NO337814B1 - Kinolinderivater og anvendelse derav som mykobakterielle inhibitorer - Google Patents
Kinolinderivater og anvendelse derav som mykobakterielle inhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO337814B1 NO337814B1 NO20063748A NO20063748A NO337814B1 NO 337814 B1 NO337814 B1 NO 337814B1 NO 20063748 A NO20063748 A NO 20063748A NO 20063748 A NO20063748 A NO 20063748A NO 337814 B1 NO337814 B1 NO 337814B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydrogen
- het
- halo
- Prior art date
Links
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims description 13
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 160
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 108
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 99
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 99
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 97
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 66
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 54
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 36
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910009201 Sn(CH3)4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N dihydroxyboron Chemical compound O[B]O ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 180
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZUUZNOFTKGDLLN-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-yl)pyridine Chemical compound O1CCCOB1C1=CC=CN=C1 ZUUZNOFTKGDLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 3
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 3
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-phenylpropan-1-one Chemical compound ClCCC(=O)C1=CC=CC=C1 KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 2
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 2
- ZMBOROQASPSICZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-oxocyclohexa-1,5-dien-1-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CCC(=O)C=C1 ZMBOROQASPSICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 2
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 2
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXJLDNSPGPBDCP-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 OXJLDNSPGPBDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- DYSUHDOSVZCJEW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-3-phenylquinoline Chemical compound ClC1=NC2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=CC=C1 DYSUHDOSVZCJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEGMFYNULJKSFA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)propanoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(CCC(Cl)=O)=C1 DEGMFYNULJKSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNXJNURJISYMS-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 QMNXJNURJISYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNMZUWJMJSKMON-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-thiophen-2-ylpropan-1-one Chemical compound CN(C)CCC(=O)C1=CC=CS1 JNMZUWJMJSKMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVCESWADCIXJN-UHFFFAOYSA-N 5-Bromoisatin Chemical compound BrC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 MBVCESWADCIXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KRUZBMLYYUQATF-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-chloro-3-phenylquinoline Chemical compound ClC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KRUZBMLYYUQATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- MSMSCWHNOQDQQZ-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)Cl.ClC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CC)(=O)Cl.ClC1=CC=CC=C1 MSMSCWHNOQDQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910017849 NH2—NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- KVPNBBUKZBDNBJ-OIXVRUHCSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyrazine-2-carboxamide pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NC(=O)c1cnccn1.NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KVPNBBUKZBDNBJ-OIXVRUHCSA-N 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000036981 active tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 208000015355 drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UYVXZUTYZGILQG-UHFFFAOYSA-N methoxyboronic acid Chemical compound COB(O)O UYVXZUTYZGILQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N o-aminoacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1N GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte kinolinderivater av den type som er angitt i krav 1 og som er nyttige for behandlingen av mykobakterielle sykdommer, spesielt de sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier slik som Mycobacterium tuberculosis ( M.), M. bo vis, M. avium M. mari num.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Mycobacterium tuberculosis er den forårsakende organisme til tuberkulose (TB), en alvorlig og potensielt fatal infeksjon med en verdensomspennende utbredelse. Es-timater fra Verdens helseorganisasjon indikerer at mer enn 8 millioner mennesker pådrar seg TB hvert år, og 2 millioner mennesker dør av tuberkulose årlig. I det siste tiår har TB-tilfeller vokst 20 % globalt med den høyeste belastning i de fat-tigste samfunnene. Hvis disse trender fortsetter, vil TB-utbredelse øke med 41 % i de neste tjue år. Femti år siden introduksjonen av en effektiv kjemoterapi forblir TB etter AIDS, den førende smittefarlige årsak til voksen mortalitet i verden. Kompliserende for TB-epidemien er den økende tendens til multilegemiddelresistente stammer, og den dødelige symbiose med HIV. Mennesker som er HIV-positiv og smittet med TB har 30 ganger større sannsynlige for å utvikle aktiv TB enn mennesker som er HIV-negative, og TB er ansvarlig for dødsfallet til én av hvert tredje menneske med HIV/AIDS globalt.
Eksisterende tilnærminger for behandling av tuberkulose involverer alle kombina-sjonen av et antall midler. For eksempel er regimet anbefalt av U.S. Public Health Service en kombinasjon av isoniazid, rifampicin og pyrazinamid i to måneder, etterfulgt av isoniazid og rifampicin alene i ytterligere fire måneder. Det fortsettes med disse legemidler i ytterligere sju måneder i pasienter smittet med HIV. For pasienter smittet med multilegemiddelresistente stammer av M. tuberculosis, leg-ges midler slik som etambutol, streptomycin, kanamycin, amicacin, capreomycin, etionamid, cykloserin, ciprofoxacin og ofloksacin til kombinasjonsterapiene. Det eksisterer ikke noe enkelt middel som er effektivt i den kliniske behandling av tuberkulose, heller ikke noen kombinasjon av midler som tilbyr muligheten for terapi med mindre enn seks måneders varighet.
Det er et sterkt medisinsk behov for nye legemidler som forbedrer dagens behandling ved å muliggjøre regimer som fremmer pasient- og behandler-overens-stemmelse. Kortere regimer og de som krever mindre tilsyn er den beste måte for å oppnå dette. Det meste av behandlingsgevinsten kommer i de første 2 måneder, under den intensive, eller baktericidale, fase når fire legemidler gis sammen; og hvor den bakterielle belastning reduseres sterkt, og pasienter blir ikke-smittefarlige. Den 4- til 6-måneders fortsettelses- eller steriliseringsfase er nød-vendig for å eliminere bestandige basiller og for å minimere risikoen for tilbakefall. Et potent steriliseringslegemiddel som korter behandling med 2 måneder eller mindre, ville være høyst fordelaktig. Legemidler som letter behandlingen ved å kreve mindre intensivt tilsyn, er også nødvendige. Åpenbar ville en forbindelse som reduserer både den totale behandlingslengde og frekvensen på legemiddel-administrasjon, gi den største fordel.
TB-epidemien kompliseres av den økende utbredelse av multilegemiddelresistente stammer eller MDR-TB. Opptil fire prosent av alle tilfeller globalt anses å være MDR-TB - de resistente for de mest effektive legemidler i fire-legemiddel-standarden, isoniazid og rifampin. MDR-TB er dødelig når ubehandlet og kan ikke behandles adekvat gjennom standardterapien, så behandling krever opptil 2 år med "andrelinje" legemidler. Disse legemidler er ofte toksiske, dyre og marginalt effektive. I fravær av en effektiv terapi fortsetter smittefarlige MDR-TB-pasienter å spre sykdommen, og utvikler nye infeksjoner med MDR-TB-stammer. Det er et sterkt medisinsk behov for et nytt legemiddel med en ny virkningsmekanisme, som sannsynlig vil vise aktivitet mot MDR-stammer.
Begrepet "legemiddelresistens" som anvendt i det foregående eller heretter, er et begrep godt forstått av fagmannen i mikrobiologi. En legemiddelresistent mykobakterie er en mykobakterie som ikke lenger er følsom for i det minste ett tidligere effektivt legemiddel; som har utviklet evnen til å stå imot antibiotikaangrep av i det minste ett tidligere effektivt legemiddel. En legemiddelresistent stamme kan bringe videre denne evnen til resistens til sitt avkom. Denne resistens kan skyldes tilfeldige genetiske mutasjoner i bakteriecellen som endrer dens følsomhet for et enkelt legemiddel eller for forskjellige legemidler.
MDR-tuberkulose er en spesifikk form for legemiddelresistent tuberkulose som skyldes en bakterie resistent for i det minste isoniazid og rifampicin (med eller uten resistens for andre legemidler), som for tiden er de to kraftigste anti-TB-legemidler.
Formålet med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye forbindelser som angitt i krav 1, spesielt substituerte kinolinderivater, som har egenskapen at de hemmer vekst av mykobakterier inklusive legemiddelresistente eller multilegemid delresistente mykobakterier, og derfor er nyttige for behandlingen av mykobakterielle sykdommer, spesielt de sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier slik som Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis og M. marinum.
Substituerte kinoliner ble allerede beskrevet i US 5 965 572 (Amerikas forente sta-ter) for behandling av antibiotikaresistente infeksjoner og i WO 00/34265 for å hemme veksten av bakterielle mikroorganismer. WO 2004/011436 beskriver kinolinderivater som antimykobakterielle midler.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte kinolinderivater ifølge formel (Ia) eller (I-b).
de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og /V-oksidformene derav, hvori: R<1>er hydrogen, halo, haloalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alky
loksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; p er et heltall lik 1, 2 eller 3; R<2>er hydrogen; alkyl; hydroksy; tio; alkyloksy eventuelt substituert
med amino eller mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med for
mel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>og t er et heltall lik 1 eller 2 og den stiplete linje representerer en valgfri binding; alkyloksyalkyloksy; alkyltio; mono- eller di(alkyl)amino hvori alkyl eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra alkyloksy eller Ar eller Het eller morfolinyl eller 2-oksopyrrolidinyl; Ar; Het eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>; t er et heltall lik 1 eller 2; og den stiplete linje representerer en valgfri binding;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl;
q er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
X er en direktebinding eller CH2;
R<4>ogR<5>er hver uavhengig hydrogen, alkyl eller benzyl; eller
R4 og R<5>sammen og inklusive N til hvilket de er bundet kan danne et radikal valgt fra gruppen av pyrrolidinyl, 2H-pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hver av ringene er eventuelt substituert med alkyl, ha-lo, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl og pyrimidinyl;
R<6>er hydrogen eller et radikal med formel
hvori s er et hel-
tall lik null, 1, 2, 3 eller 4; r er et heltall lik 1, 2, 3, 4 eller 5 ; og R<11>er hydrogen, halo, haloalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller to nærliggende R11-radikaler kan tas sammen for å danne sammen med fenylringen til hvilken de er bundet en naftyl;
R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het;
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R9er okso;
R<10>er hydrogen, alkyl, hydroksyl, aminocarbonyl, mono- eller di(alkyl)aminokarbonyl, Ar, Het, alkyl substituert med én eller to Het,
alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-, Ar-C(=0)-;
alkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom eventuelt kan
være substituert med halo, hydroksy, alkyloksy eller okso;
Ar er en homocykel valgt fra gruppen av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, alkylkarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og
mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra gruppen av N-fenoksypiperidinyl,
pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterocykel valgt fra gruppen av kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterocykel kan eventuelt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen av halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy;
halo er en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor, brom og jod og haloalkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har
fra 3 til 6 karbonatomer, hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere haloatomer.
forutsatt at når R7 er hydrogen så kan nevnte hydrogen også være erstattet av ra-
dikalet
Forbindelsene ifølge formel (Ia) og (Ib) er innbyrdes relatert ved at f.eks. en forbindelse ifølge formel (Ib), med R<9>lik okso er den tautomere ekvivalent av en forbindelse ifølge formel (Ia) med R<2>lik hydroksy (keto-enol-tautomeri).
DETAUERT BESKRIVELSE
Innenfor rammen av denne søknad er alkyl et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom eventuelt kan være substituert med halo, hydroksy, alkyloksy eller okso. Fortrinnsvis er alkyl metyl, etyl eller cykloheksylmetyl.
Ci-ealkyl som en gruppe eller del av en gruppe omfatter de rettkjedede og forgre-nede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som, metyl, etyl, butyl, pentyl, heksyl, 2-metylbutyl og lignende.
Innenfor rammen av denne søknad er Ar en homocykel valgt fra gruppen av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl. Fortrinnsvis er Ar naftyl eller fenyl, hver eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo eller alkyl, fortrinnsvis halo.
Innenfor rammen av denne søknad er Het en monocyklisk heterocykel valgt fra gruppen av N-fenoksypiperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterocykel valgt fra gruppen av kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzo furanyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterocykel kan eventuelt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen av halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy. Fortrinnsvis er Het tienyl, furanyl, imidazolyl, pyridyl, triazolyl, benzo[l,3]dioksolyl, indazolyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, benzofuranyl.
Innenfor rammen av denne søknad er halo en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor, brom og jod og haloalkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer, hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere haloatomer. Fortrinnsvis er halo brom, fluor eller klor og fortrinnsvis er haloalkyl trifluormetyl.
Innenfor rammen av denne søknad er kinolinringen i forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) nummerert som følger: Radikalet
kan være plassert i enhver tilgjengelig stilling på kinolin-
enheten.
Når anvendt heretter er begrepet "forbindelser med formel (Ia) eller (Ib)" ment å også inkludere deres /V-oksidformer, deres salter, deres kvaternære aminer, deres tautomere former og deres stereokjemisk isomere former. Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) som er stereokjemisk rene.
En interessant utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og /v-oksidformene derav, hvori
R<1>er hydrogen, halo, haloalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; p er et heltall lik 1, 2 eller 3;
R<2>er hydrogen; alkyl; hydroksy; tio; alkyloksy eventuelt substituert med amino eller mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med for-
mel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>og t er et heltall lik 1 eller 2 og den stiplete linje representerer en valgfri binding; alkyloksyalkyloksy; alkyltio; mono- eller di(alkyl)amino hvori alkyl eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra alkyloksy eller Ar eller Het eller morfolinyl eller 2-oksopyrrolidinyl; Het eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>; t er et heltall lik 1
eller 2; og den stiplete linje representerer en valgfri binding;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl;
q er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
X er en direktebinding;
R<4>ogR<5>er hver uavhengig hydrogen, alkyl eller benzyl; eller
R<4>og R<5>sammen og inklusive N til hvilket de er bundet kan danne et radikal valgt fra gruppen av pyrrolidinyl, 2H-pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hver av ringene er eventuelt substituert med alkyl, ha-lo, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl og pyrimidinyl;
R<6>er et radikal med formel
hvori s er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4; r er et heltall lik 1, 2, 3, 4 eller 5; og R<11>er hydrogen, halo,
haloalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller to vicinale R<11->radikaler
kan tas sammen for å danne sammen med fenylringen til hvilken de
er bundet en naftyl;
R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het;
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R9er okso;
R<10>er hydrogen, alkyl, aminokarbonyl, mono- eller di(alkyl)aminokarbonyl, Ar, Het, alkyl substituert med én eller to Het,
alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-;
alkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom eventuelt kan
være substituert med halo, hydroksy, alkyloksy eller okso;
Ar er en homocykel valgt fra gruppen av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, alkylkarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og
mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra gruppen av N-fenoksypiperidinyl,
pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterocykel valgt fra gruppen av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterocykel kan eventuelt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter
valgt fra gruppen av halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy;
halo er en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor, brom og jod og haloalkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har
fra 3 til 6 karbonatomer, hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere haloatomer.
Fortrinnsvis er R<11>hydrogen, halo, haloalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl.
Fortrinnsvis, når R<6>er forskjellig fra hydrogen så er R7 hydrogen og når R7 er forskjellig fra hydrogen så er R6 hydrogen.
Fortrinnsvis er R6 forskjellig fra hydrogen og R7 er hydrogen.
Fortrinnsvis er R7 forskjellig fra hydrogen og R6 er hydrogen.
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (Ia) og (Ib) hvori:
R<1>er hydrogen, halo, cyano, Ar, Het, alkyl, og alkyloksy; p er et heltall lik 1, 2 eller 3; R<2>er hydrogen; alkyl; hydroksy; alkyloksy eventuelt substituert med
amino eller mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>og t er et heltall lik 1 eller 2 og den stiplete linje representerer en valgfri binding; alkyloksyalkyloksy; alkyltio; mono- eller di(alkyl)amino; Ar; Het eller
et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S,
N-R<10>; t er et heltall lik 1 eller 2; og den stiplete linje representerer
en valgfri binding;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl eller Het;
q er et heltall lik null, 1, 2, eller 3
X er en direktebinding eller CH2;
R<4>ogR<5>er hver uavhengig hydrogen, alkyl eller benzyl; eller
R<4>og R<5>sammen og inklusive N til hvilket de er bundet kan danne et radikal valgt fra gruppen av pyrrolidinyl, imidazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, eventuelt substituert med alkyl og pyrimidinyl;
R<6>er hydrogen eller et radikal med formel
hvori s er et hel-
tall lik null, 1, 2, 3 eller 4; r er et heltall lik 1, 2, 3, 4 eller 5; og R<11>er hydrogen, halo, eller alkyl; eller to vicinale R11-radikaler kan tas
sammen for å danne sammen med fenylringen til hvilken de er bundet en naftyl; fortrinnsvis er R<11>hydrogen, halo, eller alkyl;
r er et heltall lik 1;
R<7>er hydrogen eller Ar;
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R9er okso;
alkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et a cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom eventuelt kan
være substituert med halo eller hydroksy;
Ar er en homocykel valgt fra gruppen av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av halo, haloalkyl, cyano, alkyloksy
og morfolinyl;
Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra gruppen av N-fenoksypiperidinyl,
pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterocykel valgt fra gruppen av kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterocykel kan eventuelt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen av halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy; og
halo er en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor og brom.
For forbindelser ifølge både formel (Ia) og (Ib) er fortrinnsvis R<1>hydrogen, halo, Ar, Het, alkyl eller alkyloksy. Mer foretrukket er R<1>hydrogen, halo, alkyl eller Het. Enda mer spesielt er R<1>hydrogen, halo eller Het. Mest foretrukket er R<1>halo, spesielt brom.
Fortrinnsvis er p lik 1.
Fortrinnsvis er R2 hydrogen; alkyl; alkyloksy eventuelt substituert med amino eller
mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>og t er et heltall lik 1 eller 2 og den stiplete linje representerer en valgfri binding; mono- eller di(alkyl)amino; Ar; Het eller et radikal med formel hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>; t er et heltall lik 1 eller 2; og den stiplete linje representerer en valgfri binding. Mer foretrukket er R<2>alkyloksy, Het, Ar, alkyl, mono- eller di(alkyl)amino, et radikal med formel hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, N-R<10>; t er et heltall lik 1 eller 2; alkyloksy substituert med amino eller mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, N-R<10>og t er et heltall lik 1 eller 2. Mest foretrukket er R<2>alkyloksy, f.eks. metyloksy; Het eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, N-R<10>og t er 1 eller 2.
Fortrinnsvis er R3 naftyl, fenyl eller Het, hver eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter, denne substituent er fortrinnsvis et halo eller haloalkyl, mest foretrukket er et halo. Mer foretrukket er R<3>naftyl, fenyl, 3,5-dihalofenyl, 1,6-dihalofenyl, tienyl, furanyl, benzofuranyl, pyridyl. Mest foretrukket er R3 eventuelt substituert fenyl, f.eks. 3,5-dihalofenyl, eller naftyl.
Fortrinnsvis er q lik null, 1 eller 2. Mer foretrukket er q lik 1.
Fortrinnsvis er R<4>og R<5>hver uavhengig hydrogen eller alkyl, mer foretrukket hydrogen, metyl eller etyl, mest foretrukket metyl.
Fortrinnsvis danner R<4>og R<5>sammen og inklusive N til hvilket de er bundet et radikal valgt fra gruppen av imidazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl og tiomorfolinyl, eventuelt substituert med alkyl, halo, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl eller alkyltioalkyl, fortrinnsvis substituert med alkyl, mest foretrukket substituert med metyl eller etyl.
Fortrinnsvis er R6 hydrogen eller et radikal med formel
hvori s er et heltall lik null, 1 eller 2, fortrinnsvis null eller 1; r er et heltall lik 1 eller 2, fortrinnsvis 1; og R<11>er hydrogen, halo, eller alkyl, fortrinnsvis hydrogen eller alkyl. Mer foretrukket er R<6>er et radikal med formel
Mest foretrukket er R<6>
benzyl eller fenyl. Fortrinnsvis er r 1 og R<11>er hydrogen.
Fortrinnsvis er R7 hydrogen, alkyl eller Ar. Mer foretrukket hydrogen eller Ar, spesielt hydrogen eller fenyl. Mest foretrukket er R7 hydrogen.
For forbindelser i henhold til bare formel (Ib) er fortrinnsvis R<8>alkyl eller hydrogen, fortrinnsvis hydrogen, og R<9>er oksygen.
Fortrinnsvis er R<10>hydrogen, alkyl, hydroksyl, alkyl substituert med én eller to Het, alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-. Mest foretrukket er R<10>hydroksyl, Het, alkyl substituert med én Het, alkyl substituert med én Ar.
Fortrinnsvis er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse forbindelser i henhold til formel (Ia), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og /v-oksidformene derav.
Fortrinnsvis er X en direktebinding.
Fortrinnsvis er X CH2.
En interessant gruppe forbindelser er de forbindelser i henhold til formel (Ia) eller (Ib), fortrinnsvis (Ia), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og /V-oksidformene derav, hvor R<1>er hydrogen, halo, Ar, alkyl eller alkyloksy; p = 1; R2 er hydrogen, alkyloksy eller alkyltio, R<3>er naftyl, fenyl eller tienyl, hver eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen av halo og haloalkyl; q = 0, 1, 2 eller 3; R4 og R<5>er hver uavhengig hydrogen eller alkyl eller R<4>og R<5>sammen og inklusive N til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen av imidazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl og tiomorfolinyl; R<6>er hydrogen, alkyl eller halo; r er lik 1 og R7 er hydrogen.
Også en interessant gruppe forbindelser er de forbindelser i henhold til formel (Ia) eller (Ib), fortrinnsvis (Ia), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og /V-oksidformene derav, hvori R<1>er hydrogen, halo, alkyl eller Het, hvori Het fortrinnsvis er pyridyl; R2 er alkyl, alkyloksy eventuelt substituert med mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, N-R<10>, fortrinnsvis er Z CH2, t er et heltall lik 1 eller 2, og R<10>er hydrogen, alkyl, hydroksyl, alkyl substituert med én eller to Het, alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-, fortrinnsvis er R<10>hydrogen; Ar; Het; et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, N-R<10>, t er
et heltall lik 1 eller 2, hvori R<10>er hydrogen, alkyl, hydroksyl, alkyl substituert med én eller to Het, alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-; R<3>er Ar, fortrinnsvis fenyl eller naftyl, eller Het, fortrinnsvis tienyl, furanyl, pyridyl, benzofuranyl, hver av nevnte Ar eller Het eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter denne substituent er fortrinnsvis et halo; R<4>og R<5>er hver alkyl, fortrinnsvis metyl; R<6>er hydrogen, fenyl, benzyl eller 4-metylbenzyl; R<7>er hydrogen eller fenyl;R8er hydrogen;R<9>er okso.
Interessante intermediater av den foreliggende oppfinnelse er intermediater med formel hvori Wi representerer en passende utgående gruppe, slik som f.eks. halo, f.eks. klor, brom og lignende, og hvori R<1>, R3 til R<7>, X, q og p er som definert i det foregående.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er definert å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene i henhold til enten formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne. Syreaddisjonssaltene kan oppnås ved å behandle baseformen av forbindelsene i henhold til enten formel (Ia) eller (Ib) med passende syrer, f.eks. uorganiske syrer, f.eks. hydrohalosyre, spesielt saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre; organiske syrer, f.eks. eddiksyre, hydroksyeddiksyre, propansyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklam-syre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre og pamoinsyre.
Forbindelsene i henhold til enten formel (Ia) eller (Ib) inneholdende sure protoner kan også omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske baseaddisjonssaltfor-mer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende ba-sesaltformer omfatter, f.eks., ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, spesielt litium-, natrium-, kalium-, magnesium- og kalsiumsalter, salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, /V-metyl-D-glukamin-, hybraminsaltene, og salter med aminosyrer, f.eks. arginin og lysin.
Omvendt kan syre- eller baseaddisjonssaltformene omdannes til de frie former ved behandling med en passende base eller syre.
Begrepet addisjonssalt som anvendt innenfor rammen av denne søknad omfatter også solvatene som forbindelsene i henhold til enten formel (Ia) eller (Ib) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er, f.eks., hydrater og alko-holater.
Begrepet "kvaternært amin" som anvendt i det foregående, definerer de kvaternære ammoniumsalter som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) og et passende kvaterniseringsmiddel, slik som, f.eks., et eventuelt substituert alkylhalid, arylhalid eller arylalkylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kan også anvendes, slik som alkyl- trifluormetansulfonater, alkylmetansulfonater og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner inkluderer klor, brom, jod, trifluoracetat og acetat. Det utvalgte motion kan introduseres ved å anvende ionebytterresiner.
Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt heri, definerer alle mulige isomere former som forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med den grunnleggende molekylstruktur. Mer spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis-eller trans-konfigurasjonen. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Ved å følge CAS-nomenklaturkonvensjonene, når to stereogene sentre med kjent absolutt konfigurasjon er til stede i et molekyl, tilordnes en R- eller S-deskriptor (basert på Cahn-Ingold-Prelogs sekvensregel) til det lavest nummererte kirale senter, referansesenteret. Konfigurasjonen til det andre stereogene senter indikeres ved å anvende relative deskriptorer [ R*, R*] eller [/?<*>,S<*>], hvor R<*>alltid er spesifi-sert som referansesenteret og [/?<*>,/?<*>] indikerer sentere med den samme kiralitet og [/?<*>,S<*>] indikerer sentere med ulik kiralitet. For eksempel, hvis det lavest nummererte kirale senter i molekylet har en S-konfigurasjon og det andre senter er R, ville stereodeskriptoren spesifiseres som S-[/?<*>,S<*>]. Hvis "a" og "p" anvendes: er posisjonen til substituenten med den høyeste prioritet på det asymmetriske karbonatom i ringsystemet som har det laveste ringnummer, vilkårlig alltid i "om<->stilling til midtplanet bestemt av ringsystemet. Posisjonen til substituenten med den høyeste prioritet på det andre asymmetriske karbonatom i ringsystemet rela-tivt til posisjonen av substituent med den høyeste prioritet på referanseatomet be-nevnes "a", hvis den er på den samme side av midtplanet bestemt av ringsystemet, eller "p", hvis den er på den andre side av midtplanet bestemt av ringsystemet.
Forbindelser ifølge både formel (Ia) og (Ib) og noen av intermediatforbindelsene har alltid i det minste ett stereogent senter i sin struktur som kan føre til minst 2 stereokjemisk forskjellige strukturer.
Forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) som fremstilt i prosessene beskrevet under, kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer hvilke kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med enten formel (Ia) eller (Ib) kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter, f.eks., ved selektiv eller fraksjonen krystallisasjon og enantiomerene frigis derfra med alkali. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) involverer væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen syntetiseres ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enantiomert rene utgangsmaterialer.
De tautomere former av forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) er ment å omfatte de forbindelser med enten formel (Ia) eller (Ib) hvori f.eks. en enolgruppe er omdannet til en ketogruppe (keto-enol-tautomeri).
/V-oksidformene av forbindelsene i henhold til enten formel (Ia) eller (Ib) er ment å omfatte de forbindelser med enten formel (Ia) eller (Ib) hvori ett eller flere nitro-genatomer er oksidert til det såkalte /V-oksid, spesielt de /V-oksider hvori nitroge-net i aminradikalet er oksidert.
Prodrogeformer av de farmakologisk aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen vil generelt være forbindelser ifølge enten formel (Ia) eller (Ib), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og /V-oksidformene derav, som har en syregrup-pe som foresteres eller amideres. Inkludert i slike foresterede syregrupper er grupper med formelen -COOR<x>, hvor Rx er et Ci^alkyl, fenyl, benzyl eller én av de følgende grupper:
Amiderte grupper inkluderer grupper med formel - CONR<y>R<z>, hvori Ry er H, Ci^alkyl, fenyl eller benzyl og R<z>er -OH, H, Ci^alkyl, fenyl eller benzyl.
Prodroger er spesielt nyttige når den ønskede forbindelse har kjemiske eller fysiske egenskaper som gjør dens administrasjon vanskelig eller ineffektiv. For eksempel kan den ønskede forbindelse være bare dårlig løselig, den kan være dårlig trans-portert over det mukosale epitel, eller den kan ha en uønsket kort plasmahalve-ringstid. Ytterligere diskusjon av prodroger kan bli funnet i Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Deliver/Systems, 1985, s. 112-176 og Drugs, 1985, 29, s. 455-473.
Forbindelser i henhold til oppfinnelsen som haren aminogruppe, kan derivatiseres med et keton eller et aldehyd slik som formaldehyd for å danne en Mannich-base. Denne base vil hydrolysere med førsteordens kinetikk i vandig løsning.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har overraskende blitt vist å være passende for behandlingen av mykobakterielle sykdommer, spesielt de sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier, inklusive legemiddelresistente og multilegemiddelresistente mykobakterier, slik som Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis og M. marinum. Den foreliggende oppfinnelse vedrører såle-des også forbindelser med enten formel (Ia) eller (Ib) som definert i det foregående, de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og /V-oksidformene derav, for anvendelse som en medisin.
Oppfinnelsen vedrører også en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen som angitt i krav 14. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administra-sjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for systemisk administrering av legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, eventuelt i addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, spesielt, for administrasjon oralt eller ved parenteral injek- sjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske medier anvendes slik som, f.eks., vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. Pa grunn av deres letthet i administrasjon, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsenhetsformer i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, f.eks., for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan, f.eks., fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. Også inkludert er preparater i fast form hvilke er ment å omdannes, kort før bruk, til preparater i flytende form.
Avhengig av administrasjonsmåten vil den farmasøytiske sammensetning fortrinnsvis omfatte fra 0,05 til 99 vekt%, mer foretrukket fra 0,1 til 70 vekt% av den aktive ingrediens med formel (Ia) eller (Ib), og, fra 1 til 99,95 vekt%, mer foretrukket fra 30 til 99,9 vekt% av en farmasøytisk akseptabel bærer, alle prosentde-ler er basert på den totale sammensetning.
Den farmasøytiske sammensetning kan i tillegg inneholde forskjellige andre ingredienser kjent i faget, f.eks., et smøremiddel, stabiliseringsmiddel, bufferingsmid-del, emulgeringsmiddel, viskositetsregulerende middel, surfaktant, preservativ, smaksstoff eller fargestoff.
Det er spesielt fordelaktige å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for letthet av administrasjon og doseringsuniformitet. Enhetsdoseringsform som anvendt heri refererer til fysisk atskilte enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forutbestemte kvantitet av aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdose-ringsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, suppositorier, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og segregerte multipler derav.
Den daglige dosering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil, selvfølgelig, variere med den anvendte forbindelse, administrasjonsmåten, den ønskede behandling og den indikerte mykobakterielle sykdom. Imidlertid vil generelt tilfredsstillende re-sultater oppnås når forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres ved en daglig dosering som ikke overskrider 1 g, f.eks. i området fra 10 til 50 mg/kg kroppsvekt.
Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse også anvendelsen av en forbindelse med enten formel (Ia) eller (Ib), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og /V-oksidformene derav, samt enhver av de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger derav for fremstillingen av et medikament for forebyggingen eller behandlingen av mykobakterielle sykdommer.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan også kombineres med ett eller flere andre antimykobakterielle midler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også inkluderes i en farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) og (b) ett eller flere andre antimykobakterielle midler.
De andre mykobakterielle midler som kan kombineres med forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er f.eks. rifampicin (=rifampin); isoniazid; pyrazinamid; amika-cin; etionamid; moxifloksacin; etambutol; streptomycin; para-aminosalisylsyre; cykloserin; capreomycin; kanamycin; tioacetazon; PA-824; kinoloner/fluor-kinoloner slik som f.eks. ofloksacin, ciprofloksacin, sparfloksacin; makrolider slik som f.eks. klaritromycin, clofazimin, amoksicillin med clavulansyre; rifamyciner; rifabutin; rifapentin.
Fortrinnsvis kombineres de foreliggende forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) med rifapentin og moxifloksacin.
GENERELL FREMSTILLING
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan generelt fremstilles ved en rekke trinn, som hver er kjent for fagmannen.
Forbindelser med formel (Ia) hvori R<2>representerer alkoksy; et radikal med formel
hvori t og Z er definert som i det foregående; alkyloksy substituert med et radikal med formel hvori t og Z er definert som i det foregående; mono- eller di(alkyl)amino hvori alkyl eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra alkyloksy eller Ar eller Het eller morfolinyl eller 2-oksopyrrolidinyl, nevnte R2 er representert ved R<2a>, og forbindelsene er representert ved formel (Ia-1), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II), hvori Wi representerer en passende utgående gruppe, slik som f.eks. halo, f.eks. klor og lignende, med H-R2a eller med en passende saltform av R2a-H eventuelt i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. en alkohol, f.eks. metanol og lignende, acetonitril, og eventuelt i nærvær av en passende base, slik som f.eks. KOH, dikaliumkarbonat. Forbindelser med formel (Ia) hvori R<2>representerer Het eller alkyl, nevnte R2 er representert ved formel R<2b>og forbindelsene er representert ved formel (Ia-2), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med R<2b->B(OH)2, i nærvær av en passende katalysator, slik som f.eks. Pd(PPh3)4, et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. dimetyleter eller en alkohol, f.eks. metanol og lignende, og en passende base, slik som f.eks. dinatriumkarbonat eller dikaliumkarbonat. Forbindelser med formel (Ia) hvori R<2>representerer Het, f.eks. pyridyl, nevnte R<2>er representert ved Het og intermediatene er representert ved formel (Ia-3), kan fremstilles ved å reagere an intermediat med formel (II) med nærvær av en passende katalysator, slik som f.eks. Pd(PPh3)4, et passende løs-ningsmiddel, slik som f.eks. dimetyleter eller en alkohol, f.eks. metanol og lignende, og en passende base, slik som f.eks. dinatriumkarbonat eller dikaliumkarbonat.
Forbindelser med formel (Ia) hvori X er en direktebinding, intermediatene er representert ved formel (Ia-4), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (III) hvori W2representerer en passende utgående gruppe, slik som f.eks. halo, f.eks. brom, klor og lignende, med et intermediat med formel (IV) i nærvær av et passende koblingsmiddel, slik som f.eks. n-butyllitium, sek-BuLi, og i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. tetrahydrofuran, og eventuelt i nærvær av en passende base, slik som f.eks. 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, NH(CH2CH2CH3)2, /V,/v-diisopropylamin eller trimetyletylendiamin.
Forbindelser med formel (Ib) hvori R<9>representerer okso, kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med en passende syre, slik som f.eks. HCI, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. tetrahydrofuran.
I reaksjonene over kan den oppnådde forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) isoleres, og, hvis nødvendig, renses i henhold til metodologier generelt kjent i faget slik som, f.eks., ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, triturering og kromatografi.
I tilfelle forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) krystalliserer ut, kan den isoleres ved filtrering. Ellers kan krystallisasjon forårsakes av tilsetningen av et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. vann; acetonitril; en alkohol, slik som f.eks. metanol, etanol; og kombinasjoner av løsningsmidlene. Alternativt kan reaksjons-blandingen også inndampes til tørrhet, etterfulgt av rensing av residuet ved kromatografi (f.eks. omvendt fase HPLC, flash kromatografi og lignende). Reaksjons-blandingen kan også renses ved kromatografi uten tidligere inndamping av løs-ningsmidlet. Forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) kan også isoleres ved inndamping av løsningsmidlet etterfulgt av omkrystallisasjon i et passende løsnings-middel, slik som f.eks. vann; acetonitril; en alkohol, slik som f.eks. metanol; og kombinasjoner av nevnte løsningsmidler.
Fagmannen vil gjenkjenne hvilken metode som bør anvendes, hvilket løsningsmid-del som er det mest passende å anvende eller det hører til rutineeksperimentering å finne den mest passende isoleringsmetode.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan videre fremstilles ved å omdanne forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) til hverandre i henhold til kjente gruppe-transformasjonsreaksjoner i faget.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan omdannes til de tilsvarende N-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets /V-oksidform. /V-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (Ia) eller (Ib) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, f.eks., hydrogen-peroksid, alkalimetall- eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, ka-liumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, f.eks., benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t-butylhydroperoksid. Passende løsningsmidler er, f.eks., vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Forbindelser med formel (Ia) hvori R<1>representerer halo, forbindelsene er representert ved formel (Ia-5), kan omdannes til en forbindelse med formel (Ia) hvori
R<1>representerer Het, f.eks. pyridyl, forbindelsene er representert ved formel (Ia-
6), ved reaksjon med
i nærvær av en passende katalysator, slik som f.eks. Pd(PPh3)4, et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. dimetyleter eller en alkohol, f.eks. metanol og lignende, og en passende base, slik som f.eks. dinatriumkarbonat eller dikaliumkarbonat.
Forbindelser med formel (Ia-5) kan også omdannes til en forbindelse med formel (Ia) hvori R<1>representerer metyl, forbindelsen er representert ved formel (Ia-7), ved reaksjon med Sn(CH3)4i nærvær av en passende katalysator, slik som f.eks. Pd(PPh3)4, et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. toluen.
Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene kan bestå av en blanding av stereokjemisk isomere former. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og intermediatene kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfor-deling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved å først omdanne de racemiske blandinger med passende oppløsningsmidler slik som, f.eks., kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter fysisk separere blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved, f.eks., selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og til sist omdanne de sepa-rerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer. Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende intermediater og utgangsmaterialer, forutsatt at de mel-lomliggende reaksjoner skjer stereospesifikt.
En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) og intermediater involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase.
Det skal forstås at i de over eller de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til metodologier generelt kjent i faget slik som, f.eks., ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, triturering og kromatografi.
Noen av intermediatene og utgangsmaterialene er kjente forbindelser og kan være kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til kjente prosedyrer i faget.
Intermediater med formel (II) hvori X er en direktebinding, slike intermediater er representert ved formel (II-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (V) hvori Wi er som definert i det foregående, med et intermediat med formel (IV) i nærvær av et passende koblingsmiddel, slik som n-BuLi, sek-BuLi, og i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. tetrahydrofuran, og en passende base, slik som f.eks. 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, NH(CH2CH2CI-l3)2, N, N-diisopropylamin eller trimetyletylendiamin.
Intermediater med formel (II) hvori X representerer CH2, intermediatene er representert ved formel (II-b), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VI) med et intermediat med formel (IV) i nærvær av et passende koblingsmiddel, slik som n-BuLi, sek-BuLi, og i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. tetrahydrofuran, og en passende base, slik som f.eks. 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, NH(CH2CH2CH3)2, /V,/V-diisopropylamin eller trimetyletylendiamin.
Intermediater med formel (II) hvori R<1>er hydrogen, intermediatene er representert ved formel (II-c), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (V) hvori R<1>er halo, intermediatene er representert ved formel (V-a), med et intermediat med formel (IV), i nærvær av en passende sterk base, slik som f.eks. n-BuLi, sek-BuLi, og i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. tetrahydrofuran.
Intermediatene med formel (V) er forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget. For eksempel kan intermediater med formel (V) hvori R7 er hydrogen, R6 er et radikal med formel hvori s er et heltall lik 1 og Wi er klor, intermediatene er representert ved formel (V-b) fremstilles i henhold til de følgende reaksjonsskjema (1):
hvori alle variabler er definert som i formel (Ia). Reaksjonsskjema (1) omfatter trinn (a) hvor et passende substituert anilin reageres med et passende acylklorid slik som 3-fenylpropionylklorid, 3-fluorbenzenpropionylklorid eller p-klorbenzen-propionylklorid, i nærvær av en passende base, slik som trietylamin og et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan beleilig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (b) reageres adduktet oppnådd i trinn (a) med fosfory I klorid (POCI3) i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. /V,/V-dimetylformamid (Vilsmeier-Haack formylering etterfulgt av cyklisering). Reaksjonen kan beleilig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperatur.
Det er åpenbart at i de foregående og i de følgende reaksjoner kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjons mediet og, hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til metodologier generelt kjent i faget, slik som ekstraksjon, krystallisasjon og kromatografi. Det er ytterligere åpenbart at reaksjonsproduktene som eksisterer i mer enn én enantiomer form, kan isoleres fra sin blanding ved kjente teknikker, spesielt preparativ kromatografi, slik som preparativ HPLC. Typisk kan forbindelser med formel (Ia) og (Ib) separeres til sine isomere former.
Intermediater med formel (V-a) hvori Wi representerer klor, intermediatene er representert ved formel (V-a-1), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VII) med POCI3.
Intermediater med formel (VII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VIII) med 4-metylbenzensulfonylklorid i nærvær av et passende løsnings-middel, slik som f.eks. metylenklorid, og en passende base, slik som f.eks. dikaliumkarbonat.
Intermediater med formel (VIII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IX) med et passende oksidasjonsmiddel, slik som f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. metylenklorid.
Intermediater med formel (IX) hvori R6 er hydrogen og R<7>er fenyl, intermediatene er representert ved formel (IX-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (X) med 3-klor-l-fenyl-l-propanon i nærvær av en passende syre, slik som f.eks. saltsyre, jernklorid-heksahydrat, sinkklorid og et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. dietyleter og en passende alkohol, f.eks. etanol.
Intermediater med formel (IX) hvori R<7>er hydrogen og R6 er et radikal med formel hvori s er et heltall lik 1, intermediatene er representert ved formel (IX-b), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XI) i nærvær av difeny leter.
Intermediater med formel (XI) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XII) med et intermediat med formel (XIII) i nærvær av en passende base, slik som f.eks. natriumhydroksid.
Intermediater med formel (IV) er forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget. For eksempel kan intermediatforbindelser med formel (IV) hvori q er lik 1, intermediatene er representert ved formel (IV-a), fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema (2):
Reaksjonsskjema (2) omfatter trinn (a) hvor en passende R<3>reageres ved Friedel-Craft-reaksjon med et passende acylklorid slik som 3-klorpropionylklorid eller 4-klorbutyryi klorid, i nærvær av en passende Lewis-syre, slik som AICI3, FeCI3, SnCI4, TiCI4eller ZnCI2og et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan beleilig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (b) introduseres en aminogruppe (f.eks. -NR<4>R<5>) ved å reagere intermediatforbindel-sen oppnådd i trinn (a) med et passende amin.
Intermediater med formel (IV-a) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XIV) med HC(=0)H og en passende aminogruppe HNR<4>R<5>, slik som f.eks. NH(CH3)2.HCI i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende, og en passende syre, slik som f.eks. saltsyre.
Intermediater med formel (VI) hvori Wi representerer klor, intermediatene er representert ved formel (VI-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XV) med POCI3i nærvær av benzyltrietylammoniumklorid (faseoverfø-ringsmiddel) og et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. acetonitril.
Intermediater med formel (XV) hvori R6 representerer et radikal med formel hvori s er et heltall lik 1, intermediatene er representert ved formel (XV-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVI) med NH2-NH2i nærvær av en passende base, slik som f.eks. kaliumhydroksid og et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. 1,2-etandiol.
som er et intermediat med formel (XVI) kan fremstilles ved å rea-
gere l-(2-aminofenyl)etanon og p-oksobenzenpropansyre-etylester.
Intermediater med formel (III) hvori R<2>representerer Ci_6alkyloksy, intermediatene er representert ved formel (III-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVII) med det passende Ci_6alkylO-salt i nærvær av et passende løs-ningsmiddel, slik som f.eks. det tilsvarende Ci.6alkylOH.
Intermediater med formel (XVII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVIII) med POCI3.
Intermediater med formel (XVIII) hvori R7 er hydrogen og R<6>representerer et radikal med formel hvori s er et heltall lik 0, intermediatene er representert ved formel (XVIII-a), kan fremstilles ved cyklisering av et intermediat med formel (XIX) i nærvær av AICI3og et passende løsningsmiddel, slik som f.eks. klorbenzen. I intermediatene med formel (III) kan R^substituenten representere halo og da kan denne halosubstituent ta plassen til den W2utgående gruppe. Intermediatene med formel (III) er representert ved formel
De følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse uten å være be-grenset dertil.
EKSPERIMENTELL DEL
For noen forbindelser ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon til de(t) stereogene karbonatom(er) deri ikke bestemt eksperimentelt. I disse tilfeller er den stereokjemisk isomere form som først ble isolert benevnt som "A" og den andre som "B", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan nevnte "A"- og "B"-isomere former bli entydigkarakterisertav en fagmann, ved å anvende kjente metoder i faget slik som, f.eks., røntgendiffrak-sjon. Isoleringsmetoden er beskrevet i detalj under.
Heretter betyr begrepet "smp." smeltepunkt, "DIPE" betyr diisopropyleter, "DMF" betyr/v,/V-dimetylformamid, "THF" betyr tetrahydrofuran, "EtOAc" betyr etylacetat, "DCM" betyr diklormetan.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel Al
Fremstilling av intermediat 1
Benzenpropanoylklorid (0,488 mol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av 4-brombenzenamin (0,407 mol) i Et3N (70 ml) og DCM (700 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble helt ut i vann og konsentrert NH4OH, og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Residuet (119,67 g) ble tatt opp i DCM og vasket med HCI 1 N. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 107,67 g av intermediat 1 (87 %).
Eksempel A2
Fremstilling av intermediat 2
Fosfortriklorid (1,225 mol) ble tilsatt dråpevis ved 10 °C til DMF (0,525 mol). Deretter ble intermediat 1 (0,175 mol) tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble om-rørt natten over ved 80 °C, helt ut på is og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 77,62 g av intermediat 2 (67 %).
Eksempel A3
a) Fremstilling av intermediat 3
En blanding av intermediat 2 (0,233 mol) i en 30 % MeONa i MeOH-løsning
(222,32 ml) og MeOH (776 ml) ble omrørt og refluksert natten over, deretter helt ut på is og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/cykloheksan 20/80 og deretter 100/0; 20-45 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 25 g av intermediat 3 (33 %).
Det følgende intermediat ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
intermediat 29
b) Fremstilling av intermediat 4
En blanding av intermediat 2 (0,045 mol) i en 21 % EtONa i EtOH-løsning (50 ml)
og EtOH (150 ml) ble omrørt og refluksert i 12 timer. Blandingen ble helt ut på is og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 15,2 g av intermediat 4 (98 %).
Eksempel A4
a) Fremstilling av intermediat 5
Aluminiumklorid (1,31 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av/V-(3-bromfenyl)-o-(fenylmetylen)benzenacetamid (0,1311 mol) i klorbenzen (500 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i 3 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, helt ut i isvann og filtrert. Filtratet ble vasket med H20, deretter med cykloheksan og tørket, hvilket ga 35,5 g av intermediat 5 (95 %).
b) Fremstilling av intermediat 6 og intermediat 7
En blanding av intermediat 5 (0,2815 mol) i fosfortriklorid (320 ml) ble omrørt og
refluksert i 1 time, deretter avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble inndampet till tørrhet. Residuet ble tatt opp i H20. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet till tørrhet. Residuet (58,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: toluen/cykloheksan 80/20; 15-35 um). To fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 21 g av intermediat 6 og 34,5 g av intermediat 7.
c) Fremstilling av intermediat 8
En blanding av intermediat 6 (0,0659 mol) og en 30 % MeONa i MeOH-løsning
(0,329 mol) i MeOH (300 ml) ble omrørt og refluksert i 2 dager, deretter avkjølt til romtemperatur, helt ut i isvann og filtrert. Filtratet ble vasket med H20 og tørket, hvilket ga 19 g av intermediat 8 (92 %).
Eksempel A5
a) Fremstilling av intermediat 9
En blanding av 5-brom-lH-indol-2,3-dion (0,28 mol) i 3 N NaOH (650 ml) ble om-rørt og varmet ved 80 °C i 30 minutter, deretter avkjølt til romtemperatur. Ben-zenpropanal (0,28 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt og refluksert natten over. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur og surgjort til pH 5 med HOAc. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med H20 og tørket (vakuum), hvilket ga 50 g av intermediat 9 (52 %).
b) Fremstilling av intermediat 10
En blanding av intermediat 9 (0,035 mol) i l,l'-oksybisbenzen (100 ml) ble omrørt
og varmet ved 300 °C i 8 timer, deretter tillat å avkjøle til romtemperatur. Denne prosedyre ble utført fire ganger. De fire blandinger ble kombinert og deretter ren-
set ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 100/0, deretter 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 25,6 g av intermediat 10 (61 %).
Eksempel A6
a) Fremstilling av intermediat 11
HCI/dietyleter (30 ml) ble tilsatt til en løsning av 4-brombenzenamin (0,139 mol) i
EtOH (250 ml) og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Jernklorid-heksahydrat (0,237 mol) og deretter sinkklorid (0,014 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 30 minutter. 3-klor-l-fenyl-l-propanon (0,146 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 80 °C i én natt. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med vann, deretter med K2C0310 %, tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet. Residuet (25 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 100/0 og deretter 97/3) (35-70 um). De rene fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 17,5 g av intermediat 11 (44 %).
b) Fremstilling av intermediat 12
3-klorbenzenkarboperoksosyre (0,12 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur til en løsning av intermediat 11 (0,0598 mol) i DCM (200 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én natt. K2C0310 % ble tilsatt, det organiske sjikt ble dekantert, tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet inntil et volum på 150 ml av intermediat 12 var igjen,
c) Fremstilling av intermediat 13
4-metylbenzensulfonylklorid (0,075 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur
til en løsning av intermediat 12 (0,0598 mol) i en 10 % K2C03-løsning (150 ml) og DCM (150 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én natt. Dietyleter
ble tilsatt og filtrert fra. Presipitatet ble vasket med dietyleter og inndampet till tørrhet, hvilket ga 14 g av intermediat 13 (78 %).
d) Fremstilling av intermediat 14
En blanding av intermediat 13 (0,047 mol) i fosfortriklorid (150 ml) ble omrørt og
refluksert i 48 timer. Blandingen ble inndampet, residuet ble tatt opp i NH4OH og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet, hvilket ga 13 g av intermediat 14 (87 %).
Eksempel A7
a) Fremstilling av intermediat 15
En blanding av l-(2-aminofenyl)etanon (0,37 mol) og p-oksobenzenpropansyre-etylester (1,48 mol) ble omrørt ved 180 °C natten over. Blandingen ble brakt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 56,6 g av intermediat 15 (58 %).
b) Fremstilling av intermediat 16
En blanding av intermediat 15 (0,076 mol) og hydrazin (0,76 mol) i 1,2-etandiol
(240 ml) ble omrørt ved 100 °C i 1 time. KOH (0,266 mol) ble tilsatt. Blandingen
ble omrørt ved 180 °C natten over. H20 ble tilsatt. Blandingen ble surgjort og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet (12,05 g) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 4,74 g av intermediat 16.
c) Fremstilling av intermediat 17
Fosfortriklorid (0,057 mol) ble langsomt tilsatt ved 80 °C til en blanding av intermediat 16 (0,019 mol) og benzyltrietylammoniumklorid (0,0532 mol) i acetonitril (50 ml). Blandingen ble omrørt natten over. Løsningsmidlet ble inndampet. Blandingen ble helt ut i is og Na2C0310 % og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 4,08 g av intermediat 17.
Eksempel A8
a) Fremstilling av intermediat 18 og intermediat 19
En blanding av aluminiumklorid (0,257 mol) og 3-klorpropanoylklorid (0,234 mol) i
1,2-dikloretan (100 ml) ble omrørt ved 0 °C. En løsning av naftalen (0,234 mol) i 1,2-dikloretan (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og helt ut i isvann. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsnings-midlet ble inndampet. Residuet (56 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/DCM 60/40; 20-45 um). To fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 2 fraksjoner, 31 g av fraksjon 1 som intermediat 18 (61 %) og 14 g av fraksjon 2. Fraksjon 2 ble tatt opp i DIPE, deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra og tørket, hvilket ga 8,2 g av intermediat 19.
b) Fremstilling av intermediat 20
En blanding av intermediat 18 (0,0137 mol), /V-metylbenzenmetanamin (0,015
mol) og K2C03(2 g) i acetonitril (100 ml) ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 4,2 g av intermediat 20 (100 %).
Eksempel A9
Fremstilling av intermediat 21
En blanding av l-(3,5-difluorfenyl)etanon (0,013 mol), formaldehyd (0,05 mol) og /v-metylmetanaminhydroklorid (0,052 mol) i konsentrert HCI (0,1 ml) i EtOH (20 ml) ble omrørt ved 80 °C i 20 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Løsnings-midlet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i HCI 3 N. Blandingen ble vasket med dietyleter, gjort basisk med K2C03og ekstrahert med dietyleter. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 2 g av intermediat 21.
Eksempel A10
a) Fremstilling av intermediat 22 og intermediat 23
1,6 M butyllitium (0,12 mol) ble tilsatt dråpevis ved -10 °C under N2-strøm til en
løsning av 2,2,6,6-tetrametylpiperidin (0,12 mol) i THF (200 ml). Blandingen ble omrørt ved -10 °C i 20 minutter og deretter avkjølt til -70 °C. En blanding av intermediat 2 (0,1 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 45 minutter. En løsning av 3-(dimetylamino)-l-fenyl-l-propanon (0,1 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time, brakt til -50 °C og hydrolysert. H20 (100 ml) ble tilsatt ved -50 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i EtOAc. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med EtOAc og dietyleter og tørket in vacuo, hvilket ga 4 g av intermediat 23 (8 %). Modersjiktet ble inndampet. Residuet (26 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 pm). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1 g av intermediat 22.
De følgende intermediater ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
intermediat 30
intermediat 31 b) Fremstilling av intermediat 24
1,6 M butyllitium (0,0094 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20 °C til en blanding av
2,2,6,6-tetrametylpiperidin (0,0094 mol) i THF (20 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved -20 °C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70 °C. En løsning av 6-brom-2-klor-3-fenylkinolin (0,0062 mol) i THF (40 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time. En løsning av intermediat 21 (0,0094 mol) i THF (25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt fra -70 °C til romtemperatur i 18 timer. H20 og EtOAc ble tilsatt. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaCI, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (4,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 10 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,77 g av intermediat 24 (23 %).
De følgende intermediater ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
intermediat 32
intermediat 33 intermediat 34 c) Fremstilling av intermediat 28 1,6 M butyllitium (0,029 mol) ble tilsatt ved -10 °C til en løsning av /V-propyl-1-propanamin (0,029 mol) i THF (50 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, deretter avkjølt til -70 °C. En løsning av intermediat 2 (0,024 mol) i THF (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time. En løsning av 3-(dimetylamino)-l-(2-tienyl)-l-propanon (0,029 mol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time, deretter brakt til -20 °C og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsnings-midlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1; 20-45 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (4,65 g) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,7 g av intermediat 28 (smp.: 168 °C). Modersjiktet ble inndampet, hvilket ga ytterligere 1,7 g av intermediat 28. d) Fremstilling av intermediat 25
1,6 M butyllitium (0,0112 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20 °C til en løsning av N-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,0112 mol) i THF (20 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved -20 °C i 30 minutter, deretter avkjølt til -70 °C. En løsning av intermediat 17 (0,0094 mol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 45 minutter. En løsning av intermediat 21 (0,0112 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 2 timer, helt ut i H20 ved -30 °C og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsnings-midlet ble inndampet. Residuet (4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 98/2; 15-40 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet (3 g) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,94 g av intermediat 25 (43 %) (smp.: 140 °C).
e) Fremstilling av intermediat 26
1,6 M butyllitium (0,013 mol) ble tilsatt dråpevis ved -30 °C til en blanding av N-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,013 mol) i THF (20 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved -20 °C i 30 minutter, deretter avkjølt til -70 °C. En løsning av 2-klor-4-metyl-3-fenylkinolin (0,011 mol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 45 minutter. En løsning av intermediat 21 (0,013 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 2 timer, helt ut i H20 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 98/2; 15-40 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga 4 g av intermediat 26 (78 %).
f) Fremstilling av intermediat 27
1,6 M butyllitium i heksan (0,0075 mol) ble tilsatt dråpevis ved -70 °C til en blanding av intermediat 14 (0,0062 mol) i THF (20 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time. En løsning av intermediat 21 (0,0075 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt ved -70 °C. Blandingen ble omrørt fra -70 °C til romtemperatur deretter omrørt i 18 timer. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaCI, tørket (MgS04), filtrert og løsnings-midlet ble inndampet. Residuet (3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,1 g av intermediat 27 (39 %).
De følgende intermediater ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
intermediat 35
intermediat 36 intermediat 37 intermediat 38 intermediat 39 intermediat 40
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
a) Fremstilling av forbindelse 1
1,6 M butyllitium (0,0019 mol) ble tilsatt dråpevis ved -70 °C til en blanding av intermediat 8 (0,0016 mol) i THF (5 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time. En løsning av intermediat 21 (0,0019 mol) i THF (2 ml) ble tilsatt. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1; 10 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,2 g av forbindelse 1 (28 %, MH+: 449).
De følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
forbindelse 18 (MH+: 463)
forbindelse 19 (MH+: 463) forbindelse 20 (smp.: 173 °C) forbindelse 21 (MH+: 403) forbindelse 22 (MH+: 453) forbindelse 23 (MH+: 414) b) Fremstilling av forbindelse 2 Butyllitium (0,0035 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20 °C til en løsning av /V-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,0034 mol) i THF (10 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved -20 °C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70 °C. En løsning av intermediat (0,0029 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 2 timer. En løsning av intermediat 21 (0,0032 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt ved -70 °C. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 3 timer, helt ut i isvann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmid-let ble inndampet. Residuet (1,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 um). Den ønskede fraksjon ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,968 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tørket, hvilket ga 0,151g av forbindelse 2 (11 %, olje).
Eksempel B2
a) Fremstilling av forbindelse 3
En 30 % MeONa-løsning (2 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av intermediat 23 (0,002 mol) i MeOH (2 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert natten over, helt ut på is og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,62 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu (0,39 g) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,15 g av forbindelse 3 (smp.: 66 °C).
De følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
forbindelse 12 (smp.: 170 °C)
forbindelse 15 (smp.: 138 °C) forbindelse 24 (smp.: 215 °C) som et etandisyresalt (1:1) forbindelse 25 (smp.: 160 °C) forbindelse 26 (smp.: 60 °C) forbindelse 27 (smp.: 144 °C) forbindelse 28 (MH+: 449) forbindelse 29 (MH+: 403) forbindelse 30 (smp.: 132 °C) som et etandisyresalt (1:1) b) Fremstilling av forbindelse 4
En blanding av intermediat 25 (0,0004 mol) og pyrrolidin (0,0021 mol) ble omrørt ved 90 °C natten over, deretter helt ut i H20 og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,18 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1; 10 um). Den ønskede fraksjon ble samlet og løs-ningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,043 g av forbindelse 4 (20 %, MH+: 516).
De følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
forbindelse 31 (MH+: 532)
forbindelse 32 (smp.: 152 °C) som et etanadisyresalt (1:2) forbindelse 33 (smp.: 198 °C) forbindelse 34 (smp.: 195 °C) forbindelse 35 (MH+: 579) forbindelse 36 (smp.: 158 °C) som et etandisyresalt (1:3) forbindelse 37 (smp.: 166 °C) forbindelse 38 (smp.: 188 °C) c) Fremstilling av forbindelse 5
En blanding av intermediat 25, 2-furanylborsyre (0,0012 mol), tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium (0,0013 mol) og en 2 M Na2C03-løsning (0,002 mol) i dimetyleter (7 ml) ble omrørt ved 90 °C natten over, deretter helt ut i H20 og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 95/5; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet. Residuet (0,12 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1; 20 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,06 g av forbindelse 5 (28 %, smp.: 130 °C).
De følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
forbindelse 39 (smp.: 136 °C)
forbindelse 40 (smp.: 173 °C) forbindelse 41 (smp.: 173 °C) forbindelse 42 (smp.: 188 °C) d) Fremstilling av forbindelse 6
En blanding av intermediat 35 (0,0005 mol), metylborsyre (0,0011 mol), te-trakis(trifenylfosfin)palladium (0,0005 mol) og en 2 M K2C03-løsning (0,0028 mol) i dimetyleter (10 ml) og MeOH (3 ml) ble omrørt ved 100 °C i 24 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaCI, tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,19 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1; 10 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,06 g av forbindelse 6 (28 %, MH+: 387, olje).
Den følgende sluttforbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
forbindelse 43 (MH+: 397)
e) Fremstilling av forbindelse 7 En blanding av intermediat 23 (0,0019 mol), morfolin (0,0021 mol) og K2C03(0,3 g) i acetonitril (10 ml) ble omrørt og refluksert natten over, helt ut på is og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,58 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/01 til 94/6/0,5; 15-40 um). Den ønskede fraksjon ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu (0,04 g) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,023 g av forbindelse 7 (smp.: 70 °C).
De følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
forbindelse 44 (smp.: 136 °C)
forbindelse 45 (MH+: 743) forbindelse 46 (smp.: 200 °C) forbindelse 47 (MH+: 699) forbindelse 48 (MH+: 725) forbindelse 49 (MH+: 624) forbindelse 50 (MH+: 656) forbindelse 51 (MH+: 610) forbindelse 52 (MH+: 594) forbindelse 53 (smp.: 163 °C) forbindelse 54 (MH+: 703) forbindelse 55 (MH+: 649) forbindelse 56 (smp.: 167 °C) forbindelse 57 (MH+: 568) forbindelse 58 (MH+: 544) forbindelse 59 (MH+: 541) forbindelse 60 (MH+: 693) forbindelse 61 (MH+: 573) forbindelse 62 (smp.: 149 °C) forbindelse 63 (smp.: 127 °C) forbindelse 64 (MH+: 698) forbindelse 65 (MH+: 542) forbindelse 66 (smp.: 129 °C) forbindelse 67 (MH+: 518) forbindelse 68 (smp.: 141 °C) forbindelse 69 (MH+: 775) forbindelse 70 (smp.: 217 °C) f) Fremstilling av forbindelse 8
En blanding av intermediat 27 (0,0005 mol), 3-(l,3,2-dioksaborinan-2-yl)pyridin
(0,0008 mol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,0005 mol) og en 2 M K2C03-løsning (0,0027 mol) i dimetyleter (7 ml) og MeOH (3 ml) ble omrørt ved 100 °C i 18 timer under N2-strøm, deretter avkjølt til romtemperatur. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaCI, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,34 g) ble tatt
opp i 2-propanon (6 ml). Oksalsyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt. Presipitatet ble filtrert fra og tørket ved 60 °C under vakuum, hvilket ga 0,29 g av forbindelse 8 som et etandisyresalt (1:2) (80 %, smp.: 151 °C).
De følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
forbindelse 71 (MH+: 460)
forbindelse 72 (MH+: 450) g) Fremstilling av forbindelse 9 En blanding av intermediat 25 (0,0004 mol), 3-(l,3,2-dioksaborinan-2-yl)pyridin (0,0012 mol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,00004 mol) og en 2 M Na2C03-løsning (0,002 mol) i dimetyleter (6 ml) ble omrørt ved 90 °C natten over, helt ut i H20 og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,33 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 20 pm). Den ønskede fraksjon ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,03 g av forbindelse 9 (14 %, smp.: 164 °C). h) Fremstilling av forbindelse 10
En blanding av intermediat 37 (0,0007 mol) i /V-metylmetanamin (10 ml) og acetonitril (10 ml) ble omrørt ved 90 °C i 12 timer, helt ut i H20/K2C03og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmid-let ble inndampet. Den oppnådde fraksjon (0,25 g) ble omrørt ved 90 °C i 72 timer og renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: DCM/MeOH 99/1; 10 um). Den ønskede produktfraksjon ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,08 g) ble løst i oksalsyre/2-propanol og omdannet til etandisyresaltet (1:2,5). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,07 g av forbindelse 10 (14 %, smp.: 136 °C).
De følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet nvpr.
forbindelse 73 (MH+: 524)
forbindelse 74 (MH+: 426) i) Fremstilling av forbindelse 11
En blanding av KOH (0,0011 mol) i 1-piperidinetanol (2 ml) ble omrørt ved 80 °C til KOH forsvant. Intermediat 23 (0,0009 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80 °C natten over, helt ut på is og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (2,49 g) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,308 g av forbindelse 11 (smp.: 131 °C).
Den følgende sluttforbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
forbindelse 75 (smp.: 141 °C)
j) Fremstilling av forbindelse 78
En blanding av intermediat 23 (0,000137 mol), /V-metylmetanamin
(0,000412 mol, 3 ekv.) og K2C03(3 ekv.) i acetonitril (2 ml) ble omrørt ved 80 °C i 12 timer, helt ut i H20 og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Den oppnådde fraksjon ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel, deretter ble den ønskede produktfraksjon samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,07 g av forbindelse 78 (54,79 %, MH+: 518).
De følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
forbindelse 79 (MH+: 649)
forbindelse 80 (MH+: 544) forbindelse 81 (MH+: 556) forbindelse 82 (MH+: 677) forbindelse 83 (MH+: 608) forbindelse 84 (MH+ 648) forbindelse 85 (MH+: 636) forbindelse 86 (MH+: 653) forbindelse 87 (MH+: 617) forbindelse 88 (MH+: 684) forbindelse 89 (MH+: 637) forbindelse 90 (MH+: 562) forbindelse 91 (MH+: 572) forbindelse 92 (MH+: 615) forbindelse 93 (MH+: 546) forbindelse 94 (MH+: 601)
Eksempel B3
a) Fremstilling av forbindelse 13
En blanding av forbindelse 12 (0,0003 mol), 3-(l,3,2-dioksaborinan-2-yl)pyridin
(0,0006 mol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,00003 mol) og en 2 M K2C03-løsning (0,0015 mol) i dimetyleter (6 ml) og MeOH (2 ml) ble omrørt ved 100 °C i 18 timer under N2-strøm, deretter avkjølt til romtemperatur. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaCI, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,14 g) ble tatt opp i 2-propanon (2 ml). Oksalsyre (2 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter. Presipitatet ble filtrert, vasket med 2-propanon og tørket ved 70 °C under et vakuum, hvilket ga 0,077 g av forbindelse 13 som etandisyresalt (1:1,5)
(38 %, smp.: 156 °C).
Den følgende sluttforbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
forbindelse 76 (smp.: 177 °C)
b) Fremstilling av forbindelse 14
En blanding av forbindelse 3 (0,0003 mol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium
(0,00003 mol), en 2 M Na2C03-løsning (0,0019 mol) og 3-(l,3,2-dioksaborinan-2-
yl)pyridin (0,0011 mol) i dimetyleter (6 ml) ble omrørt ved 100 °C natten over, deretter helt ut i H20 og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tør-ket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: toluen/2-propanol/NH4OH 80/20/1; 10 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,1 g, 51 %) ble krystallisert fra DIPE/acetonitril. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,057 g av forbindelse 14 (smp.: 180 °C).
Den følgende sluttforbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet over.
forbindelse 77 (smp.: 199 °C)
c) Fremstilling av forbindelse 16
En blanding av forbindelse 15 (0,0007 mol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium
(0,00007 mol) og tetrametylstannan (0,0016 mol) i toluen (6 ml) ble omrørt og refluksert natten over. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,3; 20 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga 0,038 g av forbindelse 16 (11 %, MH+: 447).
Eksempel B4
Fremstilling av forbindelse 17
En blanding av intermediat 32 (0,0016 mol) i 6 N HCI (5 ml) og THF (10 ml) ble omrørt ved 80 °C i 48 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, helt ut i en 10 % K2C03-løsning og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaCI, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter/2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Del av denne fraksjon (0,3 g av 0,6 g (44 %)) ble tatt opp i varm 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,2 g av forbindelse 17 (15 %, smp.: 190 °C).
C. Analytiske metoder
Forbindelsenes masse ble registrert med LCMS (væskekromatografi massespekt-rometri). Tre metoder ble anvendt hvilke er beskrevet under. Dataene er samlet i tabell 1 under.
LCMS- metode 1
LCMS-analyse ble utført (elektrosprayionisasjon i positiv form, skanningsform fra 100 til 900 amu) på en Kromasil C18-kolonne (Interchim, Montlugon, FR; 5 pm, 4,6 x 150 mm) med en strømningshastighet på 1 ml/minutt. To mobilfaser (mobilfase A: 30 % 6,5 mM ammoniumacetat + 40 % acetonitril + 30 % maursyre (2 ml/l); mobilfase B: 100 % acetonitril) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A i 1 minutt til 100 % B i 4 minutter, 100 % B i 5 minutter til 100 % A i 3 minutter, og ekvilibrert på nytt med 100 % A i 2 minutter.
LCMS- metode 2
LCMS-analyse ble utført (elektrosprayionisasjon i både positiv og negativ (pulset) form skanning fra 100 til 1000 amu) på en Kromasil C18-kolonne (Interchim, Montlugon, FR; 3,5 pm, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 0,8 ml/minutt. To mobilfaser (mobilfase A: 35 % 6,5 mM ammoniumacetat + 30 % acetonitril + 35 % maursyre (2 ml/l); mobilfase B: 100 % acetonitril) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A i 1 minutt til 100 % B i 4 minutter, 100 % B ved en strømningshastighet på 1,2 ml/minutt i 4 minutter til 100 % A ved 0,8 ml/minutt i 3 minutter, og ekvilibrert på nytt med 100 % A i 1,5 minutter.
LCMS- metode 3
LCMS-analyse ble utført (elektrosprayionisasjon i positiv form, skanning fra 100 til 900 amu) på en Xterra MS C18-kolonne (Waters, Milford, MA; 5 pm, 4,6 x 150 mm) med en strømningshastighet på 1 ml/minutt. To mobilfaser (mobilfase A: 85 % 6,5 mM ammoniumacetat + 15 % acetonitril; mobilfase B: 20 % 6,5 mM am moniumacetat + 80 % acetonitril) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A i 3 minutter til 100 % B i 5 minutter, 100 % B ved en strømningshastig-het på 1,2 ml/minutt i 6 minutter til 100 % A ved 0,8 ml/minutt i 3 minutter, og ekvilibrert på nytt med 100 % A i 3 minutter.
D. Farmakologiske eksempler
D.l. I n- vitro- metode for testing av forbindelser mot M. tuberculosis
Flatbunnede, sterile 96-brønns plast mikrotiterplater ble fylt med 100 ul Middlebrook (lx) buljongmedium. Deretter ble bruksløsninger (10 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 25 ul volumer til en serie av duplikatbrønner i kolonne 2 for å tillate evaluering av deres effekter på bakte ri eve kst. Serielle fem-dobbelt fortynninger ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til 11 ved å anvende et kundetilpasset robotsystem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pipettetupper ble byttet ut etter hver 3. fortynning for å minimere pipetteringsfeil med høyhydrofobe forbindelser. Ubehandlede kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Omtrent 5000 CFU per brønn av Mycobacterium tuberculosis (stamme H37RV), i et volum på 100 pl i Middlebrook (lx) buljongmedium, ble satt til radene A til H, unntatt kolonne 12. Det samme volum av buljongmedium uten inokulum ble satt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37 °C i 7 dager i en fuktet atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Én dag før slutten av inkubasjo- nen, 6 dager etter inokulasjon, ble resazurin (1:5) tilsatt til alle brønner i et volum på 20 pl og plater ble inkubert i ytterligere 24 timer ved 37 °C. På dag 7 ble bakterieveksten kvantifisert fluorometrisk.
Fluorescensen ble avlest i et computerkontrollert fluorometer (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) ved en eksitasjonsbølgelengde på 530 nm og en emisjons-bølgelengde på 590 nm. Prosent veksthemming oppnådd av forbindelsene ble beregnet i henhold til standardmetoder, og MIC-data (som representerer IC90er ut-trykket i mikrogram/ml) ble beregnet.
D.2. I n- vitro- metode for testing av forbindelser for antibakteriell aktivitet mot stamme M. Sme<g>matis ATCC607
Flatbunnede, sterile 96-brønns plast mikrotiterplater ble fylt med 180 pl sterilt deionisert vann, supplert med 0,25 % BSA. Deretter ble bruksløsninger (7,8 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 45 pl volumer til en serie av dupli-katbrønner i kolonne 2 for å tillate evaluering av deres effekter på bakterievekst. Serielle femdobbelte fortynninger (45 pl i 180 pl) ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til 11 ved å anvende et kundetilpasset robotsystem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pipettetupper ble byttet ut etter hver 3. fortynning for å minimere pipetteringsfeil med høyhydrofobe forbindelser. Ubehandlede kontroll-prøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Omtrent 250 CFU per brønn av bakterieinokulum, i et volum på 100 pl i 2,8x Mueller-Hinton buljongmedium, ble satt til radene A til H, unntatt kolonne 12. Det samme volum med buljongmedium uten inokulum ble satt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37 °C i 48 timer i en fuktet 5 % C02-atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Ved slutten av inkuba-sjonen, to dager etter inokulasjon, ble bakterieveksten kvantifisert fluorometrisk. Derfor ble Alamar Blue (10x) tilsatt til alle brønner i et volum på 20 pl og plater ble inkubert i ytterligere 2 timer ved 50 °C.
Fluorescensen ble avlest i et computerkontrollert fluorometer (Cytofluor, Bio-search) ved en eksitasjonsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm (økning 30). Prosent veksthemming oppnådd av forbindelsene ble beregnet i henhold til standardmetoder. pIC50var definert som den 50 % hemmende konsentrasjon for bakterievekst. Resultatene er vist i tabell 2
Claims (17)
1. Forbindelse ifølge den generelle formel (Ia) eller den generelle formel (Ib)
de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og /V-oksidformene derav, hvori: R<1>er hydrogen, halo, haloalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkyl
oksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; p er et heltall lik 1, 2 eller 3; R<2>er hydrogen; alkyl; hydroksy; tio; alkyloksy eventuelt substituert
med amino eller mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>og t er et heltall lik 1 eller 2 og den stiplete linje representerer en valgfri binding; alkyloksyalkyloksy; alkyltio; mono- eller di(alkyl)amino hvori alkyl eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra alkyloksy eller Ar eller Het eller morfolinyl eller 2-oksopyrrolidinyl; Ar; Het eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>; t er et heltall lik 1 eller 2; og den stiplete linje representerer en valgfri binding;R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl; q er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4; X er en direktebinding eller CH2;R<4>ogR<5>er hver uavhengig hydrogen, alkyl eller benzyl; eller R4 og R<5>sammen og inklusive N til hvilket de er bundet kan danne et radikal valgt
fra gruppen av pyrrolidinyl, 2H-pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hver av ringene er eventuelt substituert med alkyl, ha-lo, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl og pyrimidinyl;R<6>er hydrogen eller et radikal med formel
hvori s er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4; r er et heltall lik 1, 2, 3, 4 eller 5; og R<11>er hydrogen, halo, haloalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller to nærliggende R<11->radikaler kan tas sammen for å danne sammen med fenylringen til hvilken de er bundet en naftyl;R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het;R<8>er hydrogen eller alkyl;R<9>er okso; ellerR<10>er hydrogen, alkyl, hydroksyl, aminokarbonyl, mono- eller
di(alkyl)aminokarbonyl, Ar, Het, alkyl substituert med én eller to Het, alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-, Ar-C(=0)-; alkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 kar
bonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et a cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom eventuelt kan være substituert med halo, hydroksy, alkyloksy eller okso; Ar er en homocykel valgt fra gruppen av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetra
hydronaftyl, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, a I kyl karbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl; Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra gruppen av N-fenoksypiperidinyl,
pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, triazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterocykel valgt fra gruppen av kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterocykel kan eventuelt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen av halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy; halo er en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor, brom og jod og haloalkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer, hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere haloatomer; forutsatt at når R7 er hydrogen så kan nevnte hydrogen også være erstattet av radikalet
2. Forbindelse ifølge krav 1 forutsatt at når R<6>er forskjellig fra hydrogen så er R7 hydrogen og når R7 er forskjellig fra hydrogen så er R6 hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvori R2 er hydrogen; alkyl; alkyloksy eventuelt substituert med amino eller mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>og t er et heltall lik 1 eller 2 og den stiplete linje representerer en valgfri binding; mono- eller di(alkyl)amino; Ar; Het eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>; t er et heltall lik 1 eller 2; og den stiplete linje representerer en valgfri binding.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav hvori R3 er naftyl, fenyl eller Het, hver eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter, hvor denne substituent er et halo eller haloalkyl.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav hvori q er lik 1.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav hvori R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen eller alkyl.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav hvori R<6>er hydrogen eller et radikal med formel
hvori s er et heltall lik null eller 1; r er et heltall lik 1 eller 2.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav hvori R7 er hydrogen eller Ar.
9. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R<1>er hydrogen, halo, alkyl eller Het; R<2>er alkyl, alkyloksy eventuelt substituert med mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, N-R<10>, t er et heltall lik 1 eller 2, og R10er hydrogen, alkyl, hydroksyl, alkyl substituert med én eller to Het, alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-; Ar; Het; et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, N-R<10>; t er et heltall lik 1 eller 2, hvori R<10>er hydrogen, alkyl, hydroksyl, alkyl substituert med én eller to Het, alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-; R<3>er Ar eller Het, hver eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter denne substituent er et halo; R<4>og R<5>er hver alkyl; R<6>er hydrogen, fenyl, benzyl eller 4-metylbenzyl; R<7>er hydrogen eller fenyl; R<8>er hydrogen; R<9>er okso.
10. Forbindelse ifølge krav 1 hvori
R<1>er hydrogen, halo, haloalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alky
loksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl;
p er et heltall lik 1, 2 eller 3;
R<2>er hydrogen; alkyl; hydroksy; tio; alkyloksy eventuelt substituert
med amino eller mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>og t er et heltall lik 1 eller 2 og den stiplete linje representerer en valgfri binding; alkyloksyalkyloksy; alkyltio; mono- eller di(alkyl)amino hvori alkyl eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra alkyloksy eller Ar eller Het eller morfolinyl eller 2-oksopyrrolidinyl; Het eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>; t er et heltall lik 1 eller 2; og den stiplete linje representerer en valgfri binding;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl;
q er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
X er en direktebinding;
R<4>ogR<5>er hver uavhengig hydrogen, alkyl eller benzyl; eller R4 og R<5>sammen og inklusive N til hvilket de er bundet kan danne et radikal valgt
fra gruppen av pyrrolidinyl, 2H-pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hver av ringene er eventuelt substituert med alkyl, ha-lo, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl og pyrimidinyl;
R<6>er et radikal med formel
hvori s er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4; r er et heltall lik 1, 2, 3, 4 eller 5; og R<11>er hydrogen, halo, haloalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller to vicinale R<n->radikaler kan tas sammen for å danne sammen med fenylringen til hvilken de er bundet en naftyl;
R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het;
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R<9>er okso; eller
R<10>er hydrogen, alkyl, aminokarbonyl, mono- eller
di(alkyl)aminokarbonyl, Ar, Het, alkyl substituert med én eller to Het, alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-;
alkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 kar
bonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom eventuelt kan være substituert med halo, hydroksy, alkyloksy eller okso;
Ar er en homocykel valgt fra gruppen av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetra
hydronaftyl, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, a I kyl karbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra gruppen av N-fenoksypiperidinyl,
pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterocykel valgt fra gruppen av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterocykel kan eventuelt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen av halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy;
halo er en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor, brom og jod og haloalkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer, hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere haloatomer.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (Ia).
12. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvor alkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer.
13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav for anvendelse som en medisin.
14. Sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 12.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12 eller en sammensetning ifølge krav 14 for fremstillingen av et medikament for behandlingen av mykobakterielle sykdommer.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvor den mykobakterielle sykdommen er forårsaket av Mycobacterium tuberculosis.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert veda) å reagere et intermediat med formel (II) med H-R<2a>eller med en passende saltform av H-R<2a>, eventuelt i nærvær av et passende løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en passende base
hvori Wi representerer en passende utgående gruppe, hvori R<2a>representerer alkoksy; et radikal med formel
hvori t og Z er definert som i krav 1; alkyloksy substituert med et radikal med formel
hvori t og Z er definert som i krav 1; mono- eller di(alkyl)amino hvori alkyl eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra alkyloksy eller Ar eller Het eller morfolinyl eller 2-oksopyrrolidinyl; og hvori R<1>, R<3>til R<7>, p, q og X er definert som i krav 1; b) å reagere et intermediat med formel (II) med R<2b->B(OH)2i nærvær av en passende katalysator, et passende løsningsmiddel, og en passende base hvori Wi representerer en passende utgående gruppe, hvori R<2b>representerer Het eller alkyl og hvori R<1>, R<3>til R<7>, p, q og X er definert som i krav 1; c) å reagere et intermediat med formel (II) med
Het—By O—fi nærvær av en passende katalysator, et passende løsningsmiddel og en passende base.
hvori Wi representerer en passende utgående gruppe og hvori R<1>, R3 til R<7>, p, q og X er definert som i krav 1; d) å reagere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (IV) i nærvær av et passende koblingsmiddel, i nærvær av et passende løsnings-middel og eventuelt i nærvær av en passende base,
hvori W2representerer en passende utgående gruppe og hvori R<1>til R<7>, p og q er definert som i krav 1; e) å reagere et intermediat med formel (II) med en passende syre i nærvær av et passende løsningsmiddel,
hvori Wi representerer en passende utgående gruppe og hvori R<1>, R3 til R<7>, p, q og X er definert som i krav 1; f) å omdanne en forbindelse med formel (Ia-5) til en forbindelse med formel (Ia-6), ved reaksjon med
i nærvær av en passende katalysator, et passende løsningsmiddel, og en passende base,
hvori R<2>til R<7>, p, q og X er definert som i krav 1; g) å omdanne en forbindelse med formel (Ia-5) til en forbindelse med formel (Ia-7), ved reaksjon med Sn(CH3)4i nærvær av en passende katalysator og et passende løsningsmiddel,
hvori R<2>til R<7>, p, q og X er definert som i krav 1;
eller, hvis ønsket, å omdanne forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget, og videre, hvis ønsket, å omdanne forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syread-disjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å omdanne syread-disjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali, eller å omdanne baseaddisjonssaltet til den frie syre ved behandling med syre; og, hvis ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former, kvaternære aminer, tautomere former eller /V-oksidformer derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53890704P | 2004-01-23 | 2004-01-23 | |
PCT/EP2005/050271 WO2005070430A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-01-21 | Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20063748L NO20063748L (no) | 2006-08-22 |
NO337814B1 true NO337814B1 (no) | 2016-06-27 |
Family
ID=34807238
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20063748A NO337814B1 (no) | 2004-01-23 | 2006-08-22 | Kinolinderivater og anvendelse derav som mykobakterielle inhibitorer |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7902225B2 (no) |
EP (1) | EP1711181B1 (no) |
JP (1) | JP4879755B2 (no) |
KR (1) | KR101160182B1 (no) |
CN (1) | CN1909907B (no) |
AP (1) | AP2507A (no) |
AT (1) | ATE444068T1 (no) |
AU (1) | AU2005205935B2 (no) |
BR (1) | BRPI0507065B8 (no) |
CA (1) | CA2553269C (no) |
CY (1) | CY1109677T1 (no) |
DE (1) | DE602005016890D1 (no) |
DK (1) | DK1711181T3 (no) |
EA (1) | EA011277B1 (no) |
ES (1) | ES2333730T3 (no) |
HK (1) | HK1099223A1 (no) |
HR (1) | HRP20090673T1 (no) |
IL (1) | IL177012A (no) |
ME (1) | ME01065B (no) |
NO (1) | NO337814B1 (no) |
NZ (1) | NZ547615A (no) |
PL (1) | PL1711181T3 (no) |
PT (1) | PT1711181E (no) |
RS (1) | RS51074B (no) |
SG (1) | SG166019A1 (no) |
SI (1) | SI1711181T1 (no) |
UA (1) | UA86952C2 (no) |
WO (1) | WO2005070430A1 (no) |
ZA (1) | ZA200606066B (no) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0507065B8 (pt) * | 2004-01-23 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de quinolina, composição que os compreende, seu processo de preparação e seu uso como inibidores micobacterianos |
JO2952B1 (en) * | 2005-08-03 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
JO2855B1 (en) | 2005-08-03 | 2015-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
JO2970B1 (en) | 2006-12-06 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline antibacterial derivatives |
JO2683B1 (en) * | 2006-12-06 | 2013-03-03 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline antibacterial derivatives |
JO2685B1 (en) | 2006-12-06 | 2013-03-03 | جانسين فارماسوتيكا ان في | Quinoline antibacterial derivatives |
JO2725B1 (en) * | 2006-12-06 | 2013-09-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline antibacterial derivatives |
JO2684B1 (en) * | 2006-12-06 | 2013-03-03 | جانسين فارماسوتيكا ان في | Quinoline antibacterial derivatives |
JO3271B1 (ar) | 2006-12-06 | 2018-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم |
CA2711912A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Jyoti Chattopadhyaya | Quinoline, naphthalene and conformationally constrained quinoline or naphthalene derivates as anti-mycobacterial agents |
WO2010112545A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Basf Se | Isoxazoline compounds for combating invertebrate pests |
US9085557B2 (en) | 2010-05-06 | 2015-07-21 | Council Of Scientific And Industrial Research | Quinolylpiperazino substituted thiolactone compounds and process for the preparation thereof |
TW201210597A (en) * | 2010-06-09 | 2012-03-16 | Gilead Sciences Inc | Inhibitors of hepatitis C virus |
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
AU2013254674B2 (en) | 2012-04-27 | 2017-02-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibacterial quinoline derivatives |
KR102110366B1 (ko) | 2012-04-27 | 2020-05-14 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 항균성 퀴놀린 유도체 |
ME03300B (me) | 2012-06-13 | 2019-07-20 | Incyte Holdings Corp | Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr |
US9388185B2 (en) | 2012-08-10 | 2016-07-12 | Incyte Holdings Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors |
EP2909189B8 (en) | 2012-10-16 | 2017-04-19 | Janssen Pharmaceutica NV | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
WO2014062658A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
CN105073729A (zh) | 2012-10-16 | 2015-11-18 | 詹森药业有限公司 | RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂 |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
ES2657451T3 (es) | 2013-04-19 | 2018-03-05 | Incyte Holdings Corporation | Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR |
US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
US9346782B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
WO2015057626A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT |
RU2695815C9 (ru) * | 2014-03-24 | 2019-10-28 | Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд | Хинолиновые производные в качестве ингибиторов smo |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
KR101716239B1 (ko) | 2015-02-12 | 2017-03-28 | 사단법인대한결핵협회 | 마이코박테리아의 성장 증진용 조성물 및 방법 |
US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
ES2751669T3 (es) | 2015-02-20 | 2020-04-01 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
JP2021523118A (ja) | 2018-05-04 | 2021-09-02 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | Fgfr阻害剤の塩 |
CR20200590A (es) | 2018-05-04 | 2021-04-26 | Incyte Corp | Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas |
CN108558858A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-09-21 | 成都师范学院 | 硝基呋喃类抗结核化合物 |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
IL291901A (en) | 2019-10-14 | 2022-06-01 | Incyte Corp | Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
JP2023505257A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤の誘導体 |
JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式複素環 |
CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5965572A (en) * | 1996-10-28 | 1999-10-12 | The United States Of America As Respresented By The Secretary Of The Army | Methods for treating antibiotic-resistant infections |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2569746B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
US6103905A (en) | 1997-06-19 | 2000-08-15 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
EP1144404A1 (en) | 1999-01-20 | 2001-10-17 | Smithkline Beecham Plc | Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
GB9914486D0 (en) | 1999-06-21 | 1999-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB9917408D0 (en) | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
GB0101577D0 (en) * | 2001-01-22 | 2001-03-07 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
TW200409637A (en) * | 2002-06-26 | 2004-06-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
UA82198C2 (uk) * | 2002-07-25 | 2008-03-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Хінолінові похідні та їх використання як мікобактеріальних інгібіторів, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі, проміжна сполука |
WO2005054201A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
CN1882549B (zh) * | 2003-11-20 | 2011-02-23 | 詹森药业有限公司 | 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的7-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮 |
EA010488B1 (ru) * | 2003-12-05 | 2008-10-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | 6-замещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли (адф-рибоза) полимеразы |
BRPI0417571A (pt) * | 2003-12-10 | 2007-03-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-ciclohexil-alquila substituìda como inibidores da poli(adp-ribose) polimerase |
BRPI0507065B8 (pt) * | 2004-01-23 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de quinolina, composição que os compreende, seu processo de preparação e seu uso como inibidores micobacterianos |
JO2952B1 (en) * | 2005-08-03 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
-
2005
- 2005-01-21 BR BRPI0507065A patent/BRPI0507065B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-01-21 SI SI200530873T patent/SI1711181T1/sl unknown
- 2005-01-21 ME MEP-2009-351A patent/ME01065B/me unknown
- 2005-01-21 PL PL05701589T patent/PL1711181T3/pl unknown
- 2005-01-21 EP EP05701589A patent/EP1711181B1/en active Active
- 2005-01-21 DK DK05701589.3T patent/DK1711181T3/da active
- 2005-01-21 SG SG200902708-7A patent/SG166019A1/en unknown
- 2005-01-21 NZ NZ547615A patent/NZ547615A/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-01-21 RS RSP-2009/0564A patent/RS51074B/sr unknown
- 2005-01-21 PT PT05701589T patent/PT1711181E/pt unknown
- 2005-01-21 US US10/596,270 patent/US7902225B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-21 WO PCT/EP2005/050271 patent/WO2005070430A1/en active Application Filing
- 2005-01-21 EA EA200601364A patent/EA011277B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-01-21 CA CA2553269A patent/CA2553269C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-21 KR KR1020067014657A patent/KR101160182B1/ko active IP Right Grant
- 2005-01-21 AU AU2005205935A patent/AU2005205935B2/en not_active Ceased
- 2005-01-21 ES ES05701589T patent/ES2333730T3/es active Active
- 2005-01-21 JP JP2006550175A patent/JP4879755B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-21 AP AP2006003694A patent/AP2507A/xx active
- 2005-01-21 DE DE602005016890T patent/DE602005016890D1/de active Active
- 2005-01-21 UA UAA200605778A patent/UA86952C2/uk unknown
- 2005-01-21 AT AT05701589T patent/ATE444068T1/de active
- 2005-01-21 CN CN2005800026547A patent/CN1909907B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-07-20 IL IL177012A patent/IL177012A/en active IP Right Grant
- 2006-07-21 ZA ZA200606066A patent/ZA200606066B/en unknown
- 2006-08-22 NO NO20063748A patent/NO337814B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-14 HK HK07106445.1A patent/HK1099223A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-16 HR HR20090673T patent/HRP20090673T1/hr unknown
- 2009-12-17 CY CY20091101315T patent/CY1109677T1/el unknown
-
2011
- 2011-02-03 US US13/020,079 patent/US20110124870A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5965572A (en) * | 1996-10-28 | 1999-10-12 | The United States Of America As Respresented By The Secretary Of The Army | Methods for treating antibiotic-resistant infections |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO337814B1 (no) | Kinolinderivater og anvendelse derav som mykobakterielle inhibitorer | |
CA2554049C (en) | Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors | |
CA2493225C (en) | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors | |
AU2005206330B2 (en) | Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors | |
MXPA06008315A (en) | Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors | |
MXPA06008313A (en) | Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |