JP3404749B2 - Ｎ―［４―（ヘテロアリールメチル）フェニル］―ヘテロアリールアミン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−［４−（ヘテロアリールメチル）フェ
ニル］−ヘテロアリールアミン、それらのＮ−オキシド
および付加塩に関し；さらに、それらの製造方法、およ
びそれらを含んでなる組成物に関する。本発明の化合物
はレチノイン酸代謝の効能ある阻害剤であり、それ故、
それらの薬剤としての使用も記載される。

欧州特許出願公開第0,260,744号明細書、1988年３月2
3日公開は、C₂₁−ステロイドからのアンドロゲン生成の
阻害剤として、トロンボキサンA₂の生合成の阻害剤とし
て、そしてまた尿酸の排泄を増強する能力を有する（1H
−イミダゾール−１−イルメチル）置換ベンゾイミダゾ
ールを開示している。欧州特許出願公開第0,371,559号
明細書、1990年６月６日公開は内因的または外因的に投
与されたレチノイン酸の血漿除去の効能ある抑制剤とし
て該ベンゾイミダゾールおよび類似体ベンゾトリアゾー
ルを開示している。

レチノイン酸（RA）は上皮組織の増殖および分化の調
節におけるキー分子である。しかし、RAは一連の酵素反
応によって極めて急速に代謝され、失活に至る。RA代謝
を阻害すると、血漿および組織中のRA水準が増強され
る。それ故、レチノイン酸疑似活性とも呼ばれるかかる
阻害作用を持つ化合物は、皮膚科学および腫瘍学の分野
において治療的および／または予防的潜在力を有する。

本発明の新規な化合物はレチノイン酸疑似活性を有
し、そしてさらに、内分泌学的副作用を少ししかまたは
全く示さない。

本発明は、式 式中、 R¹は水素、ヒドロキシ、C₁−C₆アルキルまたはアリール
を表し； R²は水素;C₁−C₁₂アルキル;C₃−C₇シクロアルキル;C₂−
C₈アルケニル；アリール；場合によりC₁−C₄アルキルま
たはC₁−C₄アルキルオキシカルボニルで置換されていて
もよいピロリジニル；あるいはC₃−C₇シクロアルキル、
ヒドロキシ、C₁−C₄アルキルオキシ、シアノ、アミノ、
モノ−およびジ（C₁−C₄アルキル）アミノ、モノ−およ
びジ（アリール）−アミノ、アリールC₁−C₄アルキルア
ミノ、（C₁−C₄アルキル）（アリールC₁−C₄アルキル）
アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、場合によりC₁−
C₄アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、モル
ホリニル、ペルヒドロ−アゼピニル、カルボキシル、C₁
−C₄アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モ
ノ−およびジ（C₁−C₄アルキル）アミノカルボニル、ア
リール、アリールオキシおよびアリールチオから選ばれ
る１個または２個の置換基で置換されているC₁−C₁₂ア
ルキルを表し； R³は水素、C₁−C₆アルキル、アリール；あるいはアリー
ルで置換されているC₁−C₆アルキルを表し； Hetはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよ
びピリジニルから選ばれる不飽和複素環を表し；該不飽
和複素環の各々は場合によりアミノ、メルカプト、C₁−
C₆アルキル、C₁−C₆アルキルチオまたはアリールで置換
されていてもよく； は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、フタラ
ジニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびキノキサリ
ニルよりなる群から選ばれる不飽和の一環式またはは二
環式複素環を表し；該不飽和の一環式または二環式複素
環の各々は場合によりヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミ
ノ、C₁−C₆アルキル、ヒドロキシC₁−C₆アルキル、ハロ
C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオキシ、C₁−C₆アルキ
ルチオ、ホルミル、カルボキシル、モノ−またはジ（C₁
−C₆アルキル）アミノ、C₁−C₆アルキルオキシカルボニ
ルあるいはアリールから選ばれる１個、２個または３個
の置換基で置換されていてもよいか；或いは は式 の基を表し、 ここで、 各Ｘは独立してNR⁸、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝
Ｏ）_２を表し； ここでR⁸は水素、C₁−C₆アルキル、アリールまたはアリ
ールC₁−C₆アルキルであり； R⁴およびR⁵は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シ
アノ、ニトロ、アミノ、C₁−C₆アルキル、ヒドロキシC₁
−C₆アルキル、ハロC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオ
キシ、ホルミル、カルボキシル、モノ−またはジ（C₁−
C₆アルキル）アミノ、C₁−C₆アルキルオキシカルボニル
あるいはアリールを表し； −R⁶−R⁷−は式： −CR⁹＝CR⁹−CR⁹＝CR⁹−、 （ｂ−１）； −Ｎ＝CR⁹−CR⁹＝CR⁹−、 （ｂ−２）； −CR⁹＝Ｎ−CR⁹＝CR⁹−、 （ｂ−３）； −CR⁹＝CR⁹−Ｎ＝CR⁹−、 （ｂ−４）； −CR⁹＝CR⁹−CR⁹＝Ｎ−、 （ｂ−５）； −CR⁹＝Ｎ−Ｎ＝CR⁹−、 （ｂ−６）； −CR⁹＝Ｎ−CR⁹＝Ｎ−、 （ｂ−７）； −CR⁹＝CR⁹−Ｎ＝Ｎ−、 （ｂ−８）； −Ｎ＝Ｎ−CR⁹＝CR⁹−、 （ｂ−９）； −Ｎ＝CR⁹−Ｎ＝CR⁹−、 （ｂ−10）； −Ｎ＝CR⁹−CR⁹＝Ｎ−、 （ｂ−11）； −CR⁹＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ−、 （ｂ−12）； −Ｎ＝CR⁹−Ｎ＝Ｎ−、 （ｂ−13）； −Ｎ＝Ｎ−CR⁹＝Ｎ−、 （ｂ−14）； −Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝CR⁹−、 （ｂ−15）； の二価の基を表し、 ここで、各R⁹は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、ニト
ロ、アミノ、C₁−C₆アルキル、ヒドロキシC₁−C₆アルキ
ル、ハロC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオキシ、ホル
ミル、カルボキシル、モノ−またはジ（C₁−C₆アルキ
ル）アミノ、C₁−C₆アルキルオキシカルボニルあるいは
アリールを表し；そして アリールはフェニル；あるいはヒドロキシ、ハロ、シア
ノ、アミノ、モノ−またはジ（C₁−C₆アルキル）アミ
ノ、C₁−C₆アルキル、ハロC₁−C₆アルキル、ヒドロキシ
C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオキシ、ホルミル、カ
ルボキシルおよびC₁−C₆アルキルカルボニルから選ばれ
る１個、２個または３個の置換基で置換されているフェ
ニルを表すか；或いは該フェニル上の２個の隣接炭素原
子は式C₁−C₁₂アルカンジイルまたはハロC₁−C₁₂アルカ
ンジイルを有する１個の二価の基によって置換されてい
てもよい、 で示される化合物、Ｎ−オキシド、それらの薬学的に許
容されうる付加塩または立体化学異性体型に関する。

上記の定義中および後記で使用される場合、ハロはフ
ルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり;C₃
−C₇シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル
の総称であり;C₂−C₈アルケニルは、例えば、エテニ
ル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、
３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキ
セニル、３−ヘプテニル、２−オクテニルなどのような
１個の二重結合を含有し且つ２〜８個の炭素原子を有す
る直鎖状および分岐鎖状の炭化水素基を表し;C₁−C₄ア
ルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、2,2−ジ
メチルエチルなどのような１〜４個の炭素原子を有する
直鎖状および分岐鎖状の炭化水素基を表し;C₁−C₆アル
キルはC₁−C₄アルキルおよび、例えば、ペンチル、２−
メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのよ
うな５〜６個の炭素原子を有するそれらのより高級な同
族体を含むことが意図され;C₁−C₁₂アルキルはC₁−C₆ア
ルキルおよび、例えば、ヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、ウンデシル、ドデシル、２−メチルヘキシル、
３−エチルオクチルなどのような７〜12個の炭素原子を
有するそれらのより高級な同族体を含むことを意味し;C
₁−C₁₂アルカンジイルは、例えば、1,1−メタンジイ
ル、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−
ブタンジイル、1,5−ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジ
イル、1,2−プロパンジイル、2,3−ブタンジイル、1,7
−ヘプタンジイル、1,8−オクタンジイル、1,9−ノナン
ジイル、1,10−デカンジイル、1,11−ウンデカンジイ
ル、1,12−ドデカンジイル、1,1,4,4−テトラメチルブ
タン−1,4−ジイルなどのような１〜12個の炭素原子を
有する二価の直鎖状および分岐鎖状の飽和炭化水素を表
し；ハロC₁−C₆アルキルはポリハロ置換されているC₁−
C₆アルキル、特に１〜６個のハロゲン原子で置換されて
いるC₁−C₆アルキル、さらに特にジフルオロ−またはト
リフルオロメチルと定義され；ハロC₁−C₁₂アルカンジ
イルはポリハロ置換されているC₁−C₁₂アルカンジイ
ル、特に１〜12個のハロゲン原子で置換されているC₁−
C₁₂アルカンジイルと定義され；トリアゾリルは1,2,4−
トリアゾリルおよび1,3,4−トリアゾリルを含むことを
意味し；テトラゾリルは1H−テトラゾリルおよび2H−テ
トラゾリルを含むことを意味する。

Hetによって表される不飽和ヘテロアリール基は、式
（Ｉ）の分子の残余部に、適当にはいずれかの環炭素ま
たはヘテロ原子を介して結合していてもよい。従って、
例えば、ヘテロアリール基がイミダゾリルである場合、
それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミ
ダゾリルおよび５−イミタゾリルであってもよく；それ
がトリアゾリルである場合、それは1,2,4−トリアゾリ
ル−１−イル、1,2,4−トリアゾリル−３−イル、1,2,4
−トリアゾリル−５−イル、1,3,4−トリアゾリル−１
−イルおよび1,3,4−トリアゾリル−２−イルであって
もよい。

上記に記載の薬学的に許容されうる付加塩は、式
（Ｉ）の化合物が生成することができる治療的に活性な
無毒性の塩基および酸付加塩型を含んでなることが意味
される。塩基としてその遊離型で存在する式（Ｉ）の化
合物の酸付加塩型は、該遊離塩基型を、無機酸、例え
ば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような適当な酸；或い
は、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳
酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サルチル
酸、ｐ−アミノサルチル酸、パモ酸などのような有機酸
で処理することによって得ることができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適当な
有機および無機塩基による処理によって、それらの治療
的に活性な無毒性の塩基、即ち、金属またはアミン、付
加塩型に転換されてもよい。適当な塩基塩型は、例え
ば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属
塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、
ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミ
ン塩、および、例えば、アルギニン、リジンなどのよう
なアミノ酸との塩を含んでなる。

逆に、該塩型は、適当な塩基または酸による処理によ
って、遊離型に転換することができる。

上記で使用された用語、付加塩はまた、式（Ｉ）の化
合物並びにそれらの塩が形成することができる溶媒和物
を含んでなる。かかる溶媒和物は、例えば、水和物、ア
ルコラートなどである。

式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド型は、１個または数
個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている
式（Ｉ）の化合物を含んでなることが意味される。

上記および後記で使用される用語「立体化学異性体
型」は、式（Ｉ）の化合物が存在してもよいすべての可
能な異性体型を表す。特記または特別に指示されない限
り、化合物の化学表記は、すべての可能な立体化学異性
体型の混合物、および特にラセミ混合物を示し、該混合
物は基礎的分子構造のすべてのジアステレオマーおよび
鏡像異性体を含有する。式（Ｉ）の化合物の立体化学異
性体型およびかかる型の混合物は明らかに式（Ｉ）によ
って包含されることが意図される。

特に、式（Ｉ）の化合物および後記の中間体の幾つか
はそれらの構造中に少なくとも一つのステレオジェン中
心（stereogenic center）を有する。ステレオジェン
中心はＲおよびＳ立体配置で存在してもよく、該Ｒおよ
びＳ表記法は、Pure Appl.Chem.,1976,45,11−30に記
載の規則に対応して使用される。

式（Ｉ）の化合物の幾つかはまたそれらの互変異性体
型で存在してもよい。かかる型は上記の式で明白には示
されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図
される。特に、R³が水素である式（Ｉ）の化合物はそれ
らの対応する互変異性体型で存在してもよい。

後記で使用される場合、式（Ｉ）の化合物なる用語は
また、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されうる付加塩およ
びすべての立体異性体型を含むことが意味される。

化合物の特定の群は、 R¹が水素、C₁−C₆アルキルまたはアリールを表し； R²が水素;C₁−C₁₂アルキル;C₃−C₇シクロアルキル;C₂−
C₈アルケニル；アリール；あるいはC₃−C₇シクロアルキ
ル、ヒドロキシ、C₁−C₄アルキルオキシ、シアノ、アミ
ノ、モノ−およびジ（C₁−C₄アルキル）アミノ、モノ−
およびジ（アリール）アミノ、アリールC₁−C₄アルキル
アミノ、（C₁−C₄アルキル）（アリールC₁−C₄アルキ
ル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリニル、ペルヒドロ−アゼピニル、カルボキ
シル、C₁−C₄アルキルオキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、モノ−およびジ（C₁−C₄アルキル）アミノカルボ
ニル、アリール、アリールオキシおよびアリールチオか
ら選ばれる１個または２個の置換基で置換されているC₁
−C₁₂アルキルを表し； が２−ピリジニル、３−ピリダジニル、２−ピリミジニ
ル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−キノリニ
ル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、１−フ
タラジニル、３−シンノリニル、２−キナゾリニル、４
−キナゾリニルおよび２−キノキサリニルよりなる群か
ら選ばれる不飽和の一環式または二環式複素環を表し；
該不飽和の一環式または二環式複素環の各々は場合によ
りヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、C₁−C₆アルキ
ル、ヒドロキシC₁−C₆アルキル、ハロC₁−C₆アルキル、
C₁−C₆アルキルオキシ、ホルミル、カルボキシル、モノ
−またはジ（C₁−C₆アルキル）アミノ、C₁−C₆アルキル
オキシカルボニルあるいはアリールから選ばれる１個、
２個または３個の置換基で置換されていてもよいか、或
いは が、R⁴およびR⁵が各々独立して水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、ニトロ、アミノ、C₁−C₆アルキル、ヒドロキシC₁−
C₆アルキル、ハロC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオキ
シ、ホルミル、カルボキシル、モノ−またはジ（C₁−C₆
アルキル）アミノ、C₁−C₆アルキルオキシカルボニルあ
るいはアリールを表す式（ａ）または（ｂ）の基を表
す、 式（Ｉ）で示される化合物を含んでなる。

興味を起こさせる化合物の群は、 R¹が水素、ヒドロキシ、C₁−C₆アルキルを表し； R²が水素;C₁−C₁₂アルキル;C₃−C₇シクロアルキル；場
合によりC₁−C₄アルキルまたはC₁−C₄アルキルオキシカ
ルボニルで置換されていてもよいピロリジニル；アリー
ル；あるいはヒドロキシ、C₁−C₄アルキルオキシ、モノ
−およびジ（C₁−C₄アルキル）アミノ、（C₁−C₄アルキ
ル）（アリールC₁−C₄アルキル）アミノ、C₁−C₄アルキ
ルオキシカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、場
合によりC₁−C₄アルキルで置換されていてもよいピペラ
ジニル、およびアリールオキシから選ばれる１個または
２個の置換基で置換されているC₁−C₁₂アルキルを表
し； R³が水素およびC₁−C₆アルキルを表し； Hetが場合によりC₁−C₆アルキルで置換されていてもよ
いイミダゾリル；ピリジニルまたはトリアゾリルを表
し； が場合によりヒドロキシC₁−C₆アルキル、ホルミルまた
はC₁−C₆アルキルオキシカルボニルで置換されていても
よい２−ピリジニル;2−キノキサリニル;1−イソキノリ
ニル;2−キノリニル；場合によりC₁−C₆アルキルで置換
されていてもよい３−ピリダジニル；プリニル;2−ピラ
ジニル;1−フタラジニル；場合によりアリールで置換さ
れていてもよい４−キナゾリニル;2−ピリミジニル；場
合によりC₁−C₆アルキルチオで置換されていてもよい４
−ピリミジニルを表すか；或いは が式（ａ）または（ｂ）の基を表し、ここで、 ＸがNH、ＯまたはＳを表し； R⁴およびR⁵が各々独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、
シアノ、アミノ、C₁−C₆アルキルまたはアリールを表
し、 −R⁶−R⁷−が、式（ｂ−１）、（ｂ−２）または（ｂ−
10）の二価の基を表し、ここで各R⁹が独立して水素、C₁
−C₆アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ハロC₁−C₆
アルキルまたはC₁−C₆アルキルオキシを表す、 式（Ｉ）で示される化合物を含んでなる。

Hetが場合により置換されていてもよいイミダゾリル
またはトリアゾリル、特に場合によりC₁−C₆アルキルま
たはアリールで置換されていてもよい１−イミダゾリ
ル；場合によりC₁−C₆アルキルで置換されていてもよい
２−イミダゾリル；場合によりC₁−C₆アルキルで置換さ
れていてもよい５−イミダゾリル;1,3,4−トリアゾール
−１−イルおよび1,2,4−トリアゾール−１−イルであ
る式（Ｉ）のそれらの化合物は特別に興味のあるもので
ある。

が式（ｂ）の基、特にそれらを表し、ここで、 ＸがＯまたはＳを表し；そして −R⁶−R⁷−が式（ｂ−Ｉ）の二価の基を表す、 式（Ｉ）で示される化合物はまた特別に興味を起こさせ
るものである。

特別に興味のある他の化合物は、R²がC₁−C₁₂アルキ
ル;C₃−C₇シクロアルキル；アリール；あるいはモノ−
もしくはジ（C₁−C₄アルキル）アミノ、C₁−C₄アルキル
オキシカルボニルまたはアリールオキシで置換されてい
るC₁−C₁₂アルキルを表す式（Ｉ）のそれらの化合物で
ある。

特定の化合物は、Hetが場合によりC₁−C₆アルキルま
たはアリールで置換されていてもよい１−イミダゾリ
ル；場合によりC₁−C₆アルキルで置換されていてもよい
２−イミダゾリル；場合によりC₁−C₆アルキルで置換さ
れていてもよい５−イミダゾリル;1,3,4−トリアゾール
−１−イルおよび1,2,4−トリアゾール−１−イルであ
り;R²がC₁−C₁₂アルキル;C₃−C₇シクロアルキル；アリ
ール；またはモノ−もしくはジ（C₁−C₄アルキル）アミ
ノで置換されているC₁−C₁₂を表し；そして が式 の基を表し、 ここで、ＸがＯまたはＳを表す特別に興味を起こさせる
それらの化合物である。

好適な化合物は、R¹が水素であり、そしてR²がC₃−C₇
シクロアルキルまたは場合によりジ（C₁−C₆アルキル）
アミノで置換されていてもよいC₁−C₆アルキルである式
（Ｉ）のそれらの化合物である。

次の化合物、 Ｎ−［４−［２−エチル−１−（1H−イミダゾール−１
−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールア
ミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（1H−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾキサ
ゾールアミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（1H−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチア
ゾールアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（1H−イミ
ダゾール−１−イル）プロピル］フェニル］−２−ベン
ゾチアゾールアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（1H−1,2,
4−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル］−
２−ベンゾチアゾールアミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（1H−イミダゾール−１
−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾキサゾールア
ミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（1H−イミダゾール−１
−イル）ブチル］フェニル］−６−メトキシ−２−ベン
ゾチアゾールアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（1H−イミ
ダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニ
ル］−２−ベンゾチアゾールアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１
−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロピル］
フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミン； Ｎ−［４−［シクロヘキシル（1H−イミダゾール−１−
イル）メチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミ
ン； Ｎ−［４−［シクロヘキシル（1H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾ
ールアミン、 それらのＮ−オキシド、立体化学異性体型または薬学的
に許容されうる付加塩は最も好適である。

後記で使用される場合、R¹〜R³、Het、アリールおよ
び は、特記しない限り、式（Ｉ）のもとで定義される。

一般的に、式（Ｉ）の化合物は、W¹が、例えば、ハロ
ゲン、ヒドロキシまたはアルキルスルホニルオキシ基の
ような適当な離脱基である式（II）の中間体を、式（II
I）の中間体またはそれらの機能性誘導体と、反応させ
ることによって製造することができる。例えば、イミダ
ゾールの機能性誘導体は1,1′−カルボニルジイミダゾ
ールであってもよい。

該反応は、例えば、アセトニトリルまたはテトラヒド
ロフランのような反応不活性な溶媒中で、例えば、炭酸
カリウムのような適当な塩基の存在下で行われてもよ
い。W¹がヒドロキシ基である場合、上記の反応を、トリ
フェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルま
たは該試薬のいずれかの機能性誘導体の存在下で行うこ
とは便利でありうる。

このおよび以下の製造方法では、反応生成物は、反応
媒体から単離され、そして必要によりさらに、例えば、
抽出法、結晶化法、蒸留法、摩砕法およびクロマトグラ
フィー法のような当該技術分野で一般的に既知である方
法に従って精製されてもよい。

別法として、式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の中間体
を、W²が、例えば、フェノキシ基のような適当な離脱基
である式（Ｉ）の中間体で、例えば、N,N−ジメチルホ
ルムアミドのような反応不活性な溶媒中で、Ｎ−アルキ
ル化することによって製造されてもよい。

が式（ａ）［ここで、ＸがＳを表す］の基である式
（Ｉ）の化合物、該化合物は式（Ｉ−ａ−１）によって
表される、は、式（VI）の中間体を、W³が適当な離脱基
である式（VII）の中間体と、例えば、テトラヒドロフ
ランのような反応不活性な溶媒中で反応させることによ
って製造することができる。

適当には、式（VII）の中間体は、例えば、それらの
ケタール化誘導体のようなそれらの機能性誘導体によっ
て置き換えられてもよい。式（VII）の中間体中のカル
ボニル基がケタール化される場合、反応は適当には、例
えば、塩酸のような酸の存在下で行われる。

R³が水素であり、そして が式（ｂ）［ここで、ＸがＳを表す］の基である式
（Ｉ）の化合物、該化合物は式（Ｉ−ｂ−１）によって
表される、は、式（VIII）の中間体を、式（IX−１）の
中間体と、例えば、テトラヒドロフランまたは１−メチ
ル−２−ピロリジノンのような反応不活性な溶媒中で、
反応させることによって製造することができる。

上記の反応では、中間体（IX−１）は、式（IX−２）
の中間体によって置き換えられ、かくしてR³が水素であ
りそしてR⁴がアミノである式（Ｉ−ａ−１）の化合物、
該化合物は式（Ｉ−ａ−２）によって表される、を生成
せしめることができる。

中間体（VIII）の代替物として、反応はまた、式
（Ｘ）の中間体を使用して行われてもよい。その場合、
該反応は、例えば、ジメチルスルホキシドのような反応
不活性な溶媒中および、例えば、水酸化ナトリウムのよ
うな適当な塩基の存在下で行われる。

R¹がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、R¹および
R²がそれらが結合している炭素原子と一緒になってカル
ボニル基を形成する式（Ｉ）の化合物に対応する中間体
を、Het−Ｈ（III）またはそれらの機能性誘導体と、例
えば、ｎ−ブチルリチウムのような適当な試薬の存在
下、テトラヒドロフランのような反応不活性な溶媒中お
よび場合によりクロロトリエチルシランの存在下で、反
応させることによって製造することができる。

R²がC₁−C₄アルキルオキシC₁−C₁₂アルキルである式
（Ｉ）の化合物は、R²がＬ−C₁−C₁₂アルキル［ここ
で、Ｌが、例えば、アルキルスルホニルオキシ基のよう
な適当な離脱基である］である式（Ｉ）の化合物に対応
する中間体を、C₁−C₄アルキルO^-M⁺［式中、M⁺が、例え
ば、Na⁺のような適当な金属イオンである］と、メタノ
ールのような適当な溶媒中で、反応させることによって
製造することができる。

R²が場合により置換されていてもよいC₁−C₁₂アルキ
ルである式（Ｉ）の化合物は、該R²がR²置換基を有する
炭素原子に二重結合によって結合している式（Ｉ）の化
合物に対応する中間体を、例えば、ホウ水素化ナトリウ
ムのような適当な還元剤を使用して、メタノールのよう
な適当な溶媒中で還元することによって製造することが
できる。

式（Ｉ）の化合物はまた、相互に、官能基変換の該技
術分野で既知の操作法に従って転換することができる。

例えば、R³が水素である式（Ｉ）の化合物は、R³が水
素以外である式（Ｉ）の化合物に転換されてもよい。

また、C₁−C₆アルキルオキシカルボニル置換基を含有
する式（Ｉ）の化合物は、該置換基がヒドロキシメチル
に還元されていて；そして必要により、該ヒドロキシオ
キシメチル置換基がさらにホルミル基に変換されていて
もよい式（Ｉ）の化合物に変換されてもよい。

R⁵がシアノである式（Ｉ−ａ−２）の化合物はさら
に、HN＝CH−NH₂またはそれらの機能性誘導体と反応し
て、かくして−R⁶−R⁷−が−Ｎ＝CH−Ｎ＝Ｃ（NH₂）−
である式（Ｉ−ｂ−１）の対応する化合物を生成するこ
とができる。

R¹がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、R¹が水素
である式（Ｉ）の化合物に、塩化スズ（II）のような適
当な試薬を使用して転換することができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、対応するＮ−オキシド型
に、三価窒素をそのＮ−オキシド型に転換するための該
技術分野で既知の操作法に従って転換されてもよい。該
Ｎ−酸化反応は一般的に、式（Ｉ）の出発物質を、３−
フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン
または適当な有機もしくは無機過酸化物で、還元するこ
とによって行われてもよい。適当な無機過酸化物は、例
えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリ
ウムを含んでなり；適当な有機過酸化物は、例えば、ベ
ンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されているベ
ンゼンカルボペルオキソ酸、例えば、３−クロロベンゼ
ンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例え
ば、ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例
えば、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドのようなペルオキ
シ酸を含んでなってもよい。適当な溶媒は、例えば、
水、低級アルカノール、例えば、エタノールなど、炭化
水素、例えば、トルエン、ケトン、例えば、２−ブタノ
ン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、お
よびかかる溶媒の混合物である。

式（Ｉ）の化合物の幾つかおよび本発明中の中間体の
幾つかは不斉炭素原子を含有してもよい。該化合物およ
び該中間体の純粋な立体化学異性体型は、該技術分野で
既知の操作法を適用することによって得ることができ
る。例えば、ジアステレオ異性体は、選択的結晶化法ま
たはクロマトグラフィー法、例えば、向流分配法、液体
クロマトグラフィー法などのような物理的方法によって
分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物か
ら、最初に、該ラセミ混合物を、例えば、キラル酸のよ
うな適当な分割剤で、ジアステレオ異性体塩または化合
物の混合物に転換し；次いでジアステレオ異性体塩また
は化合物を、例えば、選択的結晶化法またはクロマトグ
ラフィー法、例えば、液体クロマトグラフィー法などに
よってを物理的に分離し；そして最後に、分離した該ジ
アステレオ異性体塩または化合物を対応する鏡像異性体
に転換することによって、得ることができる。純粋な立
体化学異性体型はまた、適当な中間体および出発物質の
純粋な立体化学異性体型から得られてもよく、但し介在
反応が立体特異的に起こる。

式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体型を分離
する別法は、液体クロマトグラフィー法、特にキラル固
定相を使用する液体クロマトグラフィー法を包含する。

中間体および出発物質の幾つかは既知の化合物であり
そして市販されていてもいか、または該技術分野で既知
の操作法に従って製造されてもよい。

特に、R¹およびR³が水素であり、そしてW¹がヒドロキ
シであり、そして が式（ｂ）の基である式（II）の中間体、該中間体は式
（II−ｂ−１）によって表される、は、式（IX）の中間
体を、式（XI−１）または（XI−２）の中間体と反応さ
せ、引き続いて、かくして生成する中間体を還元するこ
とによって製造されてもよい。

最初の反応は、式（IX）の中間体および式（VIII）ま
たは（Ｘ）の中間体から出発して式（Ｉ−ｂ−１）の化
合物を製造するために、本明細書の上記で使用したもの
と同一の操作法を包含する。還元は、適当な還元剤の存
在下で、例えば、メタノール中のホウ水素化ナトリウム
またはテトラヒドロフランおよび水中の水素化リチウム
アルミニウムのような適当な反応不活性な溶媒中で行わ
れてもよい。

幾つかの例では、式（II−ｂ−１）の中間体中のヒド
ロキシ基を、例えば、ハロゲンまたはスルホニル誘導
体、例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはア
ルキルスルホニルオキシ基のような他の離脱基によって
置き換え、かくして式（II−ｂ−２）または（II−ｂ−
３）の中間体を生成することは便宜であってもよい。該
反応は、例えば、クロロホルムのような反応不活性な溶
媒中および、例えば、塩化チオニルまたは塩化メチルス
ルホニルのような適当な試薬の存在下で行うことができ
る。

式（IV）の中間体は、Ｐが、例えば、C₁−C₄アルキル
カルボニル、ベンゾイルまたはC₁−C₄アルキルオキシカ
ルボニルである式（XII）の中間体を、式（III）の中間
体と反応させ、引き続いて、かくして生成するアミド誘
導体を、例えば、塩酸のような酸と反応させることによ
って製造されてもよい。中間体アミド誘導体の製造は、
式（II）および（III）の中間体から出発して式（Ｉ）
の化合物の製造のために使用したものと同一の操作法を
使用して行われてもよい。

式（VI）の中間体は、さらに式（IV）の中間体を、例
えば、塩化ベンゾイルまたは該試薬のいずれか一種の機
能性誘導体と組合せたNH₄SCNのような二種の適当な試薬
の組合せと、例えば、２−プロパノンのような反応不活
性な溶媒中で、反応させることによって製造することが
できる。かくして生成した中間体は、例えば、水酸化ナ
トリウムのような適当な塩基を使用して脱保護されても
よい。

R₃が水素である式（IV）の中間体、該中間体は式（IV
−ａ）によって表される、はまた、CSCl₂またはそれら
の機能性誘導体のような適当な試薬と、反応不活性な溶
媒中および、例えば、水酸化ナトリウムのような適当な
塩基の存在下で反応させ、かくして式（VIII）の中間体
を生成せしめてもよい。

また、式（IV−ａ）の中間体はさらに、式（Ｘ）の中
間体の製造時に使用されてもよい。該製造方法は、式
（IV−ａ）の中間体を、CS₂およびCH₃−Ｉまたは該試薬
のいずれか一種の機能性誘導体と、反応不活性な溶媒中
および、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基の存在
下で反応させることを包含する。

式（Ｉ）の化合物は、オール−トランス−レチノイン
酸、13−シス−レチノイン酸およびそれらの誘導体のよ
うなレチノイドの血漿除去を抑制し、レチノイン酸の血
漿濃度および組織濃度をさらに維持しそして各種細胞型
の分化および増殖の調節を改善する。本化合物のこの作
用はまた、式（Ｉ）の化合物を投与するとあたかもレチ
ノイドが投与されたのと同一の効果を起こすから、レチ
オイン酸疑似活性と呼ばれる。それ自体、本化合物は、
それらが上皮性または中胚葉性であろうとなかろうと；
それらが外胚葉性、内胚葉性または中胚葉性起源のもの
であろうとなかろうと、正常細胞、前新生物細胞および
腫瘍細胞の増殖および分化速度を調節するのに使用する
ことができる。

レチノイン酸の代謝を遅らせる特性は種々の生体外お
よび生体内実験で証明することができる。特定の生体外
操作法は、実施例C.1に記載されそしてヒト乳癌細胞中
のレチノイン酸の代謝に対する式（Ｉ）の化合物の阻害
活性を試験する。本発明の化合物はまた、実施例C.2の
記載のように、卵巣摘出ラットでの誘導腔腟角質化効果
を抑制するのに有効であった。

さらに、式（Ｉ）の化合物は内分泌学的副作用を少し
しかまたは全く示さず、そしてそれらは良好な経口利用
性を有する。

上記の薬学的特性、特にそれらのレチノイン酸疑似活
性に照らして、本化合物は、細胞、特に増殖および分化
がレチノイドの作用に感受性である細胞の異常増殖およ
び／または異常分化を特徴とする障害の治療および／ま
たは予防に有効である。かかる障害は、腫瘍学の分野、
例えば、頭−および首癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌、胃腸
路癌、皮膚癌、膀胱癌および前立腺癌並びに同様な障
害；および皮膚科学の分野、例えば、酒さ、アクネ、乾
癬、重篤な乾癬、層板状魚鱗癬、足底いぼ、べんち、黒
色表面肥厚症、苔癬プラヌス、軟属腫、黒皮症、角膜上
皮剥離症、地理的舌、Fox−Fordyce病、皮膚転移性黒色
腫およびケロイド、表皮剥離性角質増殖症、Darier病、
ひこう疹ルブラピラリス、先天的魚鱗癬型紅色症、掌お
よび足底角質増殖症、黒皮症、色素過剰症および同様な
障害のような角質化障害に位置する。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、外因的に投与されそし
て内因的に生成した１α,25−ジヒドロキシ−ビタミンD
₃（カルシトリオール）の代謝を抑制するのに有効であ
る。カルシトリオールの代謝分解に対する式（Ｉ）の化
合物の阻害活性は、ヒト包皮ケラチノサイト、ブタ腎臓
細胞およびヒト肝癌細胞中でのカルシトリオールの分解
に対する該化合物の衝撃を測定することによって証明さ
れてもよい。カルシトリオール代謝に対するそれらの阻
害効果に照らして、式（Ｉ）の化合物はビタミンＤ欠乏
状態の治療に使用することができる。ビタミンＤ化合物
の「古典的な」適用は代謝性骨障害の分野にある。カル
シトリオールはまたインターロイキンの効果および／ま
たは産生に影響することが記載されてきた。さらに、カ
ルシトリオールは、異常細胞の増殖および／または分
化、特に上記に記載したもののような角質化障害を特徴
とする疾患の治療に有用である（Bouillon et al.,En
docrine Reviews,1995,16,200−257）。

式（Ｉ）の化合物の上記の使用に照らすと、本発明
は、それらが上皮性または中胚葉性であろうとなかろう
と；それらが外胚葉性、内胚葉性または中胚葉性起源の
ものであろうとなかろうと、正常細胞、前新生物細胞お
よび腫瘍細胞の異常増殖および異常分化と特徴とする疾
患を病む温血動物の治療方法を提供するということにな
る。該方法は、上記障害、特に乾癬のような角質化障害
を、場合によりレチノイン酸それらの誘導体または立体
化学異性体型の有効量の存在下で、治療するのに有効な
式（Ｉ）の化合物のレチノイン酸疑似量を全身的または
局所的に投与することを含んでなる。本発明はさらに、
カルシトリオールまたはそれらのプロドラッグの投与に
よって有利的に影響されてもよい病理学的症状、特に乾
癬のような角質化障害を病む患者の治療方法に関し、該
方法は患者に（ａ）カルシトリオールまたはそれらのプ
ロドラッグの有効量および（ｂ）式（Ｉ）の化合物の有
効量を投与することよりなる。

従って、本発明はまた、薬物としての使用のための、
特に乾癬のような角質化障害の治療のための薬剤の製造
に使用のための上記に定義された式（Ｉ）の化合物に関
する。本発明はさらに、薬物としての使用のための、レ
チノイン酸、それらの誘導体または立体化学異性体型と
組合せた、或いはカルシトリオールまたはそれのプロド
ラッグと組合せた上記に定義された式（Ｉ）の化合物に
関する。

投与を容易にするために、主題の化合物は種々の薬学
的形態に製剤されてもよい。適当な組成物として、全身
的または局所的に投与する薬物の場合に通常使用される
すべての組成物が引用されてもよい。本発明の医薬組成
物を製造するために、活性成分として、レチノイン酸疑
似有効量の特定の化合物、場合により付加塩型は、薬学
的に許容されうる担体との緊密な混合物の状態で組合せ
られ、それは投与のために必要な製剤の形態によって多
種類の形態を取つてもよい。これらの医薬組成物は望ま
しくは、好適には、経口的、直腸的、経皮的、または非
経口的注射による投与に適した単位剤形にある。例え
ば、経口用剤形の組成物を製造する場合、例えば、懸濁
剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口
用液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコールな
どのような通常の医薬媒体のいずれも；或いは散剤、丸
剤、カプセル剤および錠剤の場合、澱粉、砂糖、カオリ
ン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体が使
用されてもよい。それらが投与し易いためには、錠剤お
よびカプセル剤が最も有利な経口用単位剤形であり、そ
の場合固形医薬担体が明白に使用される。非経口用組成
物の場合、例えば、溶解性を助成する他の成分が含まれ
てもよいが、担体は通常少なくとも大部分滅菌水を含ん
でなる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液お
よび食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる注
射用液剤は製造されてもよい。経皮投与に適した組成物
では、担体は、場合により浸透増強剤および／または適
当な湿潤剤を、場合により小比率でいずれの性質をも持
つ適当な添加剤と組合せて、含んでなり、その添加剤は
皮膚に対していずれの顕著な有害効果も起こさない。該
添加剤は、皮膚に対する投与を容易にしてもよくそして
／または所望の組成物を製造するために役立ってもよ
い。これらの組成物は種々の方法、例えば、経皮パッチ
として、スポット・オンとしてまたは軟膏として投与さ
れてもよい。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩
基型によってそれらの水溶解性が増加しているために、
水性組成物の製造に明白にさらに適している。

局所投与のための適当な組成物として、薬物を局所的
に投与するために通常使用されるすべての組成物、例え
ば、クリーム剤、ゼリー剤、ドレッシング剤、シャンプ
ー剤、着色剤、ペースト剤、軟膏剤、軟膏剤（salv
e）、散剤などが引用されてもよい。該組成物の適用
は、例えば、窒素、二酸化炭素、フレオンのような噴射
剤と共に、またはポンプ噴霧、ドロップ剤、ローション
剤のように噴射剤なしのエアゾール剤によってか、或い
は綿棒によって適用することができる濃厚組成物のよう
な半固体によってもよい。特定の組成物では、軟膏剤、
クリーム剤、ゼリー剤、軟膏剤などのような半固形組成
物が便宜的に使用される。

投与の容易性および投与量の均一性のために上記の医
薬組成物を単位剤形で製剤することは特別に有利であ
る。明細書および請求の範囲で使用される単位剤形は、
単位投与量として適する物理的に個別な単位を指し、各
単位は、所要医薬担体と関連して所望の治療的効果を呈
するように計算された活性成分の所定量を含有する。か
かる単位剤形の例は、錠剤（スコアド錠剤またはコーテ
ィング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤パケッ
ト、カシェ剤、注射用液剤または懸濁剤、茶さじ一杯、
大さじ一杯など、およびそれらの分離集合体（segregat
ed multiples）である。

他のかかる組成物は、トイレット・ウォーター、パッ
ク、ローション、スキン・ミルクまたはミルキー・ロー
ションのような化粧型の製剤である。該製剤は、活性成
分の他に、かかる製剤中で通常使用される成分を含有す
る。かかる成分の例は、油、脂肪、ワックス、界面活性
剤、保湿剤、糊剤、抗酸化剤、粘度安定化剤、キレート
剤、緩衝剤、保存剤、香料、染料、低級アルカノールな
どである。所望により、さらなる成分は、例えば、抗炎
症剤、抗バクテリア剤、抗菌・抗カビ剤、消毒剤、ビタ
ミン剤、遮光剤、抗生物質、または他の抗アクネ剤が組
成物中に取り込まれてもよい。

本発明はまた、不活性な担体、式（Ｉ）の化合物の有
効量、およびレチノイン酸、それらの誘導体またはそれ
らの立体化学異性体型の有効量を含んでなる特定の医薬
組成物または化粧組成物を提供する。該レチオイン酸含
有組成物は、アクネの治療のためまたは皮膚の老化の症
状を遅延させるために特に有用であり、そして一般的に
皮膚、特にヒト顔面皮膚の質を改善する。

さらに、本発明はまた、不活性な担体、式（Ｉ）の化
合物の有効量およびカルシトリオールもしくはそれらの
プロドラッグの有効量を含んでなる特定の医薬組成物ま
たは化粧組成物に関する。後者の組成物は特に角質化障
害を治療するのに有用である。

本発明はまた、皮膚科学的または腫瘍学的障害で、同
時、個別または連続使用のための組合せ製剤として、レ
チノイン酸およびそれの誘導体および式（Ｉ）の化合物
を含有する製品に関する。本発明はまた、カルシトリオ
ールによって有利的に影響される障害に、同時、個別ま
たは連続使用するための組合せ製剤として、カルシトリ
オールまたはそれのプロドラッグおよび式（Ｉ）の化合
物を含有する製品に関する。かかる製品は、例えば、式
（Ｉ）の化合物を含有する適当な組成物を有する容器お
よびカルシトリオールまたはレチノイドを含有する組成
物を有する容器を含んでなるキットを含んでなってもよ
い。かかる製品は、内科医が治療する患者の診断に基づ
いて各成分の適当量およびそれらの投与の連鎖およびタ
イミングを選ぶことができるという利点を有してもよ
い。

上記に記載した障害の治療での当業者ならば、実験の
部で示された試験結果から１日治療有効量を決定するこ
とができる。１日治療有効量は、約0.01mg/kg〜約40mg/
kg体重、さらに好適には約0.1mg/kg〜約10mg/kg体重で
ある。１日１回治療有効投与量か、或いは１日を通して
適当な間隔で２、３、４もしくはそれ以上の副投与量を
投与することは適当であってもよい。該副投与量は、例
えば、単位剤形当たり0.1mg〜500mgの活性成分を含有す
る単位剤形として製剤されてもよい。

正確な投与量および投与の回数は、当業者には十分に
既知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、
治療する特定の症状、治療する症状の重篤度、年齢、体
重および特定の患者の一般的身体条件並びに患者が取っ
ていてもよい他の薬剤に依存する。さらに、該１日有効
量は、治療される患者の反応によっておよび／または本
発明の化合物を処方する内科医の評価によって、少なく
するかまたは多くしてもよいことは明らかである。それ
故、上記に記載の１日有効量の範囲は指針にすぎない。

以下の実施例は本発明を説明することが意図されそし
て本発明の範囲を限定するものではない。

実験の部 式（Ｉ）の幾つかの化合物の内、その中のステレオジ
ェン（stereogenic）炭素原子の絶対立体化学配置は実
験的には決定されなかった。それらの場合、さらに実際
の立体化学配置と関係なく、最初に単離された立体化学
異性体型は「Ａ」と呼称され、第二のものは「Ｂ」と呼
称された。２個のステレオジェン炭素原子が存在する式
（Ｉ）のそれらの化合物の該「Ａ」および「Ｂ」型は、
それらの純粋な立体化学異性体型に分離され、そしてさ
らに実際の立体化学配置と関係なく、「A1」および「A
2」並びに「B1」および「B2」と呼称された。

後記で使用される場合、「THF」はテトラヒドロフラ
ンと定義され、「EtOAc」は酢酸エチルと定義され、「D
IPE」はジイソプロピルエーテルと定義され、そして「R
T」は室温と定義される。

Ａ）中間化合物の製造 実施例Ａ−１ ａ）塩化ベンゾイル（0.067モル）を、２−プロパノン
（150ml）中のアミノチオシアン酸塩（5.09g）の溶液に
添加し、混合物を撹拌し、20分間還流した。２−プロパ
ノン（150ml）中の４−［１−（1H−イミダゾール−１
−イル）−２−メチルプロピル］ベンゼンアミン（0.05
57モル）の溶液を添加し、混合物を撹拌し、80℃で一晩
還流した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、
濾液を蒸発させた。残渣をCH₂Cl₂中に溶かした。有機層
を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカ
ゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液:CH₂Cl₂/
CH₃OH/NH₄OH 98/2/0.1）によって精製した。純粋なフ
ラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、15.2g（72
％）の（±）−Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−［４−［１−
（1H−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピ
ル］フェニル］チオウレア（中間体１）を得た。

ｂ）NaOH（300ml;3N）中の中間体（１）（0.0329モル）
の混合物を撹拌し、２時間還流した。混合物を冷却し、
氷中に注ぎ込み、濃HClで中和し、CH₂Cl₂で抽出した。
有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、7.91g（8
8％）のＮ′−［４−［１−（1H−イミダゾール−１−
イル）−２−メチルプロピル］フェニル］チオウレア
（中間体２）を得た。

実施例Ａ−２ ａ）secブチルリチウム（298ml;1.3M）を、THF（400m
l）中のＮ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（0.1
892モル）の溶液に、N₂気流下で−60℃で滴下し、混合
物を−70℃で２時間撹拌した。THF（60ml）中の１−シ
アノ−１−メチル−N,N−ジ−メチルエタンアミン（0.0
75モル）の溶液を滴下し、混合物を室温に戻し、次いで
室温で12時間撹拌した。混合物を氷中に注ぎ込み、EtOA
cで抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣をHCl（3N）および
EtOAc中に溶かし、EtOAcで抽出し、K₂CO₃（10％）で塩
基性化し、CH₂Cl₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を（C₂H₅）₂Oおよ
びDIPEから再結した。沈殿物を濾過し、乾燥して、6.8g
（36％）のＮ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−２−
メチル−１−オキソプロピル］フェニル］アセトアミド
（中間体３）を得た。

ｂ）HCl（180ml;6N）中の中間体（３）（0.026モル）の
混合物を撹拌し、100℃で２時間加熱した。混合物を氷
中に注ぎ込み、EtOAcで洗浄し、NH₄OHで塩基性化し、Et
OAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶
媒を蒸発させて、5.1g（94％）の１−（４−アミノ−フ
ェニル）−２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−
プロパノン（中間体４）を得た。

ｃ）カルボノチオ酸ジクロリド（2.45ml）を、NaOH（1
0.7ml;3N）およびCHCl₃（200ml）中の中間体（４）（0.
0247モル）の溶液に、０℃で滴下し、混合物を０℃で４
時間撹拌した。混合物をK₂CO₃（10％）中に注ぎ込み、C
H₂Cl₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、
溶媒を蒸発させて、6.1g（99％）の２−（ジメチルアミ
ノ）−２−メチル−１−（４−イソチオシアナトフェニ
ル）−１−プロパノン（中間体５）を得た。

ｄ）THF（60ml）中の中間体（５）（0.0247モル）およ
び２−アミノベンゼンチオール（0.0298モル）の混合物
を撹拌し、２時間還流し、次いでさらに室温で72時間撹
拌した。混合物を水中に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。
有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。
残渣を（C₂H₅）₂OおよびDIPEから結晶化した。沈殿物を
濾過し、乾燥して、5.57g（67％）の１−［４−（２−
ベンゾチアゾリルアミノ）フェニル］−２−（ジメチル
アミノ）−２−メチル−１−プロパノン（中間体６）を
得た。

ｅ）NaBH₄（3.72g）を、メタノール（60ml）中の中間体
（６）の溶液に、10℃で小分けして添加し、混合物を室
温で24時間撹拌した。混合物を水と氷中に注ぎ込み、CH
₂Cl₂で抽出した。有機層を分離して、乾燥し、濾過し、
溶媒を蒸発させて、5.2g（93％）の１−［４−（２−ベ
ンゾチアゾリルアミノ）フェニル］−２−（ジメチルア
ミノ）−２−メチル−１−プロパノオール（中間体７）
を得た。

実施例Ａ−３ ａ）THF（100ml）中のテトラヒドロアルミン酸リチウム
（0.1107モル）の溶液を、水中の４−（２−ベンゾチア
ゾリルアミノ）−安息香酸エチル（0.1107モル）の懸濁
液に、０℃でN₂気流下で滴下した。混合物を室温まで戻
し、30分間撹拌した。水（8ml）を滴下し、次いでCH₂Cl
₂（50ml）を添加して、混合物を加水分解し、少量のCH₃
OHを添加した。沈殿物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残
渣を２−プロパノンおよびDIPEから結晶化した。沈殿物
を濾過し、乾燥し、8g（86％）の４−（２−ベンゾチア
ゾリルアミノ）ベンゼンメタノール（中間体８）を得
た。

ｂ）塩化チオニル（10ml）を、CH₂Cl₂（100ml）中の中
間体（８）（0.039モル）の溶液に、０℃で滴下し、混
合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、10.7
gのＮ−［４−（クロロメチル）フェニル］−２−ベン
ゾチアゾールアミン（中間体９）を得た。

実施例Ａ−４ ａ）CH₂Cl₂（200ml）およびN,N−ジメチルホルムアミド
（10ml）中の中間体（８）（0.0312モル）および二酸化
マンガン（0.115モル）の混合物を室温で12時間撹拌し
た。二酸化マンガン（0.115モル）を再び添加し、混合
物を室温で12時間撹拌した。混合物をセライトを通して
濾過し、CH₂Cl₂で洗浄し、溶媒を蒸発させた。水（100m
l）を添加し、蒸発させ、濾過し、結晶化し、濾過し、
乾燥して、7g（89％）の４−（２−ベンゾチアゾリルア
ミノ）ベンズアルデヒド（中間体10）を得た。

ｂ）THF（60ml）中の１−ブロモ−３−フルオロベンゼ
ン（0.213モル）の溶液を、THF（60ml）中のマグネシウ
ム（0.213モル）の懸濁液に、室温でN₂気流下で滴下
し、混合物を30分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、
THF（60ml）中の中間体（10）（0.071モル）の溶液を滴
下し、混合物を15分間撹拌した。混合物を水およびNH₄C
l中に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾
燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルに
よるカラムクロマトグラフィー（溶離液:CH₂Cl₂/CH₃OH/
NH₄OH 100/0/0〜90/10/0.1）によって精製した。純粋
なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、22.4g（9
0％）の（±）−α−［４−（２−ベンゾチアゾリルア
ミノ）フェニル］−３−フルオロベンゼンメタノール
（中間体11）を得た。

ｃ）ｎ−ブチルリチウム（0.1836モル;1.6M）を、THF
（60ml）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパン
アミン（0.1836モル）の溶液に、−70℃でN₂気流下で滴
下した。混合物を20分間撹拌し、その間混合物は−30℃
まで加温された。THF（100ml）中のプロパン酸エチル
（0.1836モル）の溶液を−78℃で添加した。混合物は−
30℃まで加温し、次いで−78℃まで冷却した。THF（60m
l）中の中間体（10）（0.0875モル）の溶液を滴下し
た。混合物を−60℃で20分間撹拌し、次いで水およびNH
₄Cl中に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、
乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル
によるカラムクロマトグラフィー（溶離液:CH₂Cl₂/CH₃O
H/NH₄OH 97/3/0.5）によって精製した。純粋なフラク
ションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパ
ノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を
濾過し、乾燥し、18gの（±）−４−（２−ベンゾチア
ゾリルアミン）−β−ヒドロキシ−α−メチルベンゼン
プロパン酸エチル（中間体12）を得た。

実施例Ａ−５ ａ）（C₂H₅）₂O（200ml）中の３−ブロモペンタン（0.3
31モル）の溶液を、（C₂H₅）₂O中のマグネシウム切り屑
（turnings）（0.331モル）の溶液に、滴下し、混合物
を室温で２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。THF
（400ml）中のＮ−（４−ホルミル−フェニル）アセト
アミド（0.11モル）の溶液を滴下し、混合物を10分間撹
拌した。混合物をNH₄Cl水溶液中に注ぎ込み、EtOAcで抽
出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。
残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶
離液:CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0.1）によって精製し
た。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、
13.5g（52％）の（±）−Ｎ−［４−（２−エチル−１
−ヒドロキシブチル）フェニル］アセトアミド（中間体
13）を得た。

ｂ）塩化メタンスルホニル（0.114モル）を、CH₂Cl₂（2
50ml）中の中間体（13）（0.057モル）およびトリエチ
ルアミン（0.114モル）の溶液に、０℃でN₂下で滴下
し、混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ
て、17.86g（100％）の（±）−４−（アセチルアミ
ン）−α−（１−エチルプロピル）ベンゼンメタノール
メタンスルホン酸エステル（中間体14）を得た。

ｃ）メタノール（600ml）中の中間体（14）（0.187モ
ル）、1H−1,2,4−トリアゾール（0.561モル）および炭
酸カリウム（0.561モル）の混合物を撹拌し、20時間還
流した。混合物を水中に注ぎ込み、CH₂Cl₂で抽出した。
有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
（溶離液:CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.1）によって精
製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ
て、22gの（±）−Ｎ−［４−［２−エチル−１−（1H
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェニ
ル］アセトアミド（41％）（中間体15）を得た。

ｄ）HCl（10ml;3N）中の中間体（15）（0.0073モル）の
混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ
込み、濃NaOHで塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層
を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を
シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液:C
H₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98.5/1.5/0.1）によって精製し
た。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。
残渣をメチルエチルケトン/DIPEから結晶化した。沈殿
物を濾過し、乾燥して、1.8g（73％）の（±）−４−
［２−エチル−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブチル］−ベンゼンアミン（中間体16）を得た。
生成物をHLPC Chiralpack AS 20μｍ（溶離液：ヘキ
サン/C₂H₅OH 65/35）によって分離した。純粋なフラク
ションを収集し、溶媒を蒸発させ、乾燥して、0.54gの
（Ａ）−４−［２−エチル−１−（1H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）ブチル］ベンゼンアミン（中間体1
7）および0.588gの（Ｂ）−４［２−エチル−１−（1H
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブチル］ベンゼン
アミン（中間体18）を得た。

ｅ）NaOH（3.8ml;20N）中のCS₂（0.0819モル）の混合物
を、ジメチルスルホキシド（37ml）中の中間体（16）
（0.063モル）の混合物に、室温で添加した。混合物を
１時間撹拌し、０℃まで冷却した。ヨードメタン（4.9m
l）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、０℃ま
で冷却した。NaOH（3.8ml;20N）およびヨードメタン
（4.9ml）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。E
tOAcおよび水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有
機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸
発させて、25gの（±）−Ｎ−［ビス（メチルチオ）メ
チル］−４−［２−エチル−１−（1H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）ブチル］ベンゼンアミン（中間体19
a）を得た。

ｆ）カルボノチオ酸ジクロリド（0.216モル）を、水酸
化ナトリウム（3N;72.15ml）およびCH₂Cl₂（400ml）中
の中間体（16）（0.1665モル）の溶液に、０℃で滴下し
た。混合物を撹拌しながら２時間掛けて室温まで加温
し、次いでK₂CO₃（10％;200ml）中に注ぎ込んだ。混合
物を30分間撹拌し、次いでデカントした。有機層を乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させて、47.7g（100％）の
（±）−１−［２−エチル−１−（４−イソチオシアナ
トフェニル）ブチル］−1H−1,2,4−トリアゾール（中
間体19b）を得た。

（±）−１−［１−（４−イソチオシアナトフェニ
ル）−２−エチルブチル］−1H−イミダゾール（中間体
19c）を同様に製造した。

実施例Ａ−６ ａ）２−メトキシエタノール（200ml）中の１−（４−
アミノフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（0.06
37モル）および２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メ
チル（0.0637モル）の混合物を撹拌し、90時間還流し
た。混合物を水およびEtOAc中に溶かし、EtOAcで抽出し
た。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
て、22.6gの２−［［４−（２−メチル−１−オキソプ
ロピル）フェニル］アミノ］−３−ピリジンカルボン酸
メチル（中間体20）を得た。

ｂ）テトラヒドロホウ酸ナトリウム（0.0764モル）を、
メタノール（200ml）中の中間体（20）（0.0637モル）
の混合物に、小分けして０℃で添加した。混合物を２時
間撹拌した。水を添加し、有機層を蒸発させた。濃縮物
をCH₂Cl₂中に溶かし、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
て、18.38gの（±）−２−［［４−（１−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル）フェニル］アミノ］−３−ピリジ
ンカルボン酸メチル（中間体21）を得た。

実施例Ａ−７ ａ）塩化アルミニウム（III）（0.666モル）を、1,2−
ジクロロエタン（500ml）中のＮ−フェニル−２−ベン
ゾチアゾリルアミン（0.222モル）および1,2−ジクロロ
−１−プロパノン（0.233モル）の溶液に、室温で小分
けして添加し、混合物を撹拌し、80℃２時間加熱した。
混合物を氷中に注ぎ込み、CH₂Cl₂で抽出した。有機層を
デカントし、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、68g
の（±）−１−［４−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）
フェニル］−２−クロロ−１−プロパノン（95.7％）
（中間体22）を得た。

ｂ）メタノール（150ml）中の中間体（22）（0.0423モ
ル）、Ｎ−メチルエタンアミン（0.084モル）および炭
酸カリウム（0.127モル）の混合物を撹拌し、90分間還
流した。混合物を水中に注ぎ込み、CH₂Cl₂で抽出し、デ
カントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
（溶離液:CH₂Cl₂/2−プロパノール/NH₄OH 95/5/0.1お
よび90/10/0.1）によって精製した。純粋なフラクショ
ンを収集し、溶媒を蒸発させて、6.85g（54％）の
（±）−１−［４−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）−
フェニル］−２−（エチルメチルアミノ）−１−プロパ
ノン（中間体23）を得た。

同様な方法で、（±）−１−［４−（２−ベンゾチア
ゾリルアミン）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−
１−プロパノン（中間体24）を製造した。

ｃ）ホウ水素化ナトリウム（0.0642モル）を、メタノー
ル（250ml）中の中間体24（0.0584）の溶液に、０〜−
５℃で小分けして添加し、混合物を３時間撹拌した。混
合物を水中に注ぎ込み、CH₂Cl₂で抽出した。有機層をデ
カントし、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、45gの
（±）−４−（２−ベンゾチアゾリルアミン）−α−
［１−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンエタノール
（中間体25）を得た。

実施例A.8 ａ）以下の反応をN₂雰囲気下で行った。THF（2700ml）
中のＮ−（４−ブロモフェニル）−２−ベンゾチアゾー
ルアミン（0.492モル）の混合物を−70℃で撹拌した。
ブチルリチウム（0.984モル；ヘキサン中の2.5M）を−6
5℃で滴下した。混合物を１時間撹拌した。THF（300m
l）中の２−エチル−ブタナール（0.492モル）の溶液を
−75℃で滴下した。混合物を一晩で室温まで加温した。
10％NH₄Cl水溶液（3000ml）を添加し、混合物を15分間
撹拌した。分離した水層をEtOAc（1000ml）で抽出し
た。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。残渣をメチルイソブチルケトンから結晶化した。沈
殿物を濾過し、乾燥して、109g（68％）の（±）−４−
（２−ベンゾチアゾリルアミン）−α−（１−エチル−
プロピル）ベンゼンメタノール（中間体28）を得た。

ｂ）CH₂Cl₂（500ml）中の中間体28（0.156モル）および
トリエチルアミン（0.312モル）の混合物を０℃でN₂気
流下で撹拌した。CH₂Cl₂（500ml）中の塩化メチルスル
ホニル（0.314モル）の混合物を滴下した。混合物を０
℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、メタンスルホ
ン酸（±）−４−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）−α
−（１−エチルプロピル）−ベンゼンメタノール（エス
テル）（中間体26）を得た。

ｃ）トルエン（150ml）を中間体28（0.0582モル）に添
加した。不均質な混合物を室温で撹拌した。トルエン
（50ml）中の塩化チオニル（0.0644モル）の溶液を滴下
した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃ま
で冷却した。沈殿物を濾過し、室温で乾燥して、25gの
（±）−Ｎ−［４−（１−クロロ−２−エチルブチル）
フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミン 一塩酸塩
（中間体29）を得た。

実施例A.9 メタノール（144ml）中の、実施例A.2.eに記載の操作
法に従って製造した、（±）−α−（１−エチルプロピ
ル）−４−［［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル
アミノ］ベンゼン−メタノール（0.0227モル）の混合物
を、触媒としてRaneyニッケル（7.2g）を用いて室温で
２日間水素添加した。水素（１当量）を吸収した後、触
媒をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾
液を蒸発させた。残渣をシリカゲルによるカラムクロマ
トグラフィー（溶離液:CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5）によって
精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発さ
せた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物
を濾過し、乾燥して、1.02g（17％）の（±）−α−
（１−エチルプロピル）−４−（４−ピリミジニルアミ
ノ）ベンゼンメタノール（中間体27）を得た。

実施例A.10 ａ）化合物130（0.009モル）を塩化チオニル（40ml）に
０℃で添加した。混合物を０℃で90分間撹拌した。溶媒
を蒸発させて、3.5gのＮ−［４−［２−（ジメチルアミ
ノ）−１−（１−メチル−1H−イミダゾール−５−イ
ル）−１−プロペニル］フェニル］−２−ベンゾチアゾ
ールアミン（中間体56）を得た。

ｂ）後記の実施例Ｂ−12に記載と同様な反応操作法を使
用して、Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１−メチル−
1H−イミダゾール−２−イル）−１−ブテニル］フェニ
ル］−２−ベンゾチアゾールアミン（中間体57）を製造
した。

以下の中間体は、キラル炭素原子を含有しない中間体
55を除いて、すべてがラセミ混合物であり、上記の操作
法ののいずれか一つに従って製造した。

Ｂ）最終化合物の製造 実施例Ｂ−１ メタノール（300ml）中の中間体（９）（0.0125モ
ル）、1H−イミダゾール（0.0584モル）および炭酸カリ
ウム（0.0586モル）の混合物を撹拌し、12時間還流し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を水およびCH₂Cl₂中に溶かし
た。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
（溶離液:CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96.5/3.5/0.2）によっ
て精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発
させた。残渣を２−プロパノンおよびDIPEから結晶化し
た。沈殿物を濾過し、乾燥して、1.65g（28％）のＮ−
［４−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニ
ル］−２−ベンゾチアゾールアミン（化合物24）を得
た。

実施例Ｂ−２ トリフェニルホスフィン（4.8g）および1H−1,2,4−
トリアゾール（0.018モル）を、THF中の中間体（７）
（0.00732モル）の溶液に、N₂気流下で５℃で添加し
た。次いでTHF中のアゾジカルボン酸ジエチル（2.88m
l）の溶液を添加し、混合物を室温まで戻し、次いで一
晩撹拌した。水を添加し、溶媒を蒸発させ、HCl（3N）
で酸性化し、層を分離した。水層をEtOAcで洗浄し、NH₄
OHで塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、
乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル
によるカラムクロマトグラフィー（溶離液:CH₂Cl₂/CH₃O
H/NH₄OH 96/4/0.5）によって精製した。純粋なフラク
ションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣を（C₂H₅）₂O
から結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、1g（49
％）の（±）−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−
２−メチル−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミ
ン（化合物38）を得た。

実施例Ｂ−３ ａ）THF（500ml）中の中間体（19b）（0.1665モル）お
よび２−アミノベンゼンチオール（0.2モル）の混合物
を撹拌し、一晩還流した。混合物を冷却し、水中に注ぎ
込み、CH₂Cl₂で抽出し、デカントした。有機層を乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルによ
るカラムクロマトグラフィー（溶離液:CH₂Cl₂/CH₃OH/NH
₄OH 97.5/2.5/0.1）によって精製した。純粋なフラク
ションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣を２−ブタノ
ン／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過
し、乾燥して、31.2g（49.6％）の（±）−Ｎ−［４−
［２−エチル−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミ
ン（化合物25）を得た。

ｂ）化合物（25）（0.0265モル）を分離し、固定相Chir
alcel OJによるキラルカラムクロマトグラフィー（溶
離液：ヘキサン／エタノール 50/50）によって精製し
た。二つの所望のフラクション群を収集し、それらの溶
媒を蒸発させた。フラクション１を２−プロパノールか
ら結晶化した。沈殿物を濾過し、２−プロパノールで洗
浄し、次いで乾燥して、2g（20％）の（Ａ）−Ｎ−［４
−［２−エチル−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールア
ミン（化合物33）を得た。

フラクション２を２−プロパノールから結晶化した。
沈殿物を濾過し、乾燥して、1.9g（19％）の（Ｂ）−Ｎ
−［４−［２−エチル−１−（1H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾ
ールアミン（化合物34）を得た。結晶化したフラクショ
ン２の対応する濾液を蒸発させた。残渣の一部を２−プ
ロパノールに溶解し、（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（2:
3）に転換した。沈殿物を濾過し、乾燥して、3gの
（Ｂ）−Ｎ−［４−［２−エチル−１−（1H−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）ブチル］フェニル］−２−ベ
ンゾチアゾールアミン （Ｅ）−２−ブテン二塩酸（2:
3）（化合物35）を得た。

ｃ）２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（0.01
27モル）を、THF（30ml）中の化合物（25）（0.0106モ
ル）の溶液に、０℃で小分けして添加し、混合物を０℃
で10分間撹拌した。THF（10ml）中のヨードメタン（0.0
127モル）の溶液を徐々に添加し、混合物を室温で12時
間撹拌した。混合物を水中に注ぎ込み、CH₂Cl₂で抽出し
た。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
（溶離液:CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98.5/1.5/0.1）によっ
て精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発
させた。残渣を２−ブタノンおよびDIPEから結晶化し
た。沈殿物を濾過し、乾燥した。残渣を２−ブタノンか
ら再結晶化した。沈殿を濾過し、乾燥して、1.5g（36
％）の（±）−Ｎ−［４−［２−エチル−１−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェニル］−
Ｎ−メチル−２−ベンゾチアゾールアミン（化合物32）
を得た。

実施例Ｂ−４ ａ）NaOH（6.35ml;20N）を、ジメチルスルホキシド（11
5ml）中の２−アミノベンゼンチオール（0.0637モル）
の溶液に、室温で添加した。混合物を室温で30分間撹拌
した。中間体（19a）に従って製造した（±）−β−
［４−［［ビス（メチルチオ）メチレン］アミノ］フェ
ニル］−N,N,α−トリメチル−1H−イミダゾール−１−
エタンアミン（0.0637モル）を添加した。混合物を110
℃で一晩撹拌し、次いで氷中に注ぎ込み、EtOAcで抽出
し、HCl（3N）で洗浄した。水層を濃NH₄OHで塩基性化
し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過
し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルによるカラム
クロマトグラフィー（溶離液:CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/
3/0.1および90/10/0.1）によって分離した。二つの純粋
なフラクション（F1およびF2）を収集し、それらの溶媒
を蒸発させた。F1を２−プロパノンから結晶化した。沈
殿物を濾過し、乾燥した。残渣をK₂CO₃（10％）中に溶
かし、濾過し、溶媒を蒸発させて、1.12g（５％）の
（±）−（Ａ）−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）
−１−（1H−イミダゾール−１−イル）プロピル］フェ
ニル］−２−ベンゾチアゾールアミン（化合物１）を得
た。F2を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過
し、乾燥した。残渣を２−プロパノンから再結晶化し
た。沈殿物を濾過し、乾燥して、0.9g（４％）の（±）
−（Ｂ）−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−
（1H−イミダゾール−１−イル）プロピル］フェニル］
−２−ベンゾチアゾールアミン（化合物２）を得た。

ｂ）化合物（２）（0.021モル）をHPLC Chiralpack A
S（溶離液：ヘキサン/C₂H₅OH 87/13〜70/30）によって
分離した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発さ
せた。フラクション１をDIPE中に溶かした。沈殿物を濾
過し、乾燥して、2.54gの（B1）−Ｎ−［４−［２−
（ジメチルアミノ）−１−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）プロピル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミ
ン（32％）（化合物３）を得た。フラクション２をジエ
チルエーテル中に溶かした。沈殿物を濾過し、乾燥し
て、2.41gの（B2）−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミ
ノ）−１−（1H−イミダゾール−１−イル）プロピル］
フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミン（30.3％）
（化合物４）を得た。

実施例Ｂ−５ ａ）1,1′−カルボニルビス−1H−イミダゾール（0.122
モル）を、THF（250ml）中の中間体（21）（0.0612モ
ル）の混合物に、60℃で添加した。混合物を一晩撹拌
し、水中に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機層を分離
し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液:CH₂Cl₂/
CH₃OH/NH₄OH 99.25/0.75/0.1）によって精製した。純
粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣の
一部（2g）をCH₃OH/2−プロパノン/DIPEから結晶化し
た。沈殿物を濾過し、乾燥して、1.6g（40％）の（±）
−２−［［４−［１−（1H−イミダゾール−１−イル）
−２−メチルプロピル］フェニル］アミノ］−３−ピリ
ジンカルボン酸メチル（化合物52）を得た。

ｂ）水素化リチウムアルミニウム（0.0242モル）を、TH
F（200ml）に、N₂気流下で０℃で小分けして添加した。
THF（200ml）中の化合物（52）（0.022モル）の溶液を
０℃で滴下した。混合物を７時間撹拌し、次いで０℃ま
で冷却し、EtOAcおよび水で加水分解し、セライトを通
して濾過した。溶媒を蒸発させて、6.5g（93％）の
（±）−２−［［４−［１−（1H−イミダゾール−１−
イル）−２−メチルプロピル］フェニル］−アミノ］−
３−ピリジンメタノール（化合物54）を得た。

ｃ）CH₂Cl₂（200ml）中の化合物（54）（0.02モル）お
よび酸化マンガン（IV）（65g）の混合物をを室温で16
時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒
を蒸発させて、5.2g（81％）の（±）−２−［［４−
［１−（1H−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプ
ロピル］フェニル］アミノ］−３−ピリジンカルボキシ
アルデヒド（化合物55）を得た。

実施例Ｂ−６ ２−フェノキシ−1,3−ベンゾオキサゾール（0.0123
モル）を、N,N−ジメチルホルムアミド（20ml）中の中
間体（16）（0.0123モル）の溶液に、添加した。混合物
を撹拌し、室温で12時間還流し、次いで一晩還流した。
EtOAcを添加した。混合物を水中に注ぎ込み、EtOAcで抽
出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルによるカラム
クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン/2−プロ
パノール/NH₄OH 90/10/0.5）によって精製した。純粋
なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣をDI
PEから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、2.04g
（49.5％）のＮ−［４−［２−エチル−１−（1H−1,2,
4−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェニル］−２
−ベンゾオキサゾールアミン（化合物56）を得た。

実施例Ｂ−７ １−クロロ−２−プロパノン（1.08ml）およびエタノ
ール（20ml）中の中間体（２）（0.0123モル）の混合物
を撹拌し、３時間還流した。混合物を冷却し、溶媒を蒸
発させた。残渣をCH₂Cl₂中に溶かし、K₂CO₃（10％）お
よび水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残渣を２−プロパノンおよび（C₂H₅）₂Oから結晶化
して、3.08g（80％）の（±）−Ｎ−［４−［１−（1H
−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フ
ェニル］−４−メチル−２−チアゾールアミン（化合物
50）を得た。

実施例Ｂ−８ HCl（11.8ml;3N）およびエタノール（200ml）中の中
間体（２）（0.0269モル）および２−ブロモ−1,1−ジ
エトキシエタン（0.035モル）の混合物を撹拌し、３時
間還流した。混合物を冷却し、蒸発させた。残渣をCH₂C
l₂およびK₂CO₃（10％）中に溶かし、CH₂Cl₂で抽出し
た。有機層を水およびK₂CO₃（10％）で洗浄し、乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルによ
るカラムクロマトグラフィー（溶離液:CH₂Cl₂/CH₃OH/NH
₄OH 96/4/0.2）によって精製した。純粋なフラクショ
ンを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン
およびDIPEから結晶化して、0.9g（11％）の（±）−Ｎ
−［４−［１−（1H−イミダゾール−１−イル）−２−
メチルプロピル］フェニル］−２−チアゾールアミン
（化合物51）を得た。

実施例Ｂ−９ 酢酸メタンイミドアミド（0.0309モル）を、１−メチ
ル−２−ピロリジノン（35ml）中の中間体113（0.0155
モル）の溶液に、添加した。混合物を撹拌し、２時間還
流し、次いで冷却し、水中に注ぎ込み、CH₂Cl₂で抽出し
た。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。残渣（28.4g）をシリカゲルによるカラムクロマト
グラフィー（溶離液:CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.1）
によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒
を蒸発させた。残渣をCH₃OHから結晶化した。沈殿物を
濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、1.66g
の（±）−N²−［４−［２−エチル−１−（1H−1,2,4
−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェニル］チアゾ
ロ［5,4−ｄ］ピリミジン−2,7−ジアミン（化合物11
7）を得た。

実施例Ｂ−10 CH₃OH（81ml）中の中間体43（0.0089モル）およびCH₃
OH中のCH₃ONa30％（0.0445モル）の混合物を撹拌し、15
時間還流した。混合物を冷却し、水中に注ぎ込み、NaCl
で飽和し、CH₂Cl₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（3.3g）をシリカ
ゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液:CH₂Cl₂/
CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.2;15−40μｍ）によって精製し
た。二つの純粋なフラクションを収集し、それらの溶媒
を蒸発させた。フラクション１を２−ブタノンおよびジ
エチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥
して、0.6gの（Ａ）−Ｎ−［１−［１−（1H−イミダゾ
ール−１−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロピ
ル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミン（化合物
86）を得た。

実施例Ｂ−11 NaBH₃CN（0.009モル）を、メタノール（100ml）中の
中間体56（0.009モル）の溶液に、−４℃でN₂気流下で
小分けして添加した。混合物を１時間撹拌し、K₂CO₃10
％および氷中に注ぎ込み、CH₂Cl₂で抽出した。有機層を
分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシ
リカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液:CH₂
Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95.5/4.5/0.2〜93/7/0.3;15〜40μ
ｍ）によって精製した。二つの純粋なフラクションを収
集し、それらの溶媒を蒸発させた。残渣を２−ブタノン
から結晶化した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥して、0.61gの（Ｂ）−Ｎ−［４−［２−
（ジメチルアミノ）−１−（１−メチル−1H−イミダゾ
ール−５−イル）プロピル］フェニル］−２−ベンゾチ
アゾールアミン（18％）（化合物109）を得た。

実施例Ｂ−12 SnCl₂（0.156モル）およびHCl 12N（0.562モル）
を、酢酸（159ml）中の化合物126（0.039モル）の混合
物に、添加した。混合物を撹拌し、一晩還流し、次いで
氷上に注ぎ込み、濃NH₄OH溶液で塩基性化し、CH₂Cl₂で
抽出した。有機層を分離し、セライトを通して濾過し、
乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル
によるカラムクロマトグラフィー（溶離液:CH₂Cl₂/CH₃O
H/NH₄OH 97.5/2.5/0.2;15〜40μｍ）によって精製し
た。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。
残渣を２−プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶
化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、1.19g（８％）の
（±）−Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１−メチル−
1H−イミダゾール−２−イル）ブチル］フェニル］−２
−ベンゾチアゾールアミン（化合物110）を得た。

実施例Ｂ−13 化合物34（0.0053モル）を、沸騰酢酸エチル（15ml）
中に溶解した。H₃PO₄（85％;2.5ml）を撹拌しながら滴
下した。油状の沈殿物が生成した。上澄液をデカンテー
ションによって除去し、２−プロパノン（20ml）を残留
油中に注ぎ込んだ。混合物を激しく撹拌した。沈殿物を
濾過し、乾燥して、3.0g（82％）の（Ｂ）−Ｎ−［４−
［２−エチル−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミ
ン 一水和物 リン酸塩（1:3）（化合物87）を得た。

実施例Ｂ−14 CH₃CN（800ml）中の中間体（26）（0.156モル）、1H
−1,2,4−トリアゾール（0.313モル）およびK₂CO₃（0.3
13モル）の混合物を撹拌し、12時間還流した。溶媒を蒸
発させた。残渣をCH₂Cl₂/H₂O中に溶かした。有機層を分
離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液:CH₂Cl
₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0.1）によって精製した。純粋な
フラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエ
チルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し
て、16.8gの（±）−Ｎ−［４−［２−エチル−１−（1
H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェニ
ル］−２−ベンゾチアゾールアミン（26％）（化合物2
5）を得た。

実施例Ｂ−15 ｎ−ブチルリチウム（1.6M;0.0607モル）を、THF（60
ml）中の１−メチル−1H−イミダゾール（0.0607モル）
の溶液に、−70℃でN₂気流下で滴下した。混合物を−70
℃で30分間撹拌した。THF（60ml）中の中間体24（0.024
3モル）の混合物を滴下した。混合物を撹拌し、水およ
びNH₄Cl中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液:CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 9
8/2/0.2）によって精製した。二つの純粋なフラクショ
ンを収集し、それらの溶媒を蒸発させた。残渣をジエチ
ルエーテルおよびメチルエチルケトンから結晶化した。
沈殿物を濾過し、乾燥して、2.4g（24％）の（Ａ）−α
−［４−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）フェニル］−
α−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−１−メチル−
1H−イミダゾール−２−メタノール（化合物127）およ
び0.66g（６％）の（Ｂ）−α−［４−（２−ベンゾチ
アゾリルアミノ）フェニル］−α−［１−（ジメチルア
ミノ）エチル］−１−メチル−1H−イミダゾール−２−
メタノール（化合物128）を得た。

実施例Ｂ−16 （Ａ）−α−［４−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）
フェニル］−α−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−
１−メチル−1H−イミダゾール−５−メタノール（化合
物130）を、中間体24を添加する前にクロロトリエチル
シラン（１−メチル−1H−イミダゾールと等モル）を反
応混合物に添加する以外は、実施例Ｂ−15の記載と同様
の方法で製造した。

実施例Ｂ−17 １−メチル−２−ピロリジノン（40ml）中の中間体19
b（0.0409モル）の混合物を、１−メチル−２−ピロリ
ジノン（100ml）中のアミノ−プロパンジニトリル（0.0
45モル）の溶液に、滴下した。混合物を室温で15時間撹
拌し、次いで水中に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機
層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣
をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離
液:CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0.1）によって精製し
た。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。
残渣をメチルエチルケトンおよびジエチルエーテルから
結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、0.96gの
（±）−５−アミノ−２−［［４−［２−エチル−１−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェ
ニル］アミノ−４−チアゾール−カルボニトリル（化合
物113）を得た。

表１〜６は、上記の実施例の一つに従って製造された
式（Ｉ）の化合物をリストしている。

表７は、上記の実験の部で製造した化合物の炭素、水
素および窒素についての実験的（欄項目「exp」）およ
び理論的（欄項目「theor」）元素分析値の両方をリス
トしている。

C.薬理学的実施例 実施例C.1:レチノイン酸（RA）代謝の阻害 MCF−７ヒト乳癌細胞を、保存培養として該技術分野
で既知のプロトコルに従って増殖させた。実験の１日
前、RA代謝を刺激するためにRAを保存培養に添加した。
実験の出発時に、細胞懸濁液を、基質として³H−RAを含
有する組織培養の培地中でインキュベートした。各種濃
度の試験化合物（１％DMSO中に溶解した）をインキュベ
ート混合物に添加し、インキュベートの終了時に、未代
謝RAをその極性代謝物から分離した。極性³H標識代謝物
を含有するフラクションを収集し、シンチレーションカ
ウンターで計数した。各実験について、対照および空白
インキュベーションを平行して行った。それらの試験化
合物、即ち、化合物番号１〜４、８、10、16〜18、24、
25、27、29〜31、33、34、35、37、40、44〜47、49〜5
1、53、56および58はすべて１×10^-8M未満のIC₅₀値を有
した。ここで、IC₅₀値は代謝物量を対照の50％まで減少
させるに要する濃度と定義される。

実施例C.2:「卵巣摘出ラットの腟角質生成試験」 卵巣摘出ラットに、100g体重当たり、0.1mlの容積中
に100μｇのウンデシル酸エストラジオールを含有する
ゴマ油を皮下注射し、そして対照動物にゴマ油を注射し
た。１日、２日および３日に、試験動物を経口（per o
s）用量の試験化合物で１日１回処理し、そして対照動
物を薬物賦形剤（PEG200）で処理した。最後の処理の１
日後、動物を犠牲にして、それらの膣を、組織学的評価
のためにJ.Pharmacol.Exp.Ther.261（２）,773−779（1
992）に記載の方法に従って処理した。試験ラットの50
％がウンデシル酸エストラジオール誘導角質生成効果の
完全な抑制を示す用量は活性用量と定義される。化合物
番号２−５、８、15−19、25、27−29、31、32、34、4
2、46および56はすべて2.5mg/kgと同等またはそれ未満
の最低活性用量（LAD）を有した。試験した他の化合物
は2.5mg/kgを超えるLADを有した。

D.組成物実施例 以下の製剤は、本発明に従って動物およびヒト被検者
に全身的または局所的に投与するのに適する典型的な医
薬組成物を例示する。

これらの実施例を通じて使用される「活性成分」（A.
I.）は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容
されうる酸付加塩に関する。

実施例D.1:経口用液剤 9gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび1gの４−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの煮沸精製水中
に溶解した。この溶液の３リットル中に、最初に10gの
2,3−ジヒドロキシブタン二酸を溶解し、その後20gのA.
I.を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残部と合併
し、それに12リットルの1,2,3−プロパン−トリオール
および３リットルのソルビトール70％溶液を添加した。
40gのサッカリンナトリウムを0.5リットルの水中に溶解
し、2mlのキイチゴおよび2mlのセイヨウスグリのエキス
を添加した。後者の溶液と前者の溶液を合併し、20リッ
トルの容積に必要な適量の水を添加して、茶さじ一杯
（5ml）当たり5mgのA.I.を含んでなる経口用液剤を得
た。得られた溶液を適当な容器中に充填した。

実施例D.2:経口用ドロップ剤 500gのA.I.を0.5リットルの２−ヒドロキシプロパン
酸および1.5リットルのポリエチレングリコール中に60
−80℃で溶解した。30−40℃まで冷却した後、35リット
ルのポリエチレングリコールを添加し、混合物を十分に
撹拌した。次いで、2.5リットルの精製水中の1750gのサ
ッカリンナトリウムの溶液を添加し、撹拌しながら2.5
リットルのココアフレーバーおよび50リットルの容積に
必要な適量のポリエチレングリコールを添加して、10mg
/mlのA.I.を含んでなる経口用ドロップ液剤を得た。得
られた溶液を適当な容器中に充填した。

実施例D.3:カプセル剤 20gのA.I.、6gのラウリル硫酸ナトリウム、56gの澱
粉、56gのラクトース、0.8gのコロイド状二酸化ケイ
素、および1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に激
しく撹拌した。引き続いて、得られた混合物を1000個の
適当な硬ゼラチンカプセル中に充填して、各々が20mgの
A.I.を含んでなった。

実施例D.4:注射液剤 0.5mgのA.I.、1.50mgの無水グルコースおよび0.332ml
の濃塩酸を、注射剤用の水の0.8mlと混合した。pH＝3.2
±0.1になるまで水酸化ナトリウムを添加し、水を1mlま
で添加した。溶液を滅菌し、無菌容器中に充填した。

実施例D.5:フィルムコーティング錠剤 錠剤コアの製造 100gのA.I.、570gのラクトースおよび200gの澱粉の混
合物を十分に混合した後、約200mlの水中の5gのドデシ
ル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドン（K
ollidon−K90（商標））の溶液で加湿した。湿潤な粉末
混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで100gの
微結晶性セルロース（Avicel（商標））および15gの水
素添加植物油（Sterotex（商標））を添加した。全体を
十分に混合し、錠剤に圧縮し、10,000個の錠剤を得て、
各々は10mgの活性成分を含んでなった。

コーティング 75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロース（M
ethocel60HG（商標））の溶液に、150mlのジクロロメタ
ン中の5gのエチルセルロース（Ethocel22cps（商標））
の溶液を添加した。次いで、75mlのジクロロメタンおよ
び2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを添加した。10g
のポリエチレングリコールを溶融し、75mlのジクロロメ
タン中に溶解した。後者の溶液を前者の溶液に添加し、
次いで2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビ
ニルピロリドンおよび30mlの濃厚着色懸濁液（Opaspray
Ｋ−１−2109（商標））を添加し、全体を均質化し
た。錠剤コアを、この様にして得た混合物でコーティン
グ装置中でコーティングした。

実施例D.6:2％クリーム剤 75mgのステアリルアルコール、2mgのセチルアルコー
ル、20mgのモノステアリン酸ソルビタンおよび10mgのミ
リスチン酸イソプロピルを二重壁ジャケット容器中に導
入し、混合物が完全に溶融するまで加熱する。この混合
物を、精製水、200mgのピロピレングリコールおよび15m
gの70〜75℃の温度を有するpolysorbate60の別に製造し
た混合物に、液体のためのホモジナイザーを使用して添
加する。得られた乳濁液を、続けて混合しながら、25℃
以下に冷却させる。次に、20mgのA.I.、1mgのpolysorba
te80および精製水の溶液並びに精製水中の2mgの無水亜
硫酸ナトリウムの溶液を、続けて混合しながら、乳濁液
に添加する。クリーム、1gのA.I.を均質化し、適当なチ
ューブに充填する。

実施例D.7:2％局所用ゲル剤 精製水中の200mgのヒドロキシプロピル ｂ−シクロ
デキストリンの溶液に、20mgのA.I.を撹拌しながら添加
する。完全に溶解するまで、塩酸を添加し、次いで水酸
化ナトリウムをpH6.0まで添加する。この溶液を、50mg
のプロピレングリコール中の10mgのカラギーナンPJの分
散液に混合しながら添加する。徐々に混合しながら、混
合物を50℃まで加熱し、約35℃まで冷却させ、次いで50
mgのエチルアルコール95％（v/v）を添加する。1gに必
要な適量の精製水の残余を添加し、混合物を均質なるま
で混合する。

実施例D.8:2％局所用クリーム剤 精製水中の200mgのヒドロキシプロピル ｂ−シクロ
デキストリンの溶液に、20mgのA.I.を撹拌しながら添加
する。完全に溶解するまで、塩酸を添加し、次にpH6.0
になるまで水酸化ナトリウムを添加する。撹拌しなが
ら、50mgのグリセロールおよび35mgのpolysorbate60を
添加し、混合物を70℃まで加熱する。得られた混合物
を、100mgの鉱油、20mgのステアリルアルコール、20mg
のセチルアルコール、20mgのモノステアリン酸グリセロ
ールおよび15mgの70℃の温度を有するsorbate60の混合
物に、徐々に混合しながら添加する。25℃以下に冷却し
た後、1gに必要な適量の精製水の残余を添加し、混合物
を均質になるまで混合する。

実施例D.9:2％リポソーム製剤 2gのA.I.（極微小）、20gのホスファチジルコリン、5
gのコレステロールおよび10gのエチルアルコールの混合
物を撹拌し、完全に溶解するまで55〜60℃で加熱し、そ
して精製水中の0.2gのメチルパラベン、0.02gのプロピ
ルパラベン、0.15gのエデチン酸二ナトリウム（disodiu
m edetate）および0.3gの塩化ナトリウムの溶液に均質
化しながら添加する。100gに必要な適量の精製水中の0.
15gのヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加し、
膨潤が完了するまで混合を続ける。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/454 31/454 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/497 31/497 31/498 31/498 31/501 31/501 31/502 31/502 31/506 31/506 31/517 31/517 31/519 31/519 31/52 31/52 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 413/12 413/12 473/34 ３６１ 473/34 ３６１ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ ３５１ ３５１ (72)発明者 ラクランプ，ジヤン・フエルナン・アル マン フランス・エフ―76240ルメスニル―エ スナール・シユマンデユポンドラルシユ 15 (72)発明者 サン，ジエラール・シヤルル フランス・エフ―76240ルメスニル―エ スナール・リユアルフルデユネ６ (56)参考文献 国際公開96／015118（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 417/12 A61K 31/4184 A61K 31/423 A61K 31/427 A61K 31/437 A61K 31/4439 A61K 31/454 A61K 31/4725 A61K 31/496 A61K 31/497 A61K 31/498 A61K 31/501 A61K 31/502 A61K 31/506 A61K 31/517 A61K 31/519 A61K 31/52 A61K 31/5377 A61P 35/00 A61P 43/00 105 C07D 401/12 C07D 403/12 C07D 413/12 C07D 473/34 361 C07D 513/04 343 C07D 513/04 351 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 式中、 R¹は水素、ヒドロキシ、C₁−C₆アルキルまたはアリール
   を表し； R²は水素;C₁−C₁₂アルキル;C₃−C₇シクロアルキル;C₂−
   C₈アルケニル；アリール；場合によりC₁−C₄アルキルま
   たはC₁−C₄アルキルオキシカルボニルで置換されていて
   もよいピロリジニル；あるいはC₃−C₇シクロアルキル、
   ヒドロキシ、C₁−C₄アルキルオキシ、シアノ、アミノ、
   モノ−およびジ（C₁−C₄アルキル）アミノ、モノ−およ
   びジ（アリール）−アミノ、アリールC₁−C₄アルキルア
   ミノ、（C₁−C₄アルキル）（アリールC₁−C₄アルキル）
   アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、場合によりC₁−
   C₄アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、モル
   ホリニル、ペルヒドロ−アゼピニル、カルボキシル、C₁
   −C₄アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モ
   ノ−およびジ（C₁−C₄アルキル）アミノカルボニル、ア
   リール、アリールオキシおよびアリールチオから選ばれ
   る１個または２個の置換基で置換されているC₁−C₁₂ア
   ルキルを表し； R³は水素、C₁−C₆アルキル、アリール；あるいはアリー
   ルで置換されているC₁−C₆アルキルを表し； Hetはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよ
   びピリジニルから選ばれる不飽和複素環を表し；該不飽
   和複素環の各々は場合によりアミノ、メルカプト、C₁−
   C₆アルキル、C₁−C₆アルキルチオまたはアリールで置換
   されていてもよく； はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
   ル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、フタラジ
   ニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびキノキサリニ
   ルよりなる群から選ばれる不飽和の一環式またはは二環
   式複素環を表し；該不飽和の一環式または二環式複素環
   の各々は場合によりヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミ
   ノ、C₁−C₆アルキル、ヒドロキシC₁−C₆アルキル、ハロ
   C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオキシ、C₁−C₆アルキ
   ルチオ、ホルミル、カルボキシル、モノ−またはジ（C₁
   −C₆アルキル）アミノ、C₁−C₆アルキルオキシカルボニ
   ルあるいはアリールから選ばれる１個、２個または３個
   の置換基で置換されていてもよいか；或いは は式 の基を表し、 ここで、 各Ｘは独立してNR⁸、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝
   Ｏ）_２を表し； ここでR⁸は水素、C₁−C₆アルキル、アリールまたはアリ
   ールC₁−C₆アルキルであり； R⁴およびR⁵は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シ
   アノ、ニトロ、アミノ、C₁−C₆アルキル、ヒドロキシC₁
   −C₆アルキル、ハロC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオ
   キシ、ホルミル、カルボキシル、モノ−またはジ（C₁−
   C₆アルキル）アミノ、C₁−C₆アルキルオキシカルボニル
   あるいはアリールを表し； −R⁶−R⁷−は式： −CR⁹＝CR⁹−CR⁹＝CR⁹−、 （ｂ−１）； −Ｎ＝CR⁹−CR⁹＝CR⁹−、 （ｂ−２）； −CR⁹＝Ｎ−CR⁹＝CR⁹−、 （ｂ−３）； −CR⁹＝CR⁹−Ｎ＝CR⁹−、 （ｂ−４）； −CR⁹＝CR⁹−CR⁹＝Ｎ−、 （ｂ−５）； −CR⁹＝Ｎ−Ｎ＝CR⁹−、 （ｂ−６）； −CR⁹＝Ｎ−CR⁹＝Ｎ−、 （ｂ−７）； −CR⁹＝CR⁹−Ｎ＝Ｎ−、 （ｂ−８）； −Ｎ＝Ｎ−CR⁹＝CR⁹−、 （ｂ−９）； −Ｎ＝CR⁹−Ｎ＝CR⁹−、 （ｂ−10）； −Ｎ＝CR⁹−CR⁹＝Ｎ−、 （ｂ−11）； −CR⁹＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ−、 （ｂ−12）； −Ｎ＝CR⁹−Ｎ＝Ｎ−、 （ｂ−13）； −Ｎ＝Ｎ−CR⁹＝Ｎ−、 （ｂ−14）； −Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝CR⁹−、 （ｂ−15）； の二価の基を表し、 ここで、各R⁹は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、ニト
   ロ、アミノ、C₁−C₆アルキル、ヒドロキシC₁−C₆アルキ
   ル、ハロC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオキシ、ホル
   ミル、カルボキシル、モノ−またははジ（C₁−C₆アルキ
   ル）アミノ、C₁−C₆アルキルオキシカルボニルあるいは
   アリールを表し； アリールはフェニル；あるいはヒドロキシ、ハロ、シア
   ノ、アミノ、モノ−またはジ（C₁−C₆アルキル）アミ
   ノ、C₁−C₆アルキル、ハロC₁−C₆アルキル、ヒドロキシ
   C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオキシ、ホルミル、カ
   ルボキシルおよびC₁−C₆アルキルカルボニルから選ばれ
   る１個、２個または３個の置換基で置換されているフェ
   ニルを表すか；或いは該フェニル上の２個の隣接炭素原
   子は式C₁−C₁₂アルカンジイルまたはハロC₁−C₁₂アルカ
   ンジイルを有する１個の二価の基によって置換されてい
   てもよい、 で示される化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容さ
   れうる付加塩または立体化学異性体型。
2. 【請求項２】R¹が水素、C₁−C₆アルキルまたはアリール
   を表し； R²が水素;C₁−C₁₂アルキル;C₃−C₇シクロアルキル;C₂−
   C₈アルケニル；アリール；あるいはC₃−C₇シクロアルキ
   ル、ヒドロキシ、C₁−C₄アルキルオキシ、シアノ、アミ
   ノ、モノ−およびジ（C₁−C₄アルキル）アミノ、モノ−
   およびジ（アリール）アミノ、アリールC₁−C₄アルキル
   アミノ、（C₁−C₄アルキル）（アリールC₁−C₄アルキ
   ル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
   ル、モルホリニル、ペルヒドロ−アゼピニル、カルボキ
   シル、C₁−C₄アルキルオキシカルボニル、アミノカルボ
   ニル、モノ−およびジ（C₁−C₄アルキル）アミノカルボ
   ニル、アリール、アリールオキシおよびアリールチオか
   ら選ばれる１個または２個の置換基で置換されているC₁
   −C₁₂アルキルを表し； が２−ピリジニル、３−ピリダジニル、２−ピリミジニ
   ル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−キノリニ
   ル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、１−フ
   タラジニル、３−シンノリニル、２−キナゾリニル、４
   −キナゾリニルおよび２−キノキサリニルよりなる群か
   ら選ばれる不飽和の一環式または二環式複素環を表し；
   該不飽和の一環式または二環式複素環の各々は場合によ
   りヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、C₁−C₆アルキ
   ル、ヒドロキシC₁−C₆アルキル、ハロC₁−C₆アルキル、
   C₁−C₆アルキルオキシ、ホルミル、カルボキシル、モノ
   −またはジ（C₁−C₆アルキル）アミノ、C₁−C₆アルキル
   オキシカルボニルあるいはアリールから選ばれる１個、
   ２個または３個の置換基で置換されていてもよいか、或
   いは がR⁴およびR⁵が各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、
   ニトロ、アミノ、C₁−C₆アルキル、ヒドロキシC₁−C₆ア
   ルキル、ハロC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオキシ、
   ホルミル、カルボキシル、モノ−またはジ（C₁−C₆アル
   キル）アミノ、C₁−C₆アルキルオキシカルボニルあるい
   はアリールを表す式（ａ）または（ｂ）で示される基を
   表す、 請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹が水素、ヒドロキシ、C₁−C₆アルキルを
   表し； R²が水素;C₁−C₁₂アルキル;C₃−C₇シクロアルキル；場
   合によりC₁−C₄アルキルまたはC₁−C₄アルキルオキシカ
   ルボニルで置換されていてもよいピロリジニル；アリー
   ル；あるいはヒドロキシ、C₁−C₄アルキルオキシ、モノ
   −およびジ（C₁−C₄アルキル）アミノ、（C₁−C₄アルキ
   ル）（アリールC₁−C₄アルキル）アミノ、C₁−C₄アルキ
   ルオキシカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、場
   合によりC₁−C₄アルキルで置換されていてもよいピペラ
   ジニル、およびアリールオキシから選ばれる１個または
   ２個の置換基で置換されているC₁−C₁₂アルキルを表
   し； R³が水素およびC₁−C₆アルキルを表し； Hetが場合によりC₁−C₆アルキルで置換されていてもよ
   いイミダゾリル；ピリジニルまたはトリアゾリルを表
   し； が場合によりヒドロキシC₁−C₆アルキル、ホルミルまた
   はC₁−C₆アルキルオキシカルボニルで置換されていても
   よい２−ピリジニル;2−キノキサリニル;1−イソキノリ
   ニル;2−キノリニル；場合によりC₁−C₆アルキルで置換
   されていてもよい３−ピリダジニル；プリニル;2−ピラ
   ジニル;1−フタラジニル；場合によりアリールで置換さ
   れていてもよい４−キナゾリニル;2−ピリミジニル；場
   合によりC₁−C₆アルキルチオで置換されていてもよい４
   −ピリミジニルを表すか；或いは が式（ａ）または（ｂ）の基を表し、ここで、 ＸがNH、ＯまたはＳを表し； R⁴およびR⁵が各々独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、
   シアノ、アミノ、C₁−C₆アルキルまたはアリールを表
   し、 −R⁶−R⁷−が、式（ｂ−１）、（ｂ−２）または（ｂ−
   10）の二価の基を表し、ここで各R⁹が独立して水素、C₁
   −C₆アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ハロC₁−C₆
   アルキルまたはC₁−C₆アルキルオキシを表す、 請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
4. 【請求項４】Hetが場合によりC₁−C₆アルキルまたはア
   リールで置換されていてもよい１−イミダゾリル；場合
   によりC₁−C₆アルキルで置換されていてもよい２−イミ
   ダゾリル；場合によりC₁−C₆アルキルで置換されていて
   もよい５−イミダゾリル;1,3,4−トリアゾール−１−イ
   ルおよび1,2,4−トリアゾール−１−イルである請求の
   範囲第１項〜第３項のいずれか一項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 が式（ｂ）の基を表し、ここで、 ＸがＯまたはＳを表し；そして −R⁶−R⁷−が式（ｂ−Ｉ）の二価の基を表す、 請求の範囲第１項〜第４項のいずれか一項に記載の化合
   物。
6. 【請求項６】R²がC₁−C₁₂アルキル;C₃−C₇シクロアルキ
   ル；アリール；あるいはモノ−もしくはジ（C₁−C₄アル
   キル）アミノ、C₁−C₄アルキルオキシカルボニルまたは
   アリールオキシで置換されているC₁−C₁₂アルキルを表
   す、 請求の範囲第１項〜第５項のいずれか一項に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】化合物が Ｎ−［４−［２−エチル−１−（1H−イミダゾール−１
   −イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールア
   ミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（1H−1,2,4−トリアゾ
   ール−１−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾキサ
   ゾールアミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（1H−1,2,4−トリアゾ
   ール−１−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチア
   ゾールアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（1H−イミ
   ダゾール−１−イル）プロピル］フェニル］−２−ベン
   ゾチアゾールアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（1H−1,2,
   4−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル］−
   ２−ベンゾチアゾールアミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（1H−イミダゾール−１
   −イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾキサゾールア
   ミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（1H−イミダゾール−１
   −イル）ブチル］フェニル］−６−メトキシ−２−ベン
   ゾチアゾールアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（1H−イミ
   ダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニ
   ル］−２−ベンゾチアゾールアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１
   −（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロピル］
   フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミン； Ｎ−［４−［シクロヘキシル（1H−イミダゾール−１−
   イル）メチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミ
   ン； Ｎ−［４−［シクロヘキシル（1H−1,2,4−トリアゾー
   ル−１−イル）メチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾ
   ールアミン である請求の範囲第１項に記載の化合物、それらのＮ−
   オキシド、立体化学異性体型または薬学的に許容されう
   る付加塩。
8. 【請求項８】薬学的に許容されうる担体および、活性成
   分として、治療的に有効な量の請求の範囲第１〜７項の
   いずれか一項に記載の化合物を含んでなる組成物。
9. 【請求項９】薬学的に許容されうる担体を、治療的に有
   効な量の請求の範囲第１〜７項のいずれか一項に記載の
   化合物と緊密に混合する請求の範囲第８項に記載の組成
   物の製造方法。
10. 【請求項１０】薬物として使用するための請求の範囲第
    １〜７項のいずれか一項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】式（II） 式中、R¹〜R³および は請求の範囲第１項におけると同義であり、そしてW¹は
    適切な離脱基である、 で示される中間体を、Het−Ｈ（III）またはそれらの機
    能性誘導体［ここで、Hetは請求の範囲第１項における
    と同義である］と、反応に不活性な溶媒中および適当な
    塩基の存在下、並びに場合によりトリフェニルホスフィ
    ンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまたは該試薬のいず
    れかの機能性誘導体の存在下で反応させ、そして、所望
    により、式（Ｉ）で示される化合物を当該技術分野で既
    知の変換法に従って相互に転換し、そしてさらに、所望
    により、式（Ｉ）の化合物を、酸による処理によって治
    療的に活性な無毒性の酸付加塩に転化するか、或いは塩
    基による処理によって治療的に活性な無毒性の塩基付加
    塩に転化するか、或いは逆に、酸付加塩型をアルカリに
    よる処理によって遊離塩基に転換するか、或いは塩基付
    加塩を酸による処理によって遊離酸に転化し；そしてま
    た、所望により、それらの立体化学異性体型またはＮ−
    オキシド型を製造する、 ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製
    造方法。
12. 【請求項１２】式（IV） 式中、R¹〜R³およびHetは請求の範囲第１項におけると
    同義である、で示される中間体を、式（Ｖ） 式中、 は請求の範囲第１項におけると同義であり、そして W²は適切な離脱基である、 で示される中間体で、反応不活性な溶媒中でＮ−アルキ
    ル化し、そして、所望により、式（Ｉ）で示される化合
    物を当該技術分野で既知の変換法に従って相互に転換
    し、そしてさらに、所望により、式（Ｉ）の化合物を、
    酸による処理によって治療的に活性な無毒性の酸付加塩
    に転化するか、或いは塩基による処理によって治療的に
    活性な無毒性の塩基付加塩に転化するか、或いは逆に、
    酸付加塩型をアルカリによる処理によって遊離塩基に転
    換するか、或いは塩基付加塩を酸による処理によって遊
    離酸に転化し；そしてまた、所望により、それらの立体
    化学異性体型またはＮ−オキシド型を製造する、 ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製
    造方法。
13. 【請求項１３】式（VIII） 式中、R¹、R²およびHetは請求の範囲第１項におけると
    同義である、 で示される中間体を、式（IX−１） 式中、−R⁶−R⁷−は請求の範囲第１項におけると同義で
    ある、 で示される中間体と、反応不活性な溶媒中で反応させ
    て；かくして式（Ｉ−ｂ−１） で示される化合物を生成させ、そして、所望により、式
    （Ｉ−ｂ−１）で示される化合物を当該技術分野で既知
    の変換法に従って相互に転換し、そしてさらに、所望に
    より、式（Ｉ−ｂ−１）の化合物を、酸による処理によ
    って治療的に活性な無毒性の酸付加塩に転化するか、或
    いは塩基による処理によって治療的に活性な無毒性の塩
    基付加塩に転化するか、或いは逆に、酸付加塩型をアル
    カリによる処理によって遊離塩基に転換するか、或いは
    塩基付加塩を酸による処理によって遊離酸に転化し；そ
    してまた、所望により、それらの立体化学異性体型また
    はＮ−オキシド型を製造する、 ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製
    造方法。