JP4806353B2 - ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼインヒビターとしての6−置換2−キノリノンおよび2−キノキサリノン - Google Patents
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Description
本発明は、PARPのインヒビターに関し、そして化合物および開示する化合物を含有する組成物を提供する。さらに本発明は開示するPARPインヒビターを例えば薬剤として使用する方法を提供する。
核酵素であるポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ−1(PARP−1)は、PARP−1および最近同定された幾つかの新規ポリ(ADP−リボシル化)酵素からなるPARP酵素ファミリーのメンバーである。またPARPはポリ(アデノシン5’−ジホスホ−リボース)ポリメラーゼまたはPARS(ポリ(ADP−リボース)シンセターゼ)とも呼ばれている。
1)の生産を抑制する。そのような活性はPARPインヒビターにより現される強い抗炎症効果の下にある。PARP阻害は好中球の傷害組織への移動および侵襲を防止することにより壊死を減少させることができる。
ルタメートまたは血管発作(vascular stroke)後に神経傷害を遮断するグルタミン酸受容体アンタゴニスト(すなわち、グルタメートがその受容体に結合するか、または活性化することを遮断する)であるNMDAで処置した大脳皮質カルチャーでの知見を含む。NMDA、AMPA、カイニン酸およびMGR受容体を遮断することにより興奮毒性を防止する試みは、各受容体がグルタメートが結合できる多くの部位を有するので難しいことが明らかとなり、したがってグルタメートがすべての受容体に結合することを防止し、そしてこの理論を試験することを可能にするアンタゴニストまたは汎用的アンタゴニストの効果的混合を見いだすことは困難であった。さらに受容体の遮断に効果的な多くの組成物は、動物にも毒性である。このように現在、グルタメート異常(glutamate abnormality)に関する効果的な処置は知られていない。
腫瘍細胞の感受性の強化を導くはずである。
1990年6月6日に公開された特許文献2は、(1H−アゾール−1−イルメチル)置換キノリン、キナゾリンまたはキノキサリン誘導体を開示する。記載された化合物は、レチン酸の血漿排除を抑制する。より詳細には、化合物3−エチル−6−[2−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル]−2(1H)−キノキサリノン(本出願の化合物番号20)、3−エチル−6−[1−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルプロピル]−2(1H)−キノキサリノン(本出願の化合物番号21)、6−[2−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル]−3−(2−チエニル)−2(1H)−キノキサリノン(本出願の化合物番号22)、6−[2−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル]−3−(チエニル)−2(1H)−キノキサリノン(本出願の化合物番号23)、6−[1−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルプロピル]−3−(3−チエニル)−2(1H)−キノキサリノン(本出願の化合物番号24)、および6−[1−(1H−イミダゾール−1−イル)ペンチル]−3−メチル−2(1H)−キノキサリノン(本出願の化合物番号25)が開示された。
参考文献
本発明は、式(I)
nは0、1または2であり;
XはNまたはCR5であり、ここでR5は水素であるか、またはR1と一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の二価の基を形成することができ;
R1はC1−6アルキルまたはチエニルであり;
R2は水素またはヒドロキシであるか、またはR3またはR4と一緒になって=Oを形成することができ;
R3は
−(CH2)s−NR6R7 (a−1)
−O−H (a−2)
−O−R8 (a−3)
−S−R9 (a−4)または
−C≡N (a−5)
ここで
sは0、1、2または3であり;
R6は−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、ピペリジニル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チエニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;
R7は水素またはC1−6アルキルであり;
R8はC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;そして
R9はジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルである、
から選択される基であるか、あるいは
R3は式
−Z− (b−1)
式中
Zは
各R10は独立して水素、C1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、
から選択される複素環式環系である、
の基であり;
R4は水素、C1−6アルキル、フラニル、ピリジニル、アリールC1−6アルキル、または
アリールはフェニル、またはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシで置換されたフェニルであるが、ただしnが0であり、XがNであり、R2が水素であり、R3が式(b−1)の基であり、Zが複素環式環系(c−2)または(c−4)であり(ここで該複素環式環系Zは、窒素原子で分子の残りと結合しており)、そしてR10が水素である場合、R4はC1−6アルキルまたはピリジニル以外である]
の化合物、そのN−オキシド形、付加塩および立体化学的異性体に関する。
ばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン塩、および例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。
物からなる:
a)nが0または1であり;
b)XがNまたはCR5であり、ここでR5が水素であり;
c)R3が(a−1)、(a−2)または(a−3)から選択される基であるか、または式(b−1)の基、すなわち−Z−であり;
d)sが0、1または2であり;
e)R6が−CHO、C1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;
f)R8がC1−6アルキルであり;
g)R3が式(b−1)の基である時、Zは式(c−2)または(c−4)から選択される複素環式環系であり;そして
h)各R10が独立して水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノである。
a)nが0であり;
b)XがNまたはCR5であり、ここでR5が水素であり;
c)R1がC1−6アルキルであり;
d)R2が水素またはヒドロキシであるか、またはR4と一緒になって=Oを形成することができ;
e)R3が(a−1)または(a−2)から選択される基であり;
f)sが0または1であり;
g)R6が−CHOまたはC1−6アルキルであり;そして
h)R4が水素、C1−6アルキルまたは
(i)式(I)の化合物の異なる式(I)の化合物への転換;
(ii)式(I)の化合物のその対応する許容され得る塩またはN−オキシドへの転換;(iii)式(I)の化合物の製薬学的に許容され得る塩またはN−オキシドの、元の式(I)の化合物への転換;
(iv)式(I)の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩またはN−オキシドの立体化学異性体の調製。
Zで定義する適切な複素環式環系を形成する式(VII)の中間体は、R3が式(b−1)の基であるか、またはsが0以外である式(a−1)の基(本明細書ではRgを指す)である式(VI)の中間体を、例えばテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒の存在下で、水性酸溶液中で中間体(VI)を撹拌するような技術的に知られている方法に従い加水分解することにより調製できる。適切な酸は例えば塩酸である。
nは0、1または2であり;
XはNまたはCR5であり、ここでR5は水素であるか、またはR1と一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の二価の基を形成することができ;
R1はC1−6アルキルまたはチエニルであり;
R2は水素またはヒドロキシであるか、またはR3またはR4と一緒になって=Oを形
成することができ;
R3は
−(CH2)s−NR6R7 (a−1)
−O−H (a−2)
−O−R8 (a−3)
−S−R9 (a−4)または
−C≡N (a−5)
ここで
sは0、1、2または3であり;
R6は−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、ピペリジニル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チエニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;
R7は水素またはC1−6アルキルであり;
R8はC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;そして
R9はジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルである、
から選択される基であるか、あるいは
R3は式
−Z− (b−1)
式中
Zは
各R10は独立して水素、C1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、
から選択される複素環式環系である、
の基であり;
R4は水素、C1−6アルキル、フラニル、ピリジニル、C1−6アルキル、または
アリールはフェニル、またはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシで置換されたフェニルである]
の化合物、そのN−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩および立体化学的異性体である。
体、沈殿防止剤等を使用することができる。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透強化剤および/または適当な湿潤剤を、場合により任意の性質の適当な添加剤をわずかな比率で組み合わせて含んで成り、この添加剤は皮膚に対して有意な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ/または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット-オン(spot−on)として、軟膏として投与することができる。前記の製薬学的組成物は、投与の容易さおよび投薬容量の均一性から、単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書および請求の範囲で使用する単位剤形は、単位投薬用量として適当な物理的に分かれた単位を称し、各単位は必要な製薬学的担体と一緒になって所望する治療効果を生成するように計算された予め定めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は錠剤(刻み目付き、またはコート錠剤を含む)、カプセル、ピル、粉末小袋、カシェ剤、注入可能な溶液または懸濁液等、茶サジ一杯、大匙一杯等、およびそれらが多数に分けられたものである。
DNA修復メカニズムを防止する;および種々の他の有力な作用機作が疾患の処置における放射線増感物質について仮定されてきた。
今後、“BuLi”はブチル−リチウムと定義し、“DCM”はジクロロメタンと定義し、“DIPE”はジイソプロピルエーテルと定義し、“DMF”はN,N−ジメチルホルムアミドと定義し、“EtOAc”は酢酸エチルと定義し、“EtOH”はエタノールと定義し、“MEK”はメチルエチルケトンと定義し、“MeOH”はメタノールと定義し、そして“THF”はテトラヒドロフランと定義する。
A.中間体化合物の調製
実施例A1
a)中間体1の調製
b)中間体2の調製
実施例A2
中間体3および4の調製
実施例A3
a)中間体5の調製
b)中間体6の調製
c)中間体7の調製
実施例A4
中間体8の調製
実施例A5
a)中間体9の調製
して蒸発させた。残渣をEtOAc/ジエチルエーテルから結晶化して、19g(59%)の中間体9を得た。
b)中間体10の調製
c)中間体11の調製
d)中間体12の調製
B.最終化合物の調製
実施例B1
最終化合物1の調製
実施例B2
最終化合物2の調製
実施例B3
最終化合物3の調製
実施例B4
最終化合物4の調製
実施例B5
最終化合物5の調製
実施例B6
最終化合物6の調製
実施例B7
最終化合物7の調製
PARP−1阻害活性のインビトロシンチレーション近位アッセイ(SPA)
本発明の化合物を、SPA技法(アマシャム ファルマシア バイオテック(Amersham Pharmacia Biotech)の登録商標)に基づくインビトロアッセイで試験した。
90分のインキュベーション後、反応は1.45gのNaClを加え、続いてさらに58℃で15分間インキュベーションすることにより停止した。反応混合物は氷上で冷却し、そして4℃でそれぞれ1.5および2時間、1.5リットルの0.2M KClに対して、そして2度目に1.5リットルの0.01M KClにそれぞれ1.5および2時間透析した。混合物をアリコートに分け、そして−20℃で保存した。ヒストン(1mg/ml、II−A型、供給元:シグマ)は、アマシャムのビオチン化キットを使用してビオチン化し、そしてアリコートとして−20℃にて保存した。100mg/mlSPAポリ(ビニルトルエン)(PVT)ビーズ(供給元:アマシャム)のストック溶液を、PBS中に作成した。[3H]−NAD+のストック溶液は、120μlの[3H]−NAD+(0.1mCi/ml、供給元:NEN)を6mlのインキュベーションバッファー(50mM Tris/HCl、pH8;0.2mM DTT;4mM MgCl2)に加えることにより作成した。4mM NAD+(供給元:ロッシュ(Roche))の溶液をインキュベーションバッファー(−20℃に冷却した水中100mMのストック溶液から)中に作成した。PARP−1酵素は、技術的に知られている技法、すなわちヒト肝臓cDNAから出発したタンパク質のクローニングおよび発現を使用して生産した。参考文献を含め、使用したPARP−1酵素のタンパク質配列に関する情報は、Swiss−Protデータベース中に、主要寄託番号P09874で見いだすことができる。ビオチン化ヒストンおよびPVT−SPAビーズは混合し、室温で30分間プレインキュベーションした。PARP−1酵素(濃度はロットに依存する)を、ニックDNAと混合し、そして混合物を4℃で30分間プレインキュベーションした。この等部のヒストン/PVT−SPAビーズ溶液およびPARP−1酵素/DNA溶液を混合し、そして75μlの混合物をDMSO中1μlの化合物および25μlの[3H]−NAD+と一緒になって96ウェルのマイクロタイタープレート中の各ウェルに加えた。インキュベーション混合物中の最終濃度は、ビオチン化ヒストンについて2μg/ml、PVT−SPAビーズについて2mg/ml、ニックDNAについて2μg/ml、そしてPARP−1酵素について5から10μg/mlの間であった。混合物を室温で15分間インキュベーションした後、反応はインキュベーションバッファー中100μlの4mM NAD+(最終濃度2mM)を加え、そしてプレートを混合することにより停止した。
本発明の化合物は、ADP−リボシル供与体として[32P]−NADを使用したヒストンのポリ(ADP−リボシル)化活性により、PARP−1活性を評価するインビトロ
濾過アッセイで試験した(ニックDNAの存在下で誘発される)。放射性リボシル化ヒストンをトリクロロ酢酸(TCA)で96ウェルフィルタープレート中で沈殿させ、そして取り込まれた[32P]をシンチレーションカウンターを使用して測定した。
Claims (13)
- 式(I)
nは0、1または2であり;
XはNまたはCR5であり、ここでR5は水素であるか、またはR1と一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の二価の基を形成することができ;
R1はC1−6アルキルまたはチエニルであり;
R2は水素またはヒドロキシであるか、またはR3またはR4と一緒になって=Oを形成することができ;
R3は
−(CH2)s−NR6R7 (a−1)
−O−H (a−2)または
−O−R8 (a−3)
ここで
sは0、1、2または3であり;
R6は−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チエニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;
R7は水素またはC1−6アルキルであり;
R8はC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであるか、あるいは
R3は式
−Z− (b−1)
式中
Zは
各R10は独立して水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノである、
から選択される複素環式環系である、
の基であり;
R4は水素、C1−6アルキル、フラニル、ピリジニル、アリールC1−6アルキル、または
アリールはフェニル、またはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシで置換されたフェニルであるが、ただしnが0であり、XがNであり、R2が水素であり、R3が式(b−1)の基であり、Zが複素環式環系(c−2)または(c−4)であり(ここで該複素環式環系Zは、窒素原子で分子の残りと結合しており)、そしてR10が水素である場合、R4はC1−6アルキルまたはピリジニル以外であり、
但し以下の化合物は除外される
- nが0または1であり;XがNまたはCR5であり;R5が水素であり;sが0、1または2であり;R6が−CHO、C1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、またはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;R8がC1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R 3 が(a−1)、(a−2)または(a−3)から選択される基である請求項1に記載の化合物。
- 薬剤として使用するための請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物。
- 製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容され得る担体および請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物が完全に混合される、請求項7に記載の製薬学的組成物の調製法。
- 化学増感または放射線増感のための薬剤を製造するための化合物の使用であって、該化合物が式(I)
nは0、1または2であり;
XはNまたはCR5であり、ここでR5は水素であるか、またはR1と一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の二価の基を形成することができ;
R1はC1−6アルキルまたはチエニルであり;
R2は水素またはヒドロキシであるか、またはR3またはR4と一緒になって=Oを形成することができ;
R3は
−(CH2)s−NR6R7 (a−1)
−O−H (a−2)または
−O−R8 (a−3)
ここで
sは0、1、2または3であり;
R6は−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チエニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;
R7は水素またはC1−6アルキルであり;
R8はC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;そして
から選択される基であるか、あるいは
R3は式
−Z− (b−1)
式中
Zは
各R10は独立して水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノである、
から選択される複素環式環系である、
の基であり;
R4は水素、C1−6アルキル、フラニル、ピリジニル、アリールC1−6アルキル、または
アリールはフェニル、またはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシで置換されたフェニルである]
の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩または立体化学的異性体である上記使用。 - 薬剤が化学増感のためである請求項9に記載の使用。
- 薬剤が放射線増感のためである請求項9に記載の使用。
- 請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物を化学治療薬と共に含んでなる医薬組成物。
- 化学増感または放射線増感のための薬剤の製造のための請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物使用。
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