JPH02223579A - （１ｈ―アゾール―１―イルメチル）置換されたキノリン、キナゾリンまたはキノキサリン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許番号４，８５９，６８４に相当する１９８８年
３月３日に公告されたヨーロッパ特許出願番号２６０，
７４４には、男性ホルモン生合成抑制剤として有用な化
合物である（ＬＨ−アゾール１−イルメチル）置換され
たベンズイミダゾール誘導体類が記載されている。本発
明の化合物はこの引用技術の化合物とは、前者がベンズ
イミダゾールの代わりにキノリン、キノリノン、キナゾ
リンまたはキノキサリン部分を含有していること並びに
それらの好ましい予期せぬ薬学的性質の点で異なってい
る。特に本発明の化合物はレチノン酸類（ｒｅｔｉｎｏ
ｉｃ　ａｃｉｄｓ）の血漿除去を抑制する。さらに、本
発明のある種の化合物が黄体ホルモンからのアンドロゲ
ンの生成を抑制しおよび／または哺乳動物中での男性ス
テロイド類からのエストロゲン類の生成に触媒作用を与
える酵素である複合アロマターゼの活性を抑制すること
も示された。

本発明は、式 ［式中、 Ｘ　ｌ　＝　Ｘ　２−は式 ％式％（） を有する二価の基であり、 Ｒは水素またはＣＩ−１アルキルであり、Ｙは水素、Ｃ
＋−＋ｏアルキル、Ｃ３−、シクロアルキル、Ａｒ’、
Ａｒ２−ＣＩ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたは
Ｃ２−６アルキニルであり、 ２は式 ％式％（３） Ｒ１、Ｒ４およびＲＩＧはそれぞれ独立して、水素、Ｃ
＋−ａアルキルまたはＡｒ”−Ｃ，−、アルキルであり
、 Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１２はそれぞれ独立して、水
素、Ｃ’ｌ−６アルキルまたはＡｒ２であり、Ｒ３、Ｒ
６およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ３−
６アルキルであり、 Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６ア
ルキル、Ｃｌ−６アルキルオキシ、ハロ、アミノ、また
はモノもしくはジー（Ｃｌ−。アルキル）アミノである
か、或いは Ｚは式 ％式％（６） Ｒ”、Ｒ１７およびＲ”はそれぞれ独立して、水素、ハ
ロ、Ｃ，−６アルキル、トリフルオロメチル、ＣＩ−６
アルキルオキシ、Ａｒ２Ａｒ”−Ｃ□−。アルキル、ア
ミン、またはモノもしくはジー（Ｃｌ−ａアルキル）ア
ミノであＲ１４、ＲｌＭおよびＲ２＋はそれぞれ独立し
て、水素、Ｃ２−。アルキル、Ａｒ２またはＡｒ２−ｃ
、−、アルキルであり、 ＲＩ５、ＲＩＭおよびＲ”はそれぞれ独立して、水素、
Ｃ１−６アルキルまたは Ａｒ２−Ｃｌ−ａアルキルであり、 Ｒ１９は水素またはＣ１−、アルキルであり、Ｒ２３は
水素、Ｃ１−６アルキル、 Ａｒ２−Ｃ，６アルキル、アミノまたはモノ（Ｃｌ−６
アルキル）アミノであり、Ｘ３はＯまたはＳであるか、
或いは Ｚは式 ％式％（３） Ｒ２４は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、０１−６アル
キルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジー（Ｃｌ−ａア
ルキル）アミノ、Ａｒ２またはイミダゾリルであり、 Ｒ２６は水素、Ｃ，−６アルキルまたはＡｒ’であり、 Ｒ２６およびＲ３０はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−
６アルキル、Ａｒ２　Ｃ１−６アルキル、アミノまたは
モノ（Ｃ＋−６アルキル）アミノであり、 Ｒ”およびＲ”はそれぞれ独立して、水素、Ｃ＋−Ｓア
ルキル、Ａｒ’、Ｃ１−６アルキルカルポニル、Ａｒ２
−カルボニル、Ｃ４１アルキルオキシカルボニル、カル
ボキシル、Ｃ，−６アルキルオキシカルポニルーＣ＋−
ｔアルキル、アミノカルボニルまたはシアンであり、Ｒ
２Ｂ、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３′はそれぞれ
独立して、水素、０１−〇アルキルまたはＡｒ２−Ｃ，
、アルキルであり、 ｎはＯまたは１であり、そして Ａｒ’はフェニル、置換されたフェニル、ナフタレニル
、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、
フラニルまたはチアゾリルであり、そしてＡｒ２はフェ
ニルまたは置換されたフェニルであり、Ａｒ’およびＡ
ｒ２中の該置換されたフェニルはハロ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、Ｃｌ−６アルキル、Ｃｌ−ａアルキ
ルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジー（Ｃｌ
−６アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシル、ホルミ
ルおよびＣ１−６アルキルオキシカルポニルからそれぞ
れ独立して選択されるＬ　２または３個の置換基で置換
されているコ の新規な化学化合物類、それらの薬学的に許容可能な酸
付加塩類およびそれの立体化学的異性体形に関するもの
である。

本発明を要約すれば、（ＩＨ−アゾール−イルメチル）
置換されたキノリン、キナゾリンまたはキノキサリン誘
導体類、それらを含有している組成物、並びに上皮組織
の過度の増殖および／または異常な分化により特徴づけ
られている疾病に罹っている哺乳動物の治療方法、並び
に（ＩＨ−アゾール−イルメチル）置換されたキノリン
、キナゾリンまたはキノキサリン誘導体類の製造方法で
ある。

前記の定義中で使用されているハロという語はフルオロ
、クロロ、ブロモおよびアイオドを総称しており、ｒｃ
、６アルキル」という語は炭素数が１〜６の直鎖もしく
は分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、
■−メチルエチル、１．１−ジメチルエチル、プロピル
、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どを包含することを意味し、’Ｃｌ−１゜アルキル」は
「Ｃ１，，６アルキル」の炭素数が１−１０の高級同族
体を包含することを意味し、’Ｃ３−７シクロアルキル
」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを総称し、「Ｃ２
−６アルケニル」は炭素数が２〜６の１個の二重結合を
含有している直鎖もしくは分枝鎖状の炭化水素基、例え
ばエチニル、２プロペニル、３−ブテニノ呟２−ブテニ
ル、２ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２ブ
テニルなどを定義しており、’Ｃ２−６フルキニル」は
炭素数が２〜６の１個の三重結合を含有している直鎖も
しくは分枝鎖状の炭化水素基、例えば２−プロピニル、
２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、４−ペンチニルなどを定義している。

以下ではＩＨ−アゾール−１−イルメチル部分と称され
ている 部分は二環式環系の５．６．７または８位置において置
換されていてもよく、６または７位置が好適であり、６
位置が最も好適であることを理解すべきである。

さらに、Ｚが式（ａ−１）の基である式（Ｉ）の化合物
は式（Ｉ−ａ−１）の化合物として示されており、式（
ａ−２）の化合物は式（Ｉ−Ｃ２）の化合物として示さ
れており、式（ａ−３）の化合物は式（Ｉ−ａ−３）の
化合物として示されており、式（ａ　−４）の化合物は
式（Ｉ　−Ｃ４）の化合物として示されており、Ｚが式
（ｂｌ）の基である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｂｌ）
の化合物として示されており、２が式（ｂ２）の基であ
る式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｂ２）の化合物として示
されており、Ｚが式（ｂ３）の基である式（Ｉ）の化合
物は式（Ｉ−ｂ−３）の化合物として示されており、Ｚ
が式（ｂ４）の基である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｂ
４）の化合物として示されており、２が式（ｂ５）の基
である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｂ５）の化合物とし
て示されており、Ｚが式（ｂ６）の基である式（Ｉ）の
化合物は式（Ｉ−ｂ６）の化合物として示されており、
Ｚが式（ＣＩ）の基である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−
ｃｌ）の化合物として示されており、Ｚが式（ｃ　−２
）の基である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ−２）の化
合物として示されており、Ｚが式（ｃ　−３）の基であ
る式（Ｉ）の化合物は式（１−Ｃ３）の化合物として示
されており、Ｚが式（Ｃ４）の基である式（Ｉ）の化合
物は式（Ｉ−Ｃ４）の化合物として示されており、モし
てＺが式（ｃ−５）の基である式（Ｉ）の化合物は式（
ＩＣ−５）の化合物として示されていることにも注意す
べぎである。

上記の酸付加塩類は式（Ｉ）の化合物が生成することの
できる治療的に活性な非毒性の酸付加塩形からなること
を意味している。後者は、塩基形を適当な酸類、例えば
無機酸類、例えばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸、臭
化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など；または有機酸類
、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、ヒドロキ
シプロパン酸、２−オキップロパン酸、エタンジオン酸
、グロパンシオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブ
テンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２ヒドロ
キシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオ
ン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３プロパントリカルボ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘ
キサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−
アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などで処理することに
より、簡単に得られる。反対に、塩形をアルカリを用い
る処理により遊離塩基形に転化させることもできる。酸
付加塩という語は、式（１）の化合物が生成することの
できる水和物および溶媒付加形も包括している。そのよ
うな形の例は、例えば水和物、アルコレートなどである
。

式（Ｉ）から、本発明の化合物がそれらの構造において
数種の非対称性炭素原子を有することは明白である。式
（Ｉ）の化合物の純粋な異性体形は混合物から一般的な
分離方法により分離できる。

好適には、特定の立体異性体を希望する場合には、該化
合物は立体選択的製造方法により合成される。

これらの方法は遊離にはエナンチオマー的に純粋な出発
物質を使用する。

さらに、式（Ｉ）の化合物がそれらの構造中に互変異性
体系も含むことができ、従ってこれらの化合物はそれら
の各互変異性体形で存在できることも明白である。

本発明の特別な化合物は、Ｒが水素またはＣ１−、アル
キルであり、および／またはＹが水素、Ｃ＋−６アルキ
ル、Ｃ３−、シクロアルキル、フェニル、置換されたフ
ェニル、ピリジニル、イミダゾリルまたはチエニルであ
り；および／またはＺが式％式％） Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”およびＲ１２がそれぞれ独立して水素
またはＣ＋−ｔアルキルであり、そしてＲ７およびＲ９
がそれぞれ独立して水素、Ｃ，、アルキル、Ｃ１−４ア
ルキルオキシまたはハロであるか；およ＝４３ び／または２が式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）
、（ｂ−４）、（ｂ−５）または（ｂ−６）の基であり
、ここでＲＩ３が水素、Ｃｌ−４アルキル、トリフルオ
ロメチルまたはフェニルであり　Ｒ１４が水素、Ｃ１−
４アルキル、フェニルまたはフェニル０１−、アルキル
であり　Ｒ１５が水素またはフェニルで置換されたＣ１
−４アルキルであり、Ｒ”、Ｒ１７、Ｒ”ＲＩ９および
Ｒ”がそれぞれ独立して水素または０１−、アルキルで
あり、Ｒ２１が水素、Ｃ１−、アルキルまたはフェニル
Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ２２が水素、アミノまたは
モノもしくはジ（ＣＩ−４アルキルアミノ）であり、そ
してＲ２３が水素であるか；および／またはＺが式（ｃ
−１）、（ｃ−２）、（Ｃ−３）、（ｃ−４）または（
Ｃ−５）の基であり、ここでＲ”が水素、Ｃ□−、アル
キル、７１口、Ｃ，４アルキルオキシ、アミン、七ノー
もしくはジ（ＣＩ−４アルキルアミノ）、フェニル、置
換されたフェニルまたはイミダゾリルであり、Ｒ２５が
水素、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたは置換されたフ
ェニルであり、Ｒ２６が水素、Ｃ１，−４アルキル、ア
ミノ、Ｃ，−４アルキルアミノまたはフェニルもしくは
置換されたフェニルで置換されたＣ５−４アルキルであ
り、Ｒ２７が水素、ＣＩ□アルキル、Ｃ，、アルキルオ
キシカルボニルＣ１−４アルキル、フェニル、置換され
たフェニル、カルボキシル、Ｃｌ−４アルキルオキシカ
ルボニル、カルボキシル、フェニルカルボニル、置換さ
れたフェニルカルボニル、ナフタレニル、チエニル、フ
ラニル、ピリジニルまたはイミダゾリルであり、Ｒ１８
およびＲ”がそれぞれ独立して水素またはＣｌ−４アル
キルであり、Ｒ３°が水素、Ｃ１□アルキル、アミノま
たはフェニルもしくは置換されたフェニルで置換された
Ｃ１−、アルキルであり、Ｒ３１が水素、Ｃ、−、アル
キル、フェニル、置換されたフェニル、Ｃ３−７シクロ
アルキル、ナフタレニル、チエニル、ピリジニルまたは
イミダゾリルであり、Ｒ３２が水素またはＣ２−４アル
キルであり、そしてＲ３３およびＲ３４，５Ｃ両者とも
水素である、式（Ｉ）の化合物である。

より特別な化合物は、　ｘ　Ｉ　＝　ｘ　２−が式（ｘ
）または（ｙ）を有する基であり、そしてＹが水素、Ｃ
ｌ−４フルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、イミダゾリル、ピリジニル、チエニルま
たは任意にハロ、Ｃ１□アルキル、Ｃ１−４アルキルオ
キシおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選
択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよ
いフェニルである上記の特別な化合物である。

上記の小群の化合物の中では、Ｚが式（ａ−１）の基で
あり、ここでＲ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が水素
またはＣ１−、アルキルであり、そしてＹが水素、Ｃ３
，−４アルキルまたは任意に１もしくは２個のハロ原子
で置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合
物、および Ｚが式（ａ−２）の基であり、ここでＲ４、Ｒ５および
Ｒ６が全て水素であり、そしてＹが水素、Ｃ１−４アル
キル、シクロプロピルまたは任意に１もしくは２個のハ
ロ原子で置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）
の化合物、および Ｚが式（ａ−３）の基であり、ここでＲ７が水素、ハロ
またはＣ１−、アルキルオキシであり、Ｒ８が水素であ
り、Ｒ９が水素、Ｃ，−、アルキルまたはＣ８−４アル
キルオキシであり、そしてＹが水素、Ｃ１−、アルキル
、シクロプロピル、シクロヘキシル、イミダゾリル、チ
エニルまたは任意にハロ、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ１
□アルキルオキシおよびトリフルオロメチルからそれぞ
れ独立して選択されるｌもしくは２個のハロ原子で置換
されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物、お
よび Ｚが式（ａ−４）の基であり、ここでＲＩｏおよびＲ１
２が水素であり、そしてＲ目が０１□アルキルであり、
そしてＹが水素であるか、或いはＺが式（ｂ−２）の基
であり、ここでＲ１６が水素であり、Ｒ１６が水素また
はＣｌ−４アルキルであり、モしてＹが水素、Ｃ１□ア
ルキル、シクロプロピル、ピリジニルまたは任意に１も
しくは２個のハロ原子で置換されていてもよいフェニル
である式（Ｉ）の化合物、および Ｚが式（ｂ−３）の基であり、ここでＲ１７がＣ１６ア
ルキルであり、モしてＹがフェニルまたはハロフェニル
である式（Ｉ）の化合物、およびＺが式（ｂ−５）の基
であり、ここでＲ２°が水素であり、Ｒ２１が水素、Ｃ
，−４アルキルまたはフェニルＣ１−４アルキルであり
、そしてＹが水素、フェニルまたはハロフェニルである
式（１）の化合物、および Ｚが式（ｂ−６）の基であり、ここでＲ２２が水素また
はアミノであり、Ｒ１３が水素であり、モしてＹカ水素
、フェニルまたはハロフェニルである式（Ｉ）の化合物
、および Ｚが式（ｃ−１）の基であり、ここでＲ２４が水素、Ｃ
１−、アルキル、Ｃ，、アルキルオキシ、ハロ、アミノ
、ジ（Ｃ＋□アルキル）アミノ、フェニルまたはイミダ
ゾリルであり、Ｒ２５が水素、Ｃ１−４アルキルまたは
フェニルであり、モしてＹが水素、Ｃ１−４アルキル、
チエニル、イミダゾリルまたは任意にハロ、Ｃ，−、ア
ルキル、Ｃ１．、、４アルキルオキシもしくはトリフル
オロメチルから選択されるｌもしくは２個の置換基で置
換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物、
および Ｚが式（ｃ−２）の基であり、ここでＲ”が水素、Ｃ１
−４アルキル、アミノまたはフェニルで置換されたＣＩ
−４アルキルでり、そしてＲ２７が水素、Ｃ１−４アル
キル、カルボキシル、ＣＩ−４アルキルオキシカルボニ
ル、ナフタレニル、チエニル、ピリジニル、イミダゾリ
ル、フェニルまたは任意に０１−４アルキル、Ｃｌ−４
アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロ
メチルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置
換されていてもよいフェニルであり、そしてＹが水素、
Ｃ１−４アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
イミダゾリル、チエニル、ピリジニルまたは任意にハロ
、Ｃ，−４アルキル、Ｃ１□アルキルオキシおよびトリ
フルオロメチルから選択されるｌもしくは２個の置換基
で置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合
物が特に強調される。

Ｚが式（ａ−ｉ）の基である式（Ｉ）の好適な化合物は
、Ｒが水素であり、　Ｘ　ｌ　＝　Ｘ　２−が式（ｘ）
または（ｙ）の基であり、Ｙがイソプロピル、フェニル
またはハロフェニルであり、Ｒ′およびＲ２が両者とも
水素であり、そしてＲ３がメチルである化合物である。

Ｚが式（ａ−１）の基である式（ｒ）の最も好適な化合
物は、６−［（４−フルオロフェニルＸＩＨイミダゾー
ル−１−イル）メチル］−２（ＩＨ）キノリノン、それ
の薬学的な酸付加塩類および可能な立体異性体形から選
択される。

Ｚが式（ａ−２）の基である式（Ｉ）の好適な化合物は
、Ｒが水素であり、　ｘ　ｌ　＝　ｘ　２−が式（ｘ）
または（ｙ）の基であり、Ｙがシクロプロピル、フェニ
ルまたはハロフェニルであり、そしてＲ４、Ｒ６および
Ｒ６が全て水素である化合物である。

Ｚが式（ａ−２）の基である式（Ｉ）の最も好適な化合
物は、６−［（３−クロロフェニル）（ＩＨイミダゾー
ル−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ
）−キノリノンおよび、３，４−ジヒドロ−６−［（Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル］−２（
ＬＨ）−キノリノン、それの薬学的な酸付加塩類および
可能な立体異性体形から選択される。

Ｚが式（ａ−３）の基である式（Ｉ）の好適な化合物は
、Ｒが水素であり、　Ｘ　Ｉ　＝　Ｘ　２−が式（Ｘ）
または（ｙ）の基であり、Ｙがフェニル、ハロフェニル
、ジハロフェニル、メトキシフェニルまたはシクロヘキ
シルである化合物である。

Ｚが式（ａ−３）の基である式（Ｉ）の最も好適な化合
物は、６−［（Ｉ　Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−
■−イル）［３−（１−リフルオロメチル）フェニル］
メチル］キノリン、それの薬学的な酸付加塩類および可
能な立体異性体形から選択される。

２が式（ｂ−２）の基である式（Ｉ）の好適な化合物は
、　Ｘ　ｌ　＝　Ｘ　２−が式（ｘ）または（ｙ）の基
であり、Ｒが水素であり、ＲＩＢが水素であり、Ｒ１６
カ水素であり、そしてＹがフェニル、ハロフェニルまた
はプロピルである化合物である。

Ｚが式（ｂ−２）の基である式（Ｉ）の最も好適な化合
物は、３，４−ジヒドロ−６−［（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）フェニルメチル］−２（ＩＨ）−キナゾリ
ノン、それの薬学的な酸付加塩類および可能な立体異性
体形から選択される。

Ｚが式（ｂ−５）の基である式（Ｉ）の好適な化合物は
、　ｘ　ｌ　＝　Ｘ２−が式（ｘ）または（ｙ）の基で
あり、Ｒが水素であり、Ｒ”が水素であり、Ｒ”が水素
、メチルまたはＣ１−４アルキルフエニルであり、そし
てＹがフェニルまたはハロフェニルである化合物である
。

Ｚが式（ｂ−５）の基である式（Ｉ）の最も好適な化合
物は、（１−［（ＩＨ−イミダゾール−Ｉ−イル）フェ
ニルメチル］−３−メチル−２，４（ＩＨ。

３Ｈ）−キナゾリンジオン、それの薬学的な酸付加塩類
および可能な立体異性体形から選択される。

Ｚが式（ｂ−６）の基である式（Ｉ）の好適な化合物は
、　ｘ　ｌ　＝　ｙ、　２−が式（ｘ）または（ｙ）の
基であり、Ｒが水素であり、Ｒ２２が水素であり、Ｒ２
３が水素であり、そしてＹがフェニルまたはハロフェニ
ルである化合物である。

Ｚが式（ｂ−６）の基である式（Ｉ）の最も好適な化合
物は、６−［（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ルメチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン、それの薬学的
な酸付加塩類および可能な立体異性体形から選択される
。

Ｚが式（ｃ−ｔ）の基である式（Ｉ）の好適な化合物は
、　Ｘ　ｌ　＝　Ｘ　２−が式（ｘ）または（ｙ）の基
であり、Ｒが水素であり、Ｒ２４およびＲ２Ｂが両者と
も水素であり、そしてＹがフェニルまたはハロフェニル
である化合物である。

Ｚが式（ｃ−１）の基である式（Ｉ）の最も好適な化合
物は、６−［（ｌ）ｆ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル］キノキサリンおよび６−［（４フルオロフ
エニル）（ｌＨ−イミダソール−ｌイル）メチル］キノ
キサリン、それの薬学的な酸付加塩類および可能な立体
異性体形から選択される。

Ｚが式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の好適な化合物は
、　ｘ　ｌ　＝　ｘ　２−が式（ｘ）または（ｙ）の基
であり、Ｒが水素であり、Ｙが水素、Ｃ１−、アルキル
、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ルであり、Ｒ２６が水素であり、Ｒ２７が水素、ＣＩ−
４アルキル、ナフタレニル、チエニル、ピリジニル、イ
ミダゾリル、フェニルまたはメチル、ハロ、ヒドロキシ
およびメトキシからそれぞれ独立して選択されるｌもし
くは２個の置換基で置換されたフェニルである化合物で
ある。

Ｚが式（ｃ−２）の基である式（１）の他の好適な化合
物は、　Ｘ　ｌ　＝　Ｘ　２−が式（ｘ）または（ｙ）
の基であり、Ｙがフェニルまたはハロフェニルであり、
Ｒ”が水素であり、Ｒ２７が水素またはＣ１−４アルキ
ルであり、モしてｎが０である化合物である。

Ｚが式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の最も好適な化合
物は、Ｉ）−［１−（ＩＨ−イミダゾール−１イル）−
２−メチルプロピル］−３−フェニル２（ＩＨ）−キノ
キサリノン、６−［１−（ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）−２−メチルプロビル１３−プロピル−２（ＩＨ）
−キノキサリノン、３（３−フルオロフェニル）−６−
［１−（ＩＨ−イミダソール−１−イル）−２−メチル
エチル］−２（ＩＨ）−キノキサリノン、それの薬学的
な酸付加塩類および可能な立体異性体形から選択される
。

式（１）の化合物は、式（ＩＩ）のアゾールまたはそれ
のアルカリ金属塩を式（ＩＩＩ）のキノリン、キノリノ
ン、キナゾリンまたはキノキサリン誘導体でＮ−アルキ
ル化させることにより製造できる。

式（Ｉ）において、Ｗは反応性遊離基、例えばハロ、例
えばフルオロ、ブロモ、アイオド、またはスルホニルオ
キシ基、例えば４−メチルベンゼンスルホニルオキシ、
ベンゼンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニル
オキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタン
スルホニルオキシおよび同様の反応性遊離基、を表わす
。

上記のＮ−アルキル化は、反応物類を適当な溶媒、例え
ば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、
ジメチルベンゼンなど；えするで、例えば酢酸エチル、
γ−ブチロアセトンなど；ケトン、例えば２−プロパノ
ン、４−メチル−２ペンタノンなど；エーテル、例えば
１，４−ジオキサン、１．１’−オキシビスエタン、テ
トラヒドロフランなど；有極性の非プロトン性溶媒、例
えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２
−ピロリジノ、アセトニトリル、ヘキサメチル燐トリア
ミド、１．３−ジメチル−３，４゜５．６−チトラヒド
ロー２（ＩＨ）−ピジミジノン、１．３−ジメチル−２
−イミダゾリジノン、ベンゾニトリルなど；または該溶
媒の混合物、の存在下で撹拌することにより、簡単に実
施される。反応速度を速めるためには幾分高められた温
度が適しており、そしである場合には反応を反応混合物
の還流温度において実施することさえできる。適当な塩
基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩、炭
酸水素塩、水酸化物、アミドまたは水素化物、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素
化ナトリウムなど、または有機塩基、例えばＮ、Ｎ−ジ
メチル−４−ピリジンアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルエタンアミンまたはＮ−（１−メチルエチル）−２
−プロパンアミン、を反応工程中に遊離する酸を吸収す
るために使用できる。ある場合には、過剰のアゾール（
ＩＩ）を使用すること、または（ＩＩ）を上記の如き適
当な塩基と反応させそして次に該塩形を式（Ｉ［ｌ）の
アルキル化試薬との反応で使用することによりアゾール
を最初に例えばアルカリまたはアルカリ土類金属塩の如
きそれの適当な塩形に転化させることも有利である。さ
らに、該Ｎ−アルキル化反応を例えば酸素を含まないア
ルゴンまたは窒素気体の如き不活性雰囲気下で実施する
こともできる。該アルキル化は相移動触媒反応の公知の
条件を適用することによっても実施できる。

式（Ｉ　−、ｘ）により表わされるーｘ　ｌ　＝　ｘ　
２−が式（ｘ）の二価の基である式（Ｉ）の化合物は、
式（ＩＩＩ）のキノリン、キノリノン、キナゾリンまた
はキノキサリンを式（ＩＩ−ｘ）の１−保護されたイミ
ダゾールと反応させ、次に式（ＩＩ）および（ＩＩ［）
から出発する式（Ｉ）の化合物の製造に関して以上に記
されているＮ−アルキル工程を行うことによっても製造
できる。

式（Ｉ［−ｘ）において　ｐｌは保護基、例えばＣ１−
６アルキルカルポニル、Ｃ，６アルコキシカルポニル、
アリールカルボニルまたはトリ（Ｃ＋−ａアルキル）シ
リル基、を表わす。ある場合には式（■Ｘ）と（ＩＩＩ
）との反応で最初に式（ＩＶ）の１保護されたイミダゾ
リウム塩が生成し、それをその場でまたは希望によりそ
れを単離しそしてさらに精製した後に塩基性または酸性
水溶液中で撹拌することにより保護基を除去することが
できる。

オンである。

式（Ｉ−ｙ）により表わされるーＸ　ｌ　ｌ＋　Ｘ　２
−が式（ｙ）の二価の基である式（Ｉ）の化合物は、式
ＣＴＩ−ｙ）のトリアゾールアミンを式（ＩＩＩ）のキ
ノリン、キノリノン、キナプリンまたはキノキサリンで
エンド−Ｎ−アルキル化させ、次にこのようにして製造
されたトリアゾリウム塩を次に脱アミノ化することによ
っても製造できる。ここでＷ−は上記で定義されている
如きアニオンである。

（ＩＶ）において、Ｗ−は例えば塩酸、臭化水素酸、メ
タンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸および
同様な酸類の如き酸から生じるアニ（ｍ）を用いる（Ｉ
［−ｙ）のエンド−Ｎ−アルキル化反応は（ＩＩＩ）お
よび（Ｉ［）から出発する式（Ｉ）の化合物の製造に関
して以上に記されているのと同様な工程に従い実施され
る。該脱アミノ＝５９ ＝６０ 化反応は、適当な還元剤の存在下での酸性亜硝酸塩溶液
との反応によりまたは例えば亜硝酸１，１ジメチルエチ
ルもしくは亜硝酸イソアミルの如き亜硝酸アルキルとの
反応により、簡単に実施される。好適には、該脱アミノ
化反応は亜硝酸または亜硝酸塩の適当な酸中水溶液を用
いて例えば次亜燐酸、蟻酸の如き還元剤の存在下で、比
較的低温において実施される。

式（１）の化合物は、式（Ｖ）の中間生成物を式（ＶＩ
）の試薬、例えば１．１’−カルボニル−ビス［ＬＨ−
イミダゾール］、と反応させることによっでも製造でき
る。

式（Ｖｌ）において、ＸはＣまたはＳを表わす。

該反応は適当な溶媒、例えばエーテル、例えば１゜４−
ジオキサン、テトラヒドロフラン；ハロゲン化された炭
化水素、例えばジーもしくはトリクロロメタン；炭化水
素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド、または該溶媒の混合物、中で簡単に実施
できる。反応速度を速めるためには、反応混合物を加熱
することが有利である。

式（Ｉ）の化合物は、式（■）のケトンまたはアルデヒ
ドを還元剤としての蟻酸またはホルムアミドの存在下で
アゾール（ＩＩ）と反応させることによっても製造でき
る。

該還元性のアルキル化は、試薬類を蟻酸またはホルムア
ミド中で任意に酸触媒の存在下で撹拌および加熱するこ
とにより簡単に実施できる。この反応で使用するために
適している酸触媒は例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸、ま
たはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸などである。

反応中に生成した水を共沸蒸留、蒸留、錯体生成および
同様な方法により除去することが適している。

上記および下記の製造の全てにおいて、反応生成物を反
応混合物から単離することができ、そして必要に応じて
例えば抽出、蒸留、結晶化、粉砕およびクロマトグラフ
ィーの如き当技術で一般的に公知である方式に従いさら
に精製することもできる。

式（Ｉ−ａ）のある種の化合物は、キノリン類またはキ
ノリノン類の製造に関する文献中に記されているのと同
様な条件下で式 の中間生成物またはそれの適当な誘導体を環化させるこ
とによっても製造できる。

例えば、式（Ｉ−ａ−１）の化合物は式（江）の中間生
成物を環化させることにより製造できる。

（ｆｆ）の酸で触媒作用を受ける環化は、中間生成物で
あるアミド（江）を、任意に例えばザ・ジャーナル・オ
ブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ−Ｃｈｅ
ｍ、）、１９８６．２９．２４２７−２４３２中に記さ
れている如き高められた温度において、適当な酸、例え
ば硫酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、ポリ燐酸およ
び同様な強酸類で処理することにより、一般的に実施で
きる。

例えば、式（Ｉ−ａ−１）の化合物は式（Ｘ）の中間生
成物を環化させることにより製造できる。

好適には７０°−１００°Ｃの間、が反応速度を速める
であろう。

例えば、式（Ｉ−ａ−１）の化合物は式（ＸＩ）の中間
生成物を環化させることにより製造できる。

（Ｘ）の環化反応は、例えばシンセシス（ＳｙｎＬｈｅ
ｓｉｓ）、１９７５．７３９中に記されている如き当技
術で公知の環化工程に従い実施できる。好適には反応は
適当なルイス酸、例えば塩化アルミニウム、の存在下で
そのままでまたは適当な溶媒、例えば芳香族炭化水素、
例えばベンゼン、クロロベンゼン、メチルベンゼンなど
；ハロゲン化された炭化水素類、例えばトリクロロメタ
ン、テトラクロロメタンなど；エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン、■、４−ジオキサンなどまたは該溶媒の
混合物、中で実施できる。幾分高められた温度、（ｎ）
の環化は、中間生成物であるアミド（ＸＩ）を、室温に
おいてまたは任意に例えばザ・ジャーナル・オブ・メデ
ィカル・ケミストリイ、１９８９．３２．１５５２−１
５５８またはザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミ
ストリイ、１９８８．３１　２０４８−２０５６中に記
されている如き高められた温度において、適当な酸、例
えば硫酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、ポリ燐酸お
よび同様な強酸類で処理することにより、一般的に実施
できる。

方、Ｚが式（ａ−１）または（ａ　−２）の基である式
（Ｉ）の化合物は式（Ｘ　ｎ）または（Ｘ■）の中間生
成物を環化することによっても製造できる。

（Ｘ　ＩＩ）および（ｘｍ）において、Ｒ３ｒは水素ま
たはＣ＋−ａアルキル基を表わす。上記の環化反応は、
中間生成物である出発物質を任意に適当な反応−不活性
溶媒中で撹拌しそして希望により加熱することにより、
実施できる。該環化反応用の適当な溶媒は例えば、芳香
族炭化水素類、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメ
チルベンゼン、など；ハロゲン化された炭化水素類、例
えばトリクロロメタン、テトラクロロメタン、クロロベ
ンゼンなど：エーテル類、例えばｌ、１′−オキシビス
エタン、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン、■
、２−ジメトキシエタンなと、アルカノール類、例えば
エタノール、プロパツール、ブタノールなど；ケトン類
、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン
；双極性の非プロトン性ようばし、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル、メチルアセトアミド、ピリジンなど、または該溶
媒の混合物である。環化反応中に遊離した水は反応混合
物から共沸蒸留により除去できる。

式（Ｉ−ａ−３）のある種の化合物は式（ＸＩＶ）の中
間生成物を環化させることにより製造できる。

などの如き適当な脱水剤の存在下で簡単に実施できる。

一方、式（Ｉ−ａ−３）の化合物は式（■）のアニリン
を酸化剤の存在下で式（Ｘ　Ｖ）のｌ，β不飽和カルボ
ニルシントンと反応させることによっても製造できる。

該環化反応は、（［）から（Ｉ−ａ−１）を製造するた
めの以上に記されているのと同様な環化反応に従い、中
間生成物（ＸＩＶ）を例えばポリ燐酸、五酸化燐、ポリ
ホス７エートエステル、硫酸核反応は、反応物類を酸、
例えば硫酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、ポリ燐酸
および同様な強酸類並びに穏やかな酸化剤の存在下で加
熱することにより、実施できる。適当な酸化剤は例えば
、砒酸、酸化砒素、ホウ酸、塩化第二鉄、硝酸銀、ート
ロベンゼン、４−ニトロベンゼンスルホン酸または４−
ニトロ安息香酸と４−アミノ安息香酸との混合物などの
存在下で加熱することにより、実施できる。

式（Ｉ−ａ−３）の化合物は、式（ＸＶＩ）のオルトー
アシルアニリンを式（Ｘ■）のケトンまたはアルデヒド
と縮合させることによっても製造できる。

該環化は、反応物類を反応−不活性溶媒、例えば水、ア
ルコール、例えばメタノール、ブタノールなど：芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチル
ベンゼンなど；エステル、例えば酢酸エチル、ハロゲン
化された炭化水素、例えばトリクロロメタン、ジクロロ
メタンなど；または該溶媒の混合物中で、好適には鉱酸
、例えば塩酸、硫酸など、カルボン酸、例えば蟻酸、酢
酸など、またはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、
ベンゼンスルホンＩ、４−メチルベンゼンスルホン酸な
どの存在下でまたは脱水剤、例えばポリ燐酸、五酸化燐
などの存在下で混合することにより、簡単に実施できる
。反応速度を速めるためには幾分高められた温度が適し
ており、そしである場合には反応を反応混合物の還流温
度において実施できる。縮合反応の工程中に遊離した水
を共沸蒸留により除去することが適している。

（Ｉ−ａ−４−ａ）により表わされる化合物である２が
式（ａ　−４）の基でありそしてＲ”が始祖である式（
Ｉ）の化合物は、式（Ｘ■）の中間生成物を環化するこ
とにより製造できる。

上記の環化反応は好適には、中間生成物（Ｘ■）を適当
な脱水剤、例えばポリ燐酸、五酸化燐、ポリホスフェー
トエステル、硫酸などの存在下で希望により反応不活性
溶媒中で撹拌することにより実施される。

式（Ｉ−ｂ）のある種の化合物は、キナゾリン類および
それらの同族体の製造に関して文献中に記されているの
と同様な工程に従い、適当な出発物質を環化することに
よっても製造できる。

例えば、式（Ｉ−ｂ）の化合物は式（Ｘｆｆ）の中間生
成物を式（ＸＸ）のカルボン酸またはそれの官能性誘導
体と反応させることにより製造できる。

（Ｘ　［） （Ｘ　Ｘ）の該官能性誘導体は（Ｘ　Ｘ）のハライド、
無水物、アミドおよびエステル形を包括しておりそれの
オルトおよびイミノエステル形も含むことを意味する。

（ＸＩ）および（Ｘ　Ｘ）の環化は好適には、反応物類
を任意に反応不活性溶媒、例えば水、Ｃ，、アルカノー
ル、例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールな
ど：エステル、例えば酢酸エチル；ハロゲン化された炭
化水素、例えばトリクロロメタン、ジクロロメタンなど
；または該溶媒の混合物中で、好適には鉱酸、例えば塩
酸、硫酸など、またはカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸な
ど、またはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸などの
存在下で、または適当な脱水剤、例えばポリ燐酸、五酸
化燐などの存在下で実施される。反応速度を速めるため
には幾分高められた温度が適しており、そしである場合
には反応を反応混合物の還流温度において実施できる。

（ＸＸ）が酸またはそれの対応するアルキルエステルで
ある場合には、（Ｘｆｆ）および（Ｘ　Ｘ）の環化反応
は適当な脱水剤、例えばポリ燐酸、五酸化燐、ポリホス
フェートエステルなどの存在下で実施できる。上記の環
化反応の好適な実施方法では、イミノエステルが酸付加
塩形でない場合には例えば塩酸の如き適当な酸が加えら
れている酸性媒体、例えば酢酸または０１−６アルカノ
ール中の（Ｘ　Ｘ）のイミノエステルが使用される。

式（Ｉ−ｂ−１）の化合物は式（ＸＸＩ）の中間生成物
を環化することによっても得られる。

（ＸＸＩ） 該環化反応は、中間生成物（ＸＸＩ）を適当な反応−不
活性溶媒、例えば例えば芳香族炭化水素、例エバベンゼ
ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、ハロゲン
化された炭化水素、例えばトリクロロメタン、テトラク
ロロメタンなど、アルカノール、例えばエタノール、プ
ロパツール、ブタノールなど、ケトン、例えば２−プロ
パノン、４−メチル−２−ペンタノンなど、双極性の非
プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ＮＮ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ピリ
ジンなど、または該溶媒の混合物中で加熱し、そして任
意に環化反応の工程中に遊離した水を共沸蒸留により除
去することにより、簡単に実施できる。反応混合物およ
び酸触媒、例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸および同様な
酸類、カフ５− ルポン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸など、スルホ
ン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ま
たは４−メチルベンゼンスルホン酸などを加えることが
適している。

式（Ｉ−ｂ−２）の化合物は、式（Ｘｆｆ−ａ）の中間
生成物をＬが反応性遊離基を表わしそしてＸ３が酸素ま
たは硫黄である式Ｌ−Ｃ（＝Ｘ３）−Ｌ（Ｘｆｆ）の試
薬と反応させることにより得られる。

（Ｘｆｆ−ａ） Ｌ−Ｃ（＝Ｘ３）−Ｌ　（ＸＸＩ［）の試薬の例として
、尿素、チオ尿素、ｌ、ｌ’−スルフィニルビス［１Ｈ
−イミダゾール］、１．１’−カルボニルビス［ｌＨ−
イミダゾールｊ１　アルキルカルボツバライデート類、
例えばエチルカルボックロリデート、トリクロロメチル
クロロホルメート、二硫化炭素、トリフルオロメチルカ
ルボツバライデートおよび同様な試薬類が挙げられる。

該反応は、反応物類を任意に反応−不活性溶媒、例えば
エーテル、例えば１．１’−オキシビスエタン、テトラ
ヒドロフラン；ハロゲン化された炭化水素、例えばジク
ロロメタン、トリクロロメタン；炭化水素、例えばベン
ゼン、メチルベンゼン；アルコール、例えばメタノール
、エタノール；ケトン、例えば２−プロパノン、４−メ
チル−２−ペンタノン；有極性の非プロトン性溶媒、例
えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド、アセトニトリル、ピリジン、または該溶
媒の混合物中で撹拌することにより実施できる。ある場
合には、反応混合物に塩基、例えばアルカリもしくはア
ルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物または酸
化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、
または有機塩基、例えばＮ。

Ｎ−ジエヂルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）
−２−プロパンアミンなどを加えることが適している。

反応速度を速めるためには、反応混合物を加熱すること
が有利である。

一方、式（Ｉ−ｂ−２）の化合物は式（ｘｘｍ）の中間
生成物を反応−不活性溶媒中で還元しそして縮合させる
ことによっても製造できる。

テトラクロロメタンなどである。該還元は、（ｘｘｍ）
を還元剤、例えばアルカリ金属ホウ水素化物、例えばホ
ウ水素化リチウム、カリウムまたは好適にはナトリウム
、シアノホウ水素化ナトリウム、および同様な還元剤で
処理することにより簡単に実施できる。

式（Ｉ−ｂ−３）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の中間生
成物をアンモニアと反応させることにより製造できる。

（ｘｘｍ） 式（ｘｘｍ）において、Ｌｌは反応性遊離基、例えばア
ミノまたはアルキルオキシ、例えばメトキシ、エトキシ
などを表わす、反応−不活性溶媒は例えば、アルカノー
ル類、例えばメタノール、エタノール、ブタノールなど
、芳香族炭化水素類、例エハヘンゼン、メチルベンゼン
など、ハロゲン化された炭化水素類、例えばトリクロロ
メタン、（ＸＸＩＶ） 該反応は、反応物類を適当な反応−不活性溶媒、アルカ
ノール類、例えばメタノール、エタノールなど、エーテ
ル、例えばｌ、１′−オキシビスエタン、テトラヒドロ
フラン、■、４−ジオキサンなと、芳香族炭化水素類、
例えばベンゼン、メチルベンゼンなど、ハロゲン化され
た炭化水素類、例えばトリクロロメタン、テトラクロロ
メタンおよび同様な溶媒中で撹拌することにより簡単に
実施できる。

同様な方法で、式（Ｉ−ｂ−４）の化合物は、Ｌｌが上
記で定義されている如き遊離基を表わす式（Ｘ　Ｘ　Ｖ
）の中間生成物から、中間生成物（ＸＸＩＶ）からの式
（Ｉ−ｂ−３）の化合物の製造に関して以上に記されて
いる工程に従うアンモニアとの反応により得られる。

ＲＩ９が０１−６アルキルである式（Ｉ−ｂ−４）の化
合物は、式（ＸＸＶＩ）の中間生成物を適当な脱水剤、
例えばポリ燐酸、五酸化燐などの存在下で環化すること
により製造できる。（ＸＸＶＩ）および（Ｉ−ｂ−４）
において、Ｒ１９−″はＣ１−、アルキルを表わす。

（ＸＸＶＩ） 式（■−ｂ−５）の化合物は、中間生成物（ＸＸ■）を
上記で定義されている如き試薬Ｌ−Ｃ（＝Ｘ３）−Ｌ　
（Ｘ　Ｘ　ｎ）と縮合させることにより製造できる。

試薬Ｌ−Ｃ（−Ｘ３）−Ｌ　（Ｘ　Ｘ　ＩＩ）からの式
（■−ｂ−２）の化合物の製造に関して以上に記されて
いる工程に従い簡単に実施できる。

式（Ｉ−ｂ−６）の化合物は、中間生成物（ＸＸ■）を
式（ＸＸｆｆ）のカルボン酸またはそれの官能性誘導体
と反応させることにより製造できる。

該環化反応は、中間生成物（ＸＩＸ−ａ）および（ＸＸ
ｆｆ）の該官能性誘導体は（ＸＸｆｆ）のハライド、無
水物、アミドおよびエステル形を包括しそれのオルトお
よびイミノエステル形も含むことを意味する。環化は、
（）４）および（Ｘ　Ｘ）から出発する（Ｉ−ｂ−１）
の製造に関して以前に記されているのと同様な工程に従
い実施される。

式（Ｉ−Ｃ）のキノキサリン化合物は文献中に記されて
いるのと同様な条件下で適当なオルトジ置換されたベン
ゼンを炭素数が２のシントンと縮合させることによって
も製造できる。

式（Ｉ−ｃ−１−ａ）により表されるＺが基（ｃ−１）
でありそしてＲ”が０１−６アルキルまたはＡｒ２であ
る式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸ−ａ）の適当なオル
ト−ベンゼンジアミンを（ＸＸＸＩＩ）の１．２−ジケ
トンと縮合させることにより得られる。

（ＸＸＸ−ａ）　　　　　（ＸＸＸＩ）（ＸＸＸＩ）お
よび（Ｉ−ｃ−１ａ）において、Ｈ２４−“は水素、Ｃ
ｌ−６アルキルまたはＡｒ２を表わす。式（ＸＸＸ−ａ
）の（ＩＨ−アゾール−Ｉ−イルメチル）置換されたオ
ルト−ジアミンと式（ＸＸＩＩ）の１，２−ジケトンと
の縮合は、反応物類を適当な溶媒、例えばアルカノール
、例えばメタノール、エタノール、プロパツールなど；
エーテル、例えばテトラヒドロフラン、■、４−ジオキ
サン、１．１’−オキシビスエタンなど；ハロゲン化さ
れた炭化水素、例えばトリクロロメタン、ジクロロメタ
ンなど一双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジ
メヂルホルムアミド、影サージメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド：芳香族炭化水素、例えばベンゼン
、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、または該溶
媒の混合物中で、任意にカルボン酸、例えば酢酸など、
鉱酸、例えば塩酸、硫酸、またはスルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベン
ゼンスルホン酸などの存在下で混合することにより実施
できる。反応速度を速めるためには幾分高められた温度
が適しており、そしである場合には反応を反応混合物の
還流温度において実施できる。縮合中に遊離した水は混
合物から共沸蒸留、蒸留および同様な方法により除去で
きる。適当な（ＸＸＸＩ）の１．２−ジケトンとしては
、例えばエタンシアル、ジフェニルエタンジオン、２゜
３−ブタンシアルおよび同様な炭素数が２のシントンが
挙げられる。

式（１−ｃ−２−ａ）により表されるＺが式（ｃ　−２
）の基でありそしてｎが０である式（Ｉ）の化合物は、
式（ｘ　ｘ　ｘ　−ｂ）の適当なオルトベンゼンジアミ
ンを式（ＸＸＸＩ［）の適当なα−ケト酸またはそれの
官能性誘導体、例えばエステル、ハライドなどと縮合さ
せることにより得られる。

式（ＸＸＸ−ｂ）の（ＩＨ−アゾール−１−イルメチル
）置換されたオルト−ジアミンと式（ｘｘＸＩ［）のσ
−ケト酸またはエステルとの縮合は、反応物類を適当な
溶媒、例えば水、アルカノール、例エバメタノール、エ
タノール、グロパノールなど；エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン、１．４−ジオキサン、１．１’−オキシ
ビスエタンなど：ハロゲン化された炭化水素、例えばト
リクロロメタン、ジクロロメタンなど；双極性の非プロ
トン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルベンゼンミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド；
芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジ
メチルベンゼンなど、および該溶媒の混合物中で、任意
にカルボン酸、例えば酢酸など、鉱酸、例えば塩酸、硫
酸、またはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸などの
存在下で混合することにより実施できる。反応速度を速
めるためには幾分高められた温度が適しており、そしで
ある場合には反応を反応混合物の還流温度において実施
できる。縮合中に遊離した水は混合物から共沸蒸留、蒸
留および同様な方法により除去できる。式（ＸＸＸｎ）
の代表的なα−ケト酸としては、２−オキソペンクン酸
、２−オキソ酢酸、２−オキソプロパン酸および同様な
酸類が挙げられる。適当なα−ケトエステル類としては
、例えば２−オキソプロパン酸エチル、４−メチル２−
オキソプロパン酸エチル、３−メチル−２−オキソブタ
ン酸エチル、β−オキソベンゼン酢酸メチル、２−メチ
ル−３−オキソ−１，４−ブタンジオン酸ジエチル、■
、３−プロパンジオン酸ジエチルおよび同様なエステル
類が挙げられる。

適当なハライドとしては、塩化２−オキ５ツブロバノイ
ル、塩化ジクロロアセチル、塩化ジェトキシアセチルが
挙げられる。

ある場合には、（ＸＸＸ−ｂ）と（ＸＸＩ［［）の反応
では最初に（ＸＸＸＩ［［−ａ）の中間生成物が生成し
、それはその場でまたは希望によりそれを単離しそして
精製した後に酸、例えばカルボン酸、例えば酢酸など、
鉱酸、例えば塩酸、硫酸、またはスルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベン
ゼンスルホン酸などの存在下で加熱することにより環化
できる。

一方、式（Ｉ ｃ−２−ａ）の化合物は、式 ％式％ ｂ）の中間生成物の還元によっても 製造できる。

ニリドを環化することにより製造できる。

（ＸＸＸＩＩＩ−ｂ）の還元および環化は、出発化合物
を反応不活性溶媒、例えばアルカノール、例エバメタノ
ール、エタノール、プロパツールナト、エステル、例え
ば酢酸エチル、酢酸ブチルなど、芳香族炭化水素、例え
ばベンゼン、メチルベンゼンなど；ハロゲン化された炭
化水素、例えばクロロメタン中で水素および適当な金属
触媒、例えば木炭上のパラジウム、ラネーニッケルなど
の存在下で、任意に高められた温度および／または圧力
において撹拌することにより簡単に実施できる。

式（Ｉ−ｃ−２−ｂ）により表わされるＺが式（ｃ−２
）の基であり、ｎが１である式（１）の化合物は、式（
Ｘ　Ｘ　Ｘ　ＩＶ　−ａ　）の適当に活性化されたメチ
レン基を含有しているオルト−ニドロア（ＸＸＸＩＶ−
ａ）の塩基で促進される環化は、例えばザ・ジャーナル
・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、）、１９６３．２４２９：ザ・ジャーナル
・オブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、）、１９６６．２２８５およびザ・ジャーナ
ル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、１９６８．３０．２０１中に記
されている当接術で公知の環化工程に従い、オルト−ニ
トロアニリド（ＸＸＸＩＶ−ａ）を適当な溶媒、例えば
水、アルコール、例えばメタノール、エタノールなど；
有極性の非プロトン性溶媒、例えばピリジンなど；ケト
ン、例えばプロパノンなど；芳香族炭化水素、例えばベ
ンゼン、ジメチルベンゼンなど；ハロゲン化された炭化
水素、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタンな
ど：エーテル、例えばテトラヒドロフラン、または該溶
媒の混合物中で、適当な塩基の存在下で、撹拌しそして
任意に加熱することにより、実施できる。適当な塩基は
、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩
、炭酸水素塩、水酸化物または水素化物、例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水素化ナトリウムなど、または有機塩基、
例えば第三級アミン、例えばＮ−（１−メチルエチル）
−２−プロパンアミンなどである。反応条件および活性
基Ｒ２７の性質により、得られた式（Ｉ−ｃ−２−ｂ）
の３−置換されたキノキサリン−Ｎ−オキシドを分解さ
せてＲ”が水素である対応する未置換のＮ−オキシドを
与えることができる。

式（Ｉ−ｃ−２−ｂ）の化合物は、式 （ＸＸＸｒＶ−ｂ）のオルトアニリドを環化することに
よっても製造できる。

（ＸＸＸＩＶ−ｂ）において、Ｐは適当な活性基、例え
ばＣｌ−４アルキルカルボニル、アリールカルボニルな
どを表わす。（ＸＸＸＩＶ−ｂ）の塩基で促進される環
化は、（ＸＸＸＩＶ−ａ）の環化に関して以上に記され
ているのと同様な工程に従い実施できる。同様な環化工
程はザ・ジャーナル・オプ・ザ・ケミカル・ソサイエテ
ィ、１９６３．２４３１頁およびザ・ジャーナル・オブ
・ザ・ケミカル・ソサイエテイ、１９６４．２６６６頁
にも概略が記されている。

式（１−ｃ−３）のキノキサリン−２，３−ジオンは、
式（ＸＸＸ−Ｃ）の中間生成物を式（Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｖ）
またはそれの官能性誘導体、例えばエステルもしくはハ
ライド、と縮合させることにより製造できる。

（ＸＸＸ−ｃ） （ＸＸＸ−Ｃ）と（Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｖ）の縮合は、反応物
類を任意に反応不活性溶媒、例えば水、アルカノール、
例エバメタノール、エタノールなど；ハロゲン化された
炭化水素、例えばトリクロロメタン、ジクロロメタンな
ど；エーテル、例えばテトラヒドロ７ラン：双極性の非
プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン
、ジメチルベンゼンなど；エステル、例えば酢酸エチル
、または該溶媒の混合物中で、任意にカルボン酸、例え
ば酢酸など、鉱酸、例えば塩酸、硫酸、マタハスルホン
酸、例えばメタンスルホン酸、ベンセンスルホン酸、４
−メチルベンゼンスルホン酸などの存在下で混合するこ
とにより、簡単に実施される。ある場合には、反応を過
剰のカルボン酸、例えば酢酸などの中で実施することさ
えできる。反応を促進するためには幾分高められた温度
が適しており、そしである場合には反応を混合物の還流
温度において実施することさえできる。縮合中に遊離し
た水または酸は共沸蒸留、蒸留、錯体生成、塩生成およ
び同様な方法により除去できる。

Ｚが式（ｃ−４）の基である式（Ｉ）の化合物は、式（
ＸＸＸ−ｄ）のオルトジアミンと式（Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｖ）
のα−ハロ酸の縮合により製造できる。

（Ｘ　Ｘ　Ｘ−ｄ）　　　　　　（Ｘ　Ｘ　ＸＶＩ）上
記の縮合は、反応物類を任意に反応不活性溶媒、例えば
水、アルカノール、例えばメタノール、エタノールなど
；エーテル、例えば１，４−ジオキサン、ｌ、ｌ’−オ
キシビスエタン、テトラヒドロフランなど；エステル、
例えば酢酸エチルなど；ハロゲン化された炭化水素、例
えばトリクロロメタン、テトラクロロメタンなど：双極
性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシドなど、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチ
ルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；ケトン、例えば２
−プロパノン、４−メチル−２ペンタノンなど、および
該溶媒の混合物中で撹拌することにより、簡単に実施で
きる。適当な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、炭酸水
素塩または水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化アンモニウムまたは有機塩基、例え
ばＮ、Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどを反応工程中に
遊離した酸を吸収するために使用できる。

一方、（Ｉ−ｃ−４ａ）により表わされるＲ”が水素で
ある式（ｉ−ｃ−４）のα−ケトテトラヒドロキノキサ
リンは、式（ＸＸＸ■）の適当に置換されたオルト−ニ
トロフェニルグリシンの還元により製造できる。

Ｋ″”ｋ”Ｌｌ　　　　　　（ＸＸＸＶＩ［）式（ＸＸ
Ｘ■）のオルト−ニトロフェニルグリシンの還元は、出
発物質を反応−不活性溶媒、例えばアルカノール、例え
ばメタノール、エタノール、グロバノールなど：エステ
ル、例えハ酢酸エチル、酢酸ブチルなど；芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、メチルベンゼンなど；ハロゲン化
された炭化水素、例えばタロコメタン中で、水素および
適当な金属触媒、例えば木炭上のパラジウム、う不一ニ
ッケルなどの存在下で、任意に高められた温度および／
または圧力において撹拌することにより、簡単に実施で
きる。一方、還元をジチオン酸ナトリウムを用いて酢酸
の存在下でまたはアルカノール水溶液、例えばエタノー
ル水溶液中で実施することもできる。

一方、式（１）のある種の化合物は、適当な出発物質の
環化によるアゾールの製造用の文献中に記されているの
と同様な工程に従っても製造できる。

式（Ｉ−ｘ）の化合物は、例えば式（ＸＸＸ■）の中間
生成物を環化しそしてこのようにして得られた式（ｆｆ
Ｌ）の中間生成物を脱硫酸化することによっても製造で
きる。

（Ｘ　Ｘ　ＸＶＩ［［）　　　　　　　　（ＬＸＬ）　
　　　　　　　（１−ｘ）式（ＸＸＸＶＩ［Ｉ）＃ヨび
（ｆｆＬ）ｌ：おイテ、Ｒ３６は水素またはＣ１−６ア
ルキルを表わし、モしてＲ３ＢはＣ１−６アルキルを表
わすか、または両方のＲ３６が一緒になってＣ２−３ア
ルカンジイル基を表わす。

該環化反応は、中間生成物（ＸＸＸ■）を酸性の水性溶
媒中で、例えば塩酸または硫酸水溶液中で、撹拌しそし
て加熱することにより、簡単に実施できる。中間生成物
（ｆｆＬ）は当接術で公知の工程に従い、例えばメタノ
ール、エタノールなどの如きアルカノールの存在下にお
けるラネーニッケルを用いる処理により、または任意に
亜硝酸ナトリウムの存在下での亜硝酸の処理により、脱
硫酸化できる。

式（Ｉ−ｙ）の化合物は、式（Ｘ　Ｌ）のヒドラジン誘
導体からザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケ
ミストリイ、１９５６．１０３７中にしるされる工程に
従うｓ−）リアジンとの反応により製造できる。

中間生成物であるヒドラジン（ＸＬ）および対応する弐
Ｙ−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ（ＸＬ　Ｉ）の中間生成アミンも
、ここでは参照用である米国特許番号４゜２６７．１７
９に記されている工程に従い、ｘ　ｌ　＋　ｘ　２−が
式（ｘ）、（ｙ）または（ｚ）の二価の基であるアゾー
ルに有利に転化することもできる。

式（Ｉ）の化合物を当接術で公知の官能基移動工程に従
って互いに転化させることもできる。

Ｒ１が水素である式（■−ａ−■）の化合物を、ハロゲ
ン化剤、例えば塩化チオニル、ペンククロロホスホラン
、塩化ホスホリル、塩化スルフリルなどを用いる処理に
より、Ｒ７がハロである式（工ａ−３）の化合物に転化
させることができる。

このようにして得られたＲ７がハロである式（Ｉａ−３
）の化合物を、出発化合物を適当なアルコール、好適に
は該アルコールのアルカリ金属またはアルカリ土類金属
金属塩、と反応させることによりＲ７が０１−６アルキ
ルオキシである式（Ｉ−ａ−３）の化合物にさらに転化
させることもできる。

置換基の性質により、式（Ｉ−ａ−１）の化合物を、適
当な還元剤を用いる、例えば木炭上の白金、木炭上のパ
ラジウムなどの如き貴金属を用いる出発化合物の選択的
な水素化により、式（Ｉａ−２）の化合物に転化させる
こともできる。式（Ｉ−ａＪ）の化合物の脱水素化では
、式（■ａ−１）の化合物が生成する。脱水素化は、出
発化合物をアルカリ性過酸化物、アンモニア性硝酸銀、
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアツーｐ−ペンゾキノ
ン、酸化マグネシウム（ＩＶ）、臭素と共にブロモベン
ゼンなどの存在下で適当な反応−不活性溶媒中で撹拌し
そして任意に加熱することにより、実施できる。この脱
水素化用に適している溶媒は、例えば水、アルカノール
、例えばメタノール、エタノールなど；ケトン、例えば
２−プロパノンなど、ハロゲン化された炭化水素、例え
ばトリクロロメタン、テトラクロロメタンなど：エーテ
ル、例えば１．１−オキシビスエタンなど、双極性の非
プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジンなど、また
は該溶媒の混合物である。

ある種の式（Ｉ）の化合物を公知の工程に従いＮアルキ
ル化またはＮ−アミノ化することもてきる。

ＨＩ８およびＲ１９の両者が水素である式（Ｉ−ｂ４）
の化合物を、ハロゲン化剤、例えば塩化ホスホリル、塩
化チオニル、ペンタクロロホスホラン、塩化スル７リル
などを用いる処理により、Ｒ１７がハロである式（Ｉ−
ｂ−３）の化合物に転化させることができる。このよう
にして得られたＲＩ７がハロである式（Ｉ−ｂ−３）の
化合物を、出発化合物を適当なアルコール、好適には該
アルコールのアルカリ金属またはアルカリ土類金属金属
塩、と反応させることによりＲ１７が０１−６アルキル
オキシである化合物にさらに転化させることもできる。

同じ官能基移動反応に従い、Ｒ１６が水素である式（１
−ｂ−２）の化合物を対応する式（Ｉ−ｂ−１）の化合
物に転化させることができる。式（Ｉ−ｂ−３）の化合
物は、（Ｉ−ｂ−１）の化合物を適当な反応−不活性溶
媒中で適当な酸化用試薬を用いて酸化させることによっ
ても得られる。適当な酸化用試薬は、例えば過マンガン
酸塩または酸化マンガン（ＩＶ）、酸化銀、硝酸銀、タ
ーシャリー−ブチルペルオキシド、次亜塩素酸塩、クロ
ム酸、塩化第二鉄、シアン化第二鉄、四酢酸鉛などであ
る。該酸化反応用に適している溶媒は、例えば水、アル
カノール、例えばメタノール、エタノールなど；ケトン
、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン
など、ハロゲン化された炭化水素、例えばトリクロロメ
タン、テトラクロロメタンなど；エーテル、例えば１，
１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、■、４
ジオキサンなど、双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ピリジンなど、または該溶媒の混合物である。

同様な酸化工程に従い、式（■ｂ−４）の化合物が式（
１−ｂ−２）の化合物から得られる。

（Ｉ−ｃ−２）のＮ−オキシドの脱酸素は、出発化合物
を適当な溶媒中で水素またはヒドラジンおよび適当な金
属触媒、例えばラネーニッケル、ラネーコバルト、木炭
上の白金、木炭上のパラジウムおよび同様な金属触媒の
存在下で撹拌しそして希望により加熱することにより実
施できる。適当な溶媒は、水、アルカノール、例えばメ
タノール、エタノールなど、エーテル、例えばテトラヒ
ドロフランなど、および該溶媒の混合物であり、それら
には適当な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素
塩または水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、水酸化ナトリウムなどが加えられである。一
方、式（Ｉ−ｃ−２ｂ）のＮ−オキシドの脱酸素をジチ
オン酸ナトリウムを用いて酢酸の存在下でまたはアルカ
ノール水溶液、例えばエタノール水溶液中で実施するこ
ともできる。Ｎ−オキシドを亜鉛および酢酸の存在下で
撹拌することにより脱酸素を実施できることも証明され
ている。

式（Ｉ−ｃ−４）のα−ケトテトラヒドロキノキサリン
を、例えばザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
イエテイ、１９５３．２８１６に記されている如き当接
術で公知の脱水素化に従い式（Ｉ−ｃ−２）のキノキサ
リンに転化させることもできる。例えば、式（Ｉ−ｃ−
４）の化合物の脱水素化は、アルカリ性水溶液状の出発
化合物を任意に適当な酸化剤、例えば過酸化物、硝酸銀
または酸化マンガン（ＩＶ）の存在下で加熱することに
より実施できる。

Ｒ”が水素でありそしてｎが０である式（ＩＣ−２）の
化合物を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、塩化ホ
スホリル、ペンタクロロホスホラン、塩化スルフリルな
どを用いる処理により、Ｒ２４がハロである式（Ｉ−ｃ
−１）の化合物に転化させることもできる。このように
して得られたＲ２４がハロである化合物を、出発化合物
を適当なアミンまたはアルコール、好適には該アルコー
ルのアルカリ金属またはアルカリ土類金属金属塩、と反
応させることによりＲ２４がＣ１−６アルキルオキシま
たはモノもしくはジ（Ｃ＋−ａア、ルキル）アミノであ
る化合物にさらに転化させることもできる。

ある種の式（Ｉ−ｃ）の化合物を公知の工程に従いＮ−
アルキル化またはＮ−アミノ化することもできる。

式（Ｉ−ｃ−５）の化合物は、対応する式（■ｃ−１）
の化合物を適当な還元剤、例えばアルカリ金属ホウ水素
化物、例えばリチウム、カリウムまたは好適にはホウ水
素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、および
同様な還元剤を用いて反応不活性溶媒中で還元すること
により、得られる。

前記の製造における多数の中間生成物および出発物質は
、該化合物または同様な化合物の当技術で公知の製造方
式にしたがい製造できる公知の化合物である。以上の反
応式のある種の中間生成物は新規であり、そして本発明
の化合物への転化のために特に開発されたものである。

Ｙが水素以外である式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（■−
ａ）の中間生成物は下記の反応式に従い式（ＸＬＩ［）
の適当に置換されたキノリンもしくはキノリノン、キナ
ゾリンまたはキノキサリン誘導体から製造できる。

式（ＸＬ］Ｉ）の出発中間生成物中のヒドロキシメチル
部分が最初に適当な酸化剤、例えば酸化マンガン（ＩＶ
）または過マンガン酸カリウムを用いてホルミル部分に
転化され、そして次に金属アルキル、例えばメチルリチ
ウム、ブチルリチウム、金属アリール、例えばフェニル
リチウムと、または錯体金属アルキルまたはアリールと
、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ｌ、ｌ’−
オキシビスエタンなどの中で反応して、第二級アルコー
ル（Ｖ）を生成する。式（Ｖ）の中間生成物のアルコー
ル官能基を当技術で公知の標準的な工程に従い適当な遊
離基Ｗに転化させることにより、式（ＩＩＩ）の希望す
る中間生成物が次に得られる。例えば、（Ｖ）と適当な
ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、塩化スルフリル、
ペンタクロロホスホラン、ペンタブロモホスホラン、塩
化ホスホリル、塩酸、臭化水素酸および同様なハロゲン
化剤七の反応によりハライドが一般的に製造される。Ｙ
が水素である式（ＩＩＩ）の中間生成物は、（Ｖ）を（
Ｉ［［）に転化させるための上記の工程に従い、式（Ｘ
ＬＵ）の中間生成物から直接得られる。

Ｙが水素以外である式（Ｉ［［）のある種の中間生成物
は、式（ＸＬＩＶ）のキノリンもしくはキノリノン、キ
ナゾリンまたはキノキサリンを当技術で公知のフリーデ
ル−クラフッアシル化反応工程に従い式（ＸＬＩ［Ｉ）
の適当な試薬でアシル化し、そしてこのようにして得ら
れたケトン（■−ｂ）を適当な還元剤、例えばホウ水素
化ナトリウムを用いて適当な溶媒、例えば水、アルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、またはそれらとテ
トラヒドロ７ランとの混合物中で任意に水酸化ナトリウ
ムの存在下で還元し、そして次にアルコール官能基を下
記の如き適当な遊離基に転化させることによっても製造
できる。

（ＸＬＩｌｌ）　　（ＸＬＩＶ）　　　　（Ｖｌｌ−ｂ
）　　　　　（Ｖ）　　　　　　　（ＩＩＩ）式（ＩＩ
Ｉ）のある種の中間生成物は、一般式（ＸＬＶ）の適当
なベンズアルデヒドまたはケトン誘導体を上記で式（１
−ａｌ）、（Ｉ−ａ２）、（Ｉ−ａ−３）、（Ｉ−ａ−
４）、（Ｉｂ−１）、（Ｉ−ｂ−２）、（Ｉ−ｂ−３）
、（Ｉ−ｂ−４）、（Ｉ−ｂ−５）、（Ｉ−ｂ−６）、
（Ｉ−ｃ−１）、Ｃｌ−Ｃ−２）、（Ｉ−ｃ−３）、（
Ｉ−ｃ−４）または（Ｉ−ｃ−５）の化合物の合成用に
記されているのと同様な環化工程に従って環化し、この
ようにして得られたキノリン、キナゾリン、キノキサリ
ンまたはキノリノンを適当な還元剤、例えばホウ水素化
ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、および同様
な試薬を用いて還元し、そして次に（Ｖ）のアルコール
官能基を適当な遊離基に転化させることによっても製造
できる。環化工程によるが、ケトンまたはアルデヒド基
を当接術で公知の工程に従い例えばアセタール化により
保護することが有用である。

（ＸＬＶ）において、ＥｌおよびＥ２の意味は環化反応
を可能にするように選択される。例えば、（ＸＬＶ）の
適当な中間生成物としては下記のものが挙げられる。

（ＸＬＶ−ａ） （ＸＬＶ−ｂ） （ＸＬＶ−ｅ） （ＸＬＶ−ｊ） （ＸＬＶ−ｆ） （ＸＬＶ−ｈ） （ＸＬＶ−ｋ） より特に、キノリン化合物を製造するための中間生成物
は下記の工程に従い製造できる。

式（ＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の中間生成物は、ア
ニリン（■−ａ）をそれぞれ式（ＸＬＶＩ−ａ）、（Ｘ
ＬＶＩ−ｂ）もしくは（ＸＬＶＴ−ｃ）のカルボン酸ま
たはそれの官能性誘導体と反応させることにより、簡単
に製造できる。

（ＸＬＶ−ｉ） ＨＯ−Ｃ−ＣＨＲ”−Ｃ−Ｒ３→（ＩＩ）（ＸＬＶ［−
ａ） ＨＯ−Ｃ−ＣＲ２＝ＣＲ３−０−Ｃ，、、−４アルキル
→（ＸＩ）（ＸＬＶＩ−ｃ） 式（ＸＬＶＩ−ａ）、（ＸＬＶＩ−ｂ）および（ＸＬＶ
Ｉ−ｃ）の該官能性誘導体は（ＸＬＶＩ−ａ）、（ＸＬ
ＶＩ−ｂ）および（ＸＬｔ−Ｃ）のハライド、無水物、
アミドおよびエステル形を包括していることを意味する
。（ＸＬＶＩ−ａ）は反応性ラクトン形、例えば４−メ
チレン−２−オキセタノンであることもできる。

官能性誘導体は、当技術で公知の工程に従い、例えば式
（ＸＬＶＩ）のカルボン酸を塩化チオニル、三塩化燐、
ポリ燐酸、塩化ホスボリルなどと反応させることにより
、または式（ＸＬＷ）のカルボン酸をアシルハライド、
例えば塩化アセチル、エチル力ルポクロイデートなどと
反応させることにより、製造できる。或いは、中間生成
物である（■−ａ）および（ＸＬＶＩ）をアミドを生成
可能な適当な試薬、例えば１．１’−カルボニルビス［
ＩＨ−イミダゾール］、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド
などの存在下で結合させることもできる。

該アミド化反応は、反応物を適当な反応−不活性溶媒、
例えばハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタ
ン、トリクロロメタンなど、芳香族炭化水素、例えばメ
チルベンゼンなど、エーテル、例えば１．１′−オキシ
ビスエタン、テトラヒドロフランなど、または双極性の
非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎジメチルアセトアミドなどの中で撹拌するこ
とにより、簡単に実施できる。適当な塩基、特に第三級
アミン、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、の添加
も適している。反応工程中に遊離した水、アルコールま
たは酸は反応混合物から当技術で一般的に公知の方式、
例えば共沸蒸留、錯体生成および塩生成、に従い除去で
きる。

式（Ｘ　Ｌ　Ｖｌ　−ａ　）の反応性ラクトンを使用す
る時には、反応をオーガニック・シンセセス（Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ウィリー、ニューヨー
ク、１９５５、コレクション（Ｇｏｌｌｅｃｌ）、■巻
、１０頁に概略が記されているのと同様な工程に従い実
施できる。

式（Ｘ　［）および／または（ＸＩ［［）の中間生成物
は、（ＸＬＷ）のニトロ誘導体を水素および適当な金属
触媒、例えば木炭上のパラジウム、酸化白金および同様
な触媒の存在下で還元することにより製造できる。式（
ＸＬＷ）のニトロ誘導体は式（ＸＬＷ）のアルデヒドか
ら、後者を式（ＩＬ）の燐イリドとまたはホスホネート
から製造された式（Ｌ）のイリドと反応させることによ
り製造できる。

式（ＸＬＷ）においてＲ３７は水素またはＣ１−。

アルキルを表わす。

（ＸＬＷ）と（ＩＬ）または（Ｌ）との反応は、ホスホ
ニウム塩またはホスホネートを適当な塩基、例えばブチ
ルリチウム、メチルリチウム、ナトリウムアミド、水素
化ナトリウム、ナトリウムもしくはカリウムアルコキシ
ド、スルフィニルビス（メタン）ナトリウム塩および同
様な塩基を用いて不活性雰囲気下でそして反応−不活性
溶媒、例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、シ
クロヘキサンなど；エーテル、例えばｌ、１′−オキシ
ビスエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシ
エタンなど；双極性の非プロトン性溶媒、例えばジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチル燐トリアミド、および同
様な溶媒中で処理することにより、簡単に実施できる。

１旦−アゾール−１−イルメチル部分がバラ位置で置換
されている出発中間生成物（ＸＬ■）は例えば下記の反
応式に従い製造できる。

（ＬＩＶ） （ＬＶ） （ＬＨ） （ＬＶＩ　ｌ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＬ
ＶＩ　Ｉ　１−ａ）式（ＬＴ）において、Ｗｌは反応性
遊離基、例えばハロ、例えばクロロまたはフルオロ、ニ
トロ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ、フェニル
オキシ、アルキルオキシおよび同様な基を表わす。

ａ）　式（ＬＩＩ）のシアニドでの式（ＬＩ）のニトロ
ベンゼン上の芳香族親核性置換は、反応物を塩基の存在
下で反応不活性溶媒、例えば双極性の非プロトン性溶媒
、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチル燐トリアミド、ピリジ
ン、■、３−ジメチルー３．４．５．６−チトラヒドロ
ー２（ＩＨ）−ピリミジノン、１，３−ジメチルイミダ
ゾリジノン、１．１，３．３−テトラメチル尿素、■−
メチル２−ピロリジノン、ニトロベンゼンおよび同様な
溶媒、またはそれらの混合物中で撹拌することにより、
実施できる。適当な塩基は、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムアミド、スルフィニルビス（メタン）ナトリウム塩
および同様な塩基である。反応混合物にクラウンエーテ
ル、例えばｌ　、４．７　。

１０．１３．１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンな
どまたは錯体生成剤、例えばトリス［１（２メトキシエ
トキシ）］エタンアミンを加えることも有利である。幾
分高められた温度が反応速度を速めるであろう。

ｂ）式（Ｌｌｌｌ）のシアニドの酸化は、ザ・ジャーナ
ル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ、１９７５
．４０．２６７に記されているような公知の酸化工程に
従い実施できる。

Ｃ）式（ＬＩＶ）のアルデヒドまたはケトンの還元は、
後者を適当な還元剤、例えば塩化チオニル、メタンスル
ホニルクロライドなどと反応させることにより、実施で
きる。

ｄ）式（Ｌ　Ｖ）のアルコールのハロゲン化は、アルコ
ールを適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、メタ
ンスルホニルクロライドなどと反応させることにより、
実施できる。

ｅ）アゾールの加入は、（■）および（ＩＩ［）からの
（Ｉ）の合成に関して以上で概略が記されている工程に
従い実施できる。

ｆ）（Ｌ■）のカルボキシアルデヒド基の保護基除去は
当接術で公知のアセクールの加水分解方法に従い、例え
ば水性媒体中での酸加水分解により、容易に実施できる
。

式（ＸＩＶ）および（Ｘ■）の中間生成物は、式（■）
のアニリンを反応−不活性溶媒中で適当な酸触媒、例え
ばスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸および同様な酸
類の存在下で式％式％） （［） の１．３−ジカルボニルと反応させることにより、製造
できる。

式（■）の出発化合物は、式（■）の中間生成物の製造
方法に関してここでは参考用であるヨーロッパ特許出願
２６０，７４４に相当する米国特許番号４，８５９，６
８４に記されている工程に従い容易に製造できる。

より特に、キナゾリン化合物を製造するための中間生成
物は下記の如くして製造できる。

式（Ｘｆｆ）の中間生成物は式（ＸＸＩ−ａ）のアミド
、尿素またはカルバメートから当技術で公知の加水分解
工程に従い、例えば該アミド、尿素またはカルバメート
（Ｘ　ＸＩ　−ａ　）を任意に高められた温度において
酸性または塩基性水溶液で処理することにより、−殻内
に製造できる。

ルオキシ、アミノまたは七ノーもしくはジ（ＣＩ−ｓア
ルキル）アミンを表わす。

式（ＸＨ−ａ）　の中間生成物は、式（ＸＸｍ−ａ）の
イミンを当技術で公知の還元工程、例えば反応−不活性
溶媒、例えばアルカノール、例えばメタノール、エタノ
ールなどの中でのアルカリ金属ホウ水素化物、例えばホ
ウ水素化リチウム、カリウム、または好適にはナトリウ
ム、シアノホウ水素化ナトリウム、および同様な試薬を
用いる還元に従い還元することにより、製造できる。

（Ｘ　Ｘ　Ｉ−ａ）　　　　　　　　　　　　　（Ｘ　
Ｉ　Ｘ）式（ＸＸＩ−ａ）および以下において、Ｒ３ａ
はＣ＋−Ｓアルキル、トリフルオロメチル、Ａｒ２もし
くはＡｒ”−ＣＩ−６アルキル、またはＣ、−、アルキ
（ＸＸＩＩＩ−ａ） 式（ＸＸ［［−ａ）のイミンは式（ＸＸｒＶ−ａ）のア
ルデヒドから、適当な酸触媒、例えばスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチル
ベンゼンスルホン酸および同様な酸触媒の存在下におけ
る式Ｒ”−Ｎ　ＨＱのアミンとの反応により、製造され
る。

（ＸＸＩＶ−８） 式（ＸＸＩＶ−ａ）のアルデヒドは、Ｐが保護されてい
るカルボキシアルデヒド基または保護されているヒドロ
キシメチル基を表わす式（Ｌ　Ｘ）の誘導体から、保護
基の加水分解およびヒドロキシメチル基の場合にはカル
ボキシアルデヒド基への酸化により、製造できる。

（ＬＸ） ヒドロキシメチル用の適当な保護基の例は、例えばテト
ラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、２−
メトキシプロピル、２−アセトキシプロピノ呟　１−エ
トキシエチルなど；トリアルキルシリル基、例えばトリ
メチルシリル、ターシャリー−ブチルジメチルシリルお
よび同様な基である。カルボアルデヒド用の適当な保護
基の例は、Ｃ＋−ａアルカノール、例えばメタノール、
エタノールなどを用いて製造された非環式アセタール；
またはジオール、例えば１．２−エタンジオール、１．
３−プロパンジオールなどを用いて製造された環式アセ
タールである。該保護基除去反応は、当技術で公知のア
セタールおよびシリルエーテルの加水分解方法に従い、
例えば水性媒体中での酸加水分解により、容易に実施で
きる。ヒドロキシメチルからカルボキシアルデヒド基へ
の該酸化は、適当な酸化剤、例えば酸化マンガン（ＩＶ
）、過マンガン酸塩、例えば過マンガン酸カリウム；ジ
メチルスルホキシドを脱水剤、例えば塩化オキサリル、
三酸化硫黄、ジシクロへキシルカルボジイミドなどと共
に用いる酸化により、簡単に実施できる。

該酸化用に適している溶媒は、例えば水、ハロゲン化さ
れた炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタ
ン、テトラクロロメタンなどである。

式（ＬＸ）の保護された中間生成物は式（Ｌ）ｌ）のケ
トンから、式（■）のケトンから式（Ｉ）の化合物への
転化に関して以上に記されている反応順序に従い一般的
に製造される。

リンを０１−６アルカンハライドまたは無水物、Ｃ１−
６アルキルカルポノハリデート、例えばエチルカルボッ
クロリデート、１．■−ジメチルエチルカルボックロリ
デートおよび同様のアシル化試薬を用いてアシル化する
ことにより、得られる。

（ＬＸＩ） （ＬＸ） 式（Ｉ４）の中間生成物は適当に置換されたニトロベン
ゼン（ＬＸＩ［）から当技術で公知のニトロアミノ還元
工程に従い例えばラネーニッケル、木炭上のパラジウム
などを用いる接触水素化に従い還元しそして次にこのよ
うにして得られたアニ（ＬＸ［＋）　　　　　　　　　
　　　　　　（ＬＸＩ）式（ＬＸＩＶ）により表わされ
ている、Ｒ”およびＲ２１が水素である式（ＸＸ■）の
中間生成物またはＲ２３が水素である式（ＸＸ■）のも
のは、例えば式（ＬＸＩ［）の適当に置換されたニトロ
ベンゼンアミドから、後者をジアゾ化により対応するニ
トロベンゼンニトリルに転化させそして次にシアニド塩
、例えばシアン化銅および／またはシアン化ナトリウム
と反応させそしてこのようにして得られたニトロベンゼ
ンニトリルを水素雰囲気下で適当な触媒、例えばラネー
ニッケルの存在下で還元することにより、製造できる。

（ＬＸＩＩ＋） 中間生成物である式（Ｌ　Ｘ　Ｖ）のケトンは式（ＬＸ
ＶＩ）の適当に置換された２−ニトロベンズアルデヒド
から、該アルデヒドをヒドロキシルアミンまたはそれの
酸付加塩と反応させそして中間生成物であるオキシムを
脱水して式（ＬＸ■）のベンゼンニトリルとすることに
より、製造できる。このようにして得られたニトリルを
さらに加水分解してアミド基にし、そしてニトロ基を当
技術で公知の加水分解および還元工程に従いアミノ基に
還元する。

式（ＬＸＩＶ）の中間生成物は式（Ｌ　Ｘ　Ｖ）のケト
ンから、式（■）のケトンから式（Ｉ）の化合物への転
化に関して以上に記されている反応順序に従い得ること
もできる。

（ＬＸＶＩ）　　　　　　　　　（ＬＸＶＩ　Ｉ）式（
ＬＸｆｆ）により表わされている　Ｈｚｏが水素である
式（ＸＸ■）および（ＸＸ■）の中間生成物は、式（Ｌ
Ｘ［）のケトンから、式（■）のケトンから式（１）の
化合物への転化に関して以上に記されている反応順序に
従い製造できる。

（ＬＸＸＩ）を式（ＬＸＸＩ−ａ）、（ＬＸＸＩ−ｂ）
もしくは（ＬＸＸＩ−ｃ）のカルボン酸またはそれらの
官能性誘導体と反応させることにより、簡単に製造でき
る。

式（ＬＸｆｆ）の中間生成物は式（Ｌ　Ｘ　Ｘ）の２ニ
トロ安息香酸から、当技術で公知のアミド化に従うＲ”
−ＮＨ２のＮ−アシル化および例えば上記の（Ｌｌｌ＋
）から（Ｌ）］）への転化において以上で記されている
工程に従うニトロ基からアミノ基への還元により、得ら
れる。

より特に、キノキサリン化合物を製造するための中間生
成物は下記の工程に従い製造できる。式％式％（ ｘｘｒｖ−ｂ）の中間生成物は、中間生成物（ＬＸＸＩ
＋） ｊ 十ＨＯ−Ｃ−ＣＨ２＝Ｐ−＋ＷＲ２７→（ＸＸＸＩＶ−
ｂ）（ＬＸＸＩ−Ｃ） （Ｌ　Ｘ　ＸＩ　−ａ　）、（ＬＸＸＩ−ｂ）または（
ＬＸ）［Ｉ’−ｃ）の該官能性誘導体は（ＬＸＸＩ−ａ
）、（ＬＸＸＩ−ｂ）または（ＬＸＸＩ−Ｃ）のハライ
ド、対称性または混合無水物、アミドおよびエステル形
を包括していることを意味する。式（ＬＸＸＩｂ）でＲ
２７が０１−４アルキルカルボニル基を表わ一１３］ す場合には、ヒドロキシル基はＲ２７と一緒になって反
応性ラクトン、例えば４−メチレン−２−オキセタノン
、を形成できる。官能性誘導体は当技術で公知の工程に
従い、例えば式（ＬＸＸＩ）のカルボン酸を塩化チオニ
ル、三塩化燐、ポリ燐酸、塩化ホスホリルなどと反応さ
せることにより、または式（ＬＸＸＩ）のカルボン酸を
アシルハライド、例えば塩化アセチル、エチルカルボッ
クロリデートなどと反応させることにより、製造できる
。或いは、中間生成物（ＬＸＸＩ）および（ＬＸＸＮ）
をアミドを生成可能な適当な試薬、例えばジシクロへキ
シルカルボジイミド、１．１’−ビスカルボニル［ｌＨ
−イミダゾール］、２−クロロ−１−メチル−ピリジニ
ウムアイオダイドなどの存在下で結合させることもでき
る。該アミド化反応は、試薬を適当な反応−不活性溶媒
、例えばハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメ
タン、トリクロロメタンなど、芳香族炭化水素、例えば
メチルベンゼンなど、エーテル、例えば１，１′−オキ
シビスエタン、テトラヒドロフランなど、または双極性
の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの中で撹拌す
ることにより、簡単に実施できる。

反応工程中に遊離した水、アルコールまたは酸を当技術
で一般的に公知の方法、例えば共沸蒸留、錯体生成およ
び塩生成、に従い除去できる。

式（Ｘ　Ｘ　Ｘ）および（ＬＸＸＩ［）の中間生成物は
、ここでは式（Ｘ　Ｘ　Ｘ）および（ＸＸＸＩＶ−α）
の中間生成物の製造方法に関して参照として記されてい
るヨーロッパ特許出願２６０９７４４に相当する米国特
許４，８５９，６８４およびヨーロッパ特許出願０，２
９３，２７８に相当する米国特許２２３．４８６中に記
されている工程に従い製造できる。

中間生成物である（ＸＬ）および（ＸＬＩ）は式（■）
のケトンから、それの酸付加塩とまたはヒドロキシルア
ミンもしくはヒドラジンまたはそれの酸付加塩もしくは
溶媒和物と反応させそしてこのようにして得られたオキ
シムまたはヒドラゾンを例えば水素および適当な水素化
触媒、例えばラネーニッケルなどの存在下での接触水素
化により還元することにより、簡単に製造できる。

式（ＸＸＸ■）の中間生成物は式（ＸＬＩ）のアミンか
ら、式（Ｌ　Ｘ　Ｘ　ｎＩ）の試薬と反応させそして任
意にこのようにして得られたチオ尿素をＣ３−６アルキ
ルハライドを用いてＳ−アルキル化することにより、製
造できる。

■ −ＣＨ−Ｚ （ＸＸＸＶＩＩＩ） 本発明における式（１）の化合物およびある種の中間生
成物はそれらの構造中に非対称性炭素原子を有する。こ
のキラール中心はＲ−およびＳ配置で存在でき、このＲ
−およびＳ−記号はピュア・アプライド・ケミストリイ
（Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ。

Ｃｈｅｍ、）、１９７６．４５．１１−３０中に記され
ている規則に対応している。本発明の純粋な立体化学的
異性体形は当技術で公知の工程の応用により得られる。

ジアステレオ異性体は物理的な分離方法、例えば選択的
結晶化およびクロマ１−グラフィ技術、例えば向流分配
、により分離でき、そしてエナンチオマーは光学的に活
性な酸を用いるそれらのジアステレオマー塩の選択的な
結晶化により互いに分離することができる。反応が立体
特異的に起きるなら、純粋な立体異性体形は適当な出発
物質の対応する純粋な立体化学的異性体形から誘導する
こともできる。

本発明の化合物、それらの薬学的に許容可能な酸付加塩
およびそれらの可能な立体化学的異性体形は有用な薬学
的性質を有する。例えば、それらはレチノイド類、例え
ば全トランスーレチノン酸、１３−シスレチノン酸およ
びそれらの誘導体の血漿除去を抑制する。後者はレチノ
ン酸のより持続した／より高い組織濃度並びに種々の細
胞型の分化および成長の改良された抑制を生じる。さら
に、ある種の化合物は黄体ホルモンからのアンドロゲン
の生成を抑制し、および／または哺乳動物の男性ホルモ
ンステロイドからの発情物質の生成に触媒作用を与える
酵素複合アロマターゼの活性を抑制する。化合物の番号
はトロンボキサンＡ２の生合成に体する抑制活性も示し
ている。

レチノン酸の代謝を遅延させる本発明の化合物の性質は
種々の生体内実験で容易に証明できる。

特定の試験工程は以下では「内因的または外因的に投与
される全トランスーレチノン酸の代謝」として記されて
おり、そしてそれは内因的または外因的に投与され投与
される全トランスーレチノン酸の血漿除去の抑制を示し
ている。そのままで、レチノイドにより影響を受けるこ
とが知られている種々の細胞型の成長および分化速度を
調節するために式（Ｉ）の化合物を使用できる。レチノ
イド類、例えば１３−シスーレチノン酸、全トランスー
レチノン酸およびそれらの誘導体が上皮源または間葉源
であろうと数種の細胞型の中で分化および増殖を調節す
る能力はたくさん研究されておりそしてザ・ジャーナル
・オブ・クリニカル・ケミストリイ・アンド・クリニカ
ル・バイオケミストリイ（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｃｈａｍ
、　Ｃｌ１ｎ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、２６．４７９−
４８８（１９８３）；ファーマコロジカル・レビューズ
（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ）
、３６．９３５−１００５、（１９８４）、アルキゾ・
デルマトロジイ（Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）、
上上ユ、１６０−１８０、（１９８１）およびジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリイ（Ｊｏｕｒｎａ
ｌｕ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
）、翌５．１２６９−１２７７、（１９８２）中に記さ
れている。

レチノン酸の代謝を遅延させるためのそれらの能力に関
して言えば、従って上皮細胞の増殖増加および／または
異常な分化により特徴づけられている疾病の治療におい
て該化合物を使用できる。

特に、本発明の化合物は本質的には上皮組織中で生じる
細胞分化の脱線である癌腫の治療用に使用できる。別の
用途には、癌の治療の他に、種々の角化疾病、例えば座
遼、朝鮮、層板魚鱗解、足底いぼ、線維症、鯨細胞症性
ニグリカンス、レーヘン・プラヌス（ｌｅｃｈｅｎ　ｐ
ｌａｎｕｓ）、軟属腫、黒皮症、角膜上皮剥離、地図状
舌、フォックス−フォルダイス症、皮膚のメスタテイッ
ク黒腫およびヘロイド、表皮腫症性角化症、グリエル症
、毛孔性紅色批糠疹、先天性急鱗形紅皮症、手掌足底角
質増多症、および同様の疾病、の治療が包含される。

抗−腫瘍活性は数種のレチノン酸−感受性および非感受
性細胞線並びに固体腫瘍中で、例えば雌のハツカネズミ
中でのＴａ３−Ｈａ誘発性乳房腫瘍中で、示すことがで
きる。

アンドロゲンおよび／または発情物質の生成の抑制は、
本発明の化合物を人間の胎盤顆粒の存在下での黄体ホル
モンからアンドロゲンへの転化に対する影響を分析する
ことにより示すことができる。アンドロゲンまたは発情
物質の生成の試験管内抑制は、例えば犬、鼠またはハツ
カネズミにおける血漿テストステロンまたは発情物質濃
度の抑制を測定することにより、示すことができる。多
数の関連試験がヨーロッパ特許用［２６０，７４４およ
びヨーロッパ特許出願２９．３，９７８中に記されてお
り、これらの両者はここでは参照として記しておく。発
情物質および／またはアンドロゲンの生合成を抑制する
それらの能力に関して言えば、該化合物を発情物質また
はアンドロゲン依存性疾病、例えば肺癌、子宮内膜症、
子宮内膜癌、多房性卵巣症、良性の肺疾病、前立腺癌お
よび粗毛症の治療において使用できる。

特に前立腺癌の治療における、これらの疾病でのアンド
ロゲン抑制剤の有利な効果は例えばジャナル・オブ・ウ
ロロジイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ）ｓ
上主文、６１−６３（１９８４）中に記されている。

特に肺癌の治療における、これらの疾病でのアロマター
ゼの有利な効果は例えばキャンサー・リザーチ（Ｃａｎ
ｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、土）、補８：３２６１ｓ
（１９８２）中に記されている。

当該化合物の有用性に関して言えば、本発明は上皮また
は開業性であっても、外皮、内皮または中胚葉源であっ
ても、或いは発情物質依存性、アンドロゲン依存性また
は非発情物質依存性であってもよい正常な、前癌状態の
または新生物細胞の増殖増加および／または異常な分化
により特徴づけられている疾病に罹っている哺乳動物の
治療方法を提供する。該方法は後者に該疾病を治療する
のに有効な量の式ＣＩ）の化合物、それらの薬学的に許
容可能な酸−付加塩、または可能な立体化学的異性体形
を全身的にまたは局所的に投与することからなっている
。特に、本発明は該正常な、前癌状態のおよび新生物細
胞の成長および分化がレチノイドの作用に感受性がある
ような方法を提供する。

組織の過度の増殖および／または異常な分化により特徴
づけられている疾病の治療の専門家は以下に示されてい
る試験結果から有効量を決めることができるであろう。

−殻内には、有効量は０゜００１ｒｎｇ／ｋｇ−５０ｍ
ｇ／ｋｇの体重、そしてより好適には０．０１ｍｇ／ｋ
ｇ−１ｏｎｇ／ｋｇの体重、であることがもくろまれて
いる。

当該化合物は投与目的用の種々の薬学的形態に調合でき
る。適当な組成物としては、全身的または局所的投与薬
品用に一般的に使用されている全ての組成物が挙げられ
る。本発明の薬学的組成物を製造するためには、活性化
合物としての任意に酸−付加塩計であってもよい有効量
の特定化合物を薬学的に許容可能な担体と良く混合して
一緒にし、該担体は投与用に望まれる製造形に依存して
多種の形をとることができる。これらの薬学的組成物は
、特に経口的、直腸内、皮下、または非経口的注射によ
る投与用に適している単位投与形であることが望ましい
。例えば、経口的投与形の組成物を製造する際には、例
えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液の如き経
口的調合物の場合には例えば水、グリコール類、油類、
アルコール類など、または粉剤、丸薬、カプセルおよび
錠剤の場合には例えば澱粉、砂糖、カオリン、潤滑剤、
結合剤、崩壊剤などの如き固体担体のいずれの一般的な
薬学的媒体も使用できる。投与の容易さのため、錠剤お
よびカプセルが最も有利な経口的投与単位形であり、こ
の場合にはもちろん固体の薬学的担体が使用される。非
経口的組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部
分の殺菌水からなっているが、例えば溶解を助けるため
の他の成分類を含むこともできる。例えば担体が食塩水
溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶
液の混合物である注射溶液を調合できる。注射懸濁液も
調合でき、この場合には適当な液体担体、懸濁剤などを
使用できる。使用の直前に液体形の調合物に転化させる
ための固体形の調合物も包含される。皮下投与用に適し
ている組成物中では、担体は任意に浸透促進剤および／
または適当な湿潤剤を含んでいてもよく、それは任意に
少量の皮膚に対して認められる変性効果を与えないいず
れの性質の適当な添加物と一緒にされていてもよい。局
所的用途用の適当な組成物としては、局所的投与薬品用
に一般的に使用されている全ての組成物、例えばクリー
ム、ゼリー、塗布剤、シャンプー、チンキ剤、ペースト
、軟膏、粉剤などが挙げられる。該組成物の摘要は例え
ば窒素、二酸化炭素、フレオンの如き抛射薬を用いてま
たは抛射薬を用いないエーロゾル、例えばポンプスプレ
ドロップ、ローション、或いはスワブにより適用できる
濃厚組成物の如き半固体によることもできる。特別な組
成物中では、半固体組成物、例えば軟膏、クリーム、ゼ
リー、軟膏などが簡便に使用されるであろう。

投与の容易さおよび投与形の均一性のために上記の薬学
的組成物を投与単位形に調合することが特に有利である
。明細書および特許請求の範囲中で使用されている投与
単位形とはここでは単位投与量として適している物理的
に分離した単位を指しており、各単位は必要な薬学的な
担体と組み合わされて希望する治療効果を生じると計算
されたあらかじめ決められた量の活性成分を含有してい
る。そのような投与単位形の例は、錠剤（目盛り付きも
しくはコーティングされた錠剤を含む）、カプセル、丸
薬、粉剤小包、ウニ７アー、注射溶液もしくは懸濁液、
小匙分、大匙分、など、およびそれらの分割されている
複数分である。

他のそのような組成物は、化粧品型の調合物、例えハ化
粧水、パック、ローション、スキンミルクまたは乳液、
である。該調合物は活性成分の他に該調合物で一般的に
使用されている成分類を含有している。そのような成分
類の例は、油、脂肪、ワックス、表面活性剤、軟状剤、
濃化剤、酸化防止剤、粘度安定剤、キレート化剤、緩衝
剤、防腐剤、香料、染料、低級アルカノールなどである
。

希望により、別の成分類、例えば抗炎剤、抗バクテリア
剤、抗真菌剤、消毒剤、ビタミン、日焼は止め、抗生物
質または他の抗座疹剤である。

油の例は、脂肪および油、例えばオリーブ油および水素
化された油：ワックス、例えばビーズワックスおよびラ
ノリン：炭化水素、例えば液体パラフィン、セレシンお
よびスクアラン；脂肪酸、例えばステアリン酸およびオ
レイン酸；アルコール、例えばセチルアルコール、ステ
アリルアルコール、ラノリンアルコール、およびヘキサ
ンデカノール；並びにエステル、例えばミリスチン酸イ
ンプロピル、パルミチン酸イングロビルおよびステアリ
ン酸ブチルである。表面活性剤の例としては、アニオン
系表面活性剤、例えばステアリン酸ナトリウム、セチル
硫酸ナトリウム、硫酸ポリオキシエチレンラウリル−エ
ーテル、Ｎ−アシルグルタミン酸ナトリウム：カチオン
系表面活性剤、例えば塩化ステアリル−ジメチル−ベン
ジルアンモニウムおよび塩化ステアリルトリメチルアン
モニウム；両性表面活性剤、例えばアルキルアミノエチ
ルグリシン塩酸塩溶液およびレシチン；並びに非イオン
系表面活性剤、例えばモノステアリン酸グリセリン、モ
ノステアリン酸ソルビタン、スクロース脂肪酸エステル
、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノパルミ
チン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチ
レンやし脂肪酸モノエタノールアミド、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレングリコール（例えば「プルロ
ニック」の商標で販売されている物質）、ポリオキシエ
チレンひまし油、およびポリオキシエチレンラノリンで
ある。軟状剤の例には、グリセリン、ｌ。

３−ブチレングリコール、およびプロピレングリコール
が包含され、低級アルコール類の例にはエタノールおよ
びインプロパツールが包含され、濃化剤の例にはキサン
タンゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールお
よびナトリウムカルボキシメチルセルロースが包含され
、酸化防止剤の例にはブチル化されたヒドロキシトルエ
ン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、没食子酸プ
ロピル、クエン酸およびエトキシキンが包含され、キレ
ート化剤の例にはシナｊ・リウムエデテトおよび二燐酸
エタンヒドロキシが包含され、緩衝剤の例はクエン酸、
クエン酸すトリウム、ホウ酸、ホウ砂、および燐酸水素
二ナトリウムを含み、そして防腐剤の例はパラヒドロキ
シ安息香酸メチル、バラヒドロキシ安息香酸エチル、デ
ヒドロ酢酸、サリチル酸および安息香酸である。軟膏、
クリーム、化粧水、スキンミルクなどの調合用には、典
型的には０．０１〜ｌＯ％、特に０．１〜５％、そして
より特に０．２〜２．５％の活性成分を該組成物中に加
える。軟膏またはクリーム中では、担体は例えば１〜２
０％の、特に５〜１５％の軟釈剤、０．１〜１０％の、
特に０．５〜５％の、濃化剤および水からなっており、
或は固体の担体は７０〜９９％の、特に２０〜９５％の
表面活性剤、および０〜２０％の、特に２．５〜１５％
の脂肪；または８０〜９９．９％の、特に９０〜９９％
の濃化剤：または５〜１５％の表面活性剤、２−１５％
の軟釈剤、０〜８０％の油、非常に少量の（〈２％の）
防腐剤、着色剤および／または香料、並びに水からなっ
ていてもよい。化粧水中では、担体は例えば２〜１０％
の低級アルコール、０゜１−１０％の、または特に０．
５〜１％の表面活性剤、１〜２０％の、特に３〜７％の
軟釈剤、０〜５％の緩衝剤、水、少量の（〈２％の）防
腐剤、着色剤および／または香料からなっている。上記
の調合物中では、全ての％記号は重量対重量百分率を指
している。該調合物中に関する軟釈剤、表面活性剤、油
などは化粧技術で使用されている成分であるが、好適に
は１種以上の上記の成分である。さらに、上記の組成物
中で１種以上成分が組成物の主要部分を形成している時
には、他の成分類はもちろんそれらの指定されている最
高濃度では存在できず、従って組成物の残りを形成して
いる。

本発明の方法で使用するための特別な組成物は、活性成
分が細胞内脂肪粒子−含有組成物中で調合されているも
のである。細胞内脂肪粒子は、例えば有極性脂質、例え
ばフォスファチジルコリン、エタノールアミンおよび血
清、スフィンゴミエリン、カルシオリピン、プラスマロ
ゲン、フォスファヂジン酸およびセレブロシドの如き両
親媒性分子により製造される人口的小胞である。細胞内
脂肪粒子は適当な両親媒性分子が水または水溶液中で膨
潤可能である時に製造されて、−殻内には水性物質によ
り互いに分離されている多くの二層からなる多層構造で
ある液体結晶を形成している。水性物質をカプセル化し
ている１個の二層からなっていることが知られている他
の細胞内脂肪粒子は単層の小胞と称されている。水溶性
物質が脂質の膨潤中に水相中に含まれているなら、それ
らは脂質の二層の間の水層中に滞留し始める。

本発明の他の面では、不活性担体、有効量の式（Ｉ）の
化合物、それの酸付加塩または立体化学的異性体形、お
よび有効量のレチノン酸、それの誘導体またはそれの立
体化学的異性体形からなる特定の薬学的または化粧品組
成物が提供される。

該レチノン酸含有組成物は、座痢の治療用または皮膚の
老化影響の遅延用に特に有用であり、そして−殻内に皮
膚、特に人間の顔の皮膚の性質を改良する。皮膚学的に
許容可能な担体と良く混合されている活性としてのレチ
ノン酸またはそれの誘導体を含有している薬学的または
化粧品組成物は、従来の混和技術、例えばレチノン酸お
よびそれの誘導体の局所的用途用に公知のもの、に従い
調合できる。レチノン酸の局所的用途用の従来の薬学的
混和技術は例えば米国特許番号３，９０６．１０８およ
び４，２４７，５４７中に記されており、それらはここ
では参照として記す。好適な局所的用途用の組成物は、
半固体もしくは液体の希釈剤または担体中の０．００５
〜０．５％（特に０．Ｏ１〜０．１％）の全トランスー
レチノン酸、１３−シスーレヂノン酸またはそれの誘導
体および０゜１〜５％の式（Ｉ）の化合物および皮膚学
的に許容可能なそれの酸付加塩またはそれの立体化学的
異性体形からなっているクリーム、軟膏またはローショ
ンである。これらの好適な組成物は好適には非刺激性で
ありそしてできるだけ無臭および非毒性でなけれはなら
ない。皮膚への適用の簡便さのために、組成物は水また
は有機溶媒の他に一般的に数種のある種の有機皮膚軟化
剤、組成物の水相および／または非水相用の乳化剤、湿
潤剤、防腐剤、並びに皮膚中の活性剤の浸透および保持
を促進させる試薬を含有している。

下記の実施例は本発明を説明するためのものであり、そ
して本発明の範囲を限定するためのものではない。断ら
ない限り、全ての部数は重量による。

実験部分 実施例１−ａ α）８．６部の７−キラリンメタノール、２０部の酸化
マンガン（ＩＶ）および１３０部のジクロロメタンの混
合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を珪藻上上
で濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル；　Ｃ８２Ｃ１２２／　Ｃ
Ｈ３０Ｈ９８：２）により精製した。希望する留分の溶
離剤を蒸発させて、８部（９４，２％）の７−キツリン
カルポキシアルデヒドを生成した。融点５６°Ｃ（中間
生成物１ａ）。

β）温度を０°Ｃ〜５°Ｃの間に保ちながら、１．２５
部のマグネシウム、１４部の１，１′−オキシビスエタ
ンおよび８部のブロモベンゼンの撹拌されている混合物
に８部の中間生成物１−ａすなわち７−キツリンカルポ
キシアルデヒドの７２部のテトラヒドロフラン中溶液を
加えた。室温で１２時間撹拌した後に、反応混合物を３
００部の氷水中に注いだ。生成物を１．１’−オキシビ
スエタン（３×７０部）で抽出した。−緒にした抽出物
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ，（１２／ＣＨ３
０Ｈ９８：　２）により精製した。希望する留分の溶離
剤を蒸発させて、３．２部（２６，６％）のα−フェニ
ル−７−キツリンメタノールヲ生成した。融点１．１８
°Ｃ（中間生成物２−ａ）。

１５】 同様な方法で表１ ａに挙げられている中間生成 表１−ａ 物も製造された。

実施例２−ａ α）３４部の６−キラリンメタノール、７０部の酸化マ
ンガン（ＩＶ）および３００部のトリクロロメタンの混
合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を珪藻上上
で濾過し、そして濾液を蒸発させて、２７．７部（８２
，７％）の６−キツリンカルポキシアルデヒドを生成し
た。融点７２°Ｃ（中間生成物１６−ａ）。

β）撹拌されそして冷却されている（−５１０°Ｃ）５
．４部のチオフェンの２１．３部の１．１’−オキシビ
スエタン中溶液に４３．５部のｎ、ブチルリチウムのヘ
キサン中１．６Ｍ溶液を一部分ずつ添加した。０°Ｃに
おいて２０分間撹拌した後に、５部の中間生成物１６−
ａすなわち６−キツリンカルポキシアルデヒドの７１．
２部のテトラヒドロフラン中溶液を加えた。０°Ｃにお
ける撹拌を１時間続け、そして次に反応混合物を２００
部の氷水中に注いだ。生成物を１．１’−オキシビスエ
タンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
ＣＨ２ＣＱ２／ＣＨ３０Ｈ９５：５）により精製した。

希望する留分の溶離剤を蒸発させて、２．４部（３１，
１％）のα−（２−チエニル）−６キノリンメタノール
（中間生成物１７−ａ）を生成した。

実施例３−ａ α）４５゜３部の三塩化アルミニウムを６．９部のＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドに滴々添加した。

７０°Ｃで５分間撹拌した後に、５部の３，４−ジヒド
ロキノリン−２（Ｉ　Ｈ）−オンを加え、そしてさらに
５分後に４．７部の塩化ベンゾイルを加えた。７０°Ｃ
における撹拌を２時間続け、そして次に反応混合物を注
意深く氷水中に注いだ。５０ｍｆｆの１２Ｎ　ＨＣＱを
加え、そして全体を１５分間撹拌した。沈澱を濾別し、
そして２−プロパツール中で沸騰させた。生成物を濾別
し、２−プロパツールおよび２，２′−オキシビスプロ
パンで洗浄し、そして真空中で６０°Ｃで乾燥して、６
．３部（７３，８％）の６−ペンゾイルー３．４−ジヒ
ドロ２（ＩＨ）−キノリノンを生成した。融点２１１゜
０°Ｃ（中間生成物１８−ａ）。

β）２７．３部の中間生成物１８−ａすなわち６ベンゾ
イルー３．４−ジヒドロ−２（ｌ　Ｈ）−キノリノンの
７９０部のメタノール中懸濁液に１１５部の水酸化ナト
リウムＩＮ水溶液を加えた。１０分間撹拌した後に、４
．５４部のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを一度に加え
た。撹拌を室温で週末まで続けた。１１０ｍ（２のｌＮ
ＨＣｌ２および１０００部の水を加えた。沈澱を濾別し
、水中で１５分間撹拌し、そして次にメタノールおよび
メチルベンゼンの混合物中に加えた。この溶液を蒸発さ
せ、モして残渣をメチルベンゼンと共に蒸発させた。生
成物を濾別しそして７０°Ｃにおいて乾燥させて、２１
．９部（７８，６％）の３，４−ジヒドロ−６−（ヒド
ロキシフェニルメチル）−２（ＩＨ）−キノリノンを生
成した。融点１７５．０°Ｃ（中間生成物１９−ａ）。

同様な方法で下記のものも製造された：６−［（３−ク
ロロフェニル）ヒドロキシメチル］３．４−ジヒドロ−
６−（ヒドロキシフェニルメチル）−２（ＩＨ）−キノ
リノン、融点１８１．１’ｏ（中間生成物２Ｏ−ａ）、 ３．４−ジヒドロ−６−（ヒドロキシエチル）−２（Ｉ
Ｈ）−キノリノン、融点１７４．５°Ｃ（中間生成物２
ｌ−ａ）、および ３．４−ジヒドロ−６−［ヒドロキシ（イングロビル）
メチル］−２（ＩＨ）−キノリノン、融点１９４゜４℃
（中間生成物２２−ａ）。

実施例４−ａ ３．２部の中間生成物２すなわちα−フェニル７−キラ
リンメタノール、８部の塩化チオニルおよび６５部のジ
クロロメタンの混合物を室温で４時間撹拌した。反応混
合物を蒸発させ、モして残渣を水中に注いだ。生成物を
ジクロロメタン（３×３９部）で抽出し、−緒にした抽
出物を乾燥し、濾過しおよび蒸発させて、３．４部（９
８，５％）の’ｌ（クロロフェニルメチル）キノリン（
中間生成物２３−ａ）を生成した。

同様な方法で表２−ａに挙げられている中間生成物も製
造された。

表２−ａ 実施例５−ａ ２部の中間生成物２１−ａすなわち３．４−ジヒドロ−
６−（ヒドロキシエチル）−２（ＬＨ）−キノリノンの
８．９部のテトラヒドロフラン中の撹拌されている混合
物に１．６２部の塩化チオニルを加えた。室温での撹拌
を一夜続けた。反応混合物を蒸発させ、そして残渣をメ
チルベンゼンと共に蒸発させて、２．３部（９３，４％
）の６−（ｌ−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−２
（ＩＨ）−キノリノン塩酸塩（中間生成物３６−ａ）を
生成した。

実施例６−ａ ２部の中筒生成物１９−ａすなわち３．４−ジヒドロ−
６−（ヒドロキシフェニルメチル）−２（ＬＨ）−キノ
リノンおよび３５５部の臭化水素酸の酢酸中３０％溶液
の混合物を室温で一夜撹拌した。

反応混合物を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル中で撹
拌した。生成物を濾別し、酢酸エチルおよび２．２′−
オキシビスプロパンで洗浄し、そして真空中で３５°Ｃ
で乾燥して、２３部（６７，２％）の６−［ブロモフェ
ニルメチル］−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノリ
ノン臭化水素酸塩二水塩を生成した。融点１１９℃（中
間生成物３７−ａ）。

同様な方法で下記のものも製造された：６−［ブロモ（
３−クロロフェニル）メチル］−３。

４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノリノン臭化水素酸塩（
中間生成物３８−ａ）、および ６−［ブロモシクロヘキシルメチル］キノリン（中間生
成物３９−ａ）。

実施例７−ａ α）撹拌されそして冷却（０°Ｃ）されている５５゜２
部の量の硫酸に１３部の１（２−メチル−１−フェニル
プロピル）−（ＩＨ）−イミダゾール−硝酸塩を加えた
。０℃で１部２時間撹拌した後に、反応混合物を氷水中
に注いだ。全体をアンモニアで塩基性とし、そしてジク
ロロメタンで抽出した。

抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１２部（
９７，８％）の１−［２−メチル−１−（４ニトロフエ
ニル）−プロピル］−（Ｌ　Ｈ）−イミダゾール（中間
生成物４Ｏ−ａ）を生成した。

β）１２部の中間生成物４０−ａすなわち１−［２メチ
ル−１−（４−ニトロフェニル）−プロピル］−（ｌ　
Ｈ）−イミダゾールおよび７９部のメタノールの混合物
を室温および２．ｌＯ’Ｐａにおいて３部のラネーニッ
ケルを用いて水素化した。触媒を濾別し、モして濾液を
蒸発させて、１２部（１００％）の４−［１−（ＬＨ）
−イミダゾール−ｌイル）−２−メチルプロピル］ベン
ゼンアミン（中間生成物４ｌ−ａ）を生成した。

実施例８−ａ α）撹拌されている８８．７部の１−［クロロフェニル
メチル］−４−二トロベンゼンの７９０部のアセトニト
リル中溶液に１２１．８部のＩＨ−イミダゾールを加え
た。還流温度で２４時間撹拌した後に、反応混合物を蒸
発させた。残液をメチルベンゼン中に加えた。この溶液
をに２ＣＯ３（水性）で洗浄し、乾燥し、濾過しそして
蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；ＣＨ２Ｃ（Ａ２／　ＣＨ３０Ｈ９８：２５）によ
り精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発させて、５３
１（５３％）のｌ［（４−ニトロフェニル）フェニルメ
チル］−１Ｈ−イミダゾール（中間生成物４２−ａ）を
生成した。

β）３９部の中間生成物４２−ａすなわちｌ−［（４ニ
トロフエニル）フェニルメチル］−１Ｈ−イミダゾール
の２４０部のエタノール中溶液を３．１０’Ｐａにおい
て２０部のラネーニッケルを用いて水素化した。計算さ
れた量の水素が吸収された後に、触媒を濾別しモして濾
液を蒸発させて、３４．６部（９９，１％）の１−［（
ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル］−ベ
ンゼンアミン（中間生成物４３−ａ）を生成した。

同様な方法で下記のものも製造された：４−［（４−フ
ルオロフェニルＸＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチ
ルゴーベンゼンアミン（中間生成物４４−ａ）、および １−［（４−クロロフェニルＸＩＨ−イミダゾールｌ−
イル）メチルゴーベンゼンアミン（中間生成物４５−ａ
）。

実施例９−ａ α）撹拌されそして冷却（０°Ｃ）されている５部の量
のＮ−［４−［（３−クロロフェニル）ヒドロキシメチ
ル］フェニル］アセトアミド、６６．５部のジクロロメ
タンおよび５．５部のＮＮ−ジエチルエタンアミンの混
合物に３゜１部の塩化メタンスルホニルの１３．３部の
ジクロロメタン中溶液を窒素雰囲気下で加えた。１時間
撹拌した後に、反応混合物を蒸発させて、８部（１００
％）の４（アセチルアミノ）−α−（３−クロロフェニ
ル）ベンゼンメタノールメタンスルホネート（エステル
）（中間生成物４６−ａ）を生成した。

β）８部の中間生成物４６−ａすなわち４−（アセチル
アミノ）−α−（３−クロロフェニル）ベンゼンメタノ
ールメタンスルホネート（エステル）、１０部のｌ　Ｈ
−イミダゾールおよび３９．５部のアセＩ〜二ｌ−ＩＪ
ルの混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を
蒸発させモして残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物を
ＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させて、１８部（１００％）のＮ−［４−［（３
−クロロフェニル）（ＩＨ−イミダソール−１−イル）
メチル］フェニル］フェニルアセトアミド（中間生成物
４７−ａ）を生成した。

γ）８０部の中間生成物４７−ａすなわちＮ−［４［（
３−クロロフェニルＸＩＨ−イミダゾールｌ−イル）メ
チル］フェニル］フェニルアセトアミド、１．５０　ｍ
Ｑの塩酸２Ｎ水溶液および１５．８部のメタノールの混
合物を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発さ
せ、そして残渣を塩基性とした。生成物をジクロロメタ
ンで抽出し、抽出物を洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。

残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２
ＣＱ２／ＣＨ２ＯＨ９８：　２５）により精製した。希
望する留分の溶離剤を蒸発させて、１４゜１部（２０，
２％）の１−［（３−クロロフェニル）（ＩＨ−イミダ
ゾール）メチル］ベンゼンアミン（中間生成物４８−ａ
）を生成した。

同様な方法で、４−［（３−フルオロフェニル）（ｌＨ
−イミダゾール）メチル］ベンゼンアミン（中間生成物
４９−ａ）も製造された。

実施例１Ｏ−ａ 撹拌されそして冷却（０℃）されている１４．６部の量
の４−［（４−タロロフェニルＸＩＨ−イミダゾール）
メヂル］ベンゼンアミン、６０．９部のベンゼンおよび
６．８６部のピリジンの混合物に１０．６部の３−７エ
ニルー２−プロペノイルクロライドの１７．４部のベン
ゼン中溶液を窒素雰囲気下で加えた。室温で一夜撹拌し
た後に、反応混合物を塩基性とし、そして酢酸エチルで
抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をジクロロメタンから結晶化させた
。生成物を濾別しそして乾燥して、１７゜７部（８３，
８％）のＮ−［４−［（４−クロロフェニル）（ｌＨ−
イミダゾール）メチル］フェニル］３−７エニルー２−
プロペンアミドを生成した。

融点２４４°Ｃ（中間生成物５Ｏ−ａ）。

同様な方法で表３−ａに挙げられている中間生成物も製
造された。

表３ し、ｌ、２−ジクロロエタンで洗浄し、そして乾燥して
、９．８部（７４，８％）のＮ−［１−（ＩＨイミダゾ
ール−１−イルメチル）フェニル１−３−オキソブタン
アミドを生成した。融点１７５°Ｃ（中間生成物５７−
ａ）。

同様な方法で表４−ａに挙げられている中間生成物も製
造された。

表４−ａ 撹拌されている１０部の量の４−［（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）メチル１ベンゼンアミンの１８０部の１
．２−ジクロロエタン中溶液に３．９部の４−メチレン
−２−オキセタノンを滴々添加した。室温で１部２時間
撹拌した後に、沈澱を濾別３．４部の７−［クロロフェ
ニルメチル］キノリン、４．５部のＩＨ−イミダゾール
および７２部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物
を８０°Ｃで６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し
、モして残渣を水中に加えた。生成物を６５部のジクロ
ロメタンで３回抽出した。−緒にした抽出物を乾燥し、
濾過しそして蒸発させた。残液をカラムクロマトグラフ
ィーによりシリカゲル上でジクロロメタンおよびメタノ
ールの（９５：５容量）混合物を溶離剤として使用して
精製した。生成物を濾別しそして乾燥して、１．２７部
（３３，２％）の７−［（ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル］キノリンを生成した。融点１１０
．７°Ｃ（化合物２６−ａ）。

実施例１３−ａ １２．３部の６−（クロロメチル）キノリン、９゜５部
のＩＨ−イミダゾール、１９．２部の炭酸カリウムおよ
び１３５部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を
８０°Ｃで３時間撹拌した。蒸発乾固した後に、残渣を
水中に加えそしてさらに実施例１２−ａに記されている
のと同様な工程に従い精製して、１０部（４８％）の６
−（ｌ　Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）キノリン
塩酸塩を生成した。融点２５４．６°Ｃ（化合物１９−
ａ）。

実施例１４−ａ ５．３４部の６−［クロロ（４−クロロフェニル）メチ
ル］キノリン、６．４部のＬＨ−１，２，４−トリアゾ
ール、１．２６部の炭酸カリウムおよび７９部のアセト
ニトリルの混合物を還流温度で８時間撹拌した。蒸発乾
固した後に、残渣を水中に加えそしてさらに実施例１２
−ａに記されているのと同様な工程に従い精製して、３
部（４９，２％）の６−［（４−クロロフェニルＸ４Ｈ
−１，２，４トリアゾール−４−イル）メチル］キノリ
ン半水塩を生成した。融点８７．８°Ｃ（化合物３５−
ａ）。

実施例１５−ａ ２．３部の６−（１−クロロエチル）−３，，４−ジヒ
ドロ−２（ＩＨ）−キノリノン塩酸塩、２４部のアセト
ニトリル、７．７部のジメチルスルホキシドおよび３，
８部のＩＨ−イミダゾールの混合物を６０−７０°Ｃで
一夜撹拌した。蒸発乾固した後に、残渣を水中に加えそ
してさらに実施例１２ａに記されているのと同様な工程
に従い精製して、１．２部（５３，５％）の３，４−ジ
ヒドロ−６−［１（ＬＨ−イミダゾール−Ｉ−イル）エ
チル］−２（ＩＨ）−キノリノンを生成した。融点１８
４．８°Ｃ（化合物１２−ａ）。

実施例１６−ａ １５部のび一フェニル−６−キツリンメタノール、２１
部の１，１′−カルボニル−ビス［ｌＨイミダゾール］
および１３５部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
物を室温で１２時間撹拌した。

蒸発乾固した後に、残渣を室温で１４０部の１゜１′−
オキシビスエタンおよび２００部の水の混合物中で２０
分間撹拌した。混合物を濾過し、モして濾液をトリクロ
ロメタンおよび水で抽出した。

分離した有機相を乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残
渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢
酸エチルおよびシクロヘキサンの（７０：３０容量）混
合物を溶離剤として使用して精製した。純粋な留分を集
め、そして溶離剤を蒸発させた。残渣を８部の２−プロ
パノンおよびエタノール中でＯｏＣで硫酸塩に添加させ
た。塩を濾別し、そして２−プロパツールおよびメタノ
ールの混合物から結晶化させた。生成物を濾別しそして
乾燥して、１．３３部（５，１％）の６−［（ｌＨイミ
タソール−１−イル）フェニルメチル］キノリン硫酸塩
（１：　ｌ）−水塩を生成した。融点１３５°ｃ　（化
合物２３−ａ）。

ルメチル）フェニル］−３−オキソブタンアミドを７３
．６部の濃硫酸に滴々添加した（発熱反応、温度は９０
℃に上昇した。添加の完了後に、混合物を７０°Ｃで１
時間撹拌した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、そして全体
を水酸化アンモニウム溶液でｐＨ９に中和した。沈澱し
た生成物を濾別し、そして水中に加えた。全体をジクロ
ロメタンで抽出した。水層を濃縮した。結晶化した生成
物を濾別し、２−プロパノンで洗浄し、そして真空中で
１００°Ｃにおいて乾燥して、２．２５部（３４，８％
）の６−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−４
−メチル−２（ＩＨ）−キノリノンを生成した。融点２
６６．０°Ｃ（化合物１−ａ）。

実施例１８−ａ 撹拌されそして加熱（１００℃）されている１０部の４
−（ｌ　Ｈ−イミダゾール−イルメチル）ベンゼンアミ
ンの５０部のポリ燐酸中溶液に１５部のエチル３−オキ
ツブクツエートを加えた。全体を１４０°Ｃで４時間撹
拌した。１００部の水を混合物に加えそして全体を炭酸
ナトリウムで中和した。生成物を酢酸エチルおよびメタ
ノールの混合物で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過しそ
して蒸発させた。濃縮物を２−プロパノンおよびメタノ
ールの混合物から結晶化させた。生成物を濾別しそして
乾燥して、２部（１４，４％）の６−（ｌ　Ｈイミダゾ
ール−１−イルメチル）−２−メチル４（ＩＨ）キノリ
ノンを生成した。融点２４５゜５°Ｃ（分解）（化合物
５ｌ−ａ）。

実施例１９−ａ 撹拌されている１０．５部のＮ−［１−［（ＩＨイミダ
ゾール−１−イル）フェニルメチル］フェニル］−３−
７エニルー２−プロペンアミドの１００部のクロロベン
ゼン中溶液に１８．５部の塩化アルミニウムを加えた。

反応混合物を１２０°Ｃで３時間撹拌した。室温に冷却
した後に、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾
燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマト
グラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタンおよび
メタノールの（９０：１０容量）混合物を溶離剤として
使用して精製した。純粋、な留分を集め、そして溶離剤
を蒸発させた。生成物を濾別しそして乾燥して、１．３
部（１５，４％）の６−［（１旦−イミダゾール−１−
イル）フェニルメチル］−２（ＩＨ）キノリノンを生成
した。融点２２６．９°Ｃ（化合物２−ａ）。

撹拌されている２部のナトリウムの２４部の１グロパノ
ール中溶液に５．２部の２−クロロ６−（ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イルメチル）−４メヂルキノリンの１６部
の１−プロパノール中溶液を室温で窒素雰囲気下で加え
た。還流温度で２時間撹拌した後に、混合物を蒸発させ
た。残渣を炭酸カリウム溶液中に加え、そして生成物を
酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過しそして
蒸発させた。残液をカラムクロマトグラフィーによりシ
リカゲル上でジクロロメタンおよびメタノールの（９８
：２容量）混合物を溶離剤として使用して精製した。純
粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させた。残液を２
−プロパノンから結晶化させた。生成物を濾別しそして
乾燥して、１．８部（３１，９％）の６−（ＩＨ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニルメチル４−メチル−プロ
ポキシキノリンを生成した。融点１３７．９°Ｃ（化合
物２５−ａ）。

実施例２ｌ−ａ １３部の６−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）
−４−メチル−２（ＩＨ）−キノリノンの５５部の塩化
ホスホリル中溶液を室温で１時間撹拌した。蒸発後に、
残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で
トリクロロメタンおよびメタノールの（９５：５容量）
混合物を溶離剤として使用して精製した。純粋な留分を
集め、モして溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリ
ルおよび２，２′−オキシビスプロパンの混合物から結
晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥して、■。

７５部（１２，５％）の２−クロロ−６−（ＩＨイミダ
ゾール−１−イルメチル）−４−メチルキノリンを生成
した。融点１２０．６°Ｃ（化合物２４−ａ）。

実施例１２−ａ〜２１−ａ中に記されているのと同様な
製造方法により表５−ａ〜３−ａに挙げられている全て
の他の化合物が得られ、ここで実際の製造方法は２項（
実施例番号）中に示されている。

表５−ａ 前記および下記の表において、ｐはキノリン環上のＩＨ
−アゾール−１−イルメチル部分の位置を示している。

表６ 一９９２− 表８−ａ Ｃ−ａ）薬学的実施例 本発明の化合物の有用な薬学的性質を例えば下記の実験
により示すことができる。

体重が２００−２１０ｇの雄のウィスターを賦形薬（Ｐ
ＥＧ２００）または４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−ａ）の化
合物で経口的に処置した。１時間後ニ、動物にエーテル
麻酔をかけそして２０部ｇの全トランスーレチノン酸を
含有している０、５０ｍαの食塩水溶液を頚静脈孔内に
注射した。この注射から２時間後に、鼠を路頭により殺
し、そして血液をヘパリン上で集めた。血液試料を遠心
しく１０００ｇ、１５分）、そして血漿を回収して血漿
性の全トランスーレチノン酸の量を測定した。

試料をＨＰＬＣにより紫外線検出器で３５０ｎｍにおい
て分析した。定量はピーク面積積分および外部標定によ
りなされた。使用した条件下では、賦形薬で予備処置さ
れた動物におけるレチノン酸の血漿濃度は検出不能（＜
０．５部ｇ／ｍρ）であったが、化合物番号２−ａｓ　
３−ａ、　４−ａ）５−ａ、　６−ａ、　８−ａ、　９
−ａ、　　ｌ　Ｏ−ａ。

１１−ａ、１２−ａ、１５−ａ、１６−ａ。

２０−ａ、２１−ａ、２４−ａ、３３−ａ。

４１−ａ、４２−ａ、５５−ａおよび６７−ａは血漿か
らの全トランスーレチノン酸の回収を４０ｍ　ｇ　／　
ｋ　ｇの投与後に少なくとも１０部ｇ／ｍＱに高めた。

体重が２００−２１０ｇの雄のウィスターを賦＝１８２ 形薬（ＰＥＧ２００）または４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−
ａ）の化合物で経口的に処置した。１時間後に、動物に
エーテル麻酔をかけそして２０部ｇの全トランスーレチ
ノン酸を含有している０、５０ｍＱの食塩水溶液を頚静
脈孔内に注射した。この注射から２時間後に、鼠を断頭
により殺し、そして血液をヘパリン上で集めた。血液試
料を遠心しくｌｏｏｏｇ、１５分）、そして血漿を回収
して血漿性の全トランスーレチノン酸の量を測定した。

試料をＨＰＬＣにより紫外線検出器で３５０ｎｍにおい
て分析した。定量はピーク面積積分および外部標定によ
りなされた。使用した条件下では、賦形薬で予備処理さ
れた動物におけるレチノン酸の血漿濃度は検出不能（＜
　０．５　ｎ　ｇ／ｍ（１）であったが、化合物番号２
　　ａ％　３　　ａ１４−ａｓ７−ａ、８−ａ、１１−
ａ、１２−ａ、１６−ａ。

１９−ａ、２０−ａ、２４−ａ、３３−ａ。

４１　　ａ、４２−ａ、４６−ａ、４８−ａ。

４９−ａ、５１−ａ、５５−ａ、５６−ａ。

５９−ａ、６０−ａ、６６−ａ、６７−ａ。

６８−ａ、６９−ａおよび７０−ａは血漿からの全トラ
ンスーレチノン酸の回収を少なくともｌｎｇ／ｍＱに高
めた。

実施例１−ｂ 激しく撹拌されている４５部の量の三塩化アルミニウム
に７．０５部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴々添
加した。７０℃で５分間撹拌した後に、５部の塩化ベン
ゾイルを加え、そして４．７部の３．４−ジヒドロ−２
（ＬＨ）−キナゾリンを滴々添加した。撹拌を７０°Ｃ
で２時間続けた。反応混合物を氷水中に注ぎ、そして６
３．５部のＨＣＱを加えた。沈澱を濾別しそして２−メ
トキシエタノールから再結晶化させて、６．５部（７６
゜４％）の６−ペンゾイルー３，４−ジヒドロ−２（Ｉ
Ｈ）−キナゾリンを生成した。融点２６４．８°Ｃ（中
間生成物１−ｂ）。

同体な方法で表１−ｂに挙げられている中間生成物も製
造された。

表１−ｂ ■ α）１４．７ｍ（１’）５−クロロ−２−二トロベンズ
アルデヒド、１３．３部のトリノトキシメクン、０．１
５部の４−メチルベンゼンスルホン酸および６４部の２
−グロパノールの混合物を還流温度において反応が完了
するまで撹拌した。冷却後に、Ｎａ２ＣＯ３を加えそし
て撹拌を５分間続けた。反応混合物を濾過しそして濾液
を蒸発させて、１８゜３部（９９，７％）の４−クロロ
−２−（ジメトキシメチル）−１−ニトロベンゼン（中
間生成物８ｂ）を生成した。

β）９．５５部のベンゼンアセトニトリルの９０部のＮ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド中溶液に７６部の水素化ナ
トリウムの鉱油申分散液（５０％）を加えた。混合物を
Ｈ２−発生が止むまで撹拌した。

次に１．２８部の２−（２−メトキシエトキシ）Ｎ、Ｎ
−ビス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］エタン
アミン酸を加え、そして１８．３部の中間生成物８−ｂ
すなわち４−クロロ−２−（ジメトキシメチル）−１−
二トロベンゼンの２７部のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド中溶液を滴々添加した。全体を室温でしばらく撹拌し
、そして次に氷水中に注いだ。中和後に、生成物をジク
ロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させて、２８．１部（１００％）の３−（ジメト
キシメチル）−４−ニトロ−α−フェニルベンゼンアセ
トニトリル（中間生成物９−ｂ）を生成した。

γ）２６．７部の中間生成物９−ｂすなわち３−（ジメ
トキシメチル）−４−ニトロ−α−フェニルベンゼンア
セトニトリル、１２．３部の炭酸カリウムおよび３６０
部のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物をその中に
空気を泡立たせながら室温で撹拌した。反応混合物を水
中に注ぎ、そして全体をジクロロメタンで抽出した。抽
出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、モして残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣＬ／ヘキサン
８０：２０）により精製した。希望する留分の溶離剤を
蒸発させて、１８．１部（６７，３％）の［３（ジメト
キシメチル）−４−ニトロフェニル］フェニルメタノン
（中間生成物ｔｏ−ｂ）を生成した。

δ）１９部の中間生成物１０−ｂすなわち［３−（ジメ
トキシメチル）−４−ニトロフェニル］フェニルメタノ
ン、４０部の塩酸５Ｎ水溶液および１２０部のトリクロ
ロメタンの混合物を室温で一夜そして還流温度で４時間
撹拌した。冷却後に、有機層を分離し、ＮＨ，ＯＨ（水
性）で塩基性とし、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。

残渣を２．２′−オキシビスプロパンおよび酢酸エチル
の混合物から結晶化させた。生成物を濾別し、２．２′
−オキシビスプロパンと酢酸エチルの混合物および２，
２′−オキシビスプロパンで連続的に洗浄し、そして真
空中で５０°Ｃにおいて乾燥して、７．６１部（４９，
０％）の５−ベンゾイル−２−二トロベンズアルデヒド
を生成した。融点９６．７°Ｃ（中間生成物１ｌ−ｂ）
。

ε）１９部の中間生成物１１−ｂすなわち５−ベンゾイ
ル−２−二トロベンズアルデヒド、６．１８部のヒドロ
キシルアミン−塩酸塩、４７４部のエタノールおよび７
．７６部の炭酸水素ナトリウムの混合物を１４時間還流
させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた
。残渣油を水中で撹拌した。固体を濾別し、そして酢酸
エチルおよびヘキサンの混合物から再結晶化させた。生
成物を濾別し、２．２’−オキシビスプロパンと酢酸エ
チルの混合物および２，２′−オキシビスプロパンで連
続的に洗浄し、そして真空中で６０°Ｃにおいて乾燥し
て、１６．６部（８２，４％）の（Ｅ十Ｚ）５−ベンゾ
イル−２−二トロベンズアルデヒド。

オキシムを生成した。融点１３５．０°Ｃ（中間生成物
１２−ｂ）。

ζ）１７．５部の中間生成物１２−ｂすなわち（Ｅ十Ｚ
）−５−ベンゾイル−２−二トロベンズアルデヒド、オ
キシムおよび１６２部の無水酢酸の混合物を４８時間還
流させた。反応混合物を蒸発させ、モして残渣を水中に
加えた。Ｎ　ａ　ＨＣＯ、で塩基性とした後に、生成物
をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し
、蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル；ＣＨＣａ３／ヘキサ７８０：２０）により
精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発させ、そして残
渣を酢酸エチルと共に蒸発させた。生成物をｉｆエチル
と２．２′−オキシビスプロパンの混合物および酢酸エ
チルから連続的に結晶化させた。

生成物を濾別し、酢酸エチルと２，２′−オキシビスプ
ロパンの混合物で洗浄し、そして真空中で５０℃におい
て乾燥して、５．３０部（３２，４％）の５−ベンゾイ
ル−２−二トロベンゾニｉ−リルを生成した。融点１３
５．０℃（中間生成物１３−ｂ）。

η）８．９部の中間生成物１３−ｂすなわち５−ベンゾ
イル−２−二トロペンゾニトリル、１６６部の硫酸およ
び１０部の水の溶液を１３部４時間９０°Ｃに加熱した
。反応混合物を氷水中に注いだ。

沈澱を濾別し、そしてメタノールから再結晶化させた。

生成物を濾別し、メタノールおよび２，２′オキシビス
プロパンで洗浄し、そして真空中で６０−７０°Ｃにお
いて乾燥して、５．２３部（５４゜８％）の５−ベンゾ
イル−２−二トロペンズアミドを生成した。融点２４４
．３°Ｃ（中間生成物１４−ｂ）。

θ’）７．７６部の中間生成物１４−ｂすなわち５ベン
ゾイル−２−二トロペンズアミド、２部のチオフェンの
メタノール中４％溶液および１９８部のメタノールの混
合物を常圧および５０°Ｃにおいて２部の木炭上の１０
％パラジウム触媒を用いて一夜水素化した。触媒を濾別
し、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。−緒にした
濾液を蒸発させ、そして残渣をメチルベンゼンと共に蒸
発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；ＣＨＣｌ２３／ＣＨ３０Ｈ／　ＣＨｓ　ＯＨ（Ｎ　
Ｈｓ　）９０：５：５）により精製した。希望する留分
の溶離剤を蒸発させ、そして残渣をメタノール中に加え
た。この溶液を濃縮し、生成物を濾別し、メタノールお
よび２．２’−オキシビスプロパンで洗浄し、そして真
空中で６０°Ｃにおいて乾燥して、２．８４部（４１，
０％）の２−アミノ−５−ベンゾイルベンズアミドを生
成した。融点２２５．２°Ｃ（中間生成物１５−ｂ）。

ｃ）５部の中間生成物１５−ｂすなわち２−アミノ−５
−ベンゾイルベンズアミド、５．５３ｍのトリメトキシ
メタンおよび６１部の蟻酸の混合物を４−５時間還流さ
せた。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を水中に加え
た。ＮＨ，ＯＨ（水性）で塩基性とした後に、生成物を
ＣＨＣＱ、、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ３０Ｈ（Ｎ　Ｈ３）
の（９０：５．５）混合物で抽出した。抽出物を乾燥し
、濾過し、蒸発させ、そして残渣をアセトニトリルから
結晶化させた。固体を濾別し木、モして残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣａ、／　ＣＨ３
０Ｈ９５：　５　）により精製した。希望する留分の溶
離剤を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル中で撹拌した
。生成物を濾別し、酢酸エチルおよび２．２′−オキシ
ビスプロパンで洗浄し、そして真空中で７０°Ｃにおい
て乾燥して、０．５３部（１０，１％）の生成物を生成
した。融点２１５．５°Ｃ０本母液を蒸発させ、そして
残渣を上記と同様に処理して、別置の０．６９部（１３
，２％）の生成物を生成した。融点２１４．３°Ｃ０全
収量：１．２２部（２，３，３％）の６−ベンゾイル−
４（３Ｈ）−キナゾリノン（中間生成物１６−ｂ）。

実施例３−ｂ α）２２．８部の水酸化カリウム、３９．２部のピリジ
ンおよび８９部のテトラヒドロ７ランの溶液に１１．７
部のベンゼンアセトニトリルおよび１６．７部の２−二
トロ安息香酸を加えた。室温で２時間撹拌した後に、氷
で冷却しながら反応混合物を２００部の水で希釈した。

全体をＨＣＱで酸性とし、そして次にテトラヒドロフラ
ン層を分離した。１８３部の２，２′−オキシビスグロ
パンを加え、そして混合物を一夜撹拌しｌ；。沈澱を濾
別しそして乾燥して、１２．７部（４７，７％）の生成
物を生成した。全収量：２９．７部（１００％）の３−
シアノフェニルメチレン）−６−（ヒドロキシイミノ）
−１，４−シクロへキサジエン−１−カルボン酸。融点
２３０．７°Ｃ（中間生成物１７−ｂ）。

β）１６．２部の水酸化カリウム、１５０部の水および
５．７２ｍの中間生成物１７−ｂすなわち３−シアノフ
ェニルメチレン）−６−（ヒドロキシイミノ）−１，４
−シクロヘキサジエン−１−カルボン酸の溶液に１６．
２５部の過酸化水素の１６部の水中溶液を加えた。室温
で１時間撹拌した後に、氷上で冷却しながら反応混合物
をＨ（ｌで酸性とした。生成物をジクロロメタンで抽出
し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、３゜
７部（６３，５％）の５−ベンゾイル−２−二トロ安息
香酸を生成した。融点１６８．６℃（中間生成物１８−
ｂ）。

γ）８．５部の中間生成物１８−ｂすなわち５ベンゾイ
ル−２−二トロ安息香酸の６６．５ｍのジクロロメタン
中溶液に５．３部のＩ、１′−カルボニルビス−［ＬＨ
−イミダゾール］を加えた。室温で１時間撹拌した後に
、９．８部のベンゼンメタンアミンを加えた。室温にお
ける撹拌を８時間続けた。反応混合物を１００部の水で
希釈し、モしてＨＣＱで酸性とした。有機層を分離し、
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ、／ＣＨａＯＨ
９８：　２　；　ＣＨｓＣ００ＣｘＨｓ／Ｃ３ＨｓＣＨ
３１０：　９０）により２回精製した。

希望する留分の溶離剤を蒸発させ、モして残渣をメチル
ベンゼンから結晶化させて、８．１部（７２゜５％）の
５−ベンゾイル−２−二トローＮ−（フェニルメチル）
ベンズアミドを生成した。融点１６７．４℃（中間生成
物１９−ｂ）。

δ）６部の中間生成物１９−ｂすなわち５−ベンゾイル
−２−ニトロ−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド、
５．２４部の塩化チオニルおよび８９゜４部のトリクロ
ロメタンの混合物を還流温度で１時間撹拌した。反応混
合物をそのままで次の合成用に使用した。収量：６．３
７部（１００％）の５−ベンゾイル−２−ニトロベンゾ
イルクロライド（中間生成物２Ｏ−ｂ）。

ε）２３．１７部の中間生成物２０−ｂすなわち５−ベ
ンゾイル−２−ニトロベンゾイルクロライドの１７８部
のテトラヒドロ７ラン中溶液の中にメタンアミンを泡立
たせた。反応混合物を蒸発させ、そして残渣をＩＮ　Ｈ
ＣＱと共に１時間撹拌した。生成物をジクロロメタンで
抽出し、そして抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：
ＣＨＣｌ２３／ＣＨ３０Ｈ９８：　２）により精製した
。

希望する留分の溶離剤を蒸発させ、モして残渣をメチル
ベンゼンから結晶化させて、７部（３０，８％）の５−
ベンゾイル−Ｎ−メチル−２−二トロペンズアミドを生
成した。融点１３７．６°Ｃ（中間生成物２ｌ−ｂ）。

ζ）６．５部の中間生成物２１−ｂすなわち５−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル−２−二トロペンズアミド、２部のチ
オフェンのメタノール９４％溶液および９７ｇの２−メ
トキシエタノールの混合物を常圧および５０°Ｃにおい
て２部の木炭上の１０％パラジウム触媒を用いて一夜水
素化した。計算された量の水素が吸収された後に、触媒
を濾別し、そして濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパ
ツルから再結晶化させて、４．６４部（７９，３％）の
２−アミノ−５−ベンゾイル−Ｎ−メチルベンズアミド
を生成した。融点１４０．５°Ｃ（中間生成物２２−ｂ
）。

ｖ）５．３部の中間生成物２２−ｂすなわち２アミノ−
５−ベンゾイル−Ｎ−メチルベンズアミド、４部の１．
１’−カルボニルビス［ＩＨ−イミダゾール］、１０７
部のテトラヒドロフランの溶液および触媒量の水素化ナ
トリウムの溶液を還流温度で】７時間撹拌した。沈澱を
濾別しそして真空中で乾燥して、３．５部（５９，５％
）の生成物を生成した。融点２１５．５℃０濾液を蒸発
させ、そして残渣を水および酢酸エチルで洗浄し、そし
て乾燥して、１．５部（８５，０％）の６−ペンゾイル
ー３−メチル−２，４−（ｌ　Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン
ジオン。融点２５０．６°Ｃ（中間生成物２３ｂ）。

同様な方法で下記のものも製造された：６−ペンゾイル
ー２．４−（ｌ　Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン：融点
＞３００’Ｏ（中ｔｌＪｌ［物２４−　ｂ）、６−ペン
ゾイルー３−（フェニルメチル）−２，４（ＩＨ，３Ｈ
）−キナゾリンジオン；融点２３７゜９°Ｃ（中間生成
物２５−ｂ）、および６−ペンゾイルー２．３−ジヒド
ロ−３−（フェニルメチル）−２−チオキソ−４（ＩＨ
）−キナゾリノン；融点２５５．１℃（中間生成物２６
−ｂ）。

実施例１−ｂ ４．３５部の中間生成物２−ｂすなわち３．４ジヒドロ
−６−（３−ピリジルカルボニル）−２（ＩＨ）−キナ
ゾリノン−塩酸塩、６３．２部のメタツル、１．２部の
水酸化ナトリウムおよび１５部の水の混合物に０．６部
のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを一部分ずつ加えた。

室温で２時間撹拌した後に、２．１部の酢酸の２５部の
水中混合物を加えた。沈澱を濾別し、水、２−グロバノ
ールおよび１．１’−オキシビスエタンで洗浄し、そし
て乾燥して、３．７部（９６，６％）の３．４−ジヒド
ロ−６−［ヒドロキシ（３−ピリジニル）メチル］＝２
（Ｌ　Ｈ）−キナゾリノンを生成した。融点２７２．０
°Ｃ（中間生成物２７−ｂ）。

同様な方法で表２−ｂおよび３−ｂに挙げられている中
間生成物も製造された。

表２−ｂ 表３−ｂ 同様な方法で下記のものも製造された：６−（ヒドロキ
シフェニルメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；融点
２０４．８°Ｃ（中間生成物３８ｂ）。

実施例５−ｂ ３部の中間生成物２７−ｂすなわち３，４−ジヒドロ−
６−［ヒドロキシ（３−ピリジニル）メチル］−２（Ｉ
Ｈ）−キナゾリノンおよび４０．５部の塩化チオニルの
混合物を室温で１０分間そして還流温度で１５分間撹拌
した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣をメチルベン
ゼンと共に蒸発させた。残渣を真空中で６０°Ｃにおい
て２４時間乾燥して、３．１部（９９，９％）の６−［
クロロ（３−ピリジニル）メチルＬ−３，４−ジヒドロ
−２（ＩＨ）キナゾリノン−塩酸塩（中間生成物３９−
ｂ）を生成した。

同様な方法で表１−ｂおよび５−ｂに挙げられている中
間生成物も製造された。

表４−ｂ 表５−ｂ 実施例６−ｂ ４部の中間生成物３８−ｂすなわち６−（ヒドロキシフ
ェニルメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンおよび６７
．７部の臭化水素酸の酢酸中３０％溶液の混合物を室温
で２４時間撹拌し。反応混合物を蒸発させ、そして残渣
をメチルベンゼンと共に蒸発させて、６５，５部（１０
０％）の６−（ブロモフェニルメチル）−４（３Ｈ）−
キナゾリノン臭化水素酸塩（中間生成物４８−ｂ）を生
成した。

同様な方法で下記のものも製造された：６−（ブロモフ
ェニルメチル）−３−（フェニルメチル）−２，４（ｌ
　Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（中間生成物４９−ｂ
）、 ６−（ブロモフェニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２
（ＩＨ）−キナゾリンチオン（中間生成物５Ｏ−ｂ）。

実施例７−ｂ α）７．５部の４−アミノ−３−ニトロ−α−フェニル
ベンゼンメタノール、０．１部の水素化ナトリウムの鉱
油申分散液（５０％）および９０部のテトラヒドロフラ
ンの撹拌されている溶液に６．４部の１，１′−カルボ
ニルビス［−１Ｈ−イミダゾール］を加えた。還流温度
で１時間撹拌した後に、反応混合物を蒸発させた。残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣα３
／ＣＨ３０Ｈ９３ニア）により精製した。希望する留分
の溶離剤を蒸発さぜ、そして残渣をメチルベンゼンから
結晶化させた。生成物を８０°Ｃで２時間乾燥して、６
．３３部（７１％）の４−［（ＩＨ−イミダゾール１−
イル）フェニルメチル１−２−二トロベンゼンアミン（
中間生成物５１ｂ）を生成した。

β）２００ｍ＋２の冷却されている（０−５°０）５Ｎ
ＨＣαに１９．３部の中間生成物５１ｂすなわちｌ−［
（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル］−
２−二トロベンゼンアミンを撹拌しながら加えた。均質
溶液が得られた時に、４．７５部の亜硝酸ナトリウムの
４０部の水中溶液を０５°Ｃにおいて滴々添加した。０
−５°Ｃにおける撹拌を１７２時間続け、そして次に混
合物を５．８部のシアン化銅（Ｉ）、６．４２部のシア
ン化ナトリウムおよび１２７．１部Ｎａ２Ｃ０３（水性
）の７００部の水および２９８部のトリクロロメタン中
の冷却されている（０−５°Ｃ）溶液に滴々添加した。

全体を一夜放置して室温に暖め、そして次にＮＨ，○Ｈ
（水性）および４４７部のトリクロロメタンを加えた。

５０°Ｃに１５分間加熱しそして次に冷却した後に、有
機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨＣ
Ｑ３／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨ３）　９７．５　：　２．５　
；　ＣＨＣｌ２３／ＣＨ３ＯＨ９７，５：　２．５）に
より２回精製した。

希望する留分の溶離剤を蒸発させて、１４．６部（７３
，２％）の４−［（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フ
ェニルメチル］−２−ニトロベンゾニトリル（中間生成
物５２−ｂ）を生成した。

γ）６の中間生成物５２−ｂすなわち４−［（ＩＨイミ
ダゾール−１−イル）フェニルメチル］−２ニトロベン
ゾニトリルの３１６部のアンモニアで飽和されているメ
タノール中溶液を室温および常圧において３部のラネー
ニッケルを用いて水素化した。計算された量の水素が吸
収された後に、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発させた
。残渣をメタノールおよびメチルベンゼンの混合物と共
に蒸発させて、４．８部の（８２，９％）の２−アミノ
１−［（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチ
ル］ベンズアミド（中間生成物５３−ｂ）を生成した。

実施例８−ｂ α）２５ｍの５−クロロ−２−二トロベンゼンメタノー
ル、１３．３部の３．４−ジヒドロ−２Ｈビラン、０．
２８部のジクロロメタンおよび３００部の４−メチルベ
ンゼンスルホン酸の混合物を還流温度で２時間撹拌した
。冷却した後に、Ｎａ２ＣＯ３を加え、そして全体を１
０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸
発させた。残渣をメチルベンゼンと共に蒸発させそして
ざらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣ
Ｌ）により精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発させ
、そして残渣をメチルベンゼンと共に蒸発させて、３６
部（９９，６％）の２−［（５クロロ−２−ニトロフェ
ニル）メトキシ１テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間生
成物５４−ｂ）を生成した。

β）７．１３部の水素化ナトリウムの鉱油申分散液（５
０％）および９４部のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドの
混合物に９．１部のベンゼンアセトニトリルの１８．８
部のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中溶液を滴々添加し
た。水素の発生が止んだ後に、１２．８部のトリス−２
，２，２−（２−メトキシエトキシ）−エタンアミンお
よび２０．２部の中間生成物５４−ｂすなわち２−［（
５−クロロ２−ニトロフェニル）メトキシ］テトラヒド
ロー２Ｈ−ピランの２８．２部のＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド中溶液を加えた。１５分後に、反応混合物を氷
水中に注ぎ、そして全体を中和した。生成物をジクロロ
メタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させて、２６．２部（１００％）の４−ニトロ−α−フ
ェニル−３−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシ］メチル］ベンゼンアセトニトリル（中間
生成物５５＋−ｂ）を生成した。

γ）２６．２部の中間生成物５５−ｂすなわち４ニトロ
−α−フェニル−３−［［（テトラヒドロ２Ｈ−ピラン
−２−イル）オキシ］メチル］ベンゼンアセトニトリル
、１０．２部の炭酸カリウムおよび３７６部のＮ、Ｎ−
ジメチルアセトアミドの混合物を空気をその中に通しな
がら室温で撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、そして
生成物を２．２′−オキシビスプロパンで抽出した。抽
出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、２５部（９
８，６％）の［４−ニトロ−３−［［（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランー２−イル）オキシ］メチル］フェニル１
フェニルメタノン（中間生成物５６−ｂ）を生成した。

δ）２０部の中間生成物５６−ｂすなわち［４−二トロ
ー１［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オ
キシ］メチル］フェニル］フェニルメタノン、２部のチ
オフェンのメタノール９４％溶液および３９５部のメタ
ノールの混合物を常圧および室温において２部の木炭上
の１０％パラジウム触媒を用いて一夜水素化した。テト
ラヒドロフランを加えて沈澱した反応生成物を溶解させ
た。触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をメタ
ノールから再結晶化させた。生成物を濾別し、メタノー
ルおよび２．２′−オキシビスプロパンで洗浄し、そし
て真空中で６０°Ｃにおいて乾燥して、１４．９３部（
８２，０％）の［４−アミノ−３−［［（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル
１フェニルメタノンｌＥ成した。融点１６４．０℃（中
間生成物５７−ｂ）。

ε）撹拌されそして冷却（１０’Ｏ）されている１３、
部の中間生成物５７−ｂすなわち［４−アミノ１−［［
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシコメ
チル１フエニル］フエニルメタノンの１４７部のピリジ
ン中溶液に７．１４部のクロロ蟻酸エチルを滴々添加し
た。ｌｏ’ｏで１時間撹拌した後に、反応混合物を７０
０部の水中に注いだ。

生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を水（３×）
で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を
エタノール（３×）と共に蒸発させ、そして次にエタノ
ールから結晶化させた。生成物を濾別し、エタノールお
よび２，２′−オキシビスプロパンで洗浄し、そして真
空中で６０°Ｃにおいて乾燥して、１４．０５部（８３
，５％）の［４−ベンゾイル−２−［［（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチルコフェニル
］カルバミン酸エチルを生成した。融点１１．９°Ｃ（
中間生成物５８−ｂ）。

ζ）２部の中間生成物５８−ｂすなわち［４−ベンゾイ
ル−１［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２−イル）オ
キシ］メチル］フェニル］カルバミン酸エチル、１１．
９部のエタノールおよび２２．３部のテトラヒドロフラ
ンの溶液に０．２部のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを
加えた。混合物を室温で１時間そして４０−５０°Ｃで
反応が完了するまで撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして
残渣を水中に加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し
、抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を
メチルベンゼンと共に蒸発させ、そしてそのまま次の反
応用に使用した。収量＝２部（１００％）の［４−（ヒ
ドロキシフェニルメチル）−２−［［（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］
カルバミン酸エチル（中間生成物５９−ｂ）。

ｖ）２部の中間生成物５９−ｂすなわち［４−（ヒドロ
キシフェニルメチル）−２−［［（テトラヒドロ２Ｈ−
ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］カルバ
ミン酸エチルの３３．３部のジクロロメタン中の還流溶
液に１．８部の１．１′−カルボニルビス［ｌＨ−イミ
ダゾール］の２０部のジクロロメタン中溶液を滴々添加
した。還流温度で３日間撹拌した後に、反応混合物を冷
却しそして水（２×）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；　ＣＨＣｌ２３／Ｃ２Ｈ６０Ｈ９８
：　２）により精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発
させ、そして残渣を放置して結晶化させた。結晶化した
生成物を濾別し、ヘキサン中で撹拌し、そして真空中で
乾燥して、０．６７部（４１，１％）の［４−（ｌ　Ｈ
−イミダソール−１−イル）フェニルメチル）−２−［
［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）オキシ］メ
チル］フェニル１カルバミン酸エチルを生成した。融点
１３２．２°Ｃ（中間生成物６Ｏ−ｂ）。

θ）１０．５部の中間生成物６０−ｂすなわち［４（Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル）−２−
［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）オキシ］
メチル］フェニル］カルバミン酸エチル、５．５部の４
−メチルベンゼンスルホン酸および１９８部のエタノー
ルの溶液を室温で週末までそして５０−６０°Ｃで短時
間撹拌した。冷却した後に、エタノールおよびＮａ、Ｃ
○、を加えた。

全体を１５分間撹拌し、そして次に濾過した。濾液を蒸
発させ、そして残渣をジクロロメタンおよび水の間に分
配させた。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタ
ンで再抽出した。−緒にしたジクロロメタン層を乾燥し
、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；　ＣＨＣＱ、／　ＣｘＨｓ○Ｈ
９５：５）により精製した。希望する留分の溶離剤を蒸
発させ、そして残渣をメチルベンゼンと共に蒸発させた
。

結晶化した生成物を濾別し、２．２’−オキシビスプロ
パン中で撹拌し、そして真空中で乾燥して、４．６５部
（４６，０％）の［２−（ヒドロキシメチル）１−［（
ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル］フェ
ニル］カルバミン酸エチルを生成した。融点１４３．１
°Ｃ（中間生成物６ｌ−ｂ）。

、）５．９部の中間生成物６１−ｂすなわち［２（ヒド
ロキシメチル）−４−［（ＩＨ−イミダゾール１−イル
）フェニルメチル］フェニル］カルバミン酸エチルの７
９８部のジクロロメタン中溶液に２１．５部の酸化マン
ガン（ＩＶ）および触媒量のＫ　Ｍ　ｎ　Ｏ、を加えた
。室温で１８時間撹拌した後に、反応混合物を珪藻土上
で濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をメチルベン
ゼンと共に蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；　ＣＨＣＱｓ／ＣｘＨｓＯＨ９５：　５
）によりさらに精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発
させ、そして残渣を酢酸エチル中に加えた。この溶液を
濃縮し、そして放置して結晶化させた。結晶化した生成
物を濾別し、２．２′−オキシビスプロパン中で撹拌し
、そして真空中で乾燥して、２゜８５部（４８，８％）
の［２−ホルミル−４−［（ＩＨイミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル］フェニルｊカルバミン酸エチルを
生成した。融点ＩＯ７，０°Ｃ（中間生成物６２−ｂ）
。

に）２部の中間生成物６２−ｂすなわち［２−ホルミル
−４−［（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニルメ
チル］フェニル］カルバミン酸エチルの３２．４部の１
−ブタノール中溶液を残渣に加えた。メタンアミンを飽
和させながら全体を室温で夜撹拌した。溶媒を蒸発させ
そして残渣をメチルベンゼンと共に蒸発させて、１．７
部（８２，３％）の［１−［（ＬＨ−イミダゾール−１
−イル）フェニルメチル：ｌ−２−［（メチルイミノ）
メチル］フェニル］カルバミン酸エチル（中間生成物６
３−ｂ）を生成した。

実施例９−ｂ α）６８部の中間生成物１０−ｂすなわち［３−（ジメ
トキシメチル）−４−ニトロフェニル］フェニルメタノ
ン、４部のチオフェンのメタノール中４％溶液、２０部
の酸化カルシウムおよび４７４部のメタノールの混合物
を常圧および室温において６部の木炭上の１０％パラジ
ウム触媒ヲ用いて２４時間水素化した。触媒を濾別し、
モして濾液を蒸発させた。残渣をメチルベンゼンと共に
蒸発させて、５９．１部（９６，８％）の［４−アミノ
−３−（ジメトキシメチル）フェニル］フェニルメタノ
ン（中間生成物６４−ｂ）を生成した。

β）撹拌されそして冷却（１０°Ｃ）されている２２．
１部の中間生成物６４−ｂすなわち［４−アミノ−３−
（ジメトキシメチル）フェニル］フェニルメタノンの１
４７部のピリジン中溶液に１２．１部の塩化アセチルを
滴々添加した。１０℃で１部２時間撹拌しそして室温で
一夜撹拌した後に、反応混合物を水中に注いだ。生成物
を２．２′−オキシビスプロパンおよびジクロロメタン
で抽出した。

−緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。残渣をジクロロメタン中に溶解させた。

この溶液を０．１ＮＨＣ１２、アンモニアおよび水で連
続的に洗浄し、次に乾燥し、濾過し、そして蒸発させて
、２７．５部（１００％）のＮ−［４−ベンゾイル−２
−（ジメトキシメチル）フェニル１アセトアミド（中間
生成物６５−ｂ）を生成した。

γ）撹拌されている２５．６部の中間生成物６５−ｂす
なわちＮ−［４−ベンゾイル−２−（ジメトキシメチル
）フェニル１アセトアミドの１１９部のメタノール中溶
液に１０．７２部のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを嫡
々添加した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を水中
に加えた。生成物をジクロロメタン（２×）で抽出し、
−緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ
ｓ　ＣＯＯＣ２Ｈ５／ヘキサン　５０：５０−６０：４
０）により精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発させ
て、１３．１部（５０，８％）のＮ−［２（ジメトキシ
メチル）−４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニル
コアセトアミド（中間生成物６６−ｂ）を生成した。

δ）１３．１部の中間生成物６６−ｂすなわちＮ［２−
（ジメトキシメチル）−４−（ヒドロキシフェニルメチ
ル）フェニル］アセトアミドの２００部のジクロロメタ
ン中の還流している溶液に７．０７部の１，１′−カル
ボニルビス［ＩＨ−イミダゾール］の１０６．４部のジ
クロロメタン中溶液を滴々添加した。３１７２時間還流
させそして室温で一夜撹拌した後に、反応混合物を水（
２×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、
１６．６部（１００％）のＮ〜［２−（ヅメ１−キシメ
チル）−４−［（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメヂル］フェニル］アセトアミド（中間生成物６７
−ｂ）を生成した。

ε）２．５部の中間生成物６７−ｂすなわちＮ−［２（
ジメトキシメチル）−４−［（ＩＨ−イミダゾルーｌ−
イル）フェニルメチル］フェニル］アセトアミド、５２
．５部の酢酸および１０部の水の溶液を還流温度で１部
２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、モして残渣を
メチルベンゼンと共に蒸発させて、２．２部（１００％
）のＮ−［２−ホルミル−４−４（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）フェニルメチル］フェニル］アセトアミド
（中間生成物６８−ｂ）を生成した。

実施例１Ｏ−ｂ １３部のＮ−［６−（ブロモメチル）−４−ヒドロキシ
−２−キナゾリニル］−２，２−ジメチルプロパンアミ
ド、１５．５部のＩＨ−イミダシルおよび８０部のアセ
トニトリルの溶液を還流温度で４時間撹拌した。反応混
合物を蒸発させ、そ一２］９− して残渣を酢酸エチルで抽出した。反応混合物を蒸発さ
せ、そして残渣を酢酸エチルで抽出した。

抽出物をＮ　ａ　ＨＣＯ３（水性）で洗浄し、乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残液をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル；　ＣＨ２ＣＱ、ｘ／ＣＨ３０Ｈ９
８：　２）により精製した。希望する留分の溶離剤を蒸
発させて、４．３部（３４，７％）のＮ−［４−ヒドロ
キシ−６−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−
２−キナゾリニル］−２゜２−ジメチルプロパンアミド
（中間生成物６９ｂ）を生成した。

Ｂ−ｂ）式（Ｉ−ｂ）の最終的なキナゾリン化合物の製
造 実施例１ｍ−ｂ ３．６部の６−（クロロフェニルメチル）−３，４−ジ
ヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノン、５．３部のＩＨ−
イミダゾール、６０部のアセトニトリルおよび２７．５
部のジメチルスルホキシドの混合物を還流温度で４時間
撹拌した。濃縮後に、残渣を水で２回洗浄し、トリクロ
ロメタンおよびメタノールの（９０：１０容量）混合物
中に溶解させ、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。純
粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させた。残渣を４
５部の酢酸エチルおよび２．３滴の水から結晶化させた
。生成物を濾別し、酢酸エチルおよび２，２′−オキシ
ビスプロパンで洗浄し、そして乾燥して、２．３部（５
８，１％）の３．４−ジヒドロ−６−［（ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イル）フェニルメチル］２（ＬＨ）−キナ
ゾリノンを生成した。融点２２２゜５℃（化合物１６−
ｂ）。

実施例１２−ｂ ５．８部の６−（クロロフェニルメチル）−２，４（ｌ
　Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、１０部のＩＨｌ、２
．４−トリアゾールおよび１５８部のアセトニトリルの
混合物を室温で１時間そして還流温度で２時間撹拌した
。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水で洗浄した。沈澱を
濾別し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
：’ＣＨ２Ｃ（１２／ＣＨ３０Ｈ９０：　Ｉ　Ｏ）によ
り精製した。第一留分の溶離剤を蒸発させ、残渣を酢酸
エチルで洗浄し、そして乾燥して、２．２部（３４，１
％）の６［フェニル（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール
−ｌイル）メチル］−２，４（Ｉ　Ｈ，３Ｈ）−キナゾ
リンジオンを生成した。融点２８０．９℃（化合物４０
ｂ）。

実施例１３−ｂ 撹拌されそして冷却（１５°Ｃ）されている２゜５部の
ＩＨ−１，２，４−１−リアゾールの７０部の１．４−
ジオキサン中溶液に１部の塩化チオニルを窒素雰囲気下
で滴々添加した。２０°Ｃで１０分間撹拌した後に、２
部の６−（シクロプロピルヒドロキシメチル）−３，４
−ジヒドロ−２（ｌ　Ｈ）キナゾリノンの８０部の１．
４−ジオキサン中溶液を前記の混合物に２０−２５℃に
おいて一部分ずつ加えた。室温で一夜撹拌した後に、沈
澱した生成物を濾別し、ｌ、４−ジオキサンで洗浄し、
カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶離剤
としてジクロロメタン、メタノールおよびアンモニアを
飽和させたメタノールの（９０：５：５容量）混合物を
使用して精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発させ、
そして残渣を２．２′オキシビスプロパン中で撹拌した
。生成物を濾別し、２．２’−オキシビスプロパンで洗
浄し、そして真空中で６０℃において乾燥して、０．０
４部（１，７％）の６−［シクロプロピル（ＩＨ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−３，４−
ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノンを生成した。融点
１８４．４℃（化合物２５−ｂ）。

実施例１４−ｂ １３部のＮ−［６−（ブロモメチル）−４−ヒドロキシ
−２−キナゾリニル］−２，２−ジメチルプロパンアミ
ドおよび１５．５部のＩＨ−イミダシルの８０部のアセ
トニトリル中溶液を還流温度で４時間撹拌した。反応混
合物を濃縮し、そして濃縮物を酢酸エチルで抽出した。

抽出物を席次酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラ
フィーによりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタ
ンおよびメタノールの（９８：２容量）混合物を使用し
て精製した。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発さ
せた。６．５部の残渣の７５部の塩酸３Ｎ溶液中溶液を
還流温度で２時間撹拌した。

反応混合物を蒸発乾固し、そして残液を炭酸カリウム４
０％溶液中に溶解させた。生成物をジクロロメタンおよ
びメタノールの混合物で抽出した。

抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶離剤と
してジクロロメタン、メタノールおよびアンモニアを飽
和させたメタノールの（９０：ｌＯ：０．１容量）混合
物を使用して精製した。

純粋な留分を集めモして溶離剤を蒸発させた。残渣をエ
タノール中で塩酸塩に転化させた。塩を濾別し、そして
メタノールから結晶化させた。生成物を濾別し、そして
乾燥して、２．３部（２３，８％）の２−アミノ−６−
（ｌ　Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−キナ
ゾリノールニ塩酸塩を生成した。融点〉３００°Ｃ（化
合物３６−ｂ）。

実施例１５−ｂ １．７部の［４−［（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）
フェニルメチル］−２−［（メチルイミノ）メチル］フ
ェニル］カルバミン酸エチルおよび３１．６部のエタノ
ールの撹拌されている混合物に１部のテトラヒドロホウ
酸ナトリウム（一部分ずつ）および５５．３部のメタノ
ールを加えた。４０−５０℃で７時間撹拌した後に、反
応混合物を蒸発させた。残渣を水（０，２９部の酢酸が
加えられである）中に加え、そして全体をＮＨ，ＯＨで
塩基性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出
物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ２．／ＣＨ
，○Ｈ９５：５）により精製した。

希望する留分の溶離剤を蒸発させ、そして残渣を酢酸エ
チルから結晶化させて、０．３部（２０，１％）の３，
４−ジヒドロ−６−［（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）
フェニルメチル］−３−メチル−２（ｌ　Ｈ）−キナゾ
リノンを生成した。融点１７３゜８°Ｃ（化合物２３−
ｂ）。

ミタソールーＩ−イル）フェニルメチル］フェニルＪア
セトアミドおよび４０部のアンモニアを飽和させである
メタノールの溶液を室温で１時間撹拌した。蒸発後に、
ジクロロメタンを加えた。溶液を濾過し、モして濾液を
蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシ
リカゲル上で溶離剤として最初にジクロロメタンとメタ
ノールの（９７：３容量）混合物をそして次にジクロロ
メタンとメタノールの（９４：６容量）混合物を用いて
精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発させ、そして残
渣を２１部の１，１′−オキシビスエタンから結晶化さ
せた。生成物を濾別し、そして乾燥して、０．３部（１
４，７％）の６−［（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）
フェニルメチル］−２−メチルキナゾリンを生成した。

融点１２９．６°Ｃ（化合物３２−ｂ）。

実施例１７−ｂ ４．６部の２−アミノ−４−［（ＩＨ−イミダゾルーｌ
−イル）フェニルメチル］ベンズアミドの９０部のテト
ラヒドロフラン中の撹拌されている溶液に３６５２部の
１，１′−カルボニルビス［ｌＨイミダゾール］を加え
た。混合物を最初に室温で一夜そして次に還流温度で４
８時間撹拌した。

生成物をジクロロメタンで抽出した。白色生成物をジク
ロロメタン層中で沈澱させた。この生成物を濾別し、そ
して熱いアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾
別し、アセトニトリルおよび２．２′−オキシビスプロ
パンで洗浄し、そして真空中で６０−７０°Ｃにおいて
乾燥して、１．７７部（３５，４％）の７−［（ＩＨ−
イミダゾール−１イル）フェニルメチル］−２，４（ｌ
旦、３旦）−キナゾリンジオンを生成した。融点２８７
．２°Ｃ（化合物２９−ｂ）。

実施例１８−ｂ ４２部の２−アミノ−４−［（ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）フェニルメチル］ベンズアミド、９７部のトリ
メトキシメタンおよび１．３部の蟻酸の混合物を還流温
度で５時間そして室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ
、モして残渣をメタツル中に溶解させた。溶液をアンモ
ニア性メタノールで塩基性とし、そして次に蒸発させた
。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ
Ｃ（２３／ＣＨ３０Ｈ９５：　５　；　ＣＨＣＯ，Ｓ／
ＣＨ３０Ｈ９０：　１０）により２回精製した。希望す
る留分の溶離剤を蒸発させ、そして残渣をアセトニトリ
ルから結晶化させた。生成物を濾別し、２．２′−オキ
シビスプロパンで洗浄し、そして乾燥して、１部（２３
，６％）の７−［（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フ
ェニルメチル］−４（３Ｈ）キナゾリノンを生成した。

融点２０５．０°Ｃ（化合物４７−ｂ）。

表６−ｂ ＊前記および下記の表において、ｐはキナゾリン環上の
ＩＨ−アゾール−１−イルメチル部分の位置を示してい
る。

表８−ｂ 表９−ｂ 表１１ 表１０ ｃｍｂ）薬学的実施例 本発明の化合物の有用な薬学的性質を例えば下記の実験
により示すことができる。

体重が２００−２１０ｇの雄のウィスターを賦形薬（Ｐ
ＥＧ２００）または４０ｍｇ／ｋｇの式（ｉ−ｂ）の化
合物で経口的に処置した。１時間後に、動物にエーテル
麻酔をかけそして２０μｇの全トランスーレチノン酸を
含有している０、５０ｍ０．の食塩水溶液を頚静脈孔内
に注射した。こ・の注射から２時間後に、鼠を路頭によ
り殺し、そして血液をヘパリン上で集めた。血液試料を
遠心しく１０００ｇ、１５分）、そして血漿を回収して
血Ｍ　性の全トランスーレチノン酸の量を測定した。

試料をＨＰＬＣにより紫外線検出器で３５０ｎｍにおい
て分析した。定量はピーク面積積分および外部標定によ
りなされた。使用した条件下では、賦形薬で予備処置さ
れた動物におけるレチノン酸の血漿濃度は検出不能（＜
　０．５　ｎ　ｇ　７ｍｆｆ）であつたが、化合物番号
１６−ｂ、１８−ｂ、１９−ｂ。

２２−ｂ、２４−１）、４２−ｂおよび４６−ｂは血漿
からの全トランスーレチノン酸の回収ヲ４０ｍ　ｇ　／
　ｋ　ｇの投与後に少なくとも１０部ｇ／ｒｎＱに高め
た。

体重が２００−２１０ｇの雄のウィスターを賦形薬（Ｐ
ＥＧ２００）または４０ｍｇ／ｋｇの式（１−ｂ）の化
合物で経口的に処置した。１時間後に、動物にエーテル
麻酔をかけそして２０部ｇの全トランスーレチノン酸を
含有している０、５０ｍＱの食塩水溶液を頚静脈孔内に
注射した。この注射から２時間後に、鼠を路頭により殺
し、そして血液をヘパリン上で集めた。血液試料を遠心
しく１０００ｇ、１５分）、そして血漿を回収して血Ｍ
性の全トランスーレチノン酸の量を測定した。

試料をＨＰ　Ｌ　Ｃにより紫外線検出器で３５０％ｍに
おいて分析した。定量はピーク面積積分および外部標定
によりなされた。使用した条件下では、賦形薬で予備処
理された動物におけるレチノン酸の血漿濃度は検出不能
（＜０．５　ｎ　ｇ／ｍＱ）であったが、化合物番号１
８−ｂ、１９−ｂ、２０−ｂ。

２４−ｂ、３８−ｂ、４２−ｂ、４３−ｂおよび４６−
ｂは血漿からの全トランスーレチノン酸の回収を少なく
とも ｌｎｇ／ｍＱに高めた。

実施例１−ｃ １０部の５−メチルキノキサリン、１０部の１゜３−ジ
ブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−
ジオン、１．７部のベンゼンカルボペルオキソ酸および
３１８部のテトラクロロメタンの混合物を還流温度で２
灯の２５０ワツトの下で１６時間撹拌した。反応混合物
を冷却し、そして有機層を傾斜させた。生成物を濾別し
そして乾燥して１５．５部（１００％）の５−（ブロモ
メチル）キノキサリン（中間生成物１−Ｃ）を生成した
。

実施例２−ｃ α）３０部の（３，４−ジアミノフェニル）フェニルエ
タノンの２４０部のメタノール中の撹拌されている溶液
に３０部のエタンシアルの４０％水中溶液を加えた。反
応混合物を還流温度で３時間撹拌した。室温に冷却した
後に、沈澱した生成物を濾別し、メタノールで洗浄し、
そして乾燥して、２０部（５９，３％）のフェニル（６
−キラキサリニル）メタノンを生成した。融点１２０°
Ｃ（中間生成物２−ｃ）。

β）撹拌されそして冷却（５°Ｃ）されている２０部の
中間生成物２−ｃすなわちフェニル（６−キラキサリニ
ル）メタノンの１６０部のメタノール中溶液に３．２部
のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを一部分ずつ加えた。

完了後に、反応混合物を水中に注ぎ、そして生成物をジ
クロロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し
、濾過し、そして蒸発乾固して、２０部（１００％）の
び−フェニル−６−キラキサリンメタノールを油状残渣
として生成した（中間生成物３−ｃ）。

γ）撹拌されそして冷却（０°Ｃ）されている１２部の
中間生成物３−ｃすなわちα−フェニル−６キノキサリ
ンメタノール、２１３部のジクロロメタンおよび１５．
４部のＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミンの混合物に８．８
部の塩化メタンスルホニルの２６．６部のジクロロメタ
ン中溶液を窒素雰囲気下で加えた。室温で一夜撹拌した
後に、反応混合物を蒸発させて、５４部（１００％）の
α−フェニル−６−キラキサリンメタノールメタンスル
ホネート（エステル）を油状残渣として生成した（中間
生成物４−ｃ）。

実施例３−ｃ α）６．９部の３，４−ジアミノベンゼンメタノール、
１部のＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミンおよび７部の水の
撹拌されている混合物に２．９部のエタンシアルの４０
％水中溶液を約５５°Ｃにオイテ加えた。全体を５５−
６０°Ｃで１時間撹拌した。

溶媒を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィ
ーによりシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタン
およびメタノールの（９５：５容量）混合物を用いて精
製した。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させた
。残渣を２−プロパツルおよびエタノール中で塩酸塩に
転化させた。生成物を濾別し、そして乾燥して、６．５
部（６６゜１％）の６−キラキサリンメタノール−塩酸
塩を生成した。融点〉３００°Ｃ（中間生成物５−Ｃ）
。

β）撹拌されている１０部の中間生成物５−ｃすなわち
６−キラキサリンメタノール−塩酸塩の１３３部のジク
ロロメタン中溶液に２０部の酸化マンガン（ＩＶ）を加
えた。室温で３時間撹拌した後に、反応混合物を濾過し
そして濾液を蒸発させて、６゜６部（６７，３％）の６
−キツキサリンカルポキシアルデヒドを生成した。融点
１３４°Ｃ（中間生成物４−ｃ）。

実施例４−ｃ α）５５．１部の１−ブロモプロパン、１０．９部のマ
グネシウムおよびテトラヒドロフランから出発してあら
かじめ製造された撹拌されそして還流されているグリニ
ヤール錯体に２５部のＮ−（４ホルミルフエニル）アセ
トアミドの２２５部の乾燥テトラヒドロフラン中溶液を
加えた。室温で１時間撹拌した後に、反応混合物を氷水
および飽和塩化アンモニウム溶液の中に注いだ。有機層
を傾斜しくそしてそのままにしておき）、そして残りの
相を酢酸エチルで抽出した。−緒にした有機層を乾燥し
、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグ
ラフィーによりシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロ
メタンおよびメタノールの（９８：２容量）混合物を用
いて精製した。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発
させて、２０部（６４，３％）のＮ−［１−（１−ヒド
ロキシブチル）フェニル］アセトアミドを残渣として生
成した（中間生成物７−Ｃ）。

β）１０部の中間生成物７−ｃすなわちＮ−［４（１−
ヒドロキシブチル）フェニル］アセトアミド、１６．２
部の１，１′−カルボニルビス［ＩＨイミダゾール］お
よび１３５部のテトラヒドロフランの混合物を室温で１
７時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を
トリクロロメタン中に加えた。有機相を１０％炭酸カリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥しく濾過し、そして蒸発させ
た。

残液をカラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりシ
リカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタンおよびメタ
ノールの（９５：５容量）混合物を用いて精製した。純
粋な留分を集め、モして溶離剤を蒸発させて、５．８部
（４５，０％）のＮ−［４−［１（ｌＨ−イミダゾール
−１−イル）ブチル］アセトアミドを生成した。融点１
８６°Ｃ（中間生成物８−Ｃ）。

γ）撹拌されそして冷却（０°Ｃ）されている２゜５７
部の中間生成物３−ｃすなわちＮ−［４−［１（ＩＨ−
イミダゾール−１−イル）ブチル］アセトアミドおよび
２３．０部の濃硫酸の混合物に１．０１部の硝酸カリウ
ムを一部分ずつ加えた。添加の完了後に、撹拌を０°Ｃ
で３０分間続けた。反応混合物を砕氷中に注ぎ、そして
水酸化アンモニウムで処理してｐＨ１ｏにした。生成物
をトリクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させて、３部（９９，４％）のＮ−［４
［１−（ｌ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］２
−ニトロフェニル］アセトアミドを残渣として生成した
（中間生成物９−Ｃ）。

δ）１１．５部の中間生成物９−ＣすなわちＮ−［４［
１−（ｌ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］２−
ニトロフェニル］アセトアミドおよび１５０部の塩酸３
Ｎ溶液の混合物を還流温度で３時間撹拌した。反応混合
物を砕氷中に注ぎそして全体を濃水酸化アンモニウムで
中和した。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、８．８部（８８
，９％）の４−［１−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）ブチル］２−ニトロベンゼンアミンを残渣として生
成した（中間生成物ｌ０−Ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された：残渣として４−
［１−（ｌ旦−イミダゾール−ｌイル）プ゛ロピル］−
２−二トロベンゼンアミン（中間生成物１ｌ−Ｃ）、 残渣として４−［１−（ｌ旦−イミダゾール−１イル）
−３−メチルブチル］−２−二トロベンゼンアミン（中
間生成物１ｌ−Ｃ）、および４−［１−（ｌ　Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−２メチルプロピル］−２−二ト
ロベンゼンアミン（中間生成物ｌ３−Ｃ）。

実施例５−ｃ α）撹拌されそして冷却されている（氷浴、０°Ｃ）３
０部の１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）２−メ
チル−１−プロパノンおよび３９０部のジクロロメタン
の混合物に３３部の塩化アセチルを滴々添加した。添加
の完了後に、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。全
体を水中に注ぎ、そして炭酸ナトリウムの添加後に、撹
拌を１５分間続けた。製造された有機層を分離し、乾燥
し、そして蒸発させて、３６部（１００％）の）ｌ−［
４−（２メチル−１−オキソプロピル）−２−二トロフ
ェニル］アセトアミドを生成した（中間生成物１４Ｃ）
。

β）撹拌されそして冷却されている（氷浴、０°Ｃ）３
０部の中間生成物１４−ＣすなわちＮ−［４−（２メチ
ル−１−オキソプロピル）−２−ニトロフェニル］アセ
トアミドの２４０部のメタノール中溶液に４．５部のテ
トラヒドロホウ酸ナトリウムを一部分ずつ加えた。完了
後に、撹拌を１時間続けた。反応混合物を蒸発させ、そ
して残渣をジクロロメタン（３Ｘ　ｌ　０４部）で抽出
した。−緒にした抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し
、そして蒸発させて、３２部（１００％）のＮ−［４−
（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−二トロ
フェニル］アセトアミドを生成した（中間生成物ｌ５−
Ｃ）。

γ）撹拌されている３６部の中間生成物１５−ｃすなわ
ちＮ−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）
−２−ニトロフェニル］アセトアミドおよび３９０部の
ジクロロメタンの溶液に３５．０部のＮ、Ｎ−ジエチル
エタンアミンを加えた。００Ｃに冷却後に、２０．０部
の塩化メタンスルホニルを前記の混合物に滴々添加した
。完了後に、撹拌を室温で１２時間続けた。全体を水中
に注ぎ、そして炭酸ナトリウムを撹拌しながら加えた。

生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させて、３９部（１００％）のＮ−
［４−（１−クロロ−２−メチルプロピル）−２−二ト
ロフェニル］アセトアミドを生成した（中間生成物１６
−ｃ）。

δ）４０部の中間生成物１６−ｃすなわちＮ−［４（１
−クロロ−２−メチルプロピル）−２−二トロフェニル
〕アセトアミド、５１部のＩＨ−１，２゜４−トリアゾ
ール、５０部の炭酸カリウムおよび４００部のアセトニ
トリルの混合物を還流温度で２時間撹拌した。冷却後に
、全体を蒸発乾固し、そして残渣を３００部の水中に加
えた。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。残液をカラムクロマ
トグラフィーによりシリカゲル上で溶離剤としてジクロ
ロメタンおよびメタノールの（９８：２容量）混合物を
用いて精製した。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸
発させて、２２部（４９，０％）のＮ−［１−［２−メ
チル−１−（ｌ　Ｈ−１，２，４トリアゾール−１−イ
ル）プロピル１−２−ニトロフェニル］アセトアミドを
油状で生成した（中間生成物１７−ｃ）。

ε）２０部の中間生成物１７−ｃすなわちＮ−［４［２
−メチル−１−（Ｉ　Ｈ−１，２，４−）リアゾール−
１−イル）プロピル］−２−二トロフェニル１アセトア
ミドおよび２００部の塩酸２Ｎ溶液の混合物を室温で１
２時間撹拌した。反応混合物を５００部の水中に注ぎ、
そして全体を製炭酸カリウム溶液で中和した。生成物を
ジクロロメタン（３×１３０部）で抽出した。−緒にし
た抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣
を２゜２′−オキシビスプロパンから結晶化させて、１
８．５部（９７，７％）の４−［２−メチル−１−（Ｉ
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）グロビル］
−２−二トロベンゼンアミンを生成した。融点２０６°
Ｃ（中間生成物１８−ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された：表１−ｃ ｐ σ）１．６１部のテトラヒドロホウ酸ナトリウムヲＩ　
１ｆｆｌの（４−アミノ−３−ニトロフェニルＸ２フル
オロフエニル）メタノンの１２０部のメタノール中の撹
拌されている溶液に滴々添加した。

添加の完了後に、撹拌をを室温で１時間続けた。

反応混合物を水中に注ぎ、そして生成物を７５部のトリ
クロロメタンで３回抽出した。−緒にした抽出物を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させて、１１．３部（１００％
）の４−アミノ−α−（２−フルオロフェニル）−３−
二トロベンゼンメタノールを残渣として生成した（中間
生成物２６−ｃ）。

β）１１．１部の中間生成物２６−Ｃすなわち４アミノ
−α−（２−フルオロフェニル）−３−二トロベンゼン
メタノール、１３．７部の１．１’カルボニルビス［ｌ
Ｈ−イミダゾール］および９０部のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの混合物を室温で１２時間撹拌した。蒸発乾
固した後に、残液をジクロロメタン中に加えた。有機相
を５０部の水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。

残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で
溶離剤としてジクロロメタンおよびメタツルの（９５：
５容量）混合物を用いて精製した。

純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させて、６．５
部（４９，５％）の４−［（２−フルオロフェニル）（
ｌＨ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２ニトロベ
ンゼンアミンを生成した。融点１７６°Ｏ（中間生成物
２７−ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された：表２−ｃ 実施例７−〇 α）撹拌されている３０部の１−（４−クロロ−３−ニ
トロフェニル１−２−メチル−１−プロパノンの２４０
部のメタノール中溶液に２０部のメタンアミンの１６０
部のメタノール中溶液を加えた。６０°Ｃで１２時間撹
拌した後に、反応混合物を蒸発乾固して、３０部（１０
０％）の２−メチル１−［１（メチルアミノ）−３−二
トロフェニル１−１−プロパノンを残渣として生成した
（中間生成物４５−Ｃ）。

β）撹拌されている３０部の中間生成物４５−ｃずなわ
ち２−メチル−１−［１−（メチルアミノ）３−ニトロ
フェニル］−］−プロパノンの３２０部のメタノール中
溶液に１５部のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを滴々添
加した（温度は２０°Ｃに保たれていた）。添加の完了
後に、撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物を水中
に注ぎ、そして生成物をトリクロロメタンで抽出した。

抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して、３０部
（１００％）の４−（メチルアミン）−α−（ｌメチル
エチル）−３−二トロベンゼンメタノールを油状残渣と
して生成した（中間生成物４６−ｃ）。

γ）撹拌されている３０部の中間生成物４６−Ｃすなわ
ち４−（メチルアミノ）−α−（１−メチルエチル）−
３−二トロベンゼンメタノールの２７０部の乾燥テトラ
ヒドロフラン中溶液に４３．４部の１．１′−カルボニ
ルビス［ＬＨ−イミダゾール１を加えた。室温で２４時
間撹拌した後に、反応混合物を蒸発乾固した。残渣をト
リクロロメタンおよび炭酸カリウム１０％溶液の中に加
えた。

分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した
。残液をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上
で溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの（９
９：ｌ容量）混合物を用いて精製した。純粋な留分を集
め、そして溶離剤を蒸発させて、１５部（４０，９％）
の４−［１−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−
メチルプロピル］−Ｎ−メチル−２−二トロベンゼンア
ミンを残渣として生成した（中間生成物４７−ｃ）。

実施例８−ｃ 撹拌されそして冷却（０°Ｃ）されている７部の４−［
１−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−二
トロベンゼンアミンの１２６部の１．２ジクロロエタン
中溶液に９．６部の２−メチルベンゼンアセチルクロラ
イドを加えた。室温で１２時間撹拌した後に、反応混合
物を氷水中に注ぎ、そして生成物をジクロロメタンで抽
出した。

抽出物を乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させた。

油状残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル
上で溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの（
９８：２容量）混合物を用いて精製した。希望する留分
の溶離剤を蒸発させて、９．６部（８９，３％）のＮ−
［４−［１−（ｌ　Ｈ−イミダソール−ｌ−イル）プロ
ピル１−ニトロフェニル］−２−メチルベンゼンアセト
アミドを生成した。融点１２２°Ｃ（中間生成物４８−
ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された：表３−ｃ 撹拌されそして冷却（０°Ｃ）されている８部の４−（
Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］２−ニトロ
ベンゼンアミンおよび１０６部のジクロロメタンの混合
物に３．４ｍＱの４−メチレン−２−オキセタノンを加
えた。０°Ｃで１時間撹拌した後に、別部分の３．４ｍ
Ｑの４−メチレン−２−オキセタノンを加えそして撹拌
をこの低温で１時間続けた。反応混合物を８部のメタノ
ールで希釈し、そして蒸発乾固した。残渣を２−プロパ
ノンから結晶化させて、７．６部（６８，７％）のべ−
［４（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２ニ
トロフェニル］−３−オキソブタンアミドを生成した。

融点１７２℃（中間生成物８５同様な方法で下記のもの
も製造された二表４−ｃ Ｃ）。

１０部の４−［１−（ｌ旦−イミダゾール−１＝２５６ イル）−２−メチルプロピル ンアミン、２０部のβ−オキソベンゼンプロパン酸エチ
ルおよび１７４部のベンゼンの溶液を還流温度で３６時
間撹拌した。冷却後に、反応混合物を蒸発させた。残渣
をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶離
剤としてジクロロメタンおよびメタノールの（９８：２
容量）混合物を用いて精製した。純粋な留分を集め、モ
して溶離剤を蒸発させて、７部（４４．８％）のＮ−［
４−［１−（ｌ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−
メチルプロピル］−２−二トロフェニル］−β−オキソ
ベンゼンプロパンアミドを生成した。融点１０６℃（中
間生成物９６−Ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された二Ｎ−４４−［１
　−（ｌ　Ｈ−イミダゾール−１ーイル）エチル］−２
−ニトロフェニル］−β−オキソベンゼンプロパンアミ
ド；融点１７２°Ｃ（中間生成物９７−ｃ）、 Ｎ−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）２
−ニトロフェニル］−β−オキソベンゼンブロバンアミ
ド：融点９８°Ｃ（中間生成物９８−ｃ）、および Ｎ−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル
メチル］−２−二トロフェニル］−β−オキソベンゼン
プロパンアミド；融点９８°Ｃ（中間生成物９９−ｃ）
。

実施例１１−〇 撹拌されている１３部の４−［１−（ＩＨ−イミダソー
ル−ｌ−イル）−２−メチルグロビル］−２ニトロベン
ゼンアミンの１９５部のジクロロメタン中溶液に１９部
の３−クロロベンゼンアセチルクロライドの６５部のジ
クロロメタン中溶液を加えた。室温で４時間撹拌した後
に、１０．１部のＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミンを加え
た。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、濾過しおよび蒸
発させて、３９部（１００％）の３−クロロ−Ｎ−［４
［１−（ｌ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２メチル
プロピル１−２−ニトロフェニル］−ベンゼンアセ］・
アミドを油状残渣として生成した（中間生成物１００−
Ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された：表５−ｃ 実施例１２−ｃ 撹拌されそして冷却（５°Ｃ）されている１０部の４−
［２−メチル−（ＩＨ＝１，２．４−トリアゾール−１
−イル）フロピルコー２−二トロベンゼンアミンおよび
６゜７部のピリジンの１７５部のジクロロメタン中溶液
に１４．４部の４−クロロベンゼンアセチルクロライド
の３９部のジクロロメタン中溶液を窒素雰囲気下で加え
た。室温で一夜撹拌した後に、反応混合物を水で洗浄し
、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムク
ロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶離剤としてジ
クロロメタンおよびメタノールの（９９：ｌ容量）混合
物を用いて精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発させ
て、１１部（６９，９％）の４−クロロ−Ｎ−［１−［
２−メチル−１−（ｌ　Ｈ−１，２゜４−トリアゾール
−１−イル）プロピル］−２−二トロフェニル］ベンゼ
ンアセトアミドを生成した（中間生成物１１２−Ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された：４−フルオロー
Ｎ　−［４−［２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，１−
トリアゾール−１−イル）プロピル］−２−ニトロフェ
ニル］ベンゼンアセトアミド（中間生成物１１３−ｃ）
、 ３−フルオロ−Ｎ−［４−１２−メチル−１−（ｌＨ−
１，２，４−）リアゾール−１−イル）プロピル］−２
−ニトロフェニル］ベンゼンアセトアミド（中間生成物
１１４−Ｃ）、 １１−［１−［２−メチル−１−（Ｉ　Ｈ−１，２，４
トリアゾール−１−イル）プロピルコー２−ニトロフェ
ニル］−３−チオフェンアセトアミド（中間生成物１１
５−Ｃ）、および ３−クロロ−Ｎ−［４−［２−メチル−１−（Ｉ　Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］２−
ニトロフェニル］ベンゼンアセトアミド（中間生成物１
１６−ｃ）。

実施例１３−Ｃ ３１部の４−［１−（ＩＨ−イミダゾール−ｌイル）−
２−メチルグロピル］−２−二トロベンゼンアミンおよ
び２４０部のエタノールの混合物をパル装置中で０−５
．１０５Ｐａおよび室温において３０部のラネーニッケ
ル触媒を用いて水素化した。計算された量の水素が吸収
された後に、触媒を珪藻上上で濾別し、そして濾液を蒸
発させて、２７．４部（１００％）の４−［１−（ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）−２−メチルグロビル］−
■。

２−ベンゼンジアミンを残液として生成した（中間生成
物１１７−ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された：表６−ｃ 金物の製造 実施例１４−ｃ １５．５ｍの５−（ブロモメチル）キノキサリン、２３
．５部のＩＨ−イミダゾールおよび１６０部のアセトニ
トリルの混合物を還流温度で１時間撹拌した。反応混合
物を蒸発させ、そして残渣を水中に加えた。生成物を６
５部のジクロロメタンで３回抽出した。−緒にした抽出
物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラム
クロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶離剤として
ジクロロメタンおよびメタノールの（９５：５容量）混
合物を用いて精製した。純粋な留分を集め、そして溶離
剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノンおよび２，２′
−オキシビスプロパンの混合物から結晶化させた。生成
物を濾別しそして乾燥して、３部（２０，５％）の５−
（Ｌ　Ｈ−イミダゾール−ｌイルメチル）キノキサリン
を生成した。融点１２１．２°Ｃ（化合物４ｌ−ｃ）。

実施例１５−ｃ １０．４部のα−フェニル−６−キラキサリンメタンス
ルホ不−１−（エステル）、１２部のＩＨｌ、２．４−
１−リアゾールおよび７９部のアセトニトリルの混合物
を還流温度で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そ
して残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃα２／ＣＨ３０Ｈ９６：　
４）により精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発させ
、そして残渣を２−プロパツールおよび２，２′−オキ
シビスプロパンの混合物から結晶化させて、０゜９部（
９，５％）の６−［フェニル（４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−４−イル）メチル］キノキサリンを生成した
。融点９８．１’Ｃ（化合物５Ｏ−ｃ）。

実施例１６−ｃ ７．８部の６−キツキサリンカルポキシアルデヒドおよ
び１．ｌ′−カルボニルビス−ＩＨ−イミダゾールの混
合物を１００°Ｃで１時間撹拌した。

冷却後に、反応混合物を水および酢酸エチルの間に分配
させた。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ
２Ｇ　＋２２／　ＣＨ３０Ｈ／　Ｎ　Ｈａ　ＯＨ８５：
１５：ｌ）により精製した。希望する留分の溶離剤を蒸
発させ、そして残渣を２−プロパノン中で４−メチルベ
ンゼンスルホネート（１：　２）塩に転化させて、７部
（２３，０％）の６−［ジ（ｌＨ−イミダゾール−１−
イル）メチル］キノキサリン４−メチルベンゼンスルホ
ネート（１：　２）ＷＥ成した。融点２４０．３°Ｃ（
化合物５ｌ−ｃ）。

実施例１７−ｃ α）３．７６部の４−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１イル
メチル）−１，２−ベンゼンジアミン、４．５部のジフ
ェニルエタンジオンおよび８０部のエタノールの混合物
を還流温度で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そ
して濃縮物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲ
ル上で溶離剤としてトリクロロメタンおよびメタノール
の（９５：５容量）混合物を用いて精製した。純粋な留
分を集め、そして溶離剤を蒸発させた。残渣を１．１’
オキシビスエタンおよびエタノールの混合物から結晶化
させた。生成物を濾別し、そして乾燥して、４部（５５
％）の６−（ＩＨ−イミダゾール−ｌイルメチル）−２
，３−ジメチルキノキサリンを生成した。融点１５９．
３°Ｃ（化合物８−ｃ）。

β）ジフェニルエタンジオンの代わりにエタンシアルを
そして４−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）
−１，２−ベンゼンジアミンの代わりに４−［（ＩＨ−
イミダゾール−１−イル）フェニルメチル］−１，２−
ベンゼンジアミンを使用したこと以外は実施例１７αと
実質的に同じ工程に従い６−［（ｌ旦−イミダゾール−
１−イル）（フェニル）メチル］キノキザリンが製造さ
れた。融点１２６゜８°Ｃ（化合物５−ｃ）。

γ）エタンシアルの代わりに２，３−ブタンジオンを使
用したこと以外は実施例１７−ｃ−βと実質的に同じ工
程に従い６−［（ＩＨ−イミダゾール１−イル）（フェ
ニル）メチル］−２，３−ジメチルキノキサリン−水塩
が製造された。融点８２゜９°Ｃ（化合物６−ｃ）。

実施例１８−ｃ α）８．１部の４−［（３−フルオロフェニル）（ｌＨ
−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２ベンゼン
ジアミン、５部のエタンシアルおよび８０部のメタノー
ルの混合物を還流温度で撹拌した。

反応の完了時に、混合物を蒸発乾固しそして残渣を水中
に加えた。生成物をトリクロロメタンで抽出した。残渣
をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶離
剤としてジクロロメタンおよびメタノールの（９８：２
容量）混合物を用いて精製した。純粋な留分を集め、そ
して溶離剤を蒸発させた。残渣を２，２′−オキシビス
プロパンから結晶化させた。生成物を濾別し、そして乾
燥して、６．３５部（７４，５％）の６−［（３−フル
オロフェニル）（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］キノキザリンを生成した。融点１０９．７°Ｃ（化
合物１５−ｃ）。

β）エタンシアルの代わりに２，３−ブタンジオンを使
用したこと以外は実施例１８−ｃ−αと実質的に同じ工
程に従い６−［（３−フルオロフェニルＸＩＨ−イミダ
ゾール−１−イル）メチル］−２゜３−ジメチルキノキ
サリンが製造された。融点８１．４°Ｃ（化合物１９−
ｃ）。

実施例１９−ｃ 冷却（０−５°Ｃ）されている４、５部の６−［１（Ｌ
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］
キノキサリンの７９部のメタノール中溶液に４．５部の
テトラヒドロホウ酸すトリウムを一部分ずつ加えた。０
−５°Ｃで３時間撹拌した後に、水を加えた。生成物を
ジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させ５た。残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル；　ＣＨ２ＣＱ２／ＣＨ，ＯＨ／ＮＨ，ＯＨ
９０：　１０　：　０．１）により精製した。希望する
留分の溶離剤をエタノール中でエタンジオエート（２：
５）塩に転化させて、１部（１１，５％）の１．２．３
．４テトラヒドロ−６−［１−（ＩＨ−イミダゾールｌ
−イル）−２−メチルプロピル］キノキザリンエタンジ
オエート（２：　５）半水塩を生成した。融点１４５．
６°Ｃ（化合物１−ｃ）。

実施例２０−ｃ α）９．１部の４−［（３−クロロフェニル）（ＩＨイ
ミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−べンゼンジ
アミン、３．７部の２−オキソプロパン酸エチルおよび
１６０部のメタノールの混合物を還流温度で３０分間撹
拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣を３６部の２
−プロパノンおよび４部のメタノールの混合物から結晶
化させた。室温で３０分間撹拌した後に、沈澱した生成
物を濾別しく濾液はそのままにしておく）、そしてメタ
ノールおよびジクロロメタンの混合物から再結晶化させ
た。生成物を濾別しそして乾燥して、３部（２８，１％
）の０６−［（３−クロロフェニル）（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル］−３−メチル−２（Ｉ　Ｈ）
−キノキサリノンを生成した。融点２７０．９°Ｃ（化
合物７３−ｃ）。濾液（上記参照）を蒸発させ、そして
残液をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で
溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの（９５
：５容量）混合物を用いて精製した。純粋な留分を集め
、モして溶離剤を蒸発させた。残渣を２−ブタノンおよ
び２−プロパノンの混合物中に加え、そして全体を２．
３日間放置した。生成物を濾別し、そして乾燥して、１
，４部（１１，５％）の７−［（３−クロロフェニルＸ
ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル］−３−メチル
−２（ＩＨ）−キノキザリノン半水塩を生成した。融点
２０１．９°Ｃ（化合物８ｌ−ｃ）。

β）２−オキソプロパン酸エチルの代わりに４メチル−
２−オキソペンクン酸エチルをそして４〜ＥＣ３−”ロ
ロフェニルＸＩＨ−イミダゾール１−イル）メチル］−
１，２−ベンゼンジアミンの代わりに４−［１−（ｌ　
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル：
ｌ−１，２−ベンゼンジアミンを使用したこと以外は実
施例２０αと実質的に同じ工程に従い６−［１−（ＩＨ
−イミダゾール−Ｉ−イル）−メチルプロピル］−３−
（２−メチルプロピル）−２（ＬＨ）−キノキサリノン
：融点１９７．４°Ｃ（化合物１０１−ｃ）および７−
（ｌ　Ｈ−イミダソール−１−イル）−メチルプロピル
Ｌ−３−（２−メチルプロピル）−２（ＩＨ）キノキサ
υノン：融点１７３．５℃（化合物１０［１ ２−ｃ）が製造された。

γ）４−メチル−２−オキソベンクン酸エチルの代わり
Ｉこ３−メチル−２−オキソブタン酸エチルを使用した
こと以外は実施例２Ｏ−Ｃ−βと実質的に同し工程に従
い７−［１−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）−２−メ
チルプロピル］−３−（１メチルプロピル）−２（ＩＨ
）−キノキサリノン；融点１８６．７°Ｃ（化合物１０
６−ｃ）および１３−Ｅｌ−（ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）−２メチルプロピル］−３−（１−メチルエチ
ル）２（Ｉ　Ｈ）−キノキサリノン；融点１８７．４°
Ｃ（化合物１１７−ｃ）が製造された。

δ）４−メチル−２−オキソベンクン酸エチルの代わり
にα−オキソベンゼン酢酸メチルを使用したこと以外は
実施例２Ｏ−Ｃ−βと実質的に同じ工程に従い６−［１
（ＩＨ−イミダゾール−１イル）〜２−メチルプロピル
］−３−フェニル−２（Ｉ　Ｈ）−キノキサリノン；融
点２０９．６°Ｃ（化合物８９−ｃ）および７−［１−
（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピ
ル］−３−フェニル−２（］Ｈ）−キノキサリノン；融
点２８１゜０℃（化合物９１−ｃ＞（が製造された。

ε）２−オキソプロパン酸エチルの代わりに２＝メチル
−３−オキソ−１，４−ブタンジオン酸ジエチルをそし
て４−［（３−クロロフェニル）（ＩＨイミダゾール−
１−イル）メチル］−１，２−ベンゼンジアミンの代わ
りに４〜［（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル］
−１，２−ベンゼンジアミンを使用したこと以外は実施
例２Ｏ−Ｃ−αと実質的に同じ工程に従い３．４−ジヒ
ドロ−７−（ｌＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−
α−メチル−３−オキソ−２−キノキサリノン酢酸エチ
ル：融点２０８．１°Ｃ（化合物８７−ｃ）および３゜
４−ジヒドロ−６−（ＩＨ−イミダゾール−１イルメチ
ル）−α−メチル−３−オキソ−２−キノキサリノン酢
酸エチル；融点２２３．４°Ｃ（化合物８８−ｃ）が製
造された。

実施例２１−ｃ α）撹拌されそして冷却（０℃）された９、１部の４−
４（３−クロロフェニル（ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル］−１，２−ベンゼンジアミンの８０部の酢
酸および２０部の水中の溶液に５゜８部の４−メチル−
オキソベンクン酸エチルを一部分ずつ加えた。完了後に
、撹拌を室温で４時間続けた。反応混合物を１００部の
水中に注ぎ、そして全体を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で
中和した。

生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラ
フィーによりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタ
ンおよびメタノールの（９５：５容量）混合物を用いて
精製した。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノンおよび１．１′−オキシビス
エタンの混合物から結晶化させた。生成物を濾別しく濾
液はそのままにしておく）、そして乾燥して、１．５部
（１２，６％）の６−［（３−クロロフェニル）（ｌＨ
−イミダゾール−１−イル）メチル］−３−（２メチル
プロピル）−２（ＩＨ）−キノキサリノンを生成した。

融点２０９．７°Ｃ（化合物１７８Ｃ）。

濾液（上記参照）を蒸発させ、そして残渣をカラムクロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりシリカゲル上で溶離
剤としてジクロロメタンおよびメタノールの（９５：５
容量）混合物を用いて精製した。

純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させた。

残渣を２回結晶化させて、１．２部（１０，０％）の７
−［（３−クロロフェニル）（ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）メチル］−３−（２−メチルプロピル）−２（
ＩＨ）−キノキサリノンを生成した。融点２１５．２°
Ｃ（化合物１７７−ｃ）。

β）４−メチル−２−オキソベンクン酸エチルの代わり
に３−メチル−２−オキソブタン酸メチルを使用したこ
と以外は実施例２１−ｃ−αと実質的に同じ工程に従い
６−［（３−クロロフェニル）（ＩＨ−イミダゾール−
１−イル）メチルＬ−３−（１メチルエチル）−２（Ｉ
Ｈ）−キノキサリノン；融点１８８．８°Ｃ（化合物１
８１−Ｃ）および７−［（３−クロロフェニルＸＩＨ−
イミタソールｌ−イル）メチル］−３−（］−メチルエ
チル）−２（ＩＨ）−キノキサリノン（化合物３１３−
ｃ）が製造された。

実施例２２−ｃ ８．８部の４−［１−（ＩＨ−イミダゾール−１イル）
−２−メチルプロピル］−１，２−ベンゼンジアミン、
３部の２−オキソ酢酸−水塩および８０部のメタノール
の混合物を還流温度で４時間撹拌した。反応混合物を蒸
発乾固し、モして残渣をカラムクロマトグラフィーによ
りシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタンおよびメ
タノールの（９８：２容量）混合物を用いて精製した。

２種の異性体を含む留分を集め、そして溶離剤を蒸発さ
せた。最初は２−ブタノンおよび２−プロパノンの混合
物からそして次に２−ブタノンからの結晶化により異性
体を分離した。第一の生成物を濾別しそして乾燥して、
１．２５部（１２，３％）の７−［１−（ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イル）−２メチルプロピル］−２（ＩＨ）
−キノキサリノンを生成した。融点２４６．３°Ｃ（化
合物９Ｏ−ｃ）。

第二の生成物を濾別しそして乾燥して、０．５部（４，
９％）の６−［１（ＩＨ−イミダゾール−１イル）−２
−メチルプロピル］−２（Ｌ　Ｈ）−キノキサリノンを
生成した。融点１９３．９°Ｃ（化合物９４−ｃ）。

実施例２３−Ｃ α）撹拌しそして冷却（０℃）された９部の１［１−（
ｌ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピ
ル］−１，２−ベンゼンジアミンの８０部の酢酸および
２０部の水の中の混合物に５部の２＝オキソペンクン酸
を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。全体
を水中に注ぎそして３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し
た。生成物を１３０部のジクロロメタンで３回抽出した
。−緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。

６−［１−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）−２−メ
チルプロピル］−３−プロピル−２（ＩＨ）キノキサリ
ノンを得るために、残渣をカラムクロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）によりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロ
メタンおよびメタノールのＣ９Ｂ：２容量）混合物を用
いて精製した。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発
させた。残渣を２−ブタノンおよびｌ、１′−オキシビ
スエタンの混合物から結晶化させた。沈澱した生成物を
濾別しそして冷たい４−メチル−２−ペンタノン中で撹
拌した。濾過後に、生成物をメタノールおよび２−プロ
パノンの混合物から再結晶化させて、１．６部（１３，
２％）の上記の生成物を生成した。

融点２５９．７°Ｃ（化合物１００−ｃ）。

７−［１−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２メチ
ルグロビルフ−３−プロピル−２（ＩＨ）−キノキサリ
ノンを得るために、残渣をカラムクロマトグラフィーに
よりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタン、２−
プロパツールおよび水酸化アンモニウムの（９０，：１
０　：　０．１容量）混合物を用いて精製した。純粋な
留分を集め、そして溶離剤を蒸発させた。残渣をアセト
ニトリルお、Ｉ：びＪ、１’−オキシビスエタンの混合
物から結晶化させた。沈澱した生成物を濾別しそして最
初はメタノールおよびアセトニトリルの混合物から３回
そして次にメタノール、酢酸エチルおよび２プロパツー
ルの混合物から２回再結晶化させて、１．４５ｍ（１２
，０％）の上記の生成物を生成した。

融点１７６．０℃（化合物１４０−Ｃ）。

β）２−オキソペンクン酸の代わりに２−オキソブタン
酸を使用したこと以外は実施例２３−Ｃαと実質的に同
じ工程に従い、３−エチル−６［１−（Ｌ　Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］−２（ＩＨ
ｌ−キノキサリノン；融点２０３．７℃（化合物１０４
−ｃ）および３−エチル−７−［１−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）−２−メチルプロピル］−２（ＩＨ）
−キノキサリノン（化合物３１４−ｃ）が製造された。

実施例２４−Ｃ ｌ３部の４−［１−（ＩＨ−イミダゾール−ｌイル）−
２−メチルグロビル］−１，２−ベンゼンジアミンおよ
び１２．５部の２−オキソ−１，３プロパンジオン酸ジ
エチルの８０部のエタノール中溶液を還流温度で２時間
撹拌した。反応混合物を蒸発させ、モして残渣をカラム
クロマトグラフィによりシリカゲル上で溶離剤としてジ
クロロメタンおよびメタノールの（９５：５容量）混合
物を用いて精製した。純粋な留分を集め、そして溶離剤
を蒸発させた。残渣をアセトニトリルおよびエタノール
の混合物から結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥
して、３．１部（１４，０％）の２゜３−ジヒドロ−７
−［１−（ＩＨ−イミダゾール１−イル）−２−メチル
プロピル］−３−オキソ２−キノキサリンカルボン酸エ
チルを生成した。

融点２２９．７°Ｃ（化合物１０７−ｃ）。

結晶化の濾液を蒸発させ、モして残渣をアセトニトリル
およびエタノールの混合物から再結晶化させた。生成物
を濾別しそして乾燥して、２．２部（１０，０％）の３
，４−ジヒドロ−６−［１−（ＩＨイミダゾール−１−
イル）−２−メチルプロピル］−３−オキソ−２−キノ
キサリンカルボン酸エチルを生成した。融点１８１８℃
（化合物１１６−ｃ）。

実施例２５−Ｃ ７部のＮ−［４−［１−（］　］Ｈ−イミダゾールー１
−イル−２−メチルプロピル］−２−二トロフェニル１
−β−オキソベンゼンプロパンアミド、７゜０３部の度
酸カリウムおよび７０部の水の混合物を還流温度で１．
５時間撹拌した。冷却後に、全体を３Ｎ塩酸溶液で処理
してｐ　Ｈ７とした。生成物をジクロロメタン（３Ｘ　
１０４部）で抽出した。

−緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。残渣をエタノール中に加えた。生成物を濾別し、そし
て乾燥して、５．１部（７３，０％）の３−ベンゾイル
−６−［１−（ＩＨ−イミダゾール１−イル）−２−メ
チルプロピル］−２（ｌＨ）キノキサジノンＮ４−オキ
シド−水塩を生成した。

融点２１０．０°Ｃ（化合物１５４−ｃ）。

実施例２６−Ｃ １２部のＮ−［４−［（３−クロロフェニル）（ＩＨ−
イミダゾール−１−イル）メチルツー２−二トロフェニ
ル］−３−オキツブタンアミドおよび１２０部の水酸化
ナトリウム６．５％溶液の混合物を８０℃で１５分間撹
拌した。冷却後に、生成物が得られ、１０．２５部（１
００％）の６−［（３クロロフェニルＸＩＨ−イミダソ
ール−ｌイル） メチル］−２（Ｉｆ（）−キノキサジノンＮ４−オキシ
ドを生成した（化合物１７５−ｃ）。

実施例２７−ｃ １１部の４−クロロ−Ｎ−［ｉ［２−メチル１−（］　
Ｈ−］　、２．４−）リアゾール−１−イル）２−ニト
ロフェニル］ベンゼンアセトアミドおよび４９部のピリ
ジンの撹拌されている混合物に３．６部の２−メチル−
２−プロパツール、カリウム塩を窒素雰囲気下で加えた
。室温で１時間撹拌した後に、反応混合物を氷水中に注
いだ。全体を３ＮＨＣ４で中和し、そして生成物をジク
ロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２２／ＣＨ３０Ｈ３９８：　２）
により精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発させて、
６．６部（６１，８％）の３−（４−クロロフェニル）
−６−［２−メチル−１−（Ｉ　Ｈ−１，２，４トリア
ゾール−１−イル）プロピル］−２（ＩＨ）キノキザリ
ノンＮ４−オキシドを生成した（化合物２２１−Ｃ）。

Ｈ−イミダゾール−Ｉ−イル）−２−メチルプロピル］
−２−ニトロフェニル］ベンゼンアセトアミドの４９部
のピリジンおよび１０部の水酸化カリウム２０％溶液中
の溶液を８５°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物を砕氷
中に注ぎ、そして２Ｎ硫酸溶液で中和した。蒸発後に、
残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で
溶離剤としてジクロロメタン、メタノールおよび水酸化
アンモニウムの（９５：　５　：　０．５容量）混合物
を用いて精製した。純粋な留分を集めそして溶離剤を蒸
発させた。残渣をジクロロメタンおよび２，２′−オキ
シビスプロパンの混合物から結晶化させた。生成物を濾
別しそして乾燥して、４．３部（６７，６％）の３−（
３−フルオロフェニル）−６−［１−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）−２−メチルプロピル］−２（ＩＨ）
−キノキサジノンＮ４−オキシドを生成した。融点２１
２．９°Ｃ（化合物１６６Ｃ）。

チル）−１，２−ベンゼンジアミン、４部のエタンジオ
ン酸ジエチルおよび４０部のメタノールの混合物を室温
で４時間撹拌した。沈澱した生成物を濾別しそして乾燥
して、４部（６２，３％）の６−［１（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イルメチル）−２゜３（ＩＨ，４Ｈ）−キノ
キサリンジオンを生成した。

融点〉３００°Ｃ（化合物３１５−Ｃ）。

実施例３Ｏ−Ｃ ３部の６−［１−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ペ
ンチル］−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノキサリノン
　Ｎｌ−オキシドの８０部のメタノール中溶液を２−１
０５Ｐａおよび室温において０．５部のラネーニッケル
触媒を用いて一夜水素化した。

触媒を珪藻土」二で濾別し、そして濾液を蒸発さセた。

残渣をアセトニトリルから結晶化させて、２．５部（８
７，２％）の６−［１−（ＬＨ−イミダゾール−１−イ
ル）ペンチル］−３−フェニル−２（ＩＨ）−キノキサ
リノンを生成した。融点１９２．４’ａ　（化合物１６
２−ｃ）。

１０．２５部の６−［（３−クロロフェニル）（ｌＨ−
イミダゾール−１−イル）メチル］−２（ＩＨ）−キノ
キサリノン、Ｎ４−オキシド、１２０部の水酸化ナトリ
ウム６．５％溶液および１２０部の水の混合物をパル装
置中で３．１０５Ｐａおよび室温において１０部のう不
一ニッケルを用いて窒素雰囲気下で水素化した。全体を
珪藻上上で濾別し、そして濾液を３Ｎ塩酸溶液でｐＨ７
とした。生成物をジクロロメタンおよびメタノールの混
合物で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカ
ゲル上で溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノール
の（９６：４容量）混合物を用いて精製した。純粋な留
分を集めそして溶離剤を蒸発させた。残渣を２−ブタノ
ン、２−プロパノンおよび１，１′−オキシビスエタン
の混合物から結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥
して、０゜９５部（９，７％）の１１−［（３−クロロ
フェニル）（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル］
−２（ＩＨ）キノキサリノンを生成した。融点２５３．
０°Ｃ（化合物１７６−Ｃ）。

実施例３２−Ｃ ５，９部の３−（３，４−ジメトキシフェニル）６−［
１−（ｌＨ−イミダゾール−１−イル）−２メチルプロ
ピル］−２（ＩＨ）−キノキサリノン。

Ｎ′−オキシド、３．３部のジチオン酸ナトリウム、５
５．３ｍのエタノールおよび３０部の水の混合物を１部
２時間還流させた。冷却後に、反応混合物を水およびジ
クロロメタンの間に分配させた。有機層を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル：ＣＨ２ＣＱ２／ＣＨ３０Ｈ９５：５）
により精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発させ、そ
して残液をメタノールおよび酢酸エチルから結晶化させ
て、２．１部（５６，４％）の３−（３，４−ジメトキ
、。

ジフェニル）−６−［１−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−２−メチルグロビル］−２（ｌ旦）−キノキ
サリノンを生成した。融点２４２．６°Ｃ（化合物２３
６−Ｃ）。

実施例３３−Ｃ ５部の７−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−
３−メチル−２（ＩＨ）−キノキサリン、０．３部の水
酸化ナトリウム５０％分散液および２８部のＮ、Ｎ−ジ
メチルボルムアミドの混合物を室温で１．５時間撹拌し
た。２部のアイオドメタンを加え、そして撹拌を室温で
窒素雰囲気下で１２時間続けた。反応混合物を蒸発乾固
し、そして残渣を水および炭酸カリウムの中に加えた。

生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、
濾過し、そして蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーによりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタン
およびメタノールの（９８：２）混合物を用いて精製し
た。純粋な留分を集め、モして溶離剤を蒸発させた。残
渣を２，２′−オキシビスプロパンおよび２−プロパノ
ンの混合物から結晶化させた。生成物を濾別しそして乾
燥して、２．２部（６６，８％）の７−［１（ＩＨ−イ
ミダゾール−１−イルメチル）−］　、］３−ジメチル
ー２ＩＨ）−キノキサリノン半水塩を生成した。融点１
２８．６°Ｃ（化合物７９−Ｃ）。

実施例３４−Ｃ ５部の６−［（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ルメチル１−３−メヂルー２（ＩＨ）−キノキサリノン
、３．３部の水酸化ナトリウムおよび３０部の水の混合
物を室温で１時間撹拌した。５部のヒドロキシルアミン
−〇−スルホン酸を加え、そして混合物を２０°Ｃで４
時間撹拌し。生成物をジクロロメタン（３Ｘ　６５部）
で抽出した。−緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。

残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で
溶離剤としてジクロロメタンおよびメタツルの（９５：
　５）混合物を用いて精製した。純粋な留分を集め、そ
して溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノンおよび
ｌ、１′−オキシビスエタンの混合物から結晶化させた
。生成物を濾別しそして乾燥して、２部（３８，２％）
の１−アミノ６−［１（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）フェニルメチルゴー３−メチル−２（Ｉ　Ｈ）−キノ
キサリノンを生成した。融点１９２．８°Ｃ（化合物８
５−ｃ）。

実施例３５−Ｃ ４，２５部の３．４−ジヒドロ−７−［（ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］３−オキソ
ー２−キノキサリノンカルボン酸エチルの２０部の水酸
化ナトリウムＩＮ溶液中の溶液を室温で４時間撹拌した
。反応混合物を希硫酸溶液で処理してｐＨ５，５とした
。濃縮後に、残渣をピリジンから結晶化させた。生成物
を濾別しそして乾燥して、１部（２４，６％）の３，４
−ジヒドロ−７−［１（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）２−メチルプロピル］−３−オキソ−２−キノキサリ
ンカルボン酸を生成した。融点２３７．５°Ｃ（化合物
１２９−Ｃ）。

実施例３６−Ｃ ６部の７−［（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）
−３−メチル−２（ＩＨ）−キノキサリノンおよび４０
部の塩化ホスホリルの混合物を還流温度において２時間
撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣を３００部
の氷水中に加え、そして全体を炭酸カリウムで中和した
。生成物を６５部のジクロロメタンで３回抽出した。−
緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で
溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの（９８
，２）混合物を用いて精製した。純粋な留分を集め、モ
して溶離剤を蒸発させた。残渣を１．１′−オキシビス
エタンの混合物から結晶化させた。生成物を濾別しそし
て乾燥して、１．６部（５９，４％）の３−クロロ−６
−（、ｌＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メ
チル−キノキサリンを生成した。融点１１５．８°Ｃ（
化合物２２Ｃ）。

実施例３７−Ｃ ０１３部のナトリウムの２４部の１−プロパツール中溶
液を２．４部の３−クロロ−６−（ＬＨ−イミダゾール
−１−イルメチル）−２−メチルキノキザリノンに加え
た。全体を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸
発させ、そして残渣を５部のジクロロメタンで３回抽出
した。−緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。

残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で
溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの（９８
：２）混合物を用いて精製した。純粋な留分を集め、そ
して溶離剤を蒸発させた。残渣をペンタンおよび２，２
′−オキシビスプロパンの混合物から結晶化させた。生
成物を濾別しそして乾燥して、１．５部（５７，１％）
の６−（ＩＨイミダゾール＝１−イルメチル）−２−メ
チルグロポキシキノキサリンを生成した。融点８５゜５
℃（化合物２４−ｃ）。

実施例３８−ｃ ５．５部の３−クロロ−６−［１，−（ＩＨ−イミダソ
ール−１−イル）−２−メチルプロピル１−２メチルー
キノキサリノン、９部のＮ−メチルメタンアミン４０％
水溶液および４８部のメタノールの混合物を１４０°Ｃ
で１２時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を蒸発乾固
し、そして残液をカラムクロマトグラフィーによりシリ
カゲル上で溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノー
ルの（９８：２）混合物を用いて精製した。純粋な留分
を９ｌ− ＝２９２ 集め、そして溶離剤を蒸発させた。残渣を石油エテルか
ら結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥して、０．
９部（１５，９％）の７−［１−（ＩＨイミダゾール−
１−イル）−２−メチルグロビル］−Ｎ、Ｎ、３−トリ
メチル−２−キノキサゾリンアミンを生成した。融点１
１６．７°Ｃ（化合物４７−ｃ）。

表７−ｃ−１ｌ−ｃ中に挙げられている全ての他の化合
物は実施例１４−Ｃ〜３８−Ｃ中に記されているのと同
様な製造方法により得られ、実際の製造方法は２項（実
施例番号）中に示されている。

表７−ｃ Ｃ ｂ）薬学的実施例 本発明の化合物の有用な薬学的性質を例えば下記の実験
により示すことができる。

体重が２００−２１０ｇの雄のウィスターを賦形薬（Ｐ
Ｅ（１；２００）または４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−ｃ）
の化合物で経口的に処置した。１時間後に、動物にエー
テル麻酔をかけそして２０μｇの全トランスーレチノン
酸を含有していル０．５０ｍ０．の食塩水溶液を頚静脈
孔内に注射した。この注射から２時間後に、鼠を路頭に
より殺し、そして血液をヘパリン上で集めた。血液試料
を遠心しくｌｏｏｏｇ、１５分）、そして血漿を回収し
て血漿性の全トランスーレチノン酸の量を測定した。

試料をＨＰＬＣにより紫外線検出器で３５０ｎｍにおい
て分析した。定量はピーク面積積分および外部標定によ
りなされた。使用した条件下では、賦形薬で予備処置さ
れた動物におけるレチノン酸の血漿濃度は検出不能（＜
　０．５　ｎ　ｇ／＋＋＋１２）であつたが、化合物番
号５−ｃ、９−ｃ、１１−Ｃ。

１２−ｃ、１３−ｃ、１５−ｃ、１６−Ｃ。

１８−ｃ、５７−ｃ、６８−Ｃ，６９−Ｃ。

７０−ｃ、８６−ｃ、８９−ｃ、９４−Ｃ。

９７−ｃ、１０３−ｃ、１２３−ｃ、１３２−ｃ。

１３３−ｃ、　　１３４−ｃ、ｌ　４１−Ｃ。

１４６−ｃ、１４７−Ｃ，１４８−Ｃ。

１４９−ｃ、１５１−ｃ、１５７−Ｃ。

１６１−ｃ、１８１−ｃ、１８３−ｃ。

１８７−ｃ、１９８−Ｃ，２０１−Ｃ。

２１０−ｃ、２６２−Ｃ，２６３−Ｃ。

２６４−ｃ、２９５−ｃおよび２９９−Ｃは血漿カラの
全トランスーレチノン酸の回収を４０ｍｇ／ｋｇの投与
後に少なくとも１０ｎｇ／ｍρに高めた。下記の化合物
も血漿からの全トランスーレチノン酸の回収を４０ｍｇ
／ｋｇの投与後に少なくとも２０ｎｇ／ｍ１２に高めた
：化合物番号１２−ｃ。

７０−ｃ、７７−ｃ、８６−Ｃ，１３８−ｃおよび１４
６−Ｃ０ 実施例４０−ｂ 内因性の全トランスーレチノン酸の代謝体重が２００−
２１０ｇの雄のウィスターを賦形薬（ＰＥＧ２００）ま
たは４０ｍｇ／ｋｇの式（■−ｂ）の化合物で経口的に
処置した。１時間後に、動物にエーテル麻酔をかけそし
て２０μｇの全トランスーレチノン酸を含有している０
、５０ｍＱの食塩水溶液を頚静脈孔内に注射した。この
注射から２時間後に、鼠を路頭により殺し、そして血液
をヘパリン上で集めた。血液試料を遠心しく１０１００
Ｏ１５分）、そして血漿を回収して血漿性の全トランス
ーレチノン酸の量を測定した。

試料をＨＰＬＣにより紫外線検出器で３５０ｎｍにおい
て分析した。定量はピーク面積積分および外部標定によ
りなされた。使用した条件下では、賦形薬で予備処理さ
れた動物におけるレチノン酸の血漿濃度は検出不能（＜
０．５　ｎ　ｇ／ｍＱ）であったが、化合物番号５−ｃ
、７７−ｃ、９４−ｃ。

１２７−ｃ、１５１　　ｃ、１７０−ｃ。

１８３−ｃ、１８７−ｃ、１９０−ｃ。

１９７−ｃ、２０１−ｃ、２０５−ｃ。

２０ｇ−ｃ、２１０−ｃ、　　２１２−Ｃ。

２１６−ｃ、２１８−ｃ、２３２−ｃ。

２４６−ｃ、２５９−Ｃ，２６０−Ｃ。

２６２−ｃ、２６３−ｃ、２６４−Ｃ。

２６６−ｃ、２７１−ｃｌ　２７３−Ｃ。

２７５−ｃ、２７７−ｃ、２７９−Ｃ。

２８０−ｃ、２８５−Ｃ，２８７−Ｃ。

２８９−ｃ、２９１−ｃ、２９３−Ｃ。

２９５−ｃ、２９’９−ｃ、３０１−Ｃ。

３０７−Ｃおよび３０９−Ｃは血漿からの全トランスー
レチノン酸の回収を少なくともｌｎｇ／ｍＱに高めた。

Ｄ）組成物実施例 下記の調合物は、本発明に従い動物および人間の患者へ
の全身的投与に適している投与単位形の代表的な薬学的
組成物を例示している。

これらの実施例中で使用されている［活性成分ｊ（Ａ、
１．）は、式（Ｉ）の化合物、それのべ一酸化物形、薬
学的に許容可能な酸付加塩または立体化学的異性体形に
関している。

実施例４１・経口的ドロップ ５００ｇの活性成分を０．５Ｑの２−ヒドロキシプロパ
ン酸および１．５Ｑのプロピレングリコール中に６０〜
８０°Ｃにおいて溶解させた。３０〜４０°Ｃに冷却し
た後に、３５ａのプロピレングリコールを加え、そして
混合物をよく撹拌した。

次に１７５０ｇのナトリウムサッカリンを２．５Ｑの純
水中溶液を加え、そして撹拌しながら２゜５Ｑのココア
香料および５０ｆｆの量にするのに充分なポリエチレン
グリコールを加えて、１ｍ（２当たり０．０１ｇの活性
成分を含む経口的ドロップ溶液を与えた。生成した溶液
を適当な容器中に充填した。

実施例４２：経口的溶液 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１ｇの４−
ヒドロキシ安息香酸プロピルを４Ｑの沸騰している純水
中に溶解させた。３Ｑのこの溶液中に最初にｌＯｇの２
．３−ジヒドロキシブタンジオン酸をそしてその後２０
ｇの活性成分を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液の
残りと一緒にし、そして１２Ｑの１．２．３−プロパン
トリオールおよび３ａのソルビトール７０％溶液をそれ
に加えた。４０ｇのナトリウムサッカリンを０．５Ｑの
水および２ｍＱのキイチゴおよび２ｍＱのマルスグリエ
ツセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、２０
Ｑの量にするのに充分な水を加えて小匙１杯（５ｍ１２
）当たり０．００５ｇの活性成分を含む経口的溶液を与
えた。生成した溶液を適当な容器中に充填した。

実施例４３：カプセル ２０ｇの活性成分、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５
６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０゜８ｇのコロイド
状二酸化ケイ素、および１．２ｇのステアリン酸マグネ
シウムを一緒に激しく撹拌した。生成した混合物を次に
１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセル中に充填し、
それぞれは０゜０２ｇの活性成分を含んでいた。

１００ｇの活性成分、５７０ｇのラクトースおよび２０
０ｇの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後５ｇの
ドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロ
リドン（コリトン−に９０■）の約２００ｍ＋２の水中
溶液で湿らせた。湿っている粉末混合物をふるいにかけ
、乾燥し、そして再びふるいにかけた。次に１００ｇの
微結晶性セルロース（アヴイセル■）および１５ｇの水
素化された植物油（ステロテックス■）を加えた。全体
をよく混合し、そして圧縮して錠剤として、１０．００
０個とし、それぞれは０．０１ｇの活性成分を含んでい
た。

コーティング ｌｏｇのメチルセルロース（メトセル　６０ＨＧ■）の
７５ｍＱの変性エタノール中溶液に５ｇのエチルセルロ
ース（エトセル　２２ｃｐ、ｓ■）の１５０ｍＱのジク
ロロメタン中溶液を加えた。次に７５ｔＱのジクロロメ
タンおよび２．５ｍ１２の１．２．３プロパントリオー
ルを加えた。ｌｏｇのポリエチレングリコールを溶融さ
せそして７５ｍＱのジクロロメタン中に溶解させた。後
者の溶液を前者に加え、そして次に２．５ｇのオクタデ
カン酸間、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍＱ
の濃縮色懸濁液（オパスプレイ　Ｋ−１２１０９■）を
加え、そして全体を均質化した。コーティング装置中で
錠剤の芯をこのようにして得られた混合物でコーティン
グした。

実施例４５：注射溶液 １．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２
ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５Ｑの沸
騰している注射用の水の中に溶解させた。約５０℃に冷
却した後に、撹拌しながら４ｇの乳酸、０．０５ｇのプ
ロピレングリコールおよび４ｇの活性成分を加えた。溶
液を室温に冷却し、そしてＩＱ量となるのに充分な注射
用の水を補充して、１ｍ（２当たり０．００４ｇの活性
成分を含む溶液を与えた。溶液を濾過（Ｕ、Ｓ、Ｐ、Ｘ
■、８１１頁）により殺菌し、そして殺菌性容器に充填
した。

実施例４６：生薬 ３ｇの活性成分を３ｇの２．３−ジヒドロキシブタンジ
オン酸の２５ｍＱのポリエチレングリコール４００中溶
液の中に溶解させた。１２ｇの表面活性剤（スパン■）
および３００ｇにするのに充分なトリグリセリド類（ウ
ィテブソル■）を−緒に溶融させた。後者の混合物を前
者の溶液とよく混合した。このようにして得られた混合
物を型の中に３７−３８°Ｃの温度において注いで、そ
れぞれが０．０３ｇの活性成分を含有している１００個
の生薬を製造した。

実施例４７：２％クリーム ７５ｍｇのステアリルアルコール、２ｍｇのセチルアル
コール、２０　ｍ　ｇのモノステアリン酸ソルビタンお
よび１０ｍｇのミリスチン酸イソプロピルを二重壁で覆
われている容器中に加え、そして混合物が完全に溶融す
るまで加熱した。この混合物を別個に製造された７０〜
７５°Ｃの純水、２００　ｍ　ｇのプロピレングリコー
ルおよび１５ｍｇのポリソルベートの混合物に、液体用
のホモゼナイザーを用いながら、加えた。生成した乳化
液を連続的に混合しながら２５°Ｃ以下に自然に冷却し
た。２０ｍｇの活性成分、１ｍｇのポリソルベート８０
および純水の溶液並びに２ｍｇの無水亜硫酸ナトリウム
の純水中溶液を次に乳化液に連続的に混合しながら加え
た。Ｉｇの活性成分であるクリームを均質化しそして適
当な管中に充填した。

実施例４８：２％の局所用ゲル ２００ｍｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリ
ンの純水中溶液に２０ｍｇの活性成分を撹拌しながら加
えた。塩酸を完全に溶解するまで加え、そして次に水酸
化ナトリウムをｐＨが６゜０となるまで加えた。この溶
液を混合しながら１０ｍｇのコトジツノマタＰＪの５０
ｒｎｇのプロピレングリコール中分散液に加えた。ゆっ
くり混合しながら混合物を５０°Ｃに加熱しそして自然
に約３５°Ｃに冷却した時に、５０ｍｇの９５％（容量
／容量）エチルアルコールを加えた。Ｉｇにするのに充
分な純水の残りを加え、そして混合物を均質になるまで
混合した。

実施例４９：２％の局所用クリーム ２００ｍｇのヒドロキシプロピルβ−シフロブキストリ
ンの純水中溶液に２０ｍｇの活性成分を撹拌しながら加
えた。塩酸を完全に溶解するまで加え、そして次に水酸
化ナトリウムをｐＨが６゜０となるまで加えた。撹拌し
ながら、５０ｍｇのグリセロールおよび３５ｍｇのポリ
ソルベート６０を加え、そして混合物を７０°Ｃに加熱
した。生成した混合物を７０°Ｃの温度を有する１　０
０ｍｇの鉱油、２０ｇのステアリルアルコール、２０ｍ
ｇのセチルアルコール、２０ｍｇのモノステアリン酸グ
リセロールおよび１５ｍｇのツルベートの混合物にゆっ
くり混合しながら加えた。２５°Ｃ以下に冷却した後に
、Ｉｇにするのに充分な純水の残りを加え、そして混合
物を均質となるまで混合した。

実施例５０：２％細胞内脂肪粒子調合物２ｇの活性成分
であるミクロフィン、２０ｇのホスファチジルコリン、
５ｇのコレステロールおよび１０ｇのエチルアルコール
の混合物を完全に溶解するまで撹拌しそして５５−６０
℃に加熱し、０．２ｇのメチルパラベン、０．０２ｇの
プロピルパラベン、０．．１５ｇのニナトリウムエデテ
ートおよび０．３ｇの塩化ナトリウムの純水中溶液に均
質化しながら加えた。１００ｇにするのに充分な純水中
の０．１５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを
加え、そして膨潤が完全になるまで混合を続けた。

実施例５１：２％細胞内脂肪粒子調合物１０ｇのホスフ
ァチジルコリンおよび１ｇのコレステロールの７．５ｇ
のエチルアルコール中混合物を完全に溶解するまで撹拌
しそして４０°Ｃに加熱した。２ｇの活性成分であるミ
クロフィンを４０℃に加熱しながら純水中に混合により
溶解させた。１０分間にわたり均質化しながら、アルコ
ール溶液をゆっくりと水溶液に加えた。膨潤が完全にな
るまで純水中の０．１５ｇのヒドロキシプロピルメチル
セルロースを混合しながら加えた。

生成した溶液をＩＮ水酸化ナトリウムを用いてｐ　Ｈ５
，０に調節し、そして１００ｇにするのに充分な純水の
残りで希釈した。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１）式 ［式中、 ｘ　ｌ　＝　ｘ　２−は式 ％式％（） を有する二価の基であり、 Ｒは水素またはＣ８−６アルキルであり、Ｙは水素、Ｃ
，、。アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ’、Ａ
ｒ２　Ｃ（−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ
２−６アルキニルであり、 Ｚは式 ％式％ アミノ、またはモノもしくはジー（Ｃ＋−ｓアルキル）
アミノであるか、或いは Ｚは式 ％式％（３） Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２２はそれぞれ独立して、水素
、ハロ、Ｃｌ−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１
−６アルキルオキシ、Ａ　ｒ　”Ａｒ”　　Ｃ１−６ア
ルキル、アミノ、またはモノもしくはジー（ＣＩ−ａア
ルキル）アミノであ（ａ−１） （ａ−２） （ａ−３） または ｌＤ す （ａ−４） の基であり、ここで Ｒ１、Ｒ４およびＲＩＤはそれぞれ独立して、水素、Ｃ
１−６アルキルまたはＡｒ”−Ｃ，６アルキルであり、 Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８およびＲ”はそれぞれ独立して、水素
、ＣＩ−ｓアルキルまたはＡｒ２であり、Ｒ３、Ｒ６お
よびＲ”はそれぞれ独立して、水素またはＣ１１アルキ
ルであり、 Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、す、 Ｒ′４、Ｒ１６およびＲ２＋はそれぞれ独立して、水素
、’ＣＩ−６アルキル、Ａ　ｒ　２またはＡｒ２−Ｃ８
−６アルキルであり、 Ｒ”、Ｒ”およびＲ”はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１
−６アルキルまたは Ａｒ”　　ＣＩ−ａアルキルであり、 Ｒ１８は水素またはＣＩ−ａアルキルであり、Ｈａｓは
水素、Ｃ８−、アルキル、 Ａｒ”−ｃｌ−ｓアルキル、アミンまたはモノ（ＣＩ−
ａアルキル）アミノでアリ、Ｘ３は０またはＳであるか
、或いは ２は式 （ｃ−４）　　　　　　（ｃ−５） の基であり、ここで Ｒ２４は水素、ハロ、Ｃ□−。アルキル、Ｃ８−、アル
キルオキシ、アミノ、七ノーもしくはジー（ＣＩ−ｓア
ルキル）アミノ、Ａｒ”またはイミダゾリルであり、 Ｒ２５ハ水素、Ｃ＋−ａアルキルまたはＡｒ’であり、 Ｒ２６およびＲ３０はそれぞれ独立して、水素、Ｃ８−
、アルキル、Ａｒ２　Ｃｒ−ａアルキル、アミノまたは
モノ（ＣＩ−６アルキル）アミノであり、 Ｒ２７およびＲ３１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−
６アルキル、Ａｒ’、Ｃ１−６アルキルカルポニル、Ａ
　ｒ　”−カルボニル、Ｃ，−６アルキルオキシカルポ
ニル、カルボキシル、Ｃ，、アルキルオキシカルボニル
−Ｃ３□アルキル、アミンカルボニル Ｒ２Ｂ、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ”はそれぞれ
独立して、水素、Ｃ，−６アルキルまたはＡｒ２−ＣＩ
−ａアルキルであり、 ｎは０または１であり、そして Ａｒ’はフェニル、置換されたフェニル、ナフタレニル
、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、
フラニルまたはチアゾリルであり、そしてＡｒ”はフェ
ニルまたは置換されたフェニルであり、Ａｒ’およびＡ
ｒ”中の該置換されたフェニルはハロ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ□−、アルキ
ルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジー（ＣＩ
−’ｓアルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシル、ホル
ミルおよびＣ　Ｉ−６アルキルオキシカルポニルからそ
れぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で
置換されている］ を有する化学化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加
塩およびそれの立体化学的異性体形。

２）Ｒが水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｙが水素
、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニ
ル、置換されたフェニル、ピリジニル、イミダゾリルま
たはチエニルであり；そしてＺが式％式％） Ｒ８、ＲＩＯ、Ｒ１＋およびＲ１２がそれぞれ独立して
水素またはＣ１□アルキルであり、そしてＲ７およびＲ
９がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−
４アルキルオキシまたはハロであるか；或いはＺが式（
ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ
−５）または（ｂ−６）の基であり、ここでＲ１３が水
素、ＣＩ−１アルキル、トリフルオロメチルまたはフェ
ニルであり、Ｒ１４が水素、Ｃ１−４アルキル、フェニ
ルまたはフェニルＣ１−、アルキルであり、ＲＩＢが水
素またはフェニルで置換されたＣ，−４アルキルであり
、Ｒ”、Ｒ１７、Ｒ”Ｒ１９およびＲ２°がそれぞれ独
立して水素またはＣ，−４アルキルであり、Ｒ２１が水
素、Ｃ　、−、アルキルまたはフェニルＣ１□アルキル
であり、Ｒ２２が水素、アミノまたはモノもしくはジ（
ＣＩ−ａアルキルアミノ）であり、モしてＲ”が水素で
あるか；或いはＺが式（ｃ　−　１　）、（ｃ−２）、
（ｃ−３）、（Ｃ−４）または（ｃ−５）の基であり、
ココテＲ２４が水素、Ｃ　Ｉ−４アルキル、ハロ、Ｃ，
−、アルキルオキシ、アミノ、七ノーもしくはジ（Ｃ　
Ｉ−４アルキル）アミン、フェニル、置換されたフェニ
ルまたはイミダゾリルであり、Ｒ２５が水素、Ｃ．、ア
ルキル、フェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ
２６が水素、ＣＩ−４アルキル、アミノ、Ｃ．−、アル
キルアミノまたはフェニルもしくは置換されたフェニル
で置換されたＣ１−、アルキルであり、Ｒ２７が水素、
ＣＩ−４アルキル、Ｃ１−、アルキルオキシカルボニル
Ｃ　＋−ｔアルキル、フェニル、置換されたフェニル、
カルボキシ／呟Ｃ，ー．アルキルオキシカルボニル、カ
ルボキシル、フェニルカルボニル、置換されたフェニル
カルボニル、ナフタレニル、チェニＡ／，フラニル、ピ
リジニルまたはイミダゾリルであり、Ｒ２′およびＲ２
９がそれぞれ独立して水素またはＣ１□アルキルであり
、Ｒ３０が水素、Ｃ１−、アルキル、アミノまたはフェ
ニルもしくは置換されたフェニルで置換されたｃｌ−１
アルキルであり、Ｒ３１が水素、ＣＩ−Ｌアルキル、フ
エ二ノ呟置換されたフェニル、Ｃ，、シクロア、ルキル
、ナフタレニル、チエニル、ピリジニルまたはイミダゾ
リルであり、Ｒ３２が水素またはＣＩ□アルキルであり
、そしてＲ３３およびＲ”が両者とも水素である、上記
Ｉに記載の化合物。

３）−Ｘ’＝Ｘ”−が式（ｘ）又は（ｙ）の基であり、
Ｙが水素、Ｃ，、アルキル、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ピリジニル、
チエニル又は、ハロ、Ｃ，、アルキル、ｃｌ−４アルコ
キシ及びトリフルオロメチルから夫々独立して選ばれた
ｌ又は２の置換基で随意されていてもよいフェニルであ
る、上記２に記載の化合物。

４）Ｚが式（ａ−１）の基であり、ここでＲ１およびＲ
２が水素であり、Ｒ３が水素またはＣ１−４アルキルで
あり、そしてＹが水素、Ｃ１−４アルキルまたは任意に
１もしくは２個のハロ原子で置換されていてもよいフェ
ニルであるか、或いはＺが式（ａ−２）の基であり、こ
こでＲ４、Ｒ５およびＲ６が全て水素であり、そしてＹ
が水素、ｃ、−４アルキル、シクロプロピルまたは任意
に１もしくは２個のハロ原子で置換されていてもよいフ
ェニルであるか、或いは Ｚが式（ａ−３）の基であり、ここでＲ７が水素、ハロ
またはＣ１−４アルキルオキシであり、Ｒ８が水素であ
り、Ｒ９が水素、Ｃ，４アルキルまたはＣ１−４アルキ
ルオキシであり、そしてＹが水素、Ｃ１□７　）Ｌ−キ
ル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イミダゾリル、
チエニルまたは任意にハロ、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ
ｌ−４アルキルオキシおよびトリフルオロメチルからそ
れぞれ独立して選択されるｌもしくは２個のハロ原子で
置換されていてもよいフェニルであるか、或いは Ｚが式（ａ−４）の基であり、ここでＲＩＯおよびＲ１
２が水素であり、そしてＲ”がＣＩ−４アルキルであり
、そしてＹが水素であるか、或いは＝３２６ Ｚが式（ｂ−２）の基であり、ここでＲＩ５が水素であ
り、Ｒ１６が水素またはＣ１−、アルキルであり、そし
てＹが水素、Ｃ１−４アルキル、ピリジニルまたは任意
に１もしくは２個のハロ原子で置換されていてもよいフ
ェニルであるか、或いはＺが式（ｂ−３）の基であり、
ここでＲ１７が０１−４アルキルであり、モしてＹがフ
ェニルまたはハロフェニルであるか、或いは Ｚが式（ｂ−５）の基であり、ここでＲ２°が水素であ
り、Ｒ２１が水素、Ｃ，−、アルキルまたはフェニルＣ
１−４アルキルであり、そしてＹが水素、フェニルまた
はハロフェニルであるか、或いはＺが式（ｂ−６）の基
であり、ここでＲ２２が水素またはアミノであり、Ｒ”
が水素であり、モしてＹカ水素、フェニルまたはハロフ
ェニルであるか、或いは Ｚが式（ｃ−１）の基であり、ここでＲ２４が水素、Ｃ
１，−４アルキル、Ｃ１，−４アルキルオキシ、ハロ、
アミノ、ジ（Ｃ＋−＊アルキル）アミノ、フェニルまた
はイミダゾリルであり、Ｒ２５が水素、Ｃ１−４アルキ
ルまたはフェニルであり、そしてＹが水素、Ｃ１−４ア
ルキル、チエニル、イミダゾリルまたは任意にハロ、Ｃ
，−、アルキル、Ｃｌ−４アルキルオキシもしくはトリ
フルオロメチルから選択されるｌもしくは２個の置換基
で置換されていてもよいフェニルであるか、或いは Ｚが式（ｃ−２）の基であり、ここでＲ”が水素、Ｃ１
−４アルキル、アミノまたはフェニルで置換されたＣｌ
−１アルキルでり、モしてＲ２７が水素、Ｃ１−４アル
キル、カルボキシル、Ｃｌ−４アルキルオキシカルボニ
ル、ナフタレニル、チエニル、ピリジニル、イミダゾリ
ル、フェニルまたは任意にＣＩ□アルキル、Ｃｌ−４ア
ルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメ
チルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換
されていてもよいフェニルであり、そしてＹが水素、Ｃ
＋−ｔアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イ
ミダゾリル、チエニル、ピリジニルまたは任意にハロ、
Ｃ１−、アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシおよびトリ
フルオロメチルから選択される１もしくは２個の置換基
で置換されていてもよいフェニルである、上記ｌに記載
の化合物。

５）Ｚが式（ａ−１）の基であり、Ｒが水素であり、ｘ
　ｌ　＝　ｘ　２−が式（ｘ）または（ｙ）の基であり
、Ｙがイソプロピル、フェニルまたはハロフェニルであ
り、Ｒ１およびＲ２が両者とも水素であり、そしてＲ３
がメチルである、上記ｌの化合物。

６）Ｚが式（ａ−２）の基であり、Ｒが水素であり、ｘ
　ｌ　＝　ｘ　２−が式（ｘ）または（ｙ）の基であり
、Ｙがシクロプロピル、フェニルまたはハロフェニルで
あり、そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６が全て水素である、
上記１の化合物。

７）Ｚが式（ａ−３）の基であり、Ｒが水素であり、ｘ
　ｌ　＋　ｘ　２−が式（ｘ）または（ｙ）の基であり
、Ｙがフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、メト
キシフェニルまたはシクロヘキシルである、上記１の化
合物。

８）Ｚが式（ｂ−２）の基であり、　ｘ　１＝　ｘ　２
−が式（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒが水素であり
、Ｒ１６が水素であり、Ｒ′６が水素であり、そしてＹ
がフェニル、ハロフェニルまたはプロピルである、上記
ｌの化合物。

９）Ｚが式（ｂ−５）の基であり、　ｘ　ｒ　＝　Ｘ２
−が式（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒが水素であり
、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２＋が水素、メチルまたはＣ
１□アルキルフエニルであり、モしてＹがフェニルまた
はハロフェニルである、上記■の化合物。

１０）Ｚが式（ｂ　−６）ノ基テアＩＩ）、　ｘ　１＝
　Ｘ２が式（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒが水素で
あり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ２３が水素であり、そし
てＹカフェニルマたはハロフェニルである、上記１の化
合物。

１１）Ｚが式（ｃ−１）の基であり、　ｘ　ｌ　＝　ｘ
　２が式（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒが水素であ
り、Ｒ２４およびＲ２６が両者とも水素であり、モして
Ｙがフェニルまたはハロフェニルである、上記１（７）
化合物。

１２）Ｚが式（ｃ−２）の基であり、　ｘ　ｌ　＋　Ｘ
　２−が式（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒが水素で
あり、Ｙが水素、Ｃ，、アルキノ呟　シクロプロピル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ２Ｂが
水素であり、Ｒ２７が水素、ＣＩ−４アルキル、ナフタ
レニル、チエニル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニ
ルまたはメチル、ハロ、ヒドロキシおよびメトキシから
それぞれ独立して選択されるｌもしくは２個の置換基で
置換されたフェニルである、上記ｌの化合物。

１３）Ｚが式（Ｃ−２）の基であり、　Ｘ　ｌ　＝　Ｘ
　２が式（Ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｙがフェニル
またはハロフェニルであり、Ｒ２６が水素であり、Ｒ２
７が水素またはＣ１−、アルキルであり、そしてｎがＯ
である、上記ｌの化合物。

１４）不活性担体および希望により他の添加物および活
性成分としての有効量の上記１〜１３のいずれかの化学
化合物からなる、組成物。

１５）細胞の増殖増加（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｐｒｏｌ
ｉｆｅｒａｔｉ。

ｎ）および／または異常分化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ
ｔｉｏｎ）により特徴づけられる疾病に罹っている哺乳
動物に有効量の上記１−１３のいずれかの化学化合物を
全身的または局部的に投与することによる、該哺乳動物
の治療方法。

１６）Ｉ’ｉ＠乳動物に類網膜（ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ）
の退歩の抑制に有効な量の上記１〜１３のいずれかの化
学化合物を全身的または局部的に投与することによる、
哺乳動物における類網膜の代謝の抑制方法。

１７）上記１−１３のいずれかの式（Ｉ）の化学化合物
の製造方法において、 ａ）式（ＩＩ） ［式中、 Ｒ，Ｘ’、ｘ２は式（Ｉ）のところで定義されている如
くである］ のアゾールまたはそれのアルカリ金属塩を式％式％（［
） ［式中、 ＹおよびＺは式（Ｉ）のところで定義されている如くで
あり、モしてＷは反応性遊離基を表わす］ のキノリン、キノリノン、キナゾリンまたはキノキサリ
ン誘導体でＮ−アルキル化させるか、ｂ）式 ｒ式中、 Ｒは式（Ｉ）のところで定義されている如くであり、そ
してＰｌは保護基を表わす１のアゾールを式 ％式％（［［） ［式中、 ＹおよびＺは式（Ｉ）のところで定義されている如くで
あり、そしてＷは反応性遊離基を表わすコ のキノリン、キノリノン、キナゾリンまたはキノキサリ
ン誘導体でＮ−アルキル化させて、式の化合物を得るか
、 Ｃ）式 ［式中、 Ｒは式（Ｉ）のところで定義されている如くである１ のアゾールを式 ％式％ （［） ［式中、 ＹおよびＺは式（Ｉ）のところで定義されている如くで
あり、そしてＷは反応性遊離基を表わす］ のキノリン、キノリノン、キナゾリンまたはキノキサリ
ン誘導体でエンド−Ｎ アルキル化させ、 次にこのようにして得られたトリアゾリウム塩の試薬と
反応させるか、 ｅ）式 を脱アミノ化して、式 Ｚ のケトンまたはアルデヒドを式 の化合物を得るか、 ｄ）式 のアゾールで、該試薬類を蟻酸またはホルムアミド中で
酸触媒の存在下で撹拌しそして加熱することにより、還
元的にアルキル化させるか、ｆ）式 の化合物を適当な溶媒中で式 の中間生成物を酸の存在下で環化させて、式ｉ）式 の化合物を得るか、 の中間生成物を酸の存在下で環化させて、式 ｇ）式 １）の化合物を得るか、 ｊ）式 の中間生成物を適当なルイス酸の存在下で環化させて、 式（Ｉ ａ−１）の化合物を得るか、 の中間生成物を酸の存在下で環化させて、式 ｈ）式 の中間生成物を酸の存在下で環化させて、式 の化合物を得るか、 （Ｉ−ａ ■）の化合物を得るか、 ｋ）式 の中間生成物を脱水剤の存在下で環化させて、式 のα、β−不飽和不飽和ニルボニルシントンさせで、 式（Ｉ−ａ−３） の化合物を得るか、 ｍ） 式 の化合物を得るか、 Ｑ）式 アシルアニリンを式 のアニリンを酸および穏やかな酸化剤の存在下で式 のケトンまたはアルデヒ ドと縮合させて、 式 ％式％ の化合物を得るか、 ｎ）式 １３Ｃ ＯＨ 式（Ｘ　Ｘ） のカルボン酸またはそれの官能性誘導体と環化させて、 式 の中間生成物を適当な脱水剤の存在下で環化させて、 式 の化合物を得るか、 ｐ）式 の化合物を得るか、 ０）式 の中間生成物を反応 不活性溶媒中で環化させて、 式（■ ｌ）の化合物を得るか、 ｑ）式 の中間生成物を反応不活性溶媒中で式 の中間生成物を式 １式中、 Ｃ（＝Ｘ３）−Ｌ （ｘｘｍ） Ｌｌは反応性遊離基を表わす］ ［式中、 の中間生成物を反応 不活性溶媒中でそして還元 りは反応性遊離基を表わしモしてＸ３は酸素剤の存在下
で還元および縮合させて、 式 または硫黄である］ （■ ｂ−２）の化合物を得るか、 の試薬と環化させて、 式 Ｓ）式 の化合物を得るか、 ｒ）式 の中間生成物を反応−不活性溶媒中でアンモニアと反応
させて、 式 の化合物を得るか、 Ｕ）式 の化合物を得るか、 ｔ）式 の中間生成物を脱水剤の存在下で環化させて、式 ４）の化合物を得るか、 Ｗ） 式 ［式中、 Ｌ＋は遊離基を表わす］ の中間生成物をアンモニアと縮合させて、式 の中間生成物を反応 不活性溶媒中で式 ％式％） の試薬と縮合させて、 式 の化合物を得るか、 の化合物を得るか、 Ｘ） 式 ｙ）式 の中間生成物を式 ベンゼンジアミンを反応 不活性溶媒 Ｒ２２Ｃ○０Ｈ （ＸＸｆｆ） 中で式 のカルボン酸またはそれの官能性誘導体と環化さＣ（＝
Ｏ） Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２５ （ＸＸＸＩ） せで、 式 の１，２−ジケトンと縮合させて、 式 の化合物を得るか、 の化合物を得るか、 ２）式 ａａ）式 の（ｌＨ−アゾール−イルメチル）置換されたオルト−
ジアミンを反応−不活性溶媒中で式％式％） のび一ケト酸またはそれの官能性誘導体と環化させて、
式 の中間生成物を反応−不活性溶媒中で還元および環化さ
せて、式（Ｉ−ｃ−２−ａ）の化合物を得るか、 ｂｂ）式 ％式％ の適当な活性化されたメチレン基を含有しているオルト
−ニトロアニリドを反応−不活性溶媒中で環化させて、
式 ［式中、 Ｐは活性基である１ のオルト−アニリドを反応−不活性溶媒中で環化させて
、式（Ｉ−ｃ−２−ｂ）の化合物を得るか、ｄｄ）式 の化合物を得るか、 ｃｃ）式 の中間生成物をシュウ酸 ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−０Ｈ またはそれの官能性誘導体と縮合させて、式の化合物を
得るか、 ｅｅ）式 のオルトジアミンを反応−不活性溶媒中で式ＯＨ Ｃ＝Ｏ ハローＣＨ（ＸＸＸＶＩ） のα−ハロ酸またはそれの官能性誘導体と縮合させて、
式 の置換されたオルト−ニトロフェニルグリシンを反応不
活性溶媒中で還元して、 式 の化合物を得るか、 ｇｇ）式 ％式％） の化合物を得るか、 Ｙ−ＣＨ−Ｚ ｆｆ）式 の中間生成物を環化させ、 そしてこのようにして 得られた式 の中間生成物を脱硫酸化 式 ％式％） 任意に式（Ｉ）の化合物を当接術で公知の基変換工程に
従い互いに転化させ、そして希望により、式（Ｉ）の化
合物を適当な酸を用いる処理により治療上活性な非毒性
の酸−付加塩に転化させるか、または反対に酸−付加塩
をアルカリを用いて遊離塩基形に転化させ、および／ま
たはそれの立体化学的異性体形を製造することにより特
徴づけられている方法。

〜 嘲 −ＣＨ−Ｚ の化合物を得るか、 ｈｈ）式 ％式％ の中間生成物をｓ−トリアジンと反応させて、式 の化合物を得るか、 または

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 −Ｘ＾１＝Ｘ＾２−は式 −ＣＨ＝ＣＨ−（ｘ）、 −ＣＨ＝Ｎ−（ｙ）、または −Ｎ＝ＣＨ−（ｚ） を有する二価の基であり、 Ｒは水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり、Ｙは水
   素、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シク
   ロアルキル、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２−Ｃ＿１＿−＿６アル
   キル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニルまたはＣ＿２＿−＿６
   アルキニルであり、 Ｚは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−１）、▲数式
   、化学式、表等があります▼（ａ−２）、▲数式、化学
   式、表等があります▼（ａ−３）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−４） の基であり、ここで Ｒ＾１、Ｒ＾４およびＲ＾１＾０はそれぞれ独立して、
   水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたはＡｒ＾２−Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキルであり、 Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾８およびＲ＾１＾２はそれぞれ独
   立して、水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたはＡｒ＾２
   であり、Ｒ＾３、Ｒ＾１およびＲ＾１＾１はそれぞれ独
   立して、水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり、 Ｒ＾７およびＲ＾９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ＿１
   ＿−＿５アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルオキシ、ハ
   ロ、アミノ、またはモノもしくはジ−（Ｃ＿１＿−＿６
   アルキル）アミノであるか、或いは Ｚは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ−１）、▲数式
   、化学式、表等があります▼（ｂ−２）、▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｂ−３）▲数式、化学式、表等
   があります▼（ｂ−４）、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ｂ−５）または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ｂ−６）の基であり、ここで Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾７およびＲ＾２＾２はそれぞれ独
   立して、水素、ハロ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、トリフ
   ルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルオキシ、Ａｒ＾
   ２、Ａｒ＾２−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、アミノ、また
   はモノ−もしくはジ−（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）アミ
   ノであり、 Ｒ＾１＾４、Ｒ＾１＾６およびＲ＾２＾１はそれぞれ独
   立して、水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ａｒ＾２また
   はＡｒ＾２−Ｃ＿１＿−＿６アルキルであり、Ｒ＾１＾
   ５、Ｒ＾１＾８およびＲ＾２＾０はそれぞれ独立して、
   水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたは Ａｒ＾２−Ｃ＿１＿−＿６アルキルであり、Ｒ＾１＾９
   は水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり、Ｒ＾２＾
   ３は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ａｒ＾２−Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキル、アミノまたはモノ（Ｃ＿１＿−＿６
   アルキル）アミノであり、Ｘ＾３はＯまたはＳであるか
   、或いは Ｚは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ−１）、▲数式
   、化学式、表等があります▼（ｃ−２）、▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｃ−３）▲数式、化学式、表等
   があります▼（ｃ−４）、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ｃ−５） の基であり、ここで Ｒ＾２＾４は水素、ハロ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくは
   ジ−（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）アミノ、Ａｒ＾２また
   はイミダゾリルであり、 Ｒ＾２＾５は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたはＡｒ
   ＾１であり、 Ｒ＾２＾５およびＲ＾３＾０はそれぞれ独立して、水素
   、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ａｒ＾２−Ｃ＿１＿−＿６
   アルキル、アミノまたはモノ（Ｃ＿１＿−＿６アルキル
   ）アミノであり、 Ｒ＾２＾７およびＲ＾３＾１はそれぞれ独立して、水素
   、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ａｒ＾１、Ｃ＿１＿−＿６
   アルキルカルボニル、Ａｒ＾２−カルボニル、Ｃ＿１＿
   −＿６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ＿
   １＿−＿６アルキルオキシカルボニル−Ｃ＿１＿−＿４
   アルキル、アミノカルボニルまたはシアノであり、 Ｒ＾２＾８、Ｒ＾２＾９、Ｒ＾３＾２、Ｒ＾３＾３およ
   びＲ＾３＾４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルキルまたはＡｒ＾２−Ｃ＿１＿−＿６アルキルで
   あり、ｎは０または１であり、そして Ａｒ＾１はフェニル、置換されたフェニル、ナフタレニ
   ル、ピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニ
   ル、フラニルまたはチアゾリルであり、そしてＡｒ＾２
   はフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ａｒ＾１
   およびＡｒ＾２中の該置換されたフェニルはハロ、ヒド
   ロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−＿６アルキル、
   Ｃ＿１＿−＿６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ
   −もしくはジ−（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）アミノ、ニ
   トロ、カルボキシル、ホルミルおよびＣ＿１＿−＿６ア
   ルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選択され
   る１、２または３個の置換基で置換されている］ を有する化学化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加
   塩およびそれの立体化学的異性体形。 ２）不活性担体および希望により他の添加物および活性
   成分としての有効量の特許請求の範囲第１項記載の化学
   化合物を含有してなる、組成物。 ３）細胞の増殖増加および／または異常分化により特徴
   づけられる疾病に罹っている哺乳動物に有効量の特許請
   求の範囲第１項記載の化学化合物を全身的または局部的
   に投与することによる、該哺乳動物の治療方法。 ４）哺乳動物に類網膜の退歩の抑制に有効な量の特許請
   求の範囲第１項記載の化学化合物を全身的または局部的
   に投与することによる、哺乳動物における類網膜の代謝
   の抑制方法。 ５）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化学化合
   物の製造方法において、 ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ、Ｘ＾１、Ｘ＾２は式（ I ）のところで定義されて
   いる如くである］ のアゾールまたはそれのアルカリ金属塩を式Ｗ−ＣＨ−
   Ｚ（III） ［式中、 ＹおよびＺは式（ I ）のところで定義されている如く
   であり、そしてＷは反応性脱離基を表わす］ のキノリン、キノリノン、キナゾリンまたはキノキサリ
   ン誘導体で￥Ｎ￥−アルキル化させるか、ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II−ｘ） ［式中、 Ｒは式（ I ）のところで定義されている如くであり、
   そしてＰ＾１は保護基を表わす］ のアゾールを式 Ｗ−ＣＨ−Ｚ（III） ［式中、 ＹおよびＺは式（ I ）のところで定義されている如く
   であり、そしてＷは反応性脱離基を表わす］ のキノリン、キノリノン、キナゾリンまたはキノキサリ
   ン誘導体でＮ−アルキル化させて、式▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I −ｘ） の化合物を得るか、 ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II−ｙ） ［式中、 Ｒは式（ I ）のところで定義されている如くである］ のアゾールを式 Ｗ−ＣＨ−Ｚ（III） ［式中、 ＹおよびＺは式（ I ）のところで定義されている如く
   であり、そしてＷは反応性脱離基を表わす］ のキノリン、キノリノン、キナゾリンまたはキノキサリ
   ン誘導体でエンド−￥Ｎ￥−アルキル化させ、次にこの
   ようにして得られたトリアゾリウム塩▲数式、化学式、
   表等があります▼ を脱アミノ化して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｙ） の化合物を得るか、 ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を適当な溶媒中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の反応剤と反応させるか、 ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） のケトンまたはアルデヒドを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のアゾールで、該反応剤類を蟻酸またはホルムアミド中
   で酸触媒の存在下で撹拌しそして加熱することにより、
   還元的にアルキル化させるか、ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） の中間生成物を酸の存在下で環化させて、式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I −ａ−１） の化合物を得るか、 ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） の中間生成物を適当なルイス酸の存在下で環化させて、
   式（ I −ａ−１）の化合物を得るか、ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の中間生成物を酸の存在下で環化させて、式（ I −ａ
   −１）の化合物を得るか、 ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） の中間生成物を酸の存在下で環化させて、式（ I −ａ
   −１）の化合物を得るか、 ｊ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） の中間生成物を酸の存在下で環化させて、式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I −ａ−２） の化合物を得るか、 ｋ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） の中間生成物を脱水剤の存在下で環化させて、式▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I −ａ−３） の化合物を得るか、 ｌ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） のアニリンを酸および穏やかな酸化剤の存在下で式 ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＸＶ） のα，β−不飽和カルボニルシントンと縮合させて、式
   （ I −ａ−３）の化合物を得るか、 ｍ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） のオルト−アシルアニリンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＸVII） のケトンまたはアルデヒドと縮合させて、式（ I −ａ
   −３）の化合物を得るか、 ｎ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） の中間生成物を適当な脱水剤の存在下で環化させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−４−ａ
   ） の化合物を得るか、 ｏ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） の中間生成物を反応不活性溶媒中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＸＸ） のカルボン酸またはそれの官能性誘導体と環化させて、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−１） の化合物を得るか、 ｐ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ I ） の中間生成物を反応−不活性溶媒中で環化させて、式（
   I −ｂ−１）の化合物を得るか、 ｑ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX−ａ） の中間生成物を式 Ｌ−Ｃ（＝Ｘ＾３）−Ｌ（ＸＸII） ［式中、 Ｌは反応性脱離基を表わしそしてＸ＾３は酸素または硫
   黄である］ の試薬と環化させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−２） の化合物を得るか、 ｒ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIII） ［式中、 Ｌ＾１は反応性脱離基を表わす］ の中間生成物を反応−不活性溶媒中でそして還元剤の存
   在下で還元および縮合させて、式 （ I −ｂ−２）の化合物を得るか、 ｓ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIV） の中間生成物を反応−不活性溶媒中でアンモニアと反応
   させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−３） の化合物を得るか、 ｔ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶ） ［式中、 Ｌ＾１は脱離基を表わす］ の中間生成物をアンモニアと縮合させて、式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I −ｂ−４） の化合物を得るか、 ｕ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸVI） の中間生成物を脱水剤の存在下で環化させて、式（ I
   −ｂ−４）の化合物を得るか、 ｗ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸVII） の中間生成物を反応−不活性溶媒中で式 Ｌ−Ｃ（＝Ｘ＾３）−Ｌ（ＸＸII） の試薬と縮合させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−５） の化合物を得るか、 ｘ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸVIII） の中間生成物を式 Ｒ＾２＾２−ＣＯＯＨ（ＸＸIX） のカルボン酸またはそれの官能性誘導体と環化させて、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−６） の化合物を得るか、 ｙ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ−ａ） のオルト−ベンゼンジアミンを反応−不活性溶媒中で式 Ｒ＾２＾４＾−＾ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＾２
   ＾５（ＸＸＸ I ）の１，２−ジケトンと縮合させて、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ−１−ａ
   ） の化合物を得るか、 ｚ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ−ｂ） の（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換されたオル
   ト−ジアミンを反応−不活性溶媒中で式ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ
   ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＾２＾７のα−ケト酸またはそれの
   官能性誘導体と環化させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ−２−ａ
   ） の化合物を得るか、 ａａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸIII−ｂ） の中間生成物を反応−不活性溶媒中で還元および環化さ
   せて、式（ I −ｃ−２−ａ）の化合物を得るか、 ｂｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸIV−ａ） の適当な活性化されたメチレン基を含有しているオルト
   −ニトロアニリドを反応−不活性溶媒中で環化させて、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｃ−２−ｂ
   ） の化合物を得るか、 ｃｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸIV−ｂ） ［式中、 Ｐは活性基である］ のオルト−アニリドを反応−不活性溶媒中で環化させて
   、式（ I −ｃ−２−ｂ）の化合物を得るか、ｄｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ−ｃ） の中間生成物をシュウ酸 ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ またはそれの官能性誘導体と縮合させて、式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I −Ｃ−３） の化合物を得るか、 ｅｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ−ｄ） のオルトジアミンを反応−不活性溶媒中で式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ＸＸＸVI） のα−ハロ酸またはそれの官能性誘導体と縮合させて、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ−４） の化合物を得るか、 ｆｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸVII） の置換されたオルト−ニトロフェニルグリシンを反応不
   活性溶媒中で還元して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ−４−ａ
   ） の化合物を得るか、 ｇｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸVIII） の中間生成物を環化させ、そしてこのようにして得られ
   た式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の中間生成物を脱硫酸化して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｘ） の化合物を得るか、 ｈｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＬ） の中間生成物をｓ−トリアジンと反応させて、式▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I −ｙ） の化合物を得るか、または、 任意に式（ I ）の化合物を当技術で公知の基変換工程
   に従い互いに変え、そして希望により、式（ I ）の化
   合物を適当な酸を用いる処理により治療上活性な非毒性
   の酸−付加塩に変えるか、または反対に酸−付加塩をア
   ルカリを用いて遊離塩基形に変え、および／またはそれ
   の立体化学的異性体形を製造することにより特徴づけら
   れている方法。