение 2 мин.
Метод ЖХ-МС 2.
Анализ методом ЖХ-МС (электрораспылительная ионизация в положительном и отрицательном (импульсном) режиме, сканирование от 100 до 1000 атомных единиц массы) выполняли на колонке КготазП С18 (1п1егсЫт, МопИисоп, ЕК; 3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Были использованы две подвижные фазы:
подвижная фаза А: 35% 6,5 мМ ацетата аммония + 30% ацетонитрила + 35% муравьиной кислоты (2 мл/л);
подвижная фаза В: 100% ацетонитрила для создания градиента от 100% А в течение 1 мин до 100% В в течение 4 мин, от 100% В со скоростью потока 1,2 мл/мин в течение 4 мин до 100% А со скоростью потока 0,8 мл/мин в течение 3 мин и вторичного уравновешивания 100% А в течение 1,5 мин.
Метод ЖХ-МС 3.
Анализ методом ЖХ-МС (электрораспылительная ионизация в положительном режиме, режим сканирования от 100 до 900 атомных единиц массы) выполняли на колонке Х1егга М§ С18 (^а1егз, МбГогб, МА; 5 мкм, 4,6x150 мм) со скоростью потока 1 мл/мин. Были использованы две подвижные фазы:
подвижная фаза А: 85% 6,5 мМ ацетата аммония + 15% ацетонитрила;
подвижная фаза В: 20% 6,5 мМ ацетата аммония + 80% ацетонитрила для создания градиента от 100% А в течение 3 мин до 100% В в течение 5 мин, от 100% В со скоростью потока 1,2 мл/мин в течение 6 мин до 100% А со скоростью потока 0,8 мл/мин в течение 3 мин и вторичного уравновешивания 100% А в течение 3 мин.
- 39 011277
Таблица 1
Молекулярный пик при выполнении анализа методом ЖХ-МС
Соединение №
1
4
6
16
18
19
21
22
23
28
29
31
35
43
45
47
48
49
50
51
52
54
55
57
58
59
60
61
64
65
67
69
71
72
73
74
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
Метод ЖХ/ГХ/МС
1
3
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
2
2
2
2
2
2
2
2
1
2
1
1
1
1
2
1
1
2
3
3
1
3
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Ό. Фармакологические примеры.
Ό.1. Метод испытания ίη νίίΐΌ соединений против Μ^^ΚΗ^ί^.
Стерильные 96-луночные пластиковые титрационные микропланшеты с плоским дном заполняли 100 мкл (однократной) бульонной питательной среды Мидлбрука. Затем в ряд дублируемых лунок колонки 2 добавляли исходные растворы (10-кратная конечная испытуемая концентрация) соединений в объеме, равном 25 мкл, для оценки их воздействия на рост бактерий. Растворы подвергали последова- 40 011277 тельному пятикратному разведению, производимому непосредственно в колонках 2-11 титрационных микропланшетов, с использованием специальной автоматической системы ^утагк Согр, Норкт!оп, МА). Наконечники пипеток меняли после каждых 3 разведений, чтобы свести к минимуму ошибки пипетирования при использовании высоко гидрофобных соединений. На каждый титрационный микропланшет помещали не подвергаемые обработке контрольные образцы с инокулятом (колонка 1) и без инокулята (колонка 12). В ряды А-Н, за исключением колонки 12, добавляли примерно 5000 КОЕ/лунку МусоЬас!егшт !иЬегси1о818 (штамм Н37ВУ) в объеме, равном 100 мкл, в (однократной) бульонной питательной среде Мидлбрука.
Такой же объем бульонной питательной среды без инокулята добавляли в ряды А-Н колонки 12. Культуры инкубировали при 37°С в течение 7 дней во влажной атмосфере (термостат с открытым воздушным клапаном и непрерывной вентиляцией). За один день до окончания инкубации, через 6 дней после начала инкубации, во все лунки добавляли резазурин (1:5) в объеме 20 мкл и планшеты инкубировали в течение еще 24 ч при 37°С. На 7-й день производили количественное определение роста бактерий методом флуориметрического анализа.
Величину флуоресценции считывали в флуориметре, управляемом с помощью компьютера (8рес!гатах Сетки ЕМ, Мо1еси1аг □етке^), при длине волны возбуждения 530 нм и длине волны излучения 590 нм. Процентное значение ингибирования роста, вызываемое испытуемыми соединениями, высчитывали стандартными методами, после чего определяли минимальную ингибирующую концентрацию (МЮ) (представляющую собой значение ГСэо, выраженное в мкг/мл).
Ό.2 Метод испытания ίη νίΙΐΌ соединений в отношении антибактериальной активности против штамма М.8тедта!15 АТСС 607.
Стерильные 96-луночные титрационные микропланшеты с плоским дном заполняли 180 мкл стерильной деионизированной воды, содержащей 0,25% В 8 А. Затем в ряд дублируемых лунок колонки 2 добавляли исходные растворы (7,8-кратная конечная испытуемая концентрация) соединений в объеме 45 мкл для оценки их воздействия на рост бактерий. Растворы подвергали последовательному пятикратному разведению (45 мкл в 180 мкл), производимому непосредственно в колонках 2-11 титрационных микропланшетов, с использованием специальной автоматической системы ^утагк Согр, Норкт!оп, МА). Наконечники пипеток меняли после каждых 3 разведений, чтобы свести к минимуму ошибки пипетирования при использовании высоко гидрофобных соединений. На каждый титрационный микропланшет помещали не подвергаемые обработке контрольные образцы с инокулятом (колонка 1) и без инокулята (колонка 12). В ряды А-Н, за исключением колонки 12, добавляли примерно 250 КОЕ/лунку бактериального инокулята в объеме, равном 100 мкл, в 2,8-кратной бульонной питательной среде МюллераХинтона. Такой же объем бульонной питательной среды без инокулята добавляли в ряды А-Н колонки 12. Культуры инкубировали при 37°С в течение 48 ч во влажной атмосфере с 5% СО2 (термостат с открытым воздушным клапаном и непрерывной вентиляцией). В конце инкубации, через два дня после инокуляции, производили количественное определение роста бактерий методом флуориметрического анализа. Во все лунки добавляли аламаровый синий (10-кратный объем) в объеме, равном 20 мкл, и планшеты инкубировали в течение еще 2 ч при 50°С.
Величину флуоресценции считывали в флуориметре, управляемом с помощью компьютера (Су!оДиог, Вюкеагсй), при длине волны возбуждения 530 нм и длине волны излучения 590 нм (усиление 30). Процентное значение ингибирования роста, вызываемое испытуемыми соединениями, высчитывали стандартными методами. Затем определяли рК.4, в виде 50% концентрации, ингибирующей рост бактерий. Результаты приведены в табл. 2.
Таблица 2
Результаты (рКУ,) исследования ίη νίίΐΌ соединений по настоящему изобретению в отношении М.ктедтаЕк и М.!иЬегси1о818
Соединение № М. зтедтаМз (рЮйо) М.ЪиЬегси1о513 (р1С5о)
1 5,9
2 5,9
3 5, 9
4 6, 6
5 6,4
6 4,5
7 5, 8
3 5,8
9 5,2
10 5,7
11 5, 5 5,5
12 5, 8
13 6,4
14 5,1
15 5,1
16 5,8
- 41 011277
- 42 011277

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (1а) или общей формулы (1Ь) его фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, четвертичные амины, стереохимически изомерные формы, таутомерные формы и Ν-оксиды, где
    К1 означает водород, галоген, Аг, Не!, С,-6алкил;
    р означает целое число, равное 1, 2 или 3;
    К2 означает водород; алкил; гидрокси; тио; алкилокси, необязательно замещенный аминогруппой, Υ /<^>· моно- или ди(алкил)аминогруппой или радикалом формулы ’ > где Ζ означает СН2, СН-К10, О, 8,
    Ν-К10, ! означает целое число, равное 1 или 2, и пунктирная линия означает необязательную связь; алкилоксиалкилокси; алкилтио; моно- или ди(алкил)амино, где алкил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми, каждый, из алкилокси, Аг, Не!, морфолини£ ла или 2-оксопирролидинила; Аг; Не! или радикал формулы * > где Ζ означает СН2, СН-К10, О, 8,
    Ν-К10; ! означает целое число, равное 1 или 2; и пунктирная линия означает необязательную связь;
    К3 означает алкил, Аг, Аг-алкил, Не! или Не!-алкил;
    с.| означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
    X означает прямую связь или СН2;
    К4 и К5, каждый независимо, означают С,-6алкил;
    К6 означает водород или радикал формулы где 8 означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или
    4; г означает целое число, равное 1, 2, 3, 4 или 5; и К11 означает водород, галоген, галогеналкил, гидрокси, Аг, алкил, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил; либо два вицинальных радикала К11 вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать нафтил;
    К7 означает водород или фенил;
    К8 означает водород;
    К9 означает оксо;
    К10 означает водород, алкил, гидроксил, аминокарбонил, моно- или ди(алкил)аминокарбонил, Аг,
    Не!, алкил, замещенный одним или двумя Не!, алкил, замещенный одним или двумя Аг, Не!-С(=О)-,
    Аг-С(=О)-;
    алкил является линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода; циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода; или циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов угле- 43 011277 рода, присоединенным к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, содержащему 1-6 атомов углерода; причем каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном, гидрокси, алкилокси или оксо;
    Аг является гомоциклом, выбираемым из группы, включающей фенил, нафтил, аценафтил, тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми, каждый, из группы, включающей гидрокси, галоген, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, морфолинил и моно- или диалкиламинокарбонил;
    Не1 является моноциклическим гетероциклом, выбираемым из группы, включающей Ν-феноксипиперидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклическим гетероциклом, выбираемым из группы, включающей хинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, хиноксалинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, 2,3-дигидробензо [1,4] диоксинил или бензо [1,3] диоксолил; причем каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен у атома углерода 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил или алкилокси;
    галоген является заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод; и галогеналкил является линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода, или циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, в котором один или несколько атомов углерода замещены одним или несколь кими атомами галогена;
    при условии, что, когда Β7 означает водород, в положении 3 хинолинового кольца может также нахоГон <сн2>, диться радикал ·
  2. 2. Соединение по п.1 при условии, что, когда Β6 не является водородом, Β7 означает водород, и когда Β7 не является водородом, Β6 означает водород.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором Β2 означает водород; алкил; алкилокси, необязательно заме-
    Ч, -гО щенный аминогруппой, моно- или ди(алкил)аминогруппой или радикалом формулы ' где Ζ означает СН2, СН-Β10, О, 8, Ν-Β10, ! означает целое число, равное 1 или 2, и пунктирная линия означает
    Ч. ,<с^ “ΓΊ/ необязательную связь; моно- или ди(алкил)амино; Аг; Не! или радикал формулы ' 1 1 ' где Ζ означает СН2, СН-В10, О, 8, Ν-Β10; ! означает целое число, равное 1 или 2; и пунктирная линия означает необязательную связь.
  4. 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Β3 означает нафтил, фенил или Не!, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, представляющими собой галоген или галогеналкил.
  5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором с.| равно 1.
  6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Β6 означает водород или радикал
    р), щн2)» формулы 4 ' где 8 означает целое число, равное 0 или 1; г означает целое число, равное 1 или 2.
  7. 7. Соединение по п.1, в котором
    Β1 означает водород, галоген, С!-6алкил или Не!;
    Β2 означает алкил, алкилокси, необязательно замещенный моно- или ди(алкил)аминогруппой или ъ радикалом формулы * 1 ' ' где Ζ означает СН2, СН-Β10, О, Ν-Β10, ! означает целое число, равное 1 или 2, и Β10 означает водород, алкил, гидроксил, алкил, замещенный одним или двумя Не!, алкил, замеЧ Денг)· —>-Ν Ζ щенный одним или двумя Аг, Не!-С(=О)-; Аг; Не!; радикал формулы > где Ζ означает СН2,
    СН-Β10, О, Ν-Β10; ΐ означает целое число, равное 1 или 2, Β10 означает водород, алкил, гидроксил, алкил, замещенный одним или двумя Не!, алкил, замещенный одним или двумя Аг, Не!-С(=О)-;
    Β3 означает Аг или Не!, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, пред- 44 011277 ставляющими собой галоген;
    К4 и К5, каждый, означает алкил;
    К6 означает водород, фенил, бензил или 4-метилбензил;
    К7 означает водород или фенил;
    К8 означает водород;
    К9 означает оксо.
  8. 8. Соединение по п.1, в котором
    К1 означает водород, галоген, Аг, Не!, С1-6алкил;
    р означает целое число, равное 1, 2 или 3;
    К2 означает водород; алкил; гидрокси; тио; алкилокси, необязательно замещенный аминогруппой, моно- или ди(алкил)аминогруппой или радикалом формулы ' где Ζ означает СН2, СН-К10, О, 8,
    Ν-К10, ! означает целое число, равное 1 или 2, и пунктирная линия означает необязательную связь; алкилоксиалкилокси; алкилтио; моно- или ди(алкил)амино, где алкил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми, каждый, из алкилокси, Аг, Не!, морфолинич, да
    Т N .2 ла или 2-оксопирролидинила; Не! или радикал формулы ' где Ζ означает СН2, СН-К10, О, 8,
    Ν-К10; ! означает целое число, равное 1 или 2; и пунктирная линия означает необязательную связь;
    К3 означает алкил, Аг, Аг-алкил, Не! или Не!-алкил;
    μ означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
    X означает прямую связь; К4 и К5, каждый независимо, означают водород или С1-6алкил;
    ф).
    <цн-.)о
    К6 означает радикал формулы ' где 8 означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4; г означает целое число, равное 1, 2, 3, 4 или 5; и К11 означает водород, галоген, галогеналкил, гидрокси, Аг, алкил, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил; либо два вицинальных радикала К11 вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать нафтил;
    К7 означает водород или фенил;
    К8 означает водород;
    К9 означает оксо;
    К10 означает водород, алкил, аминокарбонил, моно- или ди(алкил)аминокарбонил, Аг, Не!, алкил, замещенный одним или двумя Не!, алкил, замещенный одним или двумя Аг, Не!-С(=О)-;
    алкил является линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода; циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода; или циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, присоединенным к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, содержащему 1-6 атомов углерода; причем каждый атом углерода может быть необязательно замещен га логеном, гидрокси, алкилокси или оксо;
    Аг является гомоциклом, выбираемым из группы, включающей фенил, нафтил, аценафтил, тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми, каждый, из группы, включающей гидрокси, галоген, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, морфолинил и моно- или диалкиламинокарбонил;
    Не! является моноциклическим гетероциклом, выбираемым из группы, включающей Ν-феноксипиперидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклическим гетероциклом, выбираемым из группы, включающей хинолинил, хиноксалинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил или бензо[1,3]диоксолил; причем каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен у атома углерода 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил или алкилокси;
    галоген является заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод; и галогеналкил является линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода, или циклическим насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, в котором один или несколько атомов углерода замещены одним или несколь кими атомами галогена.
    - 45 011277
  9. 9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое является соединением формулы (1а).
  10. 10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором алкил является линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода.
  11. 11. Композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 в качестве активного ингредиента.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-10 или композиции по п.11 для получения лекарственного средства для лечения микобактериальных заболеваний.
  13. 13. Способ лечения пациента, страдающего или подверженного риску возникновения микобактериального заболевания, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.11.
  14. 14. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что:
    а) промежуточное соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с Н-К2а или с подходящей солью Н-К2а необязательно в присутствии подходящего растворителя и необязательно в присутствии подходящего основания
    (К’>Р н7 (κν к7 Αγ*” рЗ Х“7| Ν «V, СОЛЬК^-Н 1лЭН Ν V («Уч Р=—N к (II)
    где означает подходящую уходящую группу;
    2 Ύ~Ν\ 4
    К означает алкокси; радикал формулы ' где ΐ и Ζ имеют значения, указанные в п.1; алки-т?-ч / локси, замещенный радикалом формулы · где ΐ и Ζ имеют значения, указанные в п.1; моно- или ди(алкил)амино, где алкил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми, каждый, из алкилокси, Аг, Не1 морфолинила или 2-оксопирролидинила;
    К1, К3-К7, р, с.| и X имеют значения, указанные в п.1;
    Ь) промежуточное соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с К2Ь-В(ОН)2 в присутст вии подходящего катализатора, подходящего растворителя и подходящего основания где означает подходящую уходящую группу;
    К2Ь означает Не! или алкил;
    К1, К3-К7, р, с.| и X имеют значения, указанные в п.1;
    с) промежуточное соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с в присутствии подходящего катализатора, подходящего растворителя и подходящего основания где означает подходящую уходящую группу и К1, К3-К7, р, с.| и X имеют значения, указанные в п.1;
    б) промежуточное соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего конденсирующего агента, в присутствии подходящего растворителя и необязательно в присутствии подходящего основания
    - 46 011277 где \У2 означает подходящую уходящую группу и Я!-Я7, р и с.| имеют значения, указанные в п.1;
    е) промежуточное соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с подходящей кислотой в присутствии подходящего растворителя где означает подходящую уходящую группу и Я1, Я3-Я7, р, с.| и X имеют значения, указанные в п.1; ί) соединение формулы (1а-5) превращают в соединение формулы (1а-6), осуществляя взаимодейст- вие с основания в присутствии подходящего катализатора, подходящего растворителя и подходящего где Я2-Я7, р, с.| и X имеют значения, указанные в п.1;
    д) соединение формулы (1а-5) превращают в соединение формулы (1а-7), осуществляя взаимодействие с 8п(СН3)4 в присутствии подходящего катализатора и подходящего растворителя где Я2-Я7, р, с.| и X имеют значения, указанные в п.1;
    или, при желании, соединения формулы (1а) превращают в соединения формулы (1Ь), или, наоборот, в соответствии с методами трансформации, известными в данной области, и далее, при желании, соединения формулы (1а) или (1Ь) превращают в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль, производя обработку кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль, производя обработку основанием, либо, наоборот, кислотно-аддитивную соль превращают в свободное основание, производя обработку щелочью, или основно-аддитивную соль превращают в свободную кислоту, производя обработку кислотой; и, при желании, получают стереохимически изомерные формы, четвертичные амины, таутомерные формы или Ν-оксиды.
EA200601364A 2004-01-23 2005-01-21 Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий EA011277B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53890704P 2004-01-23 2004-01-23
PCT/EP2005/050271 WO2005070430A1 (en) 2004-01-23 2005-01-21 Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601364A1 EA200601364A1 (ru) 2006-12-29
EA011277B1 true EA011277B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=34807238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601364A EA011277B1 (ru) 2004-01-23 2005-01-21 Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7902225B2 (ru)
EP (1) EP1711181B1 (ru)
JP (1) JP4879755B2 (ru)
KR (1) KR101160182B1 (ru)
CN (1) CN1909907B (ru)
AP (1) AP2507A (ru)
AT (1) ATE444068T1 (ru)
AU (1) AU2005205935B2 (ru)
BR (1) BRPI0507065B8 (ru)
CA (1) CA2553269C (ru)
CY (1) CY1109677T1 (ru)
DE (1) DE602005016890D1 (ru)
DK (1) DK1711181T3 (ru)
EA (1) EA011277B1 (ru)
ES (1) ES2333730T3 (ru)
HK (1) HK1099223A1 (ru)
HR (1) HRP20090673T1 (ru)
IL (1) IL177012A (ru)
ME (1) ME01065B (ru)
NO (1) NO337814B1 (ru)
NZ (1) NZ547615A (ru)
PL (1) PL1711181T3 (ru)
PT (1) PT1711181E (ru)
RS (1) RS51074B (ru)
SG (1) SG166019A1 (ru)
SI (1) SI1711181T1 (ru)
UA (1) UA86952C2 (ru)
WO (1) WO2005070430A1 (ru)
ZA (1) ZA200606066B (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS51074B (sr) * 2004-01-23 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivati kvinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora
JO2952B1 (en) * 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2855B1 (en) 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2685B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO3271B1 (ar) * 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
JO2725B1 (en) * 2006-12-06 2013-09-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2684B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO2970B1 (en) 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
CA2711912A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Jyoti Chattopadhyaya Quinoline, naphthalene and conformationally constrained quinoline or naphthalene derivates as anti-mycobacterial agents
EP2414353A1 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Basf Se Isoxazoline compounds for combating invertebrate pests
WO2011138666A1 (en) * 2010-05-06 2011-11-10 Council Of Scientific And Industrial Research Quinolylpiperazino substituted thiolactone compounds and process for the preparation thereof
TW201210597A (en) * 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
AU2013254670B2 (en) 2012-04-27 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial quinoline derivatives
CN104254527B (zh) 2012-04-27 2017-05-31 詹森药业有限公司 抗菌的喹啉衍生物
SG11201408238WA (en) 2012-06-13 2015-01-29 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
CN105073729A (zh) 2012-10-16 2015-11-18 詹森药业有限公司 RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
PL2909192T3 (pl) 2012-10-16 2017-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Połączone metylenem modulatory chinolinylowe ROR-GAMMA-T
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
WO2015057629A1 (en) * 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv ALKYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
WO2015057626A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
MX370438B (es) 2014-03-24 2019-12-13 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd Derivados quinolina como inhibidores smo.
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
KR101716239B1 (ko) 2015-02-12 2017-03-28 사단법인대한결핵협회 마이코박테리아의 성장 증진용 조성물 및 방법
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
WO2019213506A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
CN108558858A (zh) * 2018-05-23 2018-09-21 成都师范学院 硝基呋喃类抗结核化合物
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220169A (es) 2019-10-14 2022-10-27 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965572A (en) * 1996-10-28 1999-10-12 The United States Of America As Respresented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
WO2002056882A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Smithkline Beecham P.L.C. Quinolines and nitrogenated derivaive thereof substituted in 4-position by a piperidine-containing moiety and their use as antibacterial agents
WO2004002490A2 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Glaxo Group Limited Piperidine compounds as antibacterials
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US6103905A (en) 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
AU2437900A (en) 1999-01-20 2000-08-07 Smithkline Beecham Plc Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1687277B1 (en) * 2003-11-20 2018-04-04 Janssen Pharmaceutica NV 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
CN1882549B (zh) * 2003-11-20 2011-02-23 詹森药业有限公司 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的7-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮
UA89618C2 (ru) * 2003-12-05 2010-02-25 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли(адф-рибоза)полимеразы
AU2004299183B2 (en) * 2003-12-10 2010-09-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
RS51074B (sr) * 2004-01-23 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivati kvinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora
JO2952B1 (en) * 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965572A (en) * 1996-10-28 1999-10-12 The United States Of America As Respresented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
WO2002056882A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Smithkline Beecham P.L.C. Quinolines and nitrogenated derivaive thereof substituted in 4-position by a piperidine-containing moiety and their use as antibacterial agents
WO2004002490A2 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Glaxo Group Limited Piperidine compounds as antibacterials
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WOMMACK J.B. ET AL.: "Potential antimalarials. Some 2-phenyl-6- and -8-quinolinemethanols and 8-phenyl-4-quinolinemethanols". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 12, no. 14, 1971, pages 1218-1220, XP002079144, ISSN: 0022-2623, see page 1220, compound (19) *

Also Published As

Publication number Publication date
EA200601364A1 (ru) 2006-12-29
AU2005205935B2 (en) 2011-06-02
CA2553269A1 (en) 2005-08-04
BRPI0507065A (pt) 2007-06-12
CN1909907B (zh) 2010-06-23
US7902225B2 (en) 2011-03-08
SG166019A1 (en) 2010-11-29
ES2333730T3 (es) 2010-02-26
BRPI0507065B8 (pt) 2021-05-25
DE602005016890D1 (de) 2009-11-12
CA2553269C (en) 2012-07-10
IL177012A0 (en) 2008-04-13
PL1711181T3 (pl) 2010-02-26
KR20070001929A (ko) 2007-01-04
US20110124870A1 (en) 2011-05-26
DK1711181T3 (da) 2010-02-01
US20070093478A1 (en) 2007-04-26
CN1909907A (zh) 2007-02-07
ME01065B (me) 2012-10-20
HRP20090673T1 (hr) 2010-01-31
JP4879755B2 (ja) 2012-02-22
IL177012A (en) 2012-03-29
CY1109677T1 (el) 2014-08-13
WO2005070430A1 (en) 2005-08-04
ATE444068T1 (de) 2009-10-15
PT1711181E (pt) 2009-12-29
AP2006003694A0 (en) 2006-08-31
EP1711181B1 (en) 2009-09-30
AP2507A (en) 2012-11-16
UA86952C2 (ru) 2009-06-10
SI1711181T1 (sl) 2010-01-29
BRPI0507065B1 (pt) 2019-11-12
RS51074B (sr) 2010-10-31
NZ547615A (en) 2009-08-28
JP2007518776A (ja) 2007-07-12
AU2005205935A1 (en) 2005-08-04
NO20063748L (no) 2006-08-22
NO337814B1 (no) 2016-06-27
ZA200606066B (en) 2007-11-28
EP1711181A1 (en) 2006-10-18
HK1099223A1 (en) 2007-08-10
KR101160182B1 (ko) 2012-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011277B1 (ru) Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий
CA2554049C (en) Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors
KR100733577B1 (ko) 퀴놀린 유도체 및 마이코박테리아 저해제로서의 용도
JP4773975B2 (ja) 置換されたキノリン類およびマイコバクテリア抑制剤としてのそれらの使用
MXPA06008315A (en) Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
MXPA06008313A (en) Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU