ME01065B - Derivati kvinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora - Google Patents

Derivati kvinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora

Info

Publication number
ME01065B
ME01065B MEP-2009-351A MEP35109A ME01065B ME 01065 B ME01065 B ME 01065B ME P35109 A MEP35109 A ME P35109A ME 01065 B ME01065 B ME 01065B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
het
compound
Prior art date
Application number
MEP-2009-351A
Other languages
English (en)
Inventor
J E G Guillemont
E T J Pasquier
D F A Lancois
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of ME01065B publication Critical patent/ME01065B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

DERIVATI KVINOLINA I NJIHOVA UPOTREBA KAO MIKOBAKTERIJSKIH INHIBITORA
Ovaj se pronalazak odnosi na nove supstituisane derivate kvinolina korisne u lečenju mikobakterijskih bolesti, posebno onih bolesti uzrokovanih patogenim mikobakterijama poput Mycobacterium tuberculosis (M.), M. bovis, M. avium, i M. marinum.
POZADINA PRONALASKA
Mycobacterium tuberculosis je uzročnik tuberkuloze (TB), ozbiljne i potencijalno smrtonosne infekcije raširene širom sveta. Procene Svetske zdravstvene organizacije ukazuju da se preko 8 miliona ljudi zarazi TB-om svake godine, a 2 miliona ljudi godišnje umire od tuberkuloze. U zadnjih deset godina, slučajevi TB povećali su se širom sveta za 20% sa najvećim opterećenjem u najsiromašnijim zajednicama. Ako se ovaj trend nastavi, incidencija TB povećat će se za 41% u sledećih dvadeset godina. Pedeset godina nakon uvođenja delotvorne kemoterapije, TB ostaje nakon AIDS-a vodeći uzrok smrtnosti zbog zaraze u svetu. Nadolazeća plima sojeva rezistentnih na više lekova komplikuje epidemiju TB, kao i smrtonosna simbioza sa HIV-om. 30 je puta verovatnije da će HIV pozitivni ljudi inficirani sa TB razviti aktivnu TB u odnosu na ljude koji su HIV negativni, a TB je odgovorna za smrt jednog od svaka tri lica sa HIV/AIDS širom sveta.
Svi postojeći pristupi lečenju tuberkuloze uključuju kombinaciju više agensa. Na primer, režim preporučen od U.S. Public Health Service je kombinacija izoniazida, rifampicina i pirazinamida tokom dva meseca, nakon čega slede samo izoniazid i rifampicin tokom daljnja četiri meseca. Sa ovim se lekovima nastavlja kroz daljnjih sedam meseci u pacijenata inficiranih HIV-om. Za pacijente inficirane sa sojevima M. tuberculosis rezistentnim na više lekova kombinacijama za terapije dodaju se agensi poput etambutola, streptomicina, kanamicina, amikacina, kapreomicina, etionamida, cikloserina, ciprofoksacina i ofloksacina. Ne postoji jedinstveni agens koji je delotvoran u kliničkom lečenju tuberkuloze, niti kombinacija agensa koja nudi mogućnost terapije u trajanju manjem od šest meseci.
Postoji velika medicinska potreba za novim lekovima koji poboljšavaju trenutno lečenje tako da omogućuju režime koji olakšavaju pacijentu i osiguravaju neotpornost. Kraći režimi i oni koji zahtevaju manje nadgledanja najbolji su način da se to postigne. Najviše koristi od lečenja javlja se u prva 2 meseca, tokom intenzivne ili baktericidne faze kada se četiri leka daju zajedno; bakterijsko opterećenje se znatno redukuje i pacijenti postaju nezarazni. Faza koja sledi, od 4 do 6 meseci, sterilizirajuća, potrebna je da se uklone preostali bacili i da se minimalizuje rizik od relapsa. Jak sterilizirajući lek koji skraćuje lečenje na 2 meseca ili manje bio bi izuzetno koristan. Lekovi koji omogućuju neotpornost i zahtevaju manje intrenzivno nadgledanje takođe su potrebni. Očigledno, jedinjenje koje redukuje kako ukupnu dužinu lečenja, tako i frekvenciju primene leka, dalo bi najviše koristi.
Povećana incidencija sojeva otpornih na više lekova ili MDR-TB komplikuje epidemiju TB. Do četiri procenta svih slučajeva širom sveta smatraju se MDR-TB – oni otporni na najdelotvornije lekove od standardna četiri leka, izoniazid i rifampicin. MDR-TB je smrtonosna ako se ne leči i ne može odgovarajuće da se leči standardnom terapijom, pa lečenje zahteva do 2 godine lekova „druge linije“. Ti su lekovi često toksični, skupi i marginalno delotvorni. U nedostatku delotvorne terapije, zarazni MDR-TB pacijenti nastavljaju da šire bolest, stvarajući nove infekcije sa MDR-TB sojevima. Postoji velika medicinska potreba za novim lekom sa novim mehanizmom dejstva, koji bi verovatno pokazao dejstvo protiv MDR sojeva.
Pojam „otporan na lek“ kako se ovde, kako prethodno tako i nadalje koristi, pojam je dobro razumljiv stručnjaku u mikrobiologiji. Mikobakterijum otporan na lek jest mikobakterijum koji više nije osetljiv na barem jedan ranije delotvoran lek; koji je razvio sposobnost da izdrži napad antibiotikom sa najmanje jednim prethodno delotvornim lekom. Soj otporan na lek može tu sposobnost da prenese na svoje potomstvo. Pomenuta otpornost može da bude uzrokovana slučajnim mutacijama gena u ćeliji bakterije koje menjaju njenu osetljivost na jedan lek ili na različite lekove.
MDR tuberkuloza je specifična forma tuberkuloze otporne na lekove uzrokovana bakterijom otpornom barem na izoniazid i rifampicin (sa ili bez otpornosti na druge lekove), koji su trenutno dva najmoćnija leka protiv TB.
Svrha je ovog pronalaska pružiti nova jedinjenja, posebno supstituisane derivate kvinolina, koja imaju osobinu inhibisanja rasta mikobakterija uključujući mikobakterije otporne na lek ili otporne na više lekova, i stoga korisna u lečenju mikobakterijskih bolesti, posebno onih bolesti uzrokovanih patogenim mikobakterijama poput Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis i M. marinum.
Supstituisani kvinolini već su otkriveni u US 5,965,572 (Sjedinjene Američke Države) za lečenje infekcija otpornih na antibiotike i u WO 00/34265 za inhibisanje rasta bakterijskih mikroorganizama. WO 2004/011436 opisuje derivate kvinolina kao antimikobakterijske agense.
SAŽETAK PRONALASKA
Ovaj se pronalazak odnosi na nove supstituisane derivate kvinolina prema Formuli (Ia) i (Ib),
farmaceutski prihvatljive kisele ili bazične adicione soli od toga, kvaterne amine od toga, stereohemijski izomerne forme od toga, tautomerne forme od toga i N-oksidne forme od toga, u čemu:
R1 je vodonik, halo, haloalkil, cijano, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil;
p je celi broj jednak 1, 2 ili 3;
R2 je vodonik; alkil; hidroksi; tio; alkiloksi po izboru supstituisan sa amino ili mono ili di(alkil)amino ili radikalom formule
u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, S, N-R10 i t je celi broj jednak 1 ili 2, i istočkana linija predstavlja vezu po izboru; alkiloksialkiloksi; alkiltio; mono ili di(alkil)amino u čemu alkil može po izboru da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između alkiloksi ili Ar ili Het ili morfolinil ili 2-oksopirolidinil; Ar, Het ili radikal formule
u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t je celi broj jednak 1 ili 2; i istočkana linija predstavlja vezu po izboru;
R3 je alkil, Ar, Ar-alkil, Het ili Het-alkil;
q je celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4;
X je direktna veza ili CH2;
R4 i R5 svaki nezavisno su vodonik, alkil ili benzil; ili
R4 i R5 zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da čine radikal izabran iz grupe koja sadržava pirolidinil, 2H-pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, imidazolidinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, svaki od pomenutih prstena po izboru supstituisan sa alkil, halo, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil i pirimidinil;
R6 je vodonik ili radikal formule
u čemu s jest celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; r je celi broj jednak 1, 2, 3, 4 ili 5; i R11 je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; ili dva susedna R11 radikala mogu da se zajedno uzmu da sa fenilnim prstenom na kojeg su vezani čine naftil;
R7 je vodonik, alkil, Ar ili Het;
R8 je vodonik ili alkil;
R9 je okso;
R10 je vodonik, alkil, hidroksil, aminokarbonil, mono- ili di(alkil)aminokarbonil, Ar, Het, alkil supstituisan sa jednim ili dva Het, alkil supstituisan sa jednim ili dva Ar, Het-C(=O)-, Ar-C(=O)-;
alkil je ravan ili račvast zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravan ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može po izboru da bude supstituisan sa halo, hidroksi, alkiloksi ili okso;
Ar je homoprsten izabran iz grupe koja sadržava fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki po izboru supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koja sadržava hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, alkilkarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil;
Het je monociklični heteroprsten izabran iz grupe koja sadržava N-fenoksipiperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklični heteroprsten izabran iz grupe koja sadržava kvinolinil, izokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolinil, kvinoksalinil, indolil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil; svaki monociklični ili biciklični heteroprsten može po izboru da bude supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja sadržava halo, hidroksi, alikil ili alkiloksi;
halo je supstituent izabran iz grupe koja sadržava fluoro, hloro, bromo i jodo i
haloalkil je ravni ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklični zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika, u čemu su jedan ili više atoma ugljenika supstituisani sa jednim ili više halo atoma;
uz uslov da kada je R7 vodonik tada pomenuti vodonik može takođe da se zameni sa
radikalom.
Jedinjenja prema Formuli (Ia) i (Ib) su međusobnom odnosu tako da npr. jedinjenje prema Formuli (Ib), sa R9 jednakim okso, jest tautomerni ekvivalenat jedinjenja prema Formuli (Ia) sa R2 jednakim hidroksi (keto-enolni tautomerizam).
DETALJAN OPIS
U okviru ovog pronalaska, alkil je ravni ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklični zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklični zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezana na ravan ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može po izboru da bude supstituisan sa halo, hidroksi, alkiloksi ili okso.
Poželjno, alkil je metil, etil ili cikloheksilmetil.
C1-6alkil kao grupa ili deo grupe obuhvata ravni ili račvasti lanac zasićenih radikala ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika, poput metil, etil, butil, pentil, heksil, 2-metilbutil i slične.
U okviru ovog pronalaska, Ar je homoprsten izabran iz grupe koja sadržava fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki po izboru supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koja sadržava hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil. Poželjno, Ar je naftil ili fenil, svaki po izboru supstituisan sa sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halo ili alkil, poželjno halo.
U okviru ovog pronalaska, Het je monociklični heteroprsten izabran iz grupe koja sadržava N-fenoksipiperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklični heteroprsten izabran iz grupe koja sadržava kvinolinil, izokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolinil, kvinoksalinil, indolil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil; svaki monociklični ili biciklični heteroprsten može po izboru da bude supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja sadržava halo, hidroksi, alikil ili alkiloksi. Poželjno, Het je tienil, furanil, imidazolil, piridil, triazolil, benzo[1,3]dioksolil, indazolil, izokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolinil, benzofuranil.
U okviru ovog pronalaska, halo je supstituent izabran iz grupe koja sadržava fluoro, hloro, bromo i jodo i haloalkil je ravni ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklični zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika, u čemu su jedan ili više atoma ugljenika supstituisani sa jednim ili više halo atoma. Poželjno, halo je bromo, fluoro ili hloro i poželjno, haloalkil je trifluorometil.
U okviru ovog pronalaska, kvinolinski prsten jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) numeriran je kako sledi:
radikal može da se smesti na bilo koji dostupni položaj na kvinolinskom delu.
Kad god se koristi u daljnjem tekstu, pojam “jedinjenja formule (Ia) ili (Ib)” takođe uključuje njihove N-oksidne forme, njihove soli, njihove kvaterne amine, njihove tautomerne forme i njihove stereohemijski izomerne forme. Od posebnog su interesa ona jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) koja su stereohemijski čista.
Interesantna izvedba ovog izuma odnosi se na ona jedinjenja formule(Ia) ili (Ib), farmaceutski prihvatljive kisele ili bazične adicione soli od toga, stereohemijski izomerne forme od toga, tautomerne forme od toga i N-oksidne forme od toga, u čemu:
R1 je vodonik, halo, haloalkil, cijano, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil;
p je celi broj jednak 1, 2 ili 3;
R2 je vodonik; alkil; hidroksi; tio; alkiloksi po izboru supstituisan sa amino ili mono ili di(alkil)amino ili radikalom formule
u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, S, N-R10 i t je celi broj jednak 1 ili 2, i istočkana linija predstavlja vezu po izboru; alkiloksialkiloksi; alkiltio; mono ili di(alkil)amino u čemu alkil može po izboru da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između alkiloksi ili Ar ili Het ili morfolinil ili 2-oksopirolidinil; Het ili radikala formule
u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t je celi broj jednak 1 ili 2; i istočkana linija predstavlja vezu po izboru;
R3 je alkil, Ar, Ar-alkil, Het ili Het-alkil;
q je celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4;
X je direktna veza;
R4 i R5 svaki nezavisno su vodonik, alkil ili benzil; ili
R4 i R5 zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da čine radikal izabran iz grupe koja sadržava pirolidinil, 2H-pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, imidazolidinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, svaki od pomenutih prstena po izboru supstituisan sa alkil, halo, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil i pirimidinil;
R6 je vodonik ili radikal formule
u čemu s jest celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; r je celi broj jednak 1, 2, 3, 4 ili 5; i R11 je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; ili dva susedna R11 radikala mogu da se zajedno uzmu da sa fenilnim prstenom na kojeg su vezani čine naftil;
R7 je vodonik, alkil, Ar ili Het;
R8 je vodonik ili alkil;
R9 je okso;
R10 je vodonik, alkil, aminokarbonil, mono- ili di(alkil)aminokarbonil, Ar, Het, alkil supstituisan sa jednim ili dva Het, alkil supstituisan sa jednim ili dva Ar, Het-C(=O)-;
alkil je ravan ili račvast zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravan ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može po izboru da bude supstituisan sa halo, hidroksi, alkiloksi ili okso;
Ar je homoprsten izabran iz grupe koja sadržava fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki po izboru supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koja sadržava hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, alkilkarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil;
Het je monociklični heteroprsten izabran iz grupe koja sadržava N-fenoksipiperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklični heteroprsten izabran iz grupe koja sadržava kvinolinil, kvinoksalinil, indolil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil; svaki monociklični ili biciklični heteroprsten može po izboru da bude supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja sadržava halo, hidroksi, alikil ili alkiloksi;
halo je supstituent izabran iz grupe koja sadržava fluoro, hloro, bromo i jodo i
haloalkil je ravni ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklični zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika, u čemu su jedan ili više atoma ugljenika supstituisani sa jednim ili više halo atoma.
Poželjno, R11 je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil.
Poželjno, kada je R6 različit od vodonika tada je R7 vodonik i kada je R7 različit od vodonika tada je R6 vodonik.
Poželjno, R6 je različit od vodonika i R7 je vodonik.
Poželjno, R7 je različit od vodonika i R6 je vodonik.
Poželjno, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (Ia) i (Ib) u čemu:
R1 je vodonik, halo, cijano, Ar, Het, alkil i alkiloksi;
p je celi broj jednak 1, 2 ili 3;
R2 je vodonik; alkil; hidroksi; alkiloksi po izboru supstituisan sa amino ili mono ili di(alkil)amino ili radikalom formule
u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, S, N-R10 i t je celi broj jednak 1 ili 2, i istočkana linija predstavlja vezu po izboru; alkiloksialkiloksi; alkiltio; mono ili di(alkil)amino; Ar, Het ili radikal formule
u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t je celi broj jednak 1 ili 2; i istočkana linija predstavlja vezu po izboru;
R3 je alkil, Ar, Ar-alkil ili Het;
q je celi broj jednak nuli, 1, 2 ili 3;
X je direktna veza ili CH2;
R4 i R5 svaki nezavisno su vodonik, alkil ili benzil; ili
R4 i R5 zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da čine radikal izabran iz grupe koja sadržava pirolidinil, imidazolil, triazolil, piperidinil, piperazinil, pirazinil, morfolinil i tiomorfolinil, po izboru supstituisan sa alkil i pirimidinil;
R6 je vodonik ili radikal formule
u čemu s jest celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; r je celi broj jednak 1, 2, 3, 4 ili 5; i R11 je vodonik, halo ili alkil; ili dva susedna R11 radikala mogu da se zajedno uzmu da sa fenilnim prstenom na kojeg su vezani čine naftil; poželjno R11 je vodonik, halo ili alkil;
r je celi broj jednak 1;
R7 je vodonik ili Ar;
R8 je vodonik ili alkil;
R9 je okso;
alkil je ravan ili račvast zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravan ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može po izboru da bude supstituisan sa halo ili hidroksi;
Ar je homoprsten izabran iz grupe koja sadržava fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki po izboru supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koja sadržava halo, haloalkil, cijano, alkiloksi i morfolinil;
Het je monociklični heteroprsten izabran iz grupe koja sadržava N-fenoksipiperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklični heteroprsten izabran iz grupe koja sadržava kvinolinil, izokvinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolinil, kvinoksalinil, indolil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil; svaki monociklični ili biciklični heteroprsten može po izboru da bude supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja sadržava halo, hidroksi, alikil ili alkiloksi; i
halo je supstituent izabran iz grupe koja sadržava fluoro, hloro i bromo.
Za jedinjenja prema bilo Formuli (Ia) ili (Ib), poželjno je R1 vodonik, halo, Ar, Het, alkil ili alkiloksi. Još poželjnije, R1 je vodonik, halo, alkil ili Het. Još određenije R1 je vodonik, halo ili Het. Najpoželjnije, R1 je halo, posebno bromo.
Poželjno, p je jednak 1.
Poželjno, R2 je vodonik; alkil; alkiloksi po izboru supstituisan sa amino ili mono ili di(alkil)amino ili radikalom formule
u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, S, N-R10 i t je celi broj jednak 1 ili 2, i istočkana linija predstavlja vezu po izboru; mono ili di(alkil)amino; Ar; Het ili radikal formule
u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t je celi broj jednak 1 ili 2; i istočkana linija predstavlja vezu po izboru. Još poželjnije, R2 je alkiloksi, Het, Ar, alkil, mono ili di(alkil)amino, radikal formule
u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, N-R10; t je celi broj jednak 1 ili 2; alkiloksi supstituisan sa amino ili mono ili di(alkil)amino ili radikalom formule
u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, N-R10 i t je celi broj jednak 1 ili 2. Najpoželjnije, , R2 je alkiloksi, pr. metoksi; Het ili radikal formule
u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, N-R10 i t je 1 ili 2.
Poželjno, R3 je naftil, fenil ili Het, svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, poželjno su ti supstituenti halo ili haloalkil, najpoželjnije su halo. Još poželjnije, R3 je naftil, fenil, 3,5-dihalofenil, 1,6-dihalofenil, tienil, furanil, benzofuranil, piridil. Najpoželjnije, R3 je po izboru supstituisani fenil, pr. 3,5-dihalofenil ili naftil.
Poželjno, q je jednak nuli, 1 ili 2. Još poželjnije, q je jednak 1.
Poželjno, R4 i R5 svaki nezavisno su vodonik ili alkil, još poželjnije vodonik, metil ili etil, najpoželjnije metil.
Poželjno, R4 i R5 zajedno i uključujući N na kojeg su vezani čine radikal izabran iz grupe koja sadržava imidazolil, triazolil, piperidinil, piperazinil i tiomorfolinil, po izboru supstituisan sa alkil, halo, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil ili alkiltioalkil, poželjno supstituisan sa alkil, najpoželjnije supstituisan sa metil ili etil.
Poželjno, R6 je vodonik ili radikal formule
u čemu s jest celi broj jednak nuli, 1 ili 2, poželjno nuli ili 1; r je celi broj jednak 1 ili 2, poželjno 1; i R11 je vodonik, halo ili alkil, poželjno vodonik ili alkil. Još poželjnije, R6 je radikal formule
.
Najpoželjnije, R6 je benzil ili fenil.
Poželjno je r jednak 1 i R11 je vodonik.
Poželjno, R7 je vodonik, alkil ili Ar. Još poželjnije vodonik ili Ar, određenije vodonik ili fenil. Najpoželjnije, R7 je vodonik.
Za jedinjenja samo prema Formuli (Ib), poželjno R8 je alkil ili vodonik, poželjno vodonik, i R9 je kiseonik.
Poželjno, R10 je vodonik, alkil, hidroksil, alkil supstituisan sa jednim ili dva Het, alkil supstituisan sa jednim ili dva Ar, Het-C(=O)-. Još poželjnije, R10 je hidroksil, Het, alkil supstituisan sa jednim Het, alkil supstituisan sa jednim Ar.
Poželjno su jedinjenja ovog pronalaska jedinjenja prema Formuli (Ia), farmaceutski prihvatljive kisele ili bazične adicione soli od toga, kvaterni amini od toga, stereohemijski izomerne forme od toga, tautomerne forme od toga i N-oksidne forme od toga.
Poželjno je X direktna veza.
Poželjno je X CH2.
Interesantnu grupu jedinjenja čine jedinjenja prema Formuli (Ia) ili (Ib), poželjno (Ia), farmaceutski prihvatljive kisele ili bazične adicione soli od toga, kvaterni amini od toga, stereohemijski izomerne forme od toga, tautomerne forme od toga i N-oksidne forme od toga, u čemu je R1 vodonik, halo, Ar, alkil ili alkiloksi; p = 1; R2 je vodonik, alkiloksi ili alkiltio; R3 je naftil, fenil ili tienil, svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe od halo i haloalkil; q = 0, 1, 2 ili 3; R4 i R5 su svaki nezavisno vodonik ili alkil ili R4 i R5 zajedno i uključujući N na kojeg su vezani čine radikal izabran iz grupe koja sadržava imidazolil, triazolil, piperidinil, piperazinil i tiomorfolinil; R6 je vodonik, alkil ili halo; r je jednak 1 i R7 je vodonik.
Interesantnu grupu jedinjenja takođe čine jedinjenja prema Formuli (Ia) ili (Ib), poželjno (Ia), farmaceutski prihvatljive kisele ili bazične adicione soli od toga, kvaterni amini od toga, stereohemijski izomerne forme od toga, tautomerne forme od toga i N-oksidne forme od toga, u čemu je R1 vodonik, halo, alkil ili Het, u čemu je Het poželjno piridil; R2 je alkil, alkiloksi po izboru supstituisan sa mono ili di(alkil)amino ili radikalom formule
u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, N-R10, poželjno Z je CH2, t je celi broj jednak 1 ili 2, i R10 je vodonik, alkil, hidroksil, alkil supstituisan sa jednim ili dva Het, alkil supstituisan sa jednim ili dva Ar; Het-C(=O)-, poželjno R10 je vodonik; Ar; Het; radikal formule
u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, N-R10, t je celi broj jednak 1 ili 2, u čemu R10 je vodonik, alkil, hidroksil, alkil supstituisan sa jednim ili dva Het, alkil supstituisan sa jednim ili dva Ar, Het-C(=O)-; R3 je Ar, poželjno fenil ili naftil, ili Het, poželjno tienil, furanil, piridil, benzofuranil, svaki od pomenutih Ar ili Het po izboru supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, supstituenti su poželjno halo; R4 i R5 su svaki alkil, poželjno metil; R6 je vodonik, fenil, benzil ili 4-metilbenzil; R7 je vodonik ili fenil; R8 je vodonik; R9 je okso.
Interesantne intermedijere ovog pronalaska čine intermedijeri formule
u čemu W1 predstavlja podesnu odlaznu grupu, kao na primer halo, pr. hloro, bromo i slično, i u čemu su R1, R3 do R7, X, q i p kako je prethodno definisano.
Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli definisane su da obuhvataju terapeutski aktivne netoksične forme kiselih adicionih soli koje jedinjenja prema bilo Formuli (Ia) ili (Ib) mogu da čine. Pomenute kisele adicione soli mogu da se dobiju tretiranjem bazne forme jedinjenja prema bilo Formuli (Ia) ili (Ib) sa podesnim kiselinama, na primer anorganskim kiselinama, na primer halogenvodoničnom kiselinom, određenije hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, nitratnom kiselinom i fosfornom kiselinom; organskim kiselinama, na primer sirćetnom kiselinom, hidroksisirćetnom kiselinom, propionskom kiselinom, mlečnom kiselinom, pirogrožđanom kiselinom, oksalnom kiselinom, malonskom kiselinom, jantarnom kiselinom, maleinskom kiselinom, fumaričnom kiselinom, jabučnom kiselinom, vinskom kiselinom, limunskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, etansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom, ciklamičnom kiselinom, salicilnom kiselinom, p-aminosalicilnom kiselinom i pamoičnom kiselinom.
Jedinjenja prema bilo Formuli (Ia) ili (Ib) koja sadrže kisele protone mogu također da se konvertuju u njihove terapeutski aktivne netoksične forme bazičnih adicionih soli tretiranjem sa podesnim organskim i anorganskim bazama. Podesne forme bazičnih soli obuhvataju, na primer, amonijumske soli, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, određenije soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma i kalcijuma, soli sa organskim bazama, pr. benzatinom, N-metil-D-glukaminom, soli hibramina i soli sa aminokiselinama, na primer argininom i lizinom.
I obratno, pomenute forme kiselih ili bazičnih adicionih soli mogu da se konvertuju u slobodne forme tretmanom sa podesnom bazom ili kiselinom.
Pojam adicione soli kako se koristi u okviru ove prijave također obuhvata solvate koje jedinjenja prema bilo Formuli (Ia) ili (Ib), kao i soli od toga, mogu da tvore. Takvi solvati su, na primer, hidrati ili alkoholati.
Pojam “kvaterni amin” kako se koristi u prethodnom tekstu definiše kvaterne amonijumske soli koje koje jedinjenja prema formuli (Ia) ili (Ib) mogu da tvore reakcijom između bazičnog azota jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) i podesnog agensa za kvaternizovanje, kao na primer po izboru supstituisanog alkilhalida, arilhalida ili arilalkilhalida, pr. metiljodida ili benziljodida. Ostali reaktanti sa dobrom odlaznom grupom mogu također da se koriste, poput alkil trifluorometansulfonata, alkil metansulfonata i alkil p-toluensulfonata. Kvaterni amin ima pozitivno nabijeni azot. Farmaceutski prihvatljivi joni suprotnog naboja uključuju hloro, bromo, jodo, trifluoroacetat i acetat. Izabrani jon suprotnog naboja može da se uvede koristeći jonsko-izmenjivačke smole.
Pojam “stereohemijski izomerne forme” kako se ovde koristi definiše sve moguće izomerne forme koje jedinjenja bilo Formule (Ia) ili (Ib) mogu da poseduju. Ukoliko nije drukčije pomenuto ili navedeno, hemijska oznaka jedinjenja označava smešu svih mogućih stereohemijski izomernih formi, pri čemu pomenute smeše sadrže sve dijastereoizomere i enantiomere osnovne molekulske strukture. Još određenije, stereogeni centri mogu da imaju R- ili S- konfiguraciju; supstituenti na bivalentnim cikličnim (delimično) zasićenim radikalima mogu da imaju bilo cis- bilo trans- konfiguraciju. Stereohemijski izomerne forme jedinjenja bilo Formule (Ia) ili (Ib) očito su obuhvaćene opsegom ovog pronalaska.
Sledeći konvencije CAS-nomenklature, kada su u molekulu prisutna dva stereogena centra poznate apsolutne konfiguracije, najniže numeriranom hiralnom centru, referentnom centru, dodeljuje se R ili S deskriptor (na temelju Cahn-Ingold-Prelog pravila sleda). Konfiguracija drugog stereogenog centra navodi se koristeći relativne deskriptore [R*,R*] ili [R*,S*], gde je R* uvek specifikovan kao referentni centar, [R*,R*] upućuje na centre sa jednakom hiralnosti, a [R*,S*] upućuje na centre sa nejednakom hiralnosti. Na primer, ako najniže numerirani hiralni centar u molekulu ima S konfiguraciju, a drugi centar je R, stereodeskriptor će da bude specifikovan kao S-[R*,S*]. Ako se koriste “α” i “β”: pozicija supstituenta najvišeg prioriteta na asimetričnom atomu ugljenika u sistemu prstena koji ima najniži broj prstena dogovorno je uvek u “α” poziciji na glavnoj ravnini određenoj sistemom prstena. Pozicija supstituenta najvišeg prioriteta na drugom asimetričnom atomu ugljenika u sistemu prstena u odnosu na poziciju supstituenta najvišeg prioriteta na referentnom atomu označena je kao “α”, ako je na istoj strani glavne ravnine određene sistemom prstena, ili “β”, ako je na drugoj strani glavne ravnine određene sistemom prstena.
Jedinjenja bilo Formule (Ia) ili (Ib) i neka od intermedijarnih jedinjenja uvek imaju barem jedan stereogeni centar u svojoj strukturi, što može da dovede do barem 2 stereohemijski različite strukture.
Jedinjenja bilo Formule (Ia) ili (Ib) pripremljena prema ispod opisanom procesu mogu da se sintetizuju u formi racemičnih smeša enantiomera koji mogu da se razdvoje jedan od drugoga sledeći postupke za razdvajanje poznate u struci. Racemična jedinjenja bilo Formule (Ia) ili (Ib) mogu da se konvertuju u odgovarajuće forme dijastereomernih soli reakcijom sa podesnom hiralnom kiselinom. Pomenute forme dijastereomernih soli se zatim razdvoje, na primer selektivnim ili frakcionim kristalizovanjem, a enantiomeri se otuda oslobode bazom. Alternativni način da se razdvoje enantiomerne forme jedinjenja bilo Formule (Ia) ili (Ib) uključuje tečnu hromatografiju koristeći hiralnu stacionarnu fazu. Pomenute čiste stereohemijski izomerne forme mogu također da se dobiju iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih formi odgovarajućih početnih materijala, uz uslov da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno će, ako se želi specifični stereoizomer, pomenuto jedinjenje da bude sintetizovano stereospecifičnim metodama pripreme. Ove metode imaju prednost da koriste enantiomerno čiste početne materijale.
Tautomerne forme jedinjenja bilo Formule (Ia) ili (Ib) obuhvataju ona jedinjenja bilo Formule (Ia) ili (Ib) u kojima je, pr. enolna grupa konvertovana u keto grupu (keto-enolni tautomerizam).
N-oksidne forme jedinjenja prema Formuli (Ia) ili (Ib) obuhvataju ona jedinjenja bilo Formule (Ia) ili (Ib) u kojima su jedan ili nekoliko atoma azota oksidovani u takozvani N-oksid, posebno one N-okside u kojima je azot aminskog radikala oksidovan.
Pronalazak također obuhvata derivatna jedinjenja (uobičajeno zvana “prolekovi”) farmakološki aktivnih jedinjenja prema ovom pronalasku, koja se degraduju in vivo da bi se dobila jedinjenja prema ovom pronalasku. Prolekovi su obično (ali ne uvek) manje snage na ciljnom receptoru nego jedinjenja na koja se degraduju. Prolekovi su posebno korisni kada željeno jedinjenje poseduje hemijske ili fizikalne osobine koje njegovu primenu čine teškom ili nedelotvornom. Na primer, željeno jedinjenje može da bude slabo rastvorljivo, može slabo da se prenosi preko epitela sluznice ili može da ima neželjeno kratak polu-život u plazmi. Daljnja diskusija o prolekovima može da se pronađe u Stella, V. J. et al., “Prodrugs”, Drug Delivery Systems, 1985., str. 112-176 i Drugs, 1985., 29, str. 455-473.
Forme prolekova farmakološki aktivnih jedinjenja prema ovom pronalasku su opšte uzevši jedinjenja prema bilo Formuli (Ia) ili (Ib), farmaceutski prihvatljive kisele ili bazične adicione soli od toga, stereohemijski izomerne forme od toga, tautomerne forme od toga i N-oksidne forme od toga, koje imaju esterifikovanu ili amidovanu kiselinsku grupu. Takve esterifikovane kiselinske grupe uključuju grupe formule –COORx, u čemu Rx jest C1-6alkil, fenil, benzil ili jedna od sledećih grupa:
Amidovane grupe uključuju grupe formule –CONRyRz, u čemu Ry jest H, C1-6alkil, fenil ili benzil i Rz jest –OH, H, C1-6alkil, fenil ili benzil.
Jedinjenja prema ovom pronalasku koja imaju amino grupu mogu da se deriviraju sa ketonom ili aldehidom poput formaldehida da čine Mannichovu bazu. Ova će baza u vodenom rastvoru da hidrolizuje kinetikom prvog reda.
Jedinjenja prema ovom pronalasku su iznenađujuće pokazala da su podesna za lečenje mikobakterijskih bolesti, posebno onih bolesti uzrokovanih patogenim mikobakterijama, uključujući mikobakterije otporne na jedan ili više lekova, poput Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis, i M. marinum. Ovaj se pronalazak tako također odnosi i na jedinjenja bilo Formule (Ia) ili (Ib) kako je prethodno definisano, farmaceutski prihvatljive kisele ili bazične adicione soli od toga, stereohemijski izomerne forme od toga, tautomerne forme od toga i N-oksidne forme od toga, koja se koriste kao lek.
Pronalazak se također odnosi na kompoziciju koja sadržava farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivni sastojak, terapeutski delotvornu količinu jedinjenja prema ovom pronalasku. Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se formulišu u različite farmaceutske forme sa svrhom primene. Kao podesne kompozicije mogu da se navedu sve kompozicije koje se obično koriste za sistemsku primenu lekova. Da se pripreme farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska, delotvorna količina određenog jedinjena se, po izboru u formi adicione soli, kao aktivni sastojak kombinuje u finu smešu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji može da bude u različitim formama zavisno od forme pripravka kojeg se želi primeniti. Ove su farmaceutske kompozicije poželjne u formi jediničnog doziranja, posebno za primenu oralno ili parenteralnom injekcijom. Na primer, u pripremi kompozicija u formi za oralno doziranje može da se koristi bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija, kao na primer voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju tečnih oralnih pripravaka poput suspenzija, sirupa, eliksira, emulzija i rastopina; ili čvrsti nosači poput škrobova, šećera, kaolina, diluenata, lubrikanata, veziva, sredstava za rahljenje i slično u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta. Zbog lakoće njihove primene, tablete i kapsule predstavljaju jedinične forme za doziranje oralno sa najviše prednosti, u kom slučaju se očito koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije, nosač obično sadržava sterilnu vodu, barem u većem delu, mada mogu da se dodaju i drugi sastojci, na primer, da se poboljša rastvorljivost. Na primer, mogu da se pripreme injektibilni rastvori čiji nosač sadržava rastvor soli, rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i glukoze. Također mogu da se pripreme injektibilne suspenzije, u kom slučaju mogu da se koriste podesni tečni nosači, sredstva za suspenzovanje i slično. Također su uključeni pripravci u čvrstoj formi kojima je namena da se, neposredno pre primene, konvertuju u pripravke u tečnoj formi.
Zavisno od načina primene, farmaceutska kompozicija poželjno sadržava od 0,05 do 99% težine, još poželjnije od 0,1 do 70% težine aktivni sastojak formule (Ia) ili (Ib) i od 1 do 99,95% težine, još poželjnije od 30 do 99,9% farmaceutski prihvatljivi nosač, svi odstoci temeljeni su na ukupnom sastavu.
Farmaceutska kompozicija može dodatno da sadržava različite druge sastojke poznate struci, na primer lubrikant, sredstvo za stabilizovanje, pufersko sredstvo, sredstvo za emulgovanje, sredstvo za reguliranje viskoziteta, surfaktant, konzervans, aromu ili boju.
Posebno je korisno da se formulira pre pomenute farmaceutske kompozicije u jedinične forme za doziranje za lakšu primenu i uniformno doziranje. Jedinična forma za doziranje kako se ovde koristi odnosi se na fizički diskretne jedinice podesne kao pojedinačne doze, svaka jedinica sadržava unapred određenu količinu aktivnog sastojka sračunatu da proizvede željeni terapeutski učinak zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih formi za doziranje su tablete (uključujući urezane ili tablete sa omotačem), kapsule, pilule, pakovanja praška, vafere, supozitorijume, injektabilne rastvore ili suspenzije i slično, te pakovanja koja sadržavaju isto višestruko razdeljeno. Dnevna doza jedinjenja prema ovom pronalasku razlikovat će se, naravno, u ovisnosti o primenjenom jedinjenju, načinu primene, željenom lečenju i mikobakterijskoj bolesti. Ipak, zadovoljavajući rezultati se opšte uzevši dobiju kada se jedinjenje prema ovom pronalasku primenjuje u dnevnoj dozi koja ne prelazi 1 gram, pr. u rasponu od 10 do 50 mg/kg telesne težine.
Nadalje, ovaj se izum također odnosi na korišćenje jedinjenja bilo Formule (Ia) ili (Ib), farmaceutski prihvatljivih kiselih ili bazičnih adicionih soli od toga, kvaternih amina od toga, stereohemijski izomernih formi od toga, tautomernih formi od toga i N-oksidnih formi od toga, kao i bilo kojih pre pomenutih farmaceutskih kompozicija od toga, u izradi leka za sprečavanje ili lečenje mikobakterijskih bolesti.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu također da se kombinuju sa jednim ili više drugih antimikobakterijskih agensa.
Zbog toga, ovaj se pronalazak također odnosi na kombinaciju (a) jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) i (b) jednog ili više drugih antimikobakterijskih agensa.
Ovaj se pronalazak također odnosi na kombinaciju (a) jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) i (b) jednog ili više drugih antimikobakterijskih agensa za korišćenje kao leka.
Farmaceutska kompozicija koja sadržava farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivni sastojak, terapeutski delotvornu količinu (a) jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) i (b) jednog ili više drugih antimikobakterijskih agensa također je sadržana ovim pronalaskom.
Drugi mikobakterijski agensi koji mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule (Ia) ili (Ib) su na primer rifampicin (=rifampin); izoniazid; pirazinamid; amikacin; etionamid; moksifloksacin; etambutol; streptomycin; para-aminosalicilna kiselina; cikloserin; kapreomicin; kanamicin; tioacetazon; PA-824; kvinoloni/fluorokvinoloni kao na primer ofloksacin, ciprofloksacin, sparfoksacin; makrolidi kao na primer klaritromicin, klofazimin, amoksicilin sa klavulonskom kiselinom; rifamicini; rifabutin; rifapentin.
Poželjno, ova se jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) kombinuju sa rifapentinom i moksifloksacinom.
UOPŠTENA PRIPREMA
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu uopšte uzevši da se pripreme nizom koraka, od kojih je svaki poznat stručnjaku.
Jedinjenja formule (Ia) u čemu R2 predstavlja alkoksi; radikal formule
u čemu su t i Z kako je prethodno definisano; alkoksi supstituisan sa radikalom formule
u čemu su t i Z kako je prethodno definisano; mono ili di(alkil)amino u čemu alkil može po izboru da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, svaki nezavisno izabran od alkiloksi ili Ar ili Het ili morfolinil ili 2-oksopirolidinil, pomenuti R2 predstavljen sa R2a, te pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (Ia-1), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule II, u čemu W1 predstavlja podesnu odlaznu grupu, kao na primer halo, pr. hloro i slično, sa H-R2a ili sa podesnom formom soli od R2a-H, po izboru u prisustvu podesnog rastvarača, kao na primer alkohola, pr. metanola i slično, acetonitrila, i po izboru u prisustvu podesne baze, kao na primer KOH, dikalijum karbonata.
Jedinjenja formule (Ia) u čemu R2 predstavlja Het ili alkil, pomenuti R2 predstavljen formulom R2b, te pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (Ia-2), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule II sa R2b-B(OH)2 u prisustvu podesnog katalizatora, kao na primer Pd(PPh3)4, podesnog rastvarača, kao na primer dimetiletra ili alkohola, pr. metanola i slično, i podesne baze, kao na primer dinatrijum karbonata ili dikalijum karbonata.
Jedinjenja formule (Ia) u čemu R2 predstavlja Het, pr. piridil, pomenuti R2 predstavljen sa Het, te pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (Ia-3), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule II sa
u prisustvu podesnog katalizatora, kao na primer Pd(PPh3)4, podesnog rastvarača, kao na primer dimetiletra ili alkohola, pr. metanola i slično, i podesne baze, kao na primer dinatrijum karbonata ili dikalijum karbonata.
Jedinjenja formule (Ia) u čemu je X direktna veza, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (Ia-4), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule II u čemu W2 predstavlja podesnu odlaznu grupu, kao na primer halo, pr. bromo, hloro i slično, sa intermedijerom formule (IV) u prisustvu podesnog sredstva za sprezanje, kao na primer n-butil litijuma, secBuLi, i u prisustvu podesnog rastvarača, kao na primer tetrahidrofurana, te po izboru u prisustvu podesne baze, kao na primer 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, N,N-diizopropilamina ili trimetiletilendiamina.
Jedinjenja formule (Ib) u čemu R9 predstavlja okso, mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule II sa podesnom kiselinom, kao na primer HCl, u prisustvu podesnog rastvarača, kao na primer tetrahidrofurana.
U prethodnim reakcijama, dobiveno jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) može da se izoluje i, ako je potrebno, prečisti prema metodologiji opšte poznatoj u struci, kao na primer ekstraktovanjem, kristalizovanjem, destilovanjem, triturovanjem i hromatografijom. U slučaju da jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) iskristalizuje, može da se izoluje filtrovanjem. Inače, kristalizovanje može da se uzrokuje dodavanjem podesnog rastvarača, kao na primer vode; acetonitrila; alkohola, kao na primer metanola, etanola; i kombinacijom pomenutih rastvarača. Alternativno, reakciona smeša može također da se upari do suva, nakon čega se ostatak prečisti hromatografijom (pr. reverzno fazna HPLC, flash hromatografija i slično). Reakciona smeša može također da se prečisti hromatografijom bez prethodnog uparavanja rastvarača. Jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) također može da se izoluje uparavanjem rastvarača, nakon čega sledi rekristalizovanje u podesnom rastvaraču, kao na primer vodi; acetonitrilu; alkoholu, kao na primer metanolu; i kombinaciji pomenutih rastvarača.
Stručnjak će da prepozna koje metode mogu da se iskoriste, koji rastvarač je najpodesniji za korišćenje, ili pronalaženje najpodesnije metode za izolovanje spada u rutinsko eksperimentisanje.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) mogu nadalje da se pripreme konvertovanjem jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) jedno u drugo prema grupi reakcija za transformisanje poznatoj u struci.
Jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) mogu da se konvertuju u odgovarajuće N-oksidne forme koristeći u struci poznate procedure za konvertovanje trivalentnog azota u njegovu N-oksidnu formu. Pomenuta reakcija N-oksidovanja opšte uzevši može da se izvede reagovanjem početnog materijala formule (Ia) ili (Ib) sa podesnim organskim ili anorganskim peroksidom. Podesni anorganski peroksidi obuhvataju, na primer, vodonik peroksid, perokside alkalnih ili zemnoalkalnih metala, pr. natrijum peroksid, kalijum peroksid; podesni anorganski peroksidi mogu da obuhvate peroksi kiseline, kao na primer benzenkarboperoksoičnu kiselinu, pr. 3-hlorobenzenkarboperoksoičnu kiselinu, peroksoalkanoične kiseline, pr. peroksosirćetnu kiselinu, alkilhidroksiperokside, pr. t-butil hidroperoksid. Podesni rastvarači su, na primer, voda, niži alkoholi, pr. etanol i slično, ugljovodonici, pr. toluene, ketoni, pr. 2-butanon, halogenisani ugljovodonici, pr. dihlorometan, i smeše takvih rastvarača.
Jedinjenja formule (Ia) u čemu R1 predstavlja halo, pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (Ia-5), mogu da se konvertuju u jedinjenje formule (Ia) u čemu R1 predstavlja Het, pr. piridil, pomenuta jedinjenja predstavljena formulom
u prisustvu podesnog katalizatora, kao na primer Pd(PPh3)4, podesnog rastvarača, kao na primer dimetiletra ili alkohola, pr. metanola i slično, i podesne baze, kao na primer dinatrijum karbonata ili dikalijum karbonata.
Jedinjenja formule (Ia-5) mogu također da se konvertuju u jedinjenje formula (Ia) u čemu R1 predstavlja metil, pomenuto jedinjenje predstavljeno formulom (Ia-7), reagovanjem sa Sn(CH3)4 u prisustvu podesnog katalizatora, kao na primer Pd(PPh3)4, podesnog rastvarača, kao na primer toluena.
Neka jedinjenja formule (Ia) i neki od intermedijera ovog pronalaska mogu da se sastoje od smeše stereohemijski izomernih formi. Čiste stereohemijski izomerne forme pomenutih jedinjenja i pomenutih intermedijera mogu da se dobiju korišćenjem procedura poznatih u struci. Na primer, dijastereoizomeri mogu da se razdvoje fizikalnim metodama poput selektivnog kristalizovanja ili hromatografskim tehnikama. Enantiomeri mogu da se dobiju iz racemičnih smeša prvo konvertovanjem pomenutih racemičnih smeša sa podesnim sredstvima za razdvajanje, kao na primer hiralnim kiselinama, u smeše dijastereomernih soli ili jedinjenja; zatim fizičkim razdvajanjem pomenutih smeša dijastereomernih soli ili jedinjenja, na primer selektivnim kristalizovanjem ili hromatografskim tehnikama, pr. tečnom hromatografijom i sličnim metodama; te konačno konvertovanjem pomenutih razdvojenih dijastereomernih soli ili jedinjenja u odgovarajuće enantiomere. Čiste stereohemijski izomerne forme mogu također da se dobiju iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih formi odgovarajućih intermedijera i početnih materijala, uz uslov da se međureakcije odvijaju stereospecifično.
Alternativni način da se razdvoje enantiomerne forme jedinjenja formule (Ia) i intermedijeri uključuje tečnu hromatografiju, određenije tečnu hromatografiju koristeći hiralnu stacionarnu fazu.
Podrazumeva se da u prethodnim postupcima pripreme, kao i u onima koji slede, reakcioni produkti mogu da se izoluju iz reakcionog medija i, ako je potrebno, dalje prečiste prema metodologiji opšte poznatoj u struci, kao na primer ekstraktovanjem, kristalizovanjem, destilovanjem, triturovanjem i hromatografijom.
Neki od intermedijera i početnih materijala su poznata jedinjenja i mogu da budu komercijalno dostupna, ili mogu da se pripreme prema postupcima poznatim u struci.
Intermedijeri formule (II) u čemu je X direktna veza, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (II-a), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule V u čemu je W1 kako je prethodno definisano, sa intermedijerom formule (IV) u prisustvu podesnog sredstva za sprezanje, poput nBuLi, secBuLi, i u prisustvu podesnog rastvarača, kao na primer tetrahidrofurana, te u prisustvu podesne baze, kao na primer 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, N,N-diizopropilamina ili trimetiletilendiamina.
Intermedijeri formule (II) u čemu je X predstavlja CH2, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (II-b), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (VI) sa intermedijerom formule (IV) u prisustvu podesnog sredstva za sprezanje, poput nBuLi, secBuLi, i u prisustvu podesnog rastvarača, kao na primer tetrahidrofurana, i podesne baze, kao na primer 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, N,N-diizopropilamina ili trimetiletilendiamina.
Intermedijeri formule (II) u čemu R1 jest vodonik, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (II-c), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (V) u čemu R1 jest halo, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (V-a), sa intermedijerom formule (IV) u prisustvu podesne jake baze, kao na primer nBuLi, secBuLi, i u prisustvu podesnog rastvarača, kao na primer tetrahidrofurana.
Intermedijeri formule (V) su jedinjenja koja su ili komercijalno dostupna, ili mogu da se pripreme prema konvencionalnim reakcionim postupcima opšte poznatim u struci. Na primer, intermedijeri formule (V) u čemu R7 jest vodonik, R6 je radikal formule
u čemu s je celi broj jednak 1 i W1 je hloro, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (V-b) mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj shemi (1):
u čemu su sve varijable kako je definisano u Formuli (Ia). Reakciona shema (1) obuhvata korak (a) u kojem odgovarajuće supstituisani anilin reaguje sa odgovarajućim acilhloridom poput 3-fenilpropionil hlorida, 3-fluorobenzenpropionil hlorida ili p-hlorobenzenpropionil hlorida, u prisustvu podesne baze poput trietilamina i podesnog rastvarača inertnog prema reakciji, poput metilen hlorida ili etilen dihlorida. Reakcija može povoljno da se izvodi na temperaturi u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa. U sledećem koraku (b), adukt dobiven u koraku (a) reaguje sa fosforil hloridom (POCl3) u prisustvu podesnog rastvarača, kao na primer N,N-dimetilformamida (Vilsmeier-Haack formilovanje nakon čega sledi ciklizacija). Reakcija može povoljno da se izvodi na temperaturi u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa. Očito je kako u prethodnim reakcijama i reakcijama koje slede produkti reakcija mogu da se izoluju i, ako je potrebno, dalje prečiste prema metodologiji opšte poznatoj u struci, kao na primer ekstraktovanjem, kristalizovanjem i hromatografijom. Nadalje je očito kako produkti reakcija koji postoje u više od jedne enantiomerne forme mogu da se izoluju iz njihovih smeša poznatim tehnikama, posebno preparativnom hromatografijom, poput preparativne HPLC. Tipično, jedinjenja Formule (Ia) i (Ib) mogu da se razdvoje u njihove izomerne forme.
Intermedijeri formule (V-a) u čemu W1 predstavlja hloro, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (V-a-1), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (VII) sa POCl3.
Intermedijeri formule (VII) mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (VIII) sa 4-metilbenzensulfonil hloridom u prisustvu podesnog rastvarača, kao na primer metilen hlorida, i podesne baze, kao na primer dikalijum karbonata.
.
Intermedijeri formule (VIII) mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (IX) sa podesnim sredstvom za oksidovanje, kao na primer 3-hlorobenzenkarboperokoičnom kiselinom, u prisustvu podesnog rastvarača, kao na primer metilen hlorida.
Intermedijeri formule (IX) u čemu R6 jest vodonik i R7 je fenil, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (IX-a), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (X) sa 3-hloro-1-fenil-1-propanonom u prisustvu podesne kiseline, kao na primer hlorovodonične kiseline, gvožđe hlorid heksahidrata, cink hlorida i podesnog rastvarača, kao na primer dietiletra i podesnog alkohola, pr. etanola.
Intermedijeri formule (IX) u čemu R7 jest vodonik i R6 je radikal formule
u čemu s je celi broj jednak 1, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (IX-b), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (IX) u prisustvu difeniletra.
Intermedijeri formule (XI) mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (XII) sa intermedijerom formule (XIII) u prisustvu podesne baze, kao na primer natrijum hidroksida.
Intermedijeri formule (IV) su jedinjenja koja su ili komercijalno dostupna, ili mogu da se pripreme prema konvencionalnim reakcionim postupcima opšte poznatim u struci. Na primer, intermedijerna jedinjenja Formule (IV) u čemu q je celi broj jednak 1, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (IV-a), mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj shemi (2):
Reakciona shema (2) obuhvata korak (a) u kojem odgovarajući R3 reaguje Friedel-Craft reakcijom sa odgovarajućim acilhloridom poput 3-hloropropionil hlorida ili 4-hlorobutiril hlorida, u prisustvu podesne Lewisove kiseline poput AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 ili ZnCl2 i podesnog rastvarača inertnog prema reakciji, poput metilen hlorida ili etilen dihlorida. Reakcija može povoljno da se izvodi na temperaturi u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa. U sledećem koraku (b), uvodi se amino grupa (pr. –NR4R5) reagovanjem intermedijernog jedinjenja dobivenog u koraku (a) sa odgovarajućim aminom.
Intermedijeri formule (IV-a) također mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (XIV) sa HC(=O)H i podesne aminogrupe HNR4R5, kao na primer NH(CH3)2.HCl u prisustvu podesnog rastvarača, kao na primer alkohola, pr. metanola, etanola i slično, i podesne kiseline, kao na primer hlorovodonične kiseline.
Intermedijeri formule (VI) u čemu W1 predstavlja hloro, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (VI-a), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (XV) sa POCl3 u prisustvu benziltrietilamonijum hlorida (sredstvo za fazni transfer) i podesnog rastvarača, kao na primer acetonitrila.
Intermedijeri formule (XV) u čemu R6 predstavlja radikal formule
u čemu s je celi broj jednak 1, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (XV-a), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (XVI) sa NH2-NH2 u prisustvu podesne baze, kao na primer kalijum hidroksida i podesnog rastvarača, kao na primer 1,2-etandiola.
koji je intermedijer formule (XVI) može da se pripremi reagovanjem 1-(2-aminofenil)etanona i etilnog estra β-oksobenzenpropionske kiseline.
Intermedijeri formule (III) u čemu R2 predstavlja C1-6alkiloksi, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (III-a), mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (XVII) sa odgovarajućom C1-6alkilO- solju u prisustvu podesnog rastvarača, kao na primer odgovarajućeg C1-6alkilOH.
Intermedijeri formule (XVII) mogu da se pripreme reagovanjem intermedijera formule (XVIII) sa POCl3.
Intermedijeri formule (XVIII) u čemu R7 jest vodonik i R6 predstavlja radikal formule
u čemu s je celi broj jednak 0, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (XVIII-a), mogu da se pripreme ciklizovanjem intermedijera formule (XIX) u prisustvu AlCl3 i podesnog rastvarača, kao na primer hlorobenzena.
U intermedijerima formule (III) supstituent R1 može da predstavlja halo i tada taj halo supstituent može da zameni W2 odlaznu grupu. Pomenuti su intermedijeri formule (III) predstavljeni formulom
Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak bez da je isti time ograničen.
EKSPERIMENTALNI DEO
U nekih jedinjenja apsolutna stereohemijska konfiguracija stereogenog(ih) atoma ugljenika nije eksperimentalno utvrđena. U tim je slučajevima stereohemijski izomerna forma koja je prva izolovana označena kao “A”, a druga kao “B”, bez daljnjeg pozivanja na stvarnu stereohemijsku konfiguraciju. Ipak, pomenute “A” i “B” izomerne forme mogu da se sa sigurnošću okarakterišu od strane stručnjaka, koristeći metode poznate struci, kao na primer rasejavanje X zraka. Izolaciona metoda detaljnije je opisana ispod.
U daljnjem tekstu, pojam ‘T.T’ znači tačka topljenja, ‘DIPE’ znači diizopropil etar, ‘DMF’ znači N,N-dimetilformamid, ‘THF’ znači tetrahidrofuran, ‘EtOAc’ znači etil acetat, ‘DCM’ znači dihlorometan.
A. Priprema intermedijera
Primer A1
Priprema intermedijera 1
Benzenpropanoil hlorid (0,488 mol) na sobnoj se temperaturi kapajući doda u rastvor 4-bromobenzenamina (0,407 mol) u Et3N (70 ml) i DCM (700 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se izlije u vodu i koncentrovani NH4OH, te ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak se kristalizuje iz dietiletra. Ostatak (119,67 g) se rastvori u DCM i ispere sa 1N HCl. Organski sloj se osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač, čime se dobije 107,67 g intermedijera 1 (87 %).
Primer A2
Priprema intermedijera 2
Fosforil hlorid (1,225 mol) doda se kapajući na 10 °C u DMF (0,525 mol). Potom se na sobnoj temperaturi doda intermedijer 1 (0,175 mol). Smeša se meša preko noći na 80 °C, izlije na led i ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Produkat se koristi bez daljnjeg prečišćivanja, čime se dobije 77,62 g intermedijera 2 (67%).
Primer A3
a) Priprema intermedijera 3
Smeša intermedijera 2 (0,233 mol) u 30% rastvoru MeONa u MeOH (222,32 ml) i MeOH (776 ml) meša se i refluksuje preko noći, potom izlije na led i ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/cikloheksan 20/80, te potom 100/0; 20-45 µm). Čiste se frakcije sakupe, te se upari rastvarač, čime se dobije 25 g intermedijera 3 (33%).
Sledeći se intermedijer pripremi prema iznad opisanoj metodi.
intermedijer 29
b) Priprema intermedijera 4
Smeša intermedijera 2 (0,045 mol) u 21% rastvoru EtONa u EtOH (50 ml) i EtOH (150 ml) meša se i refluksuje tokom 12 časova. Smeša se izlije na led i ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač, čime se dobije 15,2 g intermedijera 4 (98%).
Primer A4
a) Priprema intermedijera 5
Smeši N-(3-bromofenil)-α-(fenilmetilen)benzenacetamida (0,1311 mol) u hlorobenzenu (500 ml) na sobnoj se temperaturi doda aluminijum hlorid (1,31 mol). Smeša se meša i refluksuje tokom 3 časa, potom ohladi na sobnu temperaturu, izlije na vodu sa ledom, te profiltruje. Filtrat se ispere sa H2O, potom sa cikloheksanom, te osuši, čime se dobije 35,5 g intermedijera 5 (95%).
b) Priprema intermedijera 6 i intermedijera 7
Smeša intermedijera 5 (0,2815 mol) u fosforil hloridu (320 ml) meša se i refluksuje tokom 1 časa, potom ohladi na sobnu temperaturu, te se upari rastvarač do suva. Ostatak se rastvori u H2O. Smeša se ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač do suva. Ostatak (58,2 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: toluen/cikloheksan 80/20; 15-35 µm). Dve se frakcije sakupe, te se upari rastvarač čime se dobije 21 g intermedijera 6 i 34,5 g intermedijera 7.
c) Priprema intermedijera 8
Smeša intermedijera 6 (0,0659 mol) i 30% rastvora MeONa u MeOH (0,329 mol) u MeOH (300 ml) meša se i refluksuje tokom 2 dana, potom se ohladi na sobnu temperaturu, izlije na vodu sa ledom i profiltruje. Filtrat se ispere sa H2O i osuši, čime se dobije 19 g intermedijera 8 (92%).
Primer A5
a) Priprema intermedijera 9
Smeša 5-bromo-1H-indol-2,3-diona (0,28 mol) u 3N NaOH (650 ml) meša se i greje na 80 °C tokom 30 minuta, potom ohladi na sobnu temperaturu. Doda se benzenpropanal (0,28 mol) i smeša se meša i refluksuje preko noći. Smeša se ostavi kako bi se ohladila na sobnu temperaturu i zakiseli do pH 5 sa HOAc. Talog se profiltruje, ispere sa H2O i osuši (vakuum), čime se dobije 50 g intermedijera 9 (52%).
b) Priprema intermedijera 10
Smeša intermedijera 9 (0,035 mol) u 1,1’-oksibenzenu (100 ml) meša se i greje na 300 °C tokom 8 časova, te se ostavi kako bi se ohladila na sobnu temperaturu. Ovaj se postupak izvede četiri puta. Četiri smeše se kombinuju i potom prečiste hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH 100/0, potom 99/1). Čiste se frakcije sakupe, te se upari rastvarač čime se dobije 25,6 g intermedijera 10 (61%).
Primer A6
a) Priprema intermedijera 11
Rastvoru 4-bromobenzenamina (0,139 mol) u EtOH (250 ml) doda se HCl/dietiletar (30 ml), te se smeša meša tokom 30 minuta. Dodaju se gvožđe hlorid heksahidrat (0,237 mol), potom cink hlorid (0,014 mol), te se smeša meša na 80 °C tokom 30 minuta. Doda se 3-hloro-1-fenil-1-propanon (0,146 mol), te se smeša meša na 80 °C preko noći. Smeša se izlije u vodu i ekstraktuje sa EtOAc. Organski se sloj ispere sa vodom, potom sa 10% K2CO3, osuši (MgSO4), profiltruje i upari. Ostatak (25 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH 100/0 i potom 97/3; 35-70 µm). Čiste se frakcije sakupe i upare, čime se dobije 17,5 g intermedijera 11 (44%).
b) Priprema intermedijera 12
Rastvoru intermedijera 11 (0,0598 mol) u DCM (200 ml) postepeno se na sobnoj temperaturi doda 3-hlorobenzenkarboperoksoična kiselina (0,12 mol), te se smeša meša na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se 10% K2CO3, organski se sloj dekantuje, osuši (MgSO4), profiltruje i upari dok ne ostane 150 ml zapremine intermedijera 12.
c) Priprema intermedijera 13
Rastvoru intermedijera 12 (0,0598 mol) u 10% rastvoru K2CO3 (150 ml) i DCM (150 ml) postepeno se na sobnoj temperaturi doda 4-metilbenzensulfonil hlorid (0,075 mol), te se smeša meša na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se dietiletar, te se profiltruje. Talog se ispere sa dietiletrom i upari do suva, čime se dobije 14 g intermedijera 13 (78%).
d) Priprema intermedijera 14
Smeša intermedijera 13 (0,047 mol) u foforil hloridu (150 ml) meša se i refluksuje tokom 48 časova. Smeša se upari, ostatak se rastvori u NH4OH i ekstraktuje sa DCM. Organski se sloj osuši (MgSO4), profiltruje i upari, čime se dobije 13 g intermedijera 14 (87%).
Primer A7
a) Priprema intermedijera 15
Smeša 1-(2-aminofenil)etanona (0,37 mol) i etil estra β-oksobenzenpropanoične kiseline (1,48 mol) meša se preko noći na 180 °C. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu. Talog se profiltruje, ispere sa dietiletrom i osuši. Ostatak se kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši, čime se dobije 56,6 g intermedijera 15 (58%).
b) Priprema intermedijera 16
Smeša intermedijera 15 (0,076 mol) i hidrazina (0,76 mol) u 1,2-etandiolu (240 ml) meša se na 100 °C tokom 1 časa. Doda se KOH (0,266 mol). Smeša se meša na 180 °C preko noći. Doda se H2O. Smeša se zakiseli i ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (12,05 g) se kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši, čime se dobije 4,74 g intermedijera 16.
c) Priprema intermedijera 17
Smeši intermedijera 16 (0,019 mol) i benziltrietilamonijum hlorida (0,0532 mol) u acetonitrilu (50 ml) polako se na 80 °C doda fosforil hlorid (0,057 mol). Smeša se meša preko noći. Upari se rastvarač. Smeša se izlije na led i 10% Na2CO3, te ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač čime se dobije 4,08 g intermedijera 17.
Primer A8
a) Priprema intermedijera 18 i intermedijera 19
Smeša aluminijum hlorida (0,257 mol) i 3-hloropropanoil hlorida (0,234 mol) u 1,2-dihloroetanu (100 ml) meša se na 0 °C. Doda se rastvor naftalena (0,234 mol) u 1,2-dihloroetanu (100 ml). Smeša se meša na 0 °C tokom 1 časa i izlije u vodu sa ledom. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (56 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: cikloheksan/DCM 60/40; 20-45 µm). Dve se frakcije sakupe i upari se rastvarač, čime se dobiju 2 frakcije, 31 g frakcije 1 kao intermedijer 18 (61%) i 14 g frakcije 2. Frakcija 2 se rastvori u DIPE, potom se nastali talog profiltruje i osuši, čime se dobije 8,2 g intermedijera 19.
b) Priprema intermedijera 20
Smeša intermedijera 18 (0,0137 mol), N-metilbenzenmetanamina (0,015 mol) i K2CO3 (2 g) u acetonitrilu (100 ml) meša se tokom 2 časa na 80 °C. Doda se H2O. Smeša se ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač čime se dobije 4,2 g intermedijera 20 (100%).
Primer A9
a) Priprema intermedijera 21
Smeša 1-(3,5-difluorofenil)etanona (0,013 mol), formaldehida (0,05 mol) i N-metilmetanamin hidrohlorida (0,052 mol) u koncentrovanom HCl (0,1 ml) u EtOH (20 ml) meša se na 80 °C tokom 20 časova, potom se ohladi na sobnu temperaturu. Rastvarač se upari do suva. Ostatak se rastvori u 3N HCl. Smeša se ispere sa dietiletrom, alkalizuje sa K2CO3, te ekstraktuje sa dietiletrom. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač čime se dobije 2 g intermedijera 21.
Primer A10
a) Priprema intermedijera 22 i intermedijera 23
1.6M butillitijum (0,12 mol) doda se kapajući na -10 °C, pod tokom N2, rastvoru 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,12 mol) u THF (200 ml). Smeša se meša na -10 °C tokom 20 minuta i potom ohladi na -70 °C. Doda se smeša intermedijera 2 (0,1 mol) u THF (100 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 45 minuta. Doda se rastvor 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,1 mol) u THF (100 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 1 časa, dovede do -50 °C i hidrolizuje. Na -50 °C doda se H2O (100 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak se rastvori u EtOAc. Talog se profiltruje, ispere sa EtOAc i dietiletrom, te osuši in vacuuo, čime se dobije 4 g intermedijera 23 (8%). Matični sloj se upari. Ostatak (26 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 µm). Željene se frakcije sakupe i upari se rastvarač. Ostatak se kristalizuje iz dietiletra. Talog se profiltruje i osuši, čime se dobije 1 g intermedijera 22.
Sledeći intermedijeri pripreme se prema metodi opisanoj iznad.
intermedijer 30
intermedijer 31
b) Priprema intermedijera 24
1.6M butillitijum (0,0094 mol) doda se kapajući na -20 °C, pod tokom N2, smeši 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,0094 mol) u THF (20 ml). Smeša se meša na -20 °C tokom 20 minuta i potom ohladi na -70 °C. Doda se rastvor 6-bromo-2-hloro-3-fenilkvinolina (0,0062 mol) u THF (40 ml). Doda se rastvor intermedijera 21 (0,0094 mol) u THF (25 ml). Smeša se meša na od -70 °C do sobne temperature tokom 18 časova. Dodaju se H2O i EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (4,3 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 10 µm). Čiste se frakcije sakupe i upari se rastvarač, čime se dobije 0,77 g intermedijera 24 (23%).
Sledeći intermedijeri pripreme se prema metodi opisanoj iznad.
intermedijer 32
intermedijer 33
intermedijer 34
c) Priprema intermedijera 28
1.6M butillitijum (0,029 mol) doda se na -10 °C rastvoru N-propil-1-propanamina (0,029 mol) u THF (50 ml), pod tokom N2. Smeša se meša tokom 20 minuta i potom ohladi na -70 °C. Doda se smeša intermedijera 2 (0,024 mol) u THF (30 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 1 časa. Doda se rastvor 3-(dimetilamino)-1-(2-tienil)-1-propanona (0,029 mol) u THF (20 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 1 časa, potom dovede do -20 °C i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1; 20-45 µm). Čiste se frakcije sakupe i upari se rastvarač. Ostatak (4,65 g) se kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši, čime se dobije 2,7 g intermedijera 28 (T.T.: 168 °C). Matični sloj se upari, čime se dobije dodatnih 1,7 g intermedijera 28.
d) Priprema intermedijera 25
1.6M butillitijum (0,0112 mol) doda se kapajući na -20 °C rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0112 mol) u THF (20 ml), pod tokom N2. Smeša se meša na -20 °C tokom 30 minuta i potom ohladi na -70 °C. Doda se rastvor intermedijera 17 (0,0094 mol) u THF (20 ml). Smeša se meša tokom 45 minuta. Doda se rastvor intermedijera 21 (0,0112 mol) u THF (10 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 2 časa, izlije u H2O na -30 °C i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (4 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH 98/2; 15-40 µm). Čiste se frakcije sakupe i upari se rastvarač. Ostatak (3 g) se kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši, čime se dobije 1,94 g intermedijera 25 (43%) (T.T.: 140 °C).
e) Priprema intermedijera 26
1.6M butillitijum (0,013 mol) doda se kapajući na -30 °C rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,013 mol) u THF (20 ml), pod tokom N2. Smeša se meša na -20 °C tokom 30 minuta i potom ohladi na -70 °C. Doda se rastvor 2-hloro-4-metil-3-fenilkvinolina (0,011 mol) u THF (20 ml). Smeša se meša tokom 45 minuta. Doda se rastvor intermedijera 21 (0,013 mol) u THF (10 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 2 časa, izlije u H2O i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (5 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH 98/2; 15-40 µm). Čiste se frakcije sakupe i upari se rastvarač, čime se dobije 4 g intermedijera 26 (78%).
f) Priprema intermedijera 27
1.6M butillitijum u heksanu (0,0075 mol) doda se kapajući na -70 °C smeši intermedijera 14 (0,0062 mol) u THF (20 ml), pod tokom N2. Smeša se meša na -70 °C tokom 1 časa. Na -70 °C doda se rastvor intermedijera 21 (0,0075 mol) u THF (10 ml). Smeša se meša na od -70 °C do sobne temperature, potom meša tokom 18 časova. Doda se H2O. Smeša se ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (3 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 µm). Čiste se frakcije sakupe i upari se rastvarač, čime se dobije 1,1 g intermedijera 27 (39%).
Sledeći intermedijeri pripreme se prema metodi opisanoj iznad.
intermedijer 35
intermedijer 36
intermedijer 37
intermedijer 38
intermedijer 39
intermedijer 40
B. Priprema finalnih jedinjenja
Primer B1
a) Priprema jedinjenja 1
1.6M butillitijum (0,0019 mol) doda se kapajući na -70 °C smeši intermedijera 8 (0,0016 mol) u THF (5 ml), pod tokom N2. Smeša se meša na -70 °C tokom 1 časa. Doda se rastvor intermedijera 21 (0,0019 mol) u THF (2 ml). Doda se H2O. Smeša se ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1; 10 µm). Čiste se frakcije sakupe i upari se rastvarač, čime se dobije 0,2 g jedinjenja 1 (28%, MH+: 449).
Sledeća se finalna jedinjenja pripreme prema metodi opisanoj iznad.
jedinjenje 18 (MH+: 463)
jedinjenje 19 (MH+: 463)
jedinjenje 20 (T.T.: 173 °C)
jedinjenje 21 (MH+: 403)
jedinjenje 22 (MH+: 453)
jedinjenje 23 (MH+: 414)
b) Priprema jedinjenja 2
Butillitijum (0,0035 mol) doda se kapajući na -20 °C rastvoru N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0034 mol) u THF (10 ml), pod tokom N2. Smeša se meša na -20 °C tokom 20 minuta i potom ohladi na -70 °C. Doda se rastvor intermedijera (0,0029 mol) u THF (10 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 2 časa. Na -70 ° se doda rastvor intermedijera 21 (0,0032 mol) u THF (10 ml). Smeša se meša na -70 °C tokom 3 časa, izlije u vodu sa ledom i ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (1,4 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 µm). Željene se frakcije sakupe i upari se rastvarač. Ostatak (0,968 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2; 15-40 µm). Čiste se frakcije sakupe i upari se rastvarač. Ostatak se osuši, čime se dobije 0,151 g jedinjenja 2 (11%, uljasta tečnost).
Primer B2
a) Priprema jedinjenja 3
30% rastvor MeONa (2 ml) doda se na sobnoj temperaturi smeši intermedijera 23 (0,002 mol) u MeOH (2 ml). Smeša se meša i refluksuje preko noći, izlije na led i ekstraktuje sa DCM. Organski se sloj odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (0,62 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5; 15-40 µm). Čiste se frakcije sakupe i upari se rastvarač. Dobiveni se ostatak (0,39 g) kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši, čime se dobije 0,15 g jedinjenja 3 (T.T.: 66 °C).
Sledeća se finalna jedinjenja pripreme prema metodi opisanoj iznad.
jedinjenje 12 (T.T: 170 °C)
jedinjenje 15 (T.T: 138 °C)
jedinjenje 24 (T.T.: 215 °C)
kao sol etandioične kiseline (1:1)
jedinjenje 25 (T.T.: 160 °C)
jedinjenje 26 (T.T.: 60 °C)
jedinjenje 27 (T.T.: 144°C)
jedinjenje 28 (MH+: 449)
jedinjenje 29 (MH+: 403)
jedinjenje 30 (T.T.: 132°C)
kao sol etandioične kiseline (1:1)
b) Priprema jedinjenja 4
Smeša intermedijera 25 (0,0004 mol) i pirolidina (0,0021 mol) meša se na 90 °C preko noći, potom se izlije u H2O i ekstraktuje sa DCM. Organski se sloj odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (0,18 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1; 10 µm). Željene se frakcije sakupe i upari se rastvarač, čime se dobije 0,043 g jedinjenja 4 (20%, MH+: 516).
Sledeća se finalna jedinjenja pripreme prema metodi opisanoj iznad.
jedinjenje 31 (MH+: 532)
jedinjenje 32 (T.T: 152 °C)
kao sol etandioične kiseline (1:2)
jedinjenje 33 (T.T.: 198 °C)
jedinjenje 34 (T.T.: 195 °C)
jedinjenje 35 (MH+: 579)
jedinjenje 36 (T.T.: 158°C)
kao sol etandioične kiseline (1:3)
jedinjenje 37 (T.T.: 166°C)
jedinjenje 38 (T.T.: 188°C)
c) Priprema jedinjenja 5
Smeša intermedijera 25, 2-furanilboronične kiseline (0,0012 mol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0,0013 mol) i rastvora 2M Na2CO3 (0,002 mol) u dimetiletru (7 ml) meša se na 90 °C preko noći, potom ulije u H2O i ekstraktuje sa DCM. Organski se sloj odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (0,2 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH 95/5; 15-40 µm). Čiste se frakcije sakupe i upari se rastvarač. Ostatak (0,12 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1; 20 µm). Čiste se frakcije sakupe i upari se rastvarač, čime se dobije 0,06 g jedinjenja 5 (28%, T.T.: 130 °C).
Sledeća se finalna jedinjenja pripreme prema metodi opisanoj iznad.
jedinjenje 39 (T.T: 136 °C)
jedinjenje 40 (T.T: 173 °C)
jedinjenje 41 (T.T.: 173 °C)
jedinjenje 42 (T.T.: 188 °C)
d) Priprema jedinjenja 6
Smeša intermedijera 35 (0,0005 mol), metilboronične kiseline (0,0011 mol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0,0005 mol) i rastvora 2M K2CO3 (0,0028 mol) u dimetiletru (10 ml) i MeOH (3 ml) meša se na 100 °C tokom 24 časa, potom ohladi na sobnu temperaturu. Doda se H2O. Smeša se ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (0,19 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1; 10 µm). Čiste se frakcije sakupe i upari se rastvarač, čime se dobije 0,06 g jedinjenja 6 (28%, MH+: 387, uljasta tečnost).
Sledeće se finalno jedinjenje pripremi prema metodi opisanoj iznad.
jedinjenje 43 (MH+: 397)
e) Priprema jedinjenja 7
Smeša intermedijera 23 (0,0019 mol), morfolina (0,0021 mol), i K2CO3 (0,3 g) u acetonitrilu (10 ml) meša se i refluksuje preko noći, izlije na led i ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (0,58 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1 do 94/6/0,5; 15-40 µm). Željene se frakcije sakupe i upari se rastvarač. Dobiveni ostatak (0,04 g) se kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši, čime se dobije 0,023 g jedinjenja 7 (T.T.: 70 °C).
Sledeća se finalna jedinjenja pripreme prema metodi opisanoj iznad.
jedinjenje 44 (T.T: 136 °C)
jedinjenje 45 (MH+: 743)
jedinjenje 46 (T.T: 200 °C)
jedinjenje 47 (MH+: 699)
jedinjenje 48 (MH+: 725)
jedinjenje 49 (MH+: 624)
jedinjenje 50 (MH+: 656)
jedinjenje 51 (MH+: 610)
jedinjenje 52 (MH+: 594)
jedinjenje 53 (T.T: 163 °C)
jedinjenje 54 (MH+: 703)
jedinjenje 55 (MH+: 649)
jedinjenje 56 (T.T: 167 °C)
jedinjenje 57 (MH+: 568)
jedinjenje 58 (MH+: 544)
jedinjenje 59 (MH+: 541)
jedinjenje 60 (MH+: 693)
jedinjenje 61 (MH+: 573)
jedinjenje 62 (T.T: 149 °C)
jedinjenje 63 (T.T: 127 °C)
jedinjenje 64 (MH+: 698)
jedinjenje 65 (MH+: 542)
jedinjenje 66 (T.T: 129 °C)
jedinjenje 67 (MH+: 518)
jedinjenje 68 (T.T: 141 °C)
jedinjenje 69 (MH+: 775)
jedinjenje 70 (T.T: 217 °C)
f) Priprema jedinjenja 8
Smeša intermedijera 27 (0,0005 mol), 3-(1,3,2-dioksaborinan-2-il)piridina (0,0008 mol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0,0005 mol) i rastvora 2M K2CO3 (0,0027 mol) u dimetiletru (7 ml) i MeOH (3 ml) meša se na 100 °C tokom 18 časova pod tokom N2, potom ohladi na sobnu temperaturu. Doda se H2O. Smeša se ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (0,34 g) se rastvori u 2-propanonu (6 ml). Doda se oksalna kiselina. Smeša se meša. Talog se profiltruje i osuši na 60 °C pod vakuumom, čime se dobije 0,29 g jedinjenja 8 kao soli etandioične kiseline (1:2) (80%, T.T.: 151 °C).
Sledeća se finalna jedinjenja pripreme prema metodi opisanoj iznad.
jedinjenje 71 (MH+: 460)
jedinjenje 72 (MH+: 450)
g) Priprema jedinjenja 9
Smeša intermedijera 25 (0,0004 mol), 3-(1,3,2-dioksaborinan-2-il)piridina (0,0012 mol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0,00004 mol) i rastvora 2M Na2CO3 (0,002 mol) u dimetiletru (6 ml) meša se na 90 °C preko noći, izlije u H2O i ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (0,33 g) se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 20 µm). Željene se frakcije sakupe i upari se rastvarač, čime se dobije 0,03 g jedinjenja 9 (14%, T.T.: 164 °C).
h) Priprema jedinjenja 10
Smeša intermedijera 37 (0,0007 mol) u N-metilmetanaminu (10 ml) i acetonitrila (10 ml) meša se na 90 °C tokom 12 časova, izlije u H2O/K2CO3 i ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Dobivena frakcija (0,25 g) se meša na 90 °C tokom 72 časa, te prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluens: DCM/MeOH 99/1; 10 µm). Željene se frakcije sa produktom sakupe i upari se rastvarač. Ostatak (0,08 g) se rastvori u oksalnoj kiselini/2-propanolu i konvertuje u sol etandioične kiseline (1:2,5). Talog se profiltruje i osuši, čime se dobije 0,07 g jedinjenja 10 (14%, T.T.: 136 °C).
Sledeća se finalna jedinjenja pripreme prema metodi opisanoj iznad.
jedinjenje 73 (MH+: 524)
jedinjenje 74 (MH+: 426)
i) Priprema jedinjenja 11
Smeša KOH (0,0011 mol) u 1-piperidinetanolu (2 ml) meša se na 80 °C dok se KOH ne rastvori. Doda se intermedijer 23 (0,0009 mol). Smeša se meša na 80 °C preko noći, izlije na led i ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (2,49 g) se kristalizuje iz DIPE. Talog se profiltruje i osuši, čime se dobije 0,308 g jedinjenja 11 (T.T.: 131 °C).
Sledeće se finalno jedinjenje pripremi prema metodi opisanoj iznad.
jedinjenje 75 (T.T.: 141 °C)
j) Priprema jedinjenja 78
Smeša intermedijera 23 (0,000137 mol), N-metilmetanamina (0,000412 mol, 3 ekviv.) i K2CO3 (3 ekviv.)u acetonitrilu (2 ml) meša se na 80 °C tokom 12 časova, izlije u H2O i ekstraktuje sa DCM. Organski sloj se odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Dobivena frakcija se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela, potom se željena frakcija sa produktom sakupi i rastvarač se upari, čime se dobije 0,07 g jedinjenja 78 (54,79%, MH+: 518).
Sledeća se finalna jedinjenja pripreme prema metodi opisanoj iznad.
jedinjenje 79 (MH+: 649)
jedinjenje 80 (MH+: 544)
jedinjenje 81 (MH+: 556)
jedinjenje 82 (MH+: 677)
jedinjenje 83 (MH+: 608)
jedinjenje 84 (MH+: 648)
jedinjenje 85 (MH+: 636)
jedinjenje 86 (MH+: 653)
jedinjenje 87 (MH+: 617)
jedinjenje 88 (MH+: 684)
jedinjenje 89 (MH+: 637)
jedinjenje 90 (MH+: 562)
jedinjenje 91 (MH+: 572)
jedinjenje 92 (MH+: 615)
jedinjenje 93 (MH+: 546)
jedinjenje 94 (MH+: 601)
Primer B3
a) Priprema jedinjenja 13
Smeša jedinjenja 12 (0,0003 mol), 3-(1,3,2-dioksaborinan-2-il)piridina (0,0006 mol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0,00003 mol) i rastvora 2M K2CO3 (0,0015 mol) u dimetiletru (6 ml) i MeOH (2 ml) meša se na 100 °C tokom 18 časova pod tokom N2, potom ohladi na sobnu temperaturu. Doda se H2O. Smeša se ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak (0,14 g) se rastvori u 2-propanonu (2 ml). Doda se oksalna kiselina (2 ekvivalenta). Smeša se meša tokom 10 minuta. Talog se profiltruje, ispere sa 2-propanonom i osuši na 70 °C pod vakuumom, čime se dobije 0,077 g jedinjenja 13 kao soli etandioične kiseline (1:1,5) (38%, T.T.: 156 °C).
Sledeće se finalno jedinjenje pripremi prema metodi opisanoj iznad.
jedinjenje 76 (T.T.: 177 °C)
b) Priprema jedinjenja 14
Smeša jedinjenja 3 (0,0003 mol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0,00003 mol), rastvora 2M Na2CO3 (0,0019 mol) i 3-(1,3,2-dioksaborinan-2-il)piridina (0,0011 mol) u dimetiletru (6 ml) meša se na 100 °C preko noći, potom ulije u H2O i ekstraktuje sa DCM. Organski se sloj odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko kromasila (eluens: toluen/2-propanol/NH4OH 80/20/1; 10 µm). Čiste se frakcije sakupe i upari se rastvarač. Ostatak (0,1 g, 51%) se kristalizuje iz DIPE/acetonitrila. Talog se profiltruje i osuši, čime se dobije 0,057 g jedinjenja 14 (T.T.: 180 °C).
Sledeće se finalno jedinjenje pripremi prema metodi opisanoj iznad.
jedinjenje 77 (T.T.: 199 °C)
b) Priprema jedinjenja 16
Smeša jedinjenja 15 (0,0007 mol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0,00007 mol) tetrametilstanana (0,0016 mol) u toluenu (6 ml) meša se i refluksuje preko noći. Doda se H2O. Smeša se ekstraktuje sa DCM. Organski se sloj odeli, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu preko silika gela (eluens: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,3; 20 µm). Čiste se frakcije sakupe i upari se rastvarač, čime se dobije 0,038 g jedinjenja 16 (11%, MH+: 447).
Primer B4
a) Priprema jedinjenja 17
Smeša intermedijera 32 (0,0016 mol) u 6N HCl (5 ml) i THF (10 ml) meša se na 80 °C tokom 48 časova pod tokom N2, potom ohladi na sobnu temperaturu, izlije u 10% rastvor K2CO3 i ekstraktuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaCl, osuši (MgSO4), profiltruje, te se upari rastvarač. Ostatak se kristalizuje iz dietiletra/ 2-propanona. Talog se profiltruje i osuši. Deo ove frakcije (0,3 g od 0,6 g (44%)) rastvori se u vrućem 2-propanonu. Talog se profiltruje i osuši, čime se dobije 0,2 g jedinjenja 17 (15%, T.T.: 1590 °C).
C. Analitičke metode
Masa jedinjenja zabeležena je pomoću LCMS (tečna hromatografija - masena spektrometrija). Tri korišćne metode opisane su ispod. Podaci su sakupljeni u Tabeli 1 ispod.
LCMS – metoda 1
LCMS analiza (elektrosprej jonizacija u pozitivnom modu, skenirajući mod od 100 do 900 amu) se izvede na Kromasil C18 koloni (Interchim, Montluçon, FR; 5 µm, 4,6 x 150 mm) sa niskom brzinom toka od 1 ml/minut. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 30% 6,5mM amonijum acetat + 40% acetonitril + 30% mravlja kiselina (2 ml/l); mobilna faza B: 100% acetonitril) se koriste da bi se postigli uslovi gradijenta od 100% A tokom 1 minuta do 100% B u 4 minuta, 100% B tokom 5 minuta do 100% A u 3 minuta, i reekvilibriranje sa 100% A tokom 2 minuta.
LCMS – metoda 2
LCMS analiza (elektrosprej jonizacija i u pozitivnom i u negativnom (pulsnom) modu, skenirajući od 100 do 1000 amu) se izvede na Kromasil C18 koloni (Interchim, Montluçon, FR; 3,5 µm, 4,6 x 150 mm) sa niskom brzinom toka od 0,8 ml/minuti. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 35% 6,5mM amonijum acetat + 30% acetonitril + 35% mravlja kiselina (2 ml/l); mobilna faza B: 100% acetonitril) se koriste da bi se postigli uslovi gradijenta od 100% A tokom 1 minuta do 100% B u 4 minuta, 100% B sa brzinom toka od 1,2 ml/minut tokom 4 minuta do 100% A sa 0,8 ml/minut u 3 minuta, i reekvilibriranje sa 100% A tokom 1,5 minuta.
LCMS – metoda 3
LCMS analiza (elektrosprej jonizacija u pozitivnom modu, skenirajući od 100 do 900 amu) se izvede na Xterra MS C18 koloni (Waters, Milford, MA; 5 µm, 4,6 x 150 mm) sa niskom brzinom toka od 1 ml/minuti. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 85% 6,5mM amonijum acetat + 15% acetonitril; mobilna faza B: 20% 6,5mM amonijum acetat + 80% acetonitril) se koriste da bi se postigli uslovi gradijenta od 100% A tokom 3 minuta do 100% B u 5 minuta, 100% B sa brzinom toka od 1,2 ml/minut tokom 6 minuta do 100% A sa 0,8 ml/minut u 3 minuta, i reekvilibriranje sa 100% A tokom 3 minuta.
Tabela 1: LCMS glavni signal
Jedinjenje br.
LC/GC/MS
metoda
1
1
4
3
6
2
16
2
18
1
19
1
21
1
22
1
23
1
28
1
29
1
31
1
35
1
43
3
45
2
47
2
48
2
49
2
50
2
51
2
52
2
54
2
55
1
57
2
58
1
59
1
60
1
61
1
64
2
65
1
67
1
69
2
71
3
72
3
73
1
74
3
78
1
79
1
80
1
81
1
82
1
83
1
84
1
85
1
86
1
87
1
88
1
89
1
90
1
91
1
92
1
93
1
94
1
D. Farmakološki primeri
D.1. In vitro metoda za testiranje jedinjenja protiv M. tuberculosis.
Sterilne plastične mikrotitarske ploče, ravnog dna sa 96 bunarčića, ispune se sa 100 µl Middlebrook (1x) tečnog medijuma. Potom se u bunarčiće dodaju stock rastvori (10x finalna test koncentracija) jedinjenja u zapremini od 25 µl u seriji duplikata u stupcu 2, kako bi se omogućila procena njihovog dejstva na bakterijski rast. Naprave se serijska razblaženja 5 puta direktno u mikrotitarskoj ploči od stupca 2 do 11 koristeći prilagođeni robotski sistem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Vrhovi za pipete menjaju se nakon svaka 3 razblaženja da se minimalizuju greške u pipetiranju visoko hidrofobnih jedinjenja. Netretirani kontrolni uzorci sa (stupac 1) i bez (stupac 12) inokuluma uključe se u svaku mikrotitatrsku ploču. Približno 5000 CFU Mycobacterium tuberculosis (soj H37RV) u zapremini od 100 µl Middlebrook (1x) tečnog medijuma po bunarčiću doda se u redove A do H, sem u stupcu 12. Ista se zapremina tečnog medijuma bez inokuluma doda u stupac 12 u redu A do H. Kulture se inkubiraju na 37 °C tokom 7 dana u ovlaženoj atmosferi (inkubator sa otvorenim ventilom za zrak i neprekidnom ventilacijom). Jedan dan prije kraja inkbacije, 6 dana nakon inokulacije, u sve bunarčiće se doda resazurin (1:5) u zapremini od 20 µl i ploče se inkubiraju dodatnih 24 časa na 37 °C. Na dan 7 bakterijski rast se kvantifikuje fluorometrijski.
Fluorescencija se očita u računarom kontroliranom fluorimetru (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) na ekscitacionoj valnoj duljini od 530 nm i emisionoj valnoj duljini od 590 nm. Odstotak inhibisanja rasta postignut jedinjenjima izračuna se prema standardnim metodama, te se izračunaja podaci o MIC (koji predstavljaju IC90 izražen u mikrogramima/ml).
D.2. In vitro metoda za testiranje jedinjenja za antibakterijsu aktivnost protiv M. smegmatis ATCC607.
Sterilne plastične mikrotitarske ploče, ravnog dna sa 96 bunarčića, ispune se sa 180 µl sterilne dejonizovane vode, u koju je dodano 0,25% BSA. Potom se u bunarčiće dodaju stock rastvori (7,8x finalna test koncentracija) jedinjenja u zapremini od 45 µl u seriji duplikata u stupcu 2, kako bi se omogućila procena njihovog dejstva na bakterijski rast. Naprave se serijska razblaženja 5 puta (45 µl u 180 µl) direktno u mikrotitarskoj ploči od stupca 2 do 11 koristeći prilagođeni robotski sistem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Vrhovi za pipete menjaju se nakon svaka 3 razblaženja da se minimalizuju greške u pipetiranju visoko hidrofobnih jedinjenja. Netretirani kontrolni uzorci sa (stupac 1) i bez (stupac 12) inokuluma uključe se u svaku mikrotitatrsku ploču. Približno 250 CFU bakterijskog inokuluma u zapremini od 100 µl 2,8x Mueller-Hinton tečnog medijuma po bunarčiću, doda se u redove A do H, sem u stupcu 12. Ista se zapremina tečnog medijuma bez inokuluma doda u stupac 12 u redu A do H. Kulture se inkubiraju na 37 °C tokom 48 časova u ovlaženoj atmosferi sa 5% CO2 (inkubator sa otvorenim ventilom za zrak i neprekidnom ventilacijom). Na kraju inkbacije, dva dana nakon inokulacije, bakterijski rast se kvantifikuje fluorometrijski. Zbog toga se u bunarčiće doda alamarBlue (10 x) u zapremini od 20 µl i ploče se inkubiraju dodatnih 2 časa na 50 °C.
Fluorescencija se očita u računarom kontroliranom fluorimetru (Cytofluor, Biosearch) na ekscitacionoj valnoj duljini od 530 nm i emisionoj valnoj duljini od 590 nm (pojačanje 30). % inhibisanja rasta postignut jedinjenjima izračuna se prema standardnim metodama. pIC50 je definisano kao 50% inhibitorne koncentracije za bakterijski rast. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2: Rezultati (pIC50) in vitro analize jedinjenja prema ovom pronalasku za M. smegmatis i M. tuberculosis.
Jedinjenje br.
M. smegmatis
(pIC50)
M. tuberculosis
(pIC50)
1
5,9
2
5,9
3
5,9
4
6,6
5
6,4
6
4,5
7
5,8
8
5,8
9
5,2
10
5,7
11
5,5
5,5
12
5,8
13
6,4
14
5,1
15
5,1
16
5,8
18
5,8
19
5,1
20
4,5
21
4,5
26
5,7
27
5,2
28
5,1
29
4,5
31
5,9
32
5,0
33
4,5
35
5,8
36
5,0
37
4,1
39
5,9
40
5,1
41
4,5
42
4,4
43
4,9
44
5,9
45
6,6
46
6,6
47
6,4
48
6,2
49
6,1
50
6,1
51
6,0
52
6,0
53
5,9
54
5,9
55
5,9
56
5,8
57
5,8
58
5,8
59
5,8
60
5,7
61
5,3
62
5,3
63
5,2
64
5,2
65
5,2
66
4,9
67
4,7
68
4,5
69
4,4
71
5,8
72
5,2
73
5,8
75
5,2
5,3
76
5,8
77
4,9
78
5,8
79
6,2
4,6
80
6,1
5,05
81
5,9
82
5,8
83
5,8
84
5,7
85
5,7
86
5,7
87
5,6
88
5,6
89
5,6
90
5,5
91
5,3
92
5,2
93
5,1
94
5,1

Claims (17)

1. Jedinjenje prema opštoj Formuli (ia) ili opštoj Formuli (Ib) farmaceutski prihvatljive kisele ili bazične adicione soli od toga, kvaterne amine od toga, stereohemijski izomerne forme od toga, tautomerne forme od toga i N-oksidne forme od toga, naznačeni time da: R1 je vodonik, halo, haloalkil, cijano, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; p je celi broj jednak 1, 2 ili 3; R2 je vodonik; alkil; hidroksi; tio; alkiloksi po izboru supstituisan sa amino ili mono ili di(alkil)amino ili radikalom formule u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, S, N-R10 i t je celi broj jednak 1 ili 2, i istočkana linija predstavlja vezu po izboru; alkiloksialkiloksi; alkiltio; mono ili di(alkil)amino u čemu alkil može po izboru da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između alkiloksi ili Ar ili Het ili morfolinil ili 2-oksopirolidinil; Ar, Het ili radikal formule u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t je celi broj jednak 1 ili 2; i istočkana linija predstavlja vezu po izboru; R3 je alkil, Ar, Ar-alkil, Het ili Het-alkil; q je celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; X je direktna veza ili CH2; R4 i R5 svaki nezavisno su vodonik, alkil ili benzil; ili R4 i R5 zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da čine radikal izabran iz grupe koja sadržava pirolidinil, 2H-pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, imidazolidinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, svaki od pomenutih prstena po izboru supstituisan sa alkil, halo, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil i pirimidinil; R6 je vodonik ili radikal formule u čemu s jest celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; r je celi broj jednak 1, 2, 3, 4 ili 5; i R11 je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; ili dva susedna R11 radikala mogu da se zajedno uzmu da sa fenilnim prstenom na kojeg su vezani čine naftil; R7 je vodonik, alkil, Ar ili Het; R8 je vodonik ili alkil; R9 je okso; R10 je vodonik, alkil, hidroksil, aminokarbonil, mono- ili di(alkil)aminokarbonil, Ar, Het, alkil supstituisan sa jednim ili dva Het, alkil supstituisan sa jednim ili dva Ar, Het-C(=O)-, Ar-C(=O)-; alkil je ravan ili račvast zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravan ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može po izboru da bude supstituisan sa halo, hidroksi, alkiloksi ili okso; Ar je homoprsten izabran iz grupe koja sadržava fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki po izboru supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koja sadržava hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, alkilkarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil; Het je monociklični heteroprsten izabran iz grupe koja sadržava N-fenoksipiperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklični heteroprsten izabran iz grupe koja sadržava kvinolinil, izokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolinil, kvinoksalinil, indolil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil; svaki monociklični ili biciklični heteroprsten može po izboru da bude supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja sadržava halo, hidroksi, alikil ili alkiloksi; halo je supstituent izabran iz grupe koja sadržava fluoro, hloro, bromo i jodo i haloalkil je ravni ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklični zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika, u čemu su jedan ili više atoma ugljenika supstituisani sa jednim ili više halo atoma; uz uslov da kada je R7 vodonik tada pomenuti vodonik može takođe da se zameni sa radikalom.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da kada je R6 različit od vodonika tada je R7 vodonik i kada je R7 različit od vodonika tada je R6 vodonik.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time da R2 je vodonik; alkil; alkiloksi po izboru supstituisan sa amino ili mono ili di(alkil)amino ili radikalom formule u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, S, N-R10 i t je celi broj jednak 1 ili 2, i istočkana linija predstavlja vezu po izboru; mono ili di(alkil)amino; Ar; Het ili radikal formule u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t je celi broj jednak 1 ili 2; i istočkana linija predstavlja vezu po izboru.
4. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da R3 je naftil, fenil ili Het, svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, pri čemu su ti supstituenti halo ili haloalkil.
5. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je q jednako 1.
6. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da su R4 i R5 svaki nezavisno vodonik ili alkil.
7. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je R6 vodonik ili radikal formule u čemu s jest celi broj jednak nuli ili 1; r je celi broj jednak 1 ili 2.
8. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je R7 vodonik ili Ar.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je R1 vodonik, halo, alkil ili Het; R2 je alkil, alkiloksi po izboru supstituisan sa mono ili di(alkil)amino ili radikalom formule u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, N-R10, t je celi broj jednak 1 ili 2, i R10 vodonik, alkil, hidroksil, alkil supstituisan sa jednim ili dva Het, alkil supstituisan sa jednim ili dva Ar, Het-C(=O)-; Ar; Het; radikal formule u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, N-R10; t je celi broj jednak 1 ili 2, u čemu je R10 vodonik, alkil, hidroksil, alkil supstituisan sa jednim ili dva Het, alkil supstituisan sa jednim ili dva Ar, Het-C(=O)-; R3 je Ar ili Het, svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, pri čemu su ti supstituenti halo; R4 i R5 su svaki alkil; R6 je vodonik, fenil, benzil ili 4-metilbenzil; R7 je vodonik ili fenil; R8 je vodonik; R9 je okso.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da R1 je vodonik, halo, haloalkil, cijano, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; p je celi broj jednak 1, 2 ili 3; R2 je vodonik; alkil; hidroksi; tio; alkiloksi po izboru supstituisan sa amino ili mono ili di(alkil)amino ili radikalom formule u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, S, N-R10 i t je celi broj jednak 1 ili 2, i istočkana linija predstavlja vezu po izboru; alkiloksialkiloksi; alkiltio; mono ili di(alkil)amino u čemu alkil može po izboru da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između alkiloksi ili Ar ili Het ili morfolinil ili 2-oksopirolidinil; Het ili radikala formule u čemu Z jest CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t je celi broj jednak 1 ili 2; i istočkana linija predstavlja vezu po izboru; R3 je alkil, Ar, Ar-alkil, Het ili Het-alkil; q je celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; X je direktna veza; R4 i R5 svaki nezavisno su vodonik, alkil ili benzil; ili R4 i R5 zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da čine radikal izabran iz grupe koja sadržava pirolidinil, 2H-pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, imidazolidinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, svaki od pomenutih prstena po izboru supstituisan sa alkil, halo, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil i pirimidinil; R6 je radikal formule u čemu s jest celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; r je celi broj jednak 1, 2, 3, 4 ili 5; i R11 je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; ili dva susedna R11 radikala mogu da se zajedno uzmu da sa fenilnim prstenom na kojeg su vezani čine naftil; R7 je vodonik, alkil, Ar ili Het; R8 je vodonik ili alkil; R9 je okso; R10 je vodonik, alkil, aminokarbonil, mono- ili di(alkil)aminokarbonil, Ar, Het, alkil supstituisan sa jednim ili dva Het, alkil supstituisan sa jednim ili dva Ar, Het-C(=O)-; alkil je ravan ili račvast zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravan ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može po izboru da bude supstituisan sa halo, hidroksi, alkiloksi ili okso; Ar je homoprsten izabran iz grupe koja sadržava fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki po izboru supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koja sadržava hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, alkilkarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil; Het je monociklični heteroprsten izabran iz grupe koja sadržava N-fenoksipiperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklični heteroprsten izabran iz grupe koja sadržava kvinolinil, kvinoksalinil, indolil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ili benzo[1,3]dioksolil; svaki monociklični ili biciklični heteroprsten može po izboru da bude supstituisan na atomu ugljenika sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja sadržava halo, hidroksi, alikil ili alkiloksi; halo je supstituent izabran iz grupe koja sadržava fluoro, hloro, bromo i jodo i haloalkil je ravni ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklični zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika, u čemu su jedan ili više atoma ugljenika supstituisani sa jednim ili više halo atoma.
11. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da jedinjenje jest jedinjenje formule (Ia).
12. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je alkil ravni ili račvasti zasićeni radikal ugljovodonika koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika.
13. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je namenjeno da se koristi kao lek.
14. Kompozicija naznačena time da sadržava farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao activni sastojak, terapeutski delotvornu količinu jedinjenja kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 12.
15. Korišćenje jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 12 ili kompozicije prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time da služi u proizvodnji leka za lečenje mikobakterijskih bolesti.
16. Korišćenje prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time da je mikobakterijska bolest uzrokovana sa Mycobacterium tuberculosis.
17. Proces za pripremu jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je okarakterisan a) reagovanjem intermedijera formule (II) sa H-R2a ili sa podesnom formom soli od H-R2a, po izboru u prisustvu podesnog rastvarača i po izboru u prisustvu podesne baze u čemu W1 predstavlja podesnu odlaznu grupu, u čemu R2a predstavlja alkoksi; radikal formule čemu su t i Z kako je definisano u patentnom zahtevu 1; alkiloksi supstituisan sa radikalom formule čemu su t i Z kako je definisano u patentnom zahtevu 1; mono ili di(alkil)amino u čemu alkil može po izboru da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, od kojih je svaki nezavisno izabran između alkiloksi ili Ar ili Het ili morfolinil ili 2-oksopirolidinil; i u čemu su R1, R3 do R7, p, q i X kako je definisano u patentnom zahtevu 1; b) reagovanjem intermedijera formule (II) sa R2b-B(OH)2 u prisustvu podesnog katalizatora, podesnog rastvarača i podesne baze u čemu W1 predstavlja podesnu odlaznu grupu, u čemu R2b predstavlja Het ili alkil i u čemu su R1, R3 do R7, p, q i X kako je definisano u patentnom zahtevu 1; c) reagovanjem intermedijera formule (II) sa u prisustvu podesnog katalizatora, podesnog rastvarača i podesne baze, u čemu W1 predstavlja podesnu odlaznu grupu i u čemu su R1, R3 do R7, p, q i X kako je definisano u patentnom zahtevu 1; d) reagovanjem intermedijera formule (III) sa intermedijerom formule (IV) u prisustvu podesnog sredstva za sprezanje, podesnog rastvarača i po izboru u prisustvu podesne baze, u čemu W2 predstavlja podesnu odlaznu grupu i u čemu su R1 do R7, p i q kako je definisano u patentnom zahtevu 1; e) reagovanjem intermedijera formule (II) sa podesnom kiselinom u prisustvu podesnog rastvarača, u čemu W1 predstavlja podesnu odlaznu grupu i u čemu su R1, R3 do R7, p, q i X kako je definisano u patentnom zahtevu 1; f) konvertovanjem jedinjenja formule (Ia-5) u jedinjenje formule (Ia-6), reagovanjem sa u prisustvu podesnog katalizatora, podesnog rastvarača i podesne baze, u čemu su R2 do R7, p, q i X kako je definisano u patentnom zahtevu 1; g) konvertovanjem jedinjenja formule (Ia-5) u jedinjenje formule (Ia-7), reagovanjem sa Sn(CH3)4 u prisustvu podesnog katalizatora i podesnog rastvarača, u čemu su R2 do R7, p, q i X kako je definisano u patentnom zahtevu 1; ili, ako se želi, konvertovanjem jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) jedno u drugo pomoću transformisanja poznatih u struci, i nadalje, ako se želi, konvertovanjem jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u terapeutski aktivne netoksične kisele adicione soli pomoću tretmana kiselinom, ili u terapeutski aktivne netoksične bazične adicione soli pomoću tretmana bazom, ili obrnuto, konvertovanjem forme kisele adicione soli u slobodnu bazu pomoću tretmana bazom, ili konvertovanjem forme bazične adicione soli u slobodnu kiselinu pomoću tretmana kiselinom; i, ako se želi, pripremom stereohemijski izomernih formi, kvaternih amina, tautomernih formi ili N-oksidnih formi od toga.
MEP-2009-351A 2004-01-23 2005-01-21 Derivati kvinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora ME01065B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53890704P 2004-01-23 2004-01-23
PCT/EP2005/050271 WO2005070430A1 (en) 2004-01-23 2005-01-21 Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
EP05701589A EP1711181B1 (en) 2004-01-23 2005-01-21 Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01065B true ME01065B (me) 2012-10-20

Family

ID=34807238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2009-351A ME01065B (me) 2004-01-23 2005-01-21 Derivati kvinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7902225B2 (me)
EP (1) EP1711181B1 (me)
JP (1) JP4879755B2 (me)
KR (1) KR101160182B1 (me)
CN (1) CN1909907B (me)
AP (1) AP2507A (me)
AT (1) ATE444068T1 (me)
AU (1) AU2005205935B2 (me)
BR (1) BRPI0507065B8 (me)
CA (1) CA2553269C (me)
CY (1) CY1109677T1 (me)
DE (1) DE602005016890D1 (me)
DK (1) DK1711181T3 (me)
EA (1) EA011277B1 (me)
ES (1) ES2333730T3 (me)
HR (1) HRP20090673T1 (me)
IL (1) IL177012A (me)
ME (1) ME01065B (me)
NO (1) NO337814B1 (me)
NZ (1) NZ547615A (me)
PL (1) PL1711181T3 (me)
PT (1) PT1711181E (me)
RS (1) RS51074B (me)
SG (1) SG166019A1 (me)
SI (1) SI1711181T1 (me)
UA (1) UA86952C2 (me)
WO (1) WO2005070430A1 (me)
ZA (1) ZA200606066B (me)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA011277B1 (ru) * 2004-01-23 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий
JO2855B1 (en) 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2952B1 (en) * 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2970B1 (en) 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2685B1 (en) 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO2725B1 (en) * 2006-12-06 2013-09-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO3271B1 (ar) 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2684B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
CA2711912A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Jyoti Chattopadhyaya Quinoline, naphthalene and conformationally constrained quinoline or naphthalene derivates as anti-mycobacterial agents
EP2414353A1 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Basf Se Isoxazoline compounds for combating invertebrate pests
US9085557B2 (en) 2010-05-06 2015-07-21 Council Of Scientific And Industrial Research Quinolylpiperazino substituted thiolactone compounds and process for the preparation thereof
TW201210597A (en) * 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
ES2607879T3 (es) 2012-04-27 2017-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
CN104254527B (zh) 2012-04-27 2017-05-31 詹森药业有限公司 抗菌的喹啉衍生物
ES2704744T3 (es) 2012-06-13 2019-03-19 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
ES2619610T3 (es) 2012-10-16 2017-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de ROR-gamma-t de quinolinilo enlazado con heteroarilo
CA2888485C (en) 2012-10-16 2021-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t
MY189505A (en) 2012-10-16 2022-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of roryt
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
ES2742843T3 (es) 2013-10-15 2020-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t
BR112016008215A2 (pt) * 2013-10-15 2017-09-26 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de quinolinila ligados por alquila de roryt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9938292B2 (en) * 2014-03-24 2018-04-10 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd Quinoline derivatives as SMO inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
KR101716239B1 (ko) 2015-02-12 2017-03-28 사단법인대한결핵협회 마이코박테리아의 성장 증진용 조성물 및 방법
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX373169B (es) 2015-02-20 2020-04-24 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblástico (fgfr).
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
CN108558858A (zh) * 2018-05-23 2018-09-21 成都师范学院 硝基呋喃类抗结核化合物
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI891666B (zh) 2019-10-14 2025-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
WO1998018326A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Department Of The Army, U.S. Government Compounds, compositions and methods for treating antibiotic-resistant infections
US6103905A (en) 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
EP1144404A1 (en) 1999-01-20 2001-10-17 Smithkline Beecham Plc Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
AR040336A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
ATE463482T1 (de) * 2002-07-25 2010-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinderivate und deren verwendung als mycobakterielle inhibitoren
EA011211B1 (ru) * 2003-11-20 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н. В. 7-фенилалкилзамещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза)полимеразы
EA009875B1 (ru) * 2003-11-20 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы
AU2004295059B2 (en) * 2003-12-05 2010-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
EA010592B1 (ru) * 2003-12-10 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-замещённые циклогексилалкил 2-замещённые хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы
EA011277B1 (ru) * 2004-01-23 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий
JO2952B1 (en) * 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
EA011277B1 (ru) 2009-02-27
EA200601364A1 (ru) 2006-12-29
EP1711181B1 (en) 2009-09-30
JP4879755B2 (ja) 2012-02-22
KR20070001929A (ko) 2007-01-04
JP2007518776A (ja) 2007-07-12
ATE444068T1 (de) 2009-10-15
BRPI0507065A (pt) 2007-06-12
ES2333730T3 (es) 2010-02-26
US20070093478A1 (en) 2007-04-26
HRP20090673T1 (hr) 2010-01-31
EP1711181A1 (en) 2006-10-18
SI1711181T1 (sl) 2010-01-29
SG166019A1 (en) 2010-11-29
KR101160182B1 (ko) 2012-06-26
WO2005070430A1 (en) 2005-08-04
AP2006003694A0 (en) 2006-08-31
CY1109677T1 (el) 2014-08-13
NO337814B1 (no) 2016-06-27
AU2005205935B2 (en) 2011-06-02
IL177012A0 (en) 2008-04-13
CA2553269A1 (en) 2005-08-04
CN1909907A (zh) 2007-02-07
UA86952C2 (uk) 2009-06-10
NZ547615A (en) 2009-08-28
ZA200606066B (en) 2007-11-28
DK1711181T3 (da) 2010-02-01
PL1711181T3 (pl) 2010-02-26
BRPI0507065B8 (pt) 2021-05-25
AP2507A (en) 2012-11-16
CA2553269C (en) 2012-07-10
PT1711181E (pt) 2009-12-29
US20110124870A1 (en) 2011-05-26
HK1099223A1 (zh) 2007-08-10
NO20063748L (no) 2006-08-22
RS51074B (sr) 2010-10-31
AU2005205935A1 (en) 2005-08-04
CN1909907B (zh) 2010-06-23
US7902225B2 (en) 2011-03-08
IL177012A (en) 2012-03-29
DE602005016890D1 (de) 2009-11-12
BRPI0507065B1 (pt) 2019-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME01065B (me) Derivati kvinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora
CA2554049C (en) Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors
AU2005206330B2 (en) Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors
HK1099223B (en) Quinoline derivatives and use thereof in manufacture of mycobacterial inhibitors
HK1099297B (en) Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors
MXPA06008315A (en) Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
HK1100927B (en) Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors
MXPA06008313A (en) Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors