HU223093B1 - N-[4-(heteroaril-metil)-fenil]-heteroaril-amin-származékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

N-[4-(heteroaril-metil)-fenil]-heteroaril-amin-származékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU223093B1
HU223093B1 HU9902138A HUP9902138A HU223093B1 HU 223093 B1 HU223093 B1 HU 223093B1 HU 9902138 A HU9902138 A HU 9902138A HU P9902138 A HUP9902138 A HU P9902138A HU 223093 B1 HU223093 B1 HU 223093B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
group
aryl
compound
Prior art date
Application number
HU9902138A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Fernand Armand Lacrampe
Dominique Jean-Pierre Mabire
Gérard Charles Sanz
Marc Gaston Venet
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HUP9902138A2 publication Critical patent/HUP9902138A2/hu
Publication of HUP9902138A3 publication Critical patent/HUP9902138A3/hu
Publication of HU223093B1 publication Critical patent/HU223093B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány az (I) általános képletű vegyületekre, ezek N-oxidjaira,gyógyászatilag elfogadható addíciós sóira és sztereokémiaiizomerformáira, a felsorolt vegyületek előállítására, valamint ilyenvegyületeket hatóanyagként tartal- mazó gyógyászati készítményekrevonatkozik. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, vagyhidroxil-, alkil- vagy arilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; adottesetben szubsztituált alkilcsoport; cikloalkilcsoport; alkenilcsoport;arilcsoport; vagy adott esetben szubsztituált pirrolidinilcsoport; R3jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport vagyarilcsoport; Het jelentése imidazolil-, triazolil-, tetrazolil- éspiridinilcsoportok közül megválasztott adott esetben szubsztituálttelítetlen heterociklusos csoport; az N-tartalmú (XI) általánosképletű csoport piridinil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-,kinolinil-, izokinolinil-, purinil-, ftálazinil-, cinnolinil-,kinazolinil- és kinoxalinilcsoportok közül megválasztott, adottesetben szubsztituált telítetlen mono- vagy biciklusos heterociklusoscsoportot jelent; vagy a (XI) általános képletű csoport jelentése (a)vagy (b) általános képletű csoport, és az utóbbi két általánosképletben mindegyik X egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatomot,vagy –NR8, –S(?O) vagy –S–(?O)2 csoportot jelent, és R8 jelentésehidrogénatom vagy alkil-, aril- vagy aralkilcsoport; R4 és R5egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, vagy hidroxil-,ciano-, nitro-, amino-, alkil-, hidroxi-alkil-, halogén-alkil-,alkoxi-, formil-, karboxil-, mono- vagy dialkil-amino-, alkoxi-karbonil- vagy arilcsoportot jelent; –R6–R7– jelentése a következő kétvegyértékű csoportok valamelyike: –CR9?CR9–CR9?CR9– (b-1);–N?CR9–CR9?CR9– (b-2); –CR9?N–CR9?CR9– (b-3);–CR9?CR9–N?CR9– (b-4); –CR9?CR9–CR9?N– (b-5);–CR9?N–N?CR9– (b-6); –CR9?N–CR9?N– (b-7); –CR9?CR9–N?N–(b-8); –N?N–CR9?CR9– (b-9); –N?CR9–N?CR9– (b-10);–N?CR9–CR9?N– (b-11); –CR9?N–N?N– (b-12); –N?CR9–N?N–(b-13); –N?N–CR9?N– (b-14); vagy –N?N–N?CR9– (b-15);mimellett mindegyik R9 egymástól függetlenül hidrogén- vagyhalogénatomot, vagy hidroxil-, nitro-, amino-, alkil-, hidroxi-al-kil-, halogén-alkil-, alkoxi-, formil-, karboxil-, mono- vagy dialkil-amino-, alkoxi-karbonil- vagy arilcsoportot jelent; és „aril"jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport. A találmányszerinti vegyületek potens inhibitorai a retinkarbonsav[más néven A-vitamin vagy 3,7-dimetil-9-(2,6,6- trimetil-1-ciklohexén-1-il)-2,4,6,8-nonatetraénkarbonsav metabolizmusának, így felhasználhatókgyógyhatású anya- gokként. ŕ

Description

KIVONAT
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre, ezek N-oxidjaira, gyógyászatilag elfogadható addíciós sóira és sztereokémiái izomerformáira, a felsorolt vegyületek előállítására, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, vagy hidroxil-, alkil- vagy arilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; adott esetben szubsztituált alkilcsoport; cikloalkilcsoport; alkenilcsoport; árucsoport; vagy adott esetben szubsztituált pirrolidinilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport vagy arilcsoport;
Hét jelentése imidazolil-, triazolil-, tetrazolil- és piridinilcsoportok közül megválasztott adott esetben szubsztituált telítetlen heterociklusos csoport;
HU 223 093 B1
A leírás terjedelme 40 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
HU 223 093 Bl az N-tartalmú (XI) általános képletű csoport piridinil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, kinolinil-, izokinolinil-, purinil-, ftálazinil-, cinnolinil-, kinazolinilés kinoxalinilcsoportok közül megválasztott, adott esetben szubsztituált telítetlen mono- vagy biciklusos heterociklusos csoportot jelent; vagy a (XI) általános képletű csoport jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és az utóbbi két általános képletben mindegyik X egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatomot, vagy -NR8, -S(=O) vagy -S-(=O)2 csoportot jelent, és R8 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, aril- vagy aralkilcsoport;
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, vagy hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, alkil-, hidroxi-alkil-, halogén-alkil-, alkoxi-, formil-, karboxil-, mono- vagy dialkilamino-, alkoxi-karbonil- vagy arilcsoportot jelent;
-R6-R7- jelentése a következő két vegyértékű csoportok valamelyike:
-CR9=CR9-CR9=CR9- (b-1); -N=CR9-CR9=CR9- (b-2);
-CR9=N-CR9=CR9- (b-3);
-CR9=CR9-N=CR9- (b-4);
-CR9=CR9-CR9=N- (b-5);
-CR9=N-N=CR9- (b-6);
-CR9=N-CR9=N- (b-7);
-CR9=CR9-N=N- (b-8);
-N=N-CR9=CR9- (b-9);
-N=CR9—N=CR9— (b-10);
-N=CR9-CR9=N- (b-11);
-CR9=N-N=N- (b-12);
-N=CR9-N=N— (b-13);
-N=N-CR9=N- (b-14); vagy
-N=N-N=CR9- (b-15);
mimellett mindegyik R9 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, vagy hidroxil-, nitro-, amino-, alkil-, hidroxi-alkil-, halogén-alkil-, alkoxi-, formil-, karboxil-, mono- vagy dialkilamino-, alkoxi-karbonil- vagy arilcsoportot jelent; és „aril” jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek potens inhibitorai a retinkarbonsav [más néven A-vitamin vagy 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-l-ciklohexén-l-il)-2,4,6,8-nonatetraénkarbonsav metabolizmusának, így felhasználhatók gyógyhatású anyagokként.
A találmány új N-[4-(heteroaril-metil)-fenil]-heteroaril-amin-származékokra, ezek N-oxidjaira és addíciós 30 sóira, továbbá a felsorolt vegyületek előállítására, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek potens inhibitorai a retinkarbonsav [más néven A-vitamin vagy 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trime- 35 til-1 -ciklohexén-1 -il)-2,4,6,8-nonatetraénkarbonsav metabolizmusának, így felhasználhatók gyógyhatású anyagokként.
Az 1988. március 23-án publikált A-0 260 744 számú európai közrebocsátási iratban (lH-imidazol-l-il- 40 metil)-szubsztituált benzimidazolszármazékokat ismertetnek, mint a C-21-szteroidokból az androgénképződés inhibitorait, mint a tromboxán A2 bioszintézisének inhibitorait, továbbá ureinsav kiválasztásának növekedését előidéző vegyületeket. Az 1990. június 6-án publi- 45 kált A-0 371 559 számú európai közrebocsátási iratban az említett benzimidazolszármazékokat és ezekkel analóg benztriazolszármazékokat ismertetnek, mint az endogén vagy exogén módon beadott retinkarbonsav vérplazmában történő eliminálódásának potens szup- 50 resszorait.
A retinkarbonsav (a továbbiakban rövidítve: RA) az epitheliális szövetek növekedésének és differenciálódásának szabályozásában kulcsfontosságú molekula.
Az RA igen gyorsan metabolizálódik enzimatikus reak- 55 ciók sorozata következtében, amelynek eredményeképpen dezaktiválódik. Az RA-metabolizmus gátlása a vérplazmában és a szövetekben megnövelt RA-szinteket eredményez. Ilyen gátlóhatással rendelkező vegyületek tehát - az ilyen hatást retinkarbonsavat utánzó aktivi- 60 tásnak is nevezik - terápiásán és/vagy megelőző jelleggel felhasználhatók a dermatológiában és az onkológiában.
A találmány szerinti új vegyületeknek retinkarbonsav hatását utánzó aktivitásuk van, ugyanakkor nem mutatnak vagy csak igen csekély mértékben endokrinológiai mellékhatásokat.
A találmány tehát az (I) általános képletű vegyületekre, ezek N-oxidjaira, gyógyászatilag elfogadható addíciós sóira és sztereokémiái izomerformáira vonatkozik. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, vagy hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy arilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; arilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoporttal adott esetben szubsztituált pirrolidinilcsoport; vagy olyan 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenst, éspedig 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, ciano-, amino-, mono- és di(l—4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, mono- és di(aril)-amino-, aril(1-4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-aril-alkil-amino-, pirrolidinil-, piperidinil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált piperazinil-, morfolinil-, perhidroazepinil-, karboxil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, mono- és di(l— 4 szénato2
HU 223 093 ΒΙ mot tartalmazó alkil)-amino-karbonil-, aril-, ariloxi- és aril-tio-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, arilcsoport vagy arilcsoporttal szubsztituált, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
Hét jelentése imidazolil-, triazolil-, tetrazolil- és piridinilcsoportok közül megválasztott telítetlen heterociklusos csoport, mimellett mindegyik említett heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva lehet amino-, merkapto-, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio- vagy arilcsoporttal;
a (XI) általános képletű csoport piridinil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, kinolinil-, izokinolinil-, purinil-, ftálazinil-, cinnolinil-, kinazolinil- és kinoxalinilcsoportok közül megválasztott, telítetlen monovagy biciklusos heterociklusos csoportot jelent, mimellett mindegyik említett telítetlen mono- vagy biciklusos heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva lehet 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok vagy hidroxil-, nitro-, amino-,
1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, halogénül-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-tio-, formil-, karboxil-, mono- vagy di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- vagy arilcsoportok közül megválasztott szubsztituenssel; vagy a (XI) általános képletű csoport jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és az utóbbi két általános képletben mindegyik X egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatomot, vagy -NR8, -S(=O) vagy -S-(=O)2 csoportot jelent, és R8 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril- vagy aril-(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport;
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, halogén(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, formil-, karboxil-, monovagy di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- vagy arilcsoportot jelent;
-R6-R7- jelentése a következő két vegyértékű cso-
portok valamelyike:
-CR9=CR9-CR9=CR9- (b-l);
-N=CR9-CR9=CR9- (b-2);
-CR9=N-CR9=CR9- (b-3);
-CR9=CR9-N=CR9- (b-4);
-CR9=CR9-CR9=N- (b-5);
-CR9=N-N=CR9- (b-6);
-CR9=N-CR9=N- (b-7);
-CR9=CR?-N=N- (b-8);
-N=N-CR9=CR9- (b-9);
-N=CR9-N=CR9- (b-10);
-N=CR9-CR?=N- (b-11);
-CR9=N-N=N- (b-12);
-N=CR9-N=N- (b-13);
-N=N-CR9=N- (b-14); vagy
-N=N-N=CR9- (b-15);
mimellett mindegyik R9 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, vagy hidroxil-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, halogén-(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-,
1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, formil-, karboxil-, mono- vagy di(l — 6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- vagy arilcsoportot jelent; és „aril” jelentése fenilcsoport vagy 1,2 vagy 3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, vagy hidroxil-, amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén-(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, formil-, karboxil- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-karbonil-csoport közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport; vagy az említett fenilcsoport két szomszédos szénatomján egyetlen két vegyértékű csoporttal, éspedig 1-12 szénatomot tartalmazó alkándiilvagy halogén-(l-12 szénatomot tartalmazó alkán)diil-csoporttal helyettesített.
Az előzőekben említett definícióknál, illetve a későbbiekben a „halogénatom” kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot; a „3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport” kifejezés alatt ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportot; a „2-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport” kifejezés alatt egyenes és elágazó láncú, egyetlen kettős kötést, illetve 2-8 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportokat, például etenil-, 1-propenil-, 2-butenil-,
2- pentenil-, 3-pentenil-, 3-metil-2-butenil-, 3-hexenil-,
3- heptenil- vagy 2-oktenilcsoportot; az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes és elágazó láncú, telített, 1 -4 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportokat, például a metil-, etil-, propil-, butil-, 1-metil-etil-, 2-metil-propil- vagy 2,2-dimetil-etilcsoportot; az „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt az említett 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat és ezek magasabb, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó homológjait, például pentil-, 2-metil-butil-, hexil- vagy 2-metil-pentil-csoportot; az „1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt a fentiekben említett 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat és ezek magasabb, 7-12 szénatomot tartalmazó homológjait, így például a heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, 2-metil-hexil- vagy 3-etil-oktil-csoportot; az „1-12 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoport” kifejezés alatt két vegyértékű, egyenes és elágazó láncú, 1-12 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogéncsoportokat, például az 1,1-metándiil-, 1,2-etándiil-, 1,3-propándiil-, 1,4-butándiil-, 1,5-pentándiil-, 1,6-hexándiil-, 1,2-propándiil-, 2,3-butándiil-, 1,7-heptándiil-, 1,8-oktándiil-, 1,9-nonándiil-, 1,10-dekándiil-,
HU 223 093 Bl
1,11-undekándiil-, 1,12-dodekándiil- vagy 1,1,4,4-tetrametil-bután-l,4-diil-csoportot; a „halogénül-6 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport” kifejezés alatt halogénnel többszörösen szubsztituált, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, közelebbről 1-6 halogénatommal szubsztituált, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, még közelebbről a difluor- vagy trifluor-metil-csoportot; a „halogén-/1-12 szénatomot tartalmazó alkánjdiil-csoport” kifejezés alatt halogénatommal többszörösen szubsztituált 1-12 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoportokat, közelebbről 1-12 halogénatommal szubsztituált, 1-12 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoportokat; a „triazolilcsoport” kifejezés alatt 1,2,4-triazolil- és 1,3,4-triazolilcsoportot; míg a „tetrazolilcsoport” kifejezés alatt lH-tetrazolil- és 2H-tetrazolil-csoportot értünk.
Hét jelentésében a telítetlen heteroarilcsoport az (I) általános képletű molekula többi részéhez bármely gyűrűbeli szénatomon vagy heteroatomon át kapcsolódhat, így például ha a heteroarilcsoport imidazolilcsoport, akkor ez lehet 1-imidazolil-, 2-imidazolil-, 4-imidazolilés 5-imidazolilcsoport; ha ez triazolilcsoport, akkor lehet 1,2,4-triazol-l-il-, l,2,4-triazol-3-il-, 1,2,4-triazol5-il-, 1,3,4-triazol-l-il-és l,3,4-triazol-2-il-csoport.
A korábbiakban említett gyógyászatilag elfogadható addíciós sók alatt terápiásán hatékony, nem mérgező bázisokkal és savakkal alkotott olyan addíciós sókat értünk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek alkotni képesek. A szabad formában bázisként viselkedő (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói előállíthatok úgy, hogy az említett szabad bázist egy alkalmas savval, például egy szervetlen savval, így például egy hidrogén-halogeniddel (például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval; vagy egy szerves savval, például ecetsavval, hidroxi-ecetsavval, propionsavval, tejsavval, piruvinsawal, oxálsawal, malonsawal, borostyánkősavval, borkősavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, citromsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, ciklaminsavval, szalicilsavval, p-amino-szalicilsavval vagy pamoesavval reagáltatjuk.
A savas protonokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok terápiásán hatékony, nem toxikus bázisos sókká, azaz fémsókká vagy aminsókká megfelelő szerves és szervetlen bázisokkal végzett kezelés útján. Az ilyen megfelelő bázisos sókra példaképpen megemlíthetjük az ammóniumsókat; alkálifémsókat és földalkálifémsókat, így például lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumsókat; szerves bázisokkal, például benzatinnal, N-metil-D-glükaminnal vagy hidrabaminnal képzett sókat; és aminosavakkal, például argininnel vagy lizinnel képzett sókat.
Értelemszerűen az említett sóformák a megfelelő szabad formákká alakíthatók egy megfelelő bázissal vagy savval végzett kezelés útján.
Az „addíciós só” kifejezés alatt értjük az (I) általános képletű vegyületek és sóik szolvátjait. Az ilyen szolvátokra példaképpen megemlíthetjük a hidrátokat és az alkoholátokat.
Az „(1) általános képletű vegyületek N-oxidjai” kifejezés alatt olyan (I) általános képletű vegyületeket értünk, amelyeknek egy vagy több nitrogénatomja oxidálva van úgynevezett N-oxiddá.
A „sztereokémiái izomerfonnák” kifejezés alatt a korábbiakban és a leírásban ezen túl olyan lehetséges izomerformákat értünk, amelyek formájában az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak. Ha csak másképpen nem említjük vagy jelezzük, a vegyületek kémiai megnevezése az összes lehetséges sztereokémiái izomerforma keverékére, különösen racém keverékére utal, vagyis ezek a keverékek tartalmazhatják az alapvető molekularendszer bármely tetszőleges diasztereomerjét és enantiomerjét. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képlet magában foglalja az (1) általános képletű vegyületek összes lehetséges sztereokémiái izomerformáját, valamint ezek elegyeit.
Közelebbről az (I) általános képletű vegyületek és egyes, a későbbiekben említésre kerülő köztitermékek szerkezetükben legalább egy sztereogéncentrumot tartalmaznak. Ez a sztereogéncentrum R- és S-konfigurációjú lehet, mimellett ezeket a jelöléseket a Pure Appl. Chem., 45, 11-30 (1976) szakirodalmi helyen ismertetettek szerint használjuk.
Egyes (I) általános képletű vegyületek tautomer formáikban is lehetnek. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük ezeket a tautomereket még akkor is, ha nem kerülnek jelölésre valamely általános képlettel. Közelebbről az R3 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek lehetnek megfelelő tautomer formáikban.
A továbbiakban az „(I) általános képletű vegyületek” kifejezés alatt értjük nemcsak ezeket a vegyületeket, hanem N-oxidjaikat, gyógyászatilag elfogadható addíciós sóikat és az összes sztereoizomerformáikat is.
Az (I) általános képletű vegyületek egy külön csoportját képezik azok, amelyeknél R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy arilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; arilcsoport; vagy olyan 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenst, éspedig 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, ciano-, amino, mono- és di(l —4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, mono- és di(aril)-amino-, aril(1-4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-arilalkil-amino-, pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil-, morfolinil-, perhidroazepinil-, karboxil-, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, mono- és di(l—4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-karbonil-, aril-, aril-oxi- és aril-tio-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített;
a (XI) általános képletű csoport 2-piridinil-, 3-piridazinil-, 4-pirimidinil-, 2-pirazinil-, 2-kinolinil-, 1-izokinolinil-, 3-izokinolinil-, 1-ftálazinil-, 3-cinnolinil-,
HU 223 093 Bl
2-kinazolinil-, 4-kinazolinil- és 2-kinoxalinilcsoportok közül megválasztott, telítetlen mono- vagy biciklusos heterociklusos csoportot jelent, mimellett mindegyik említett telítetlen mono- vagy biciklusos heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva lehet 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, vagy hidroxil-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, halogén-(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, formil-, karboxil-, mono- vagy di(l - 6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxij-karbonil- vagy arilcsoportok közül megválasztott szubsztituenssel; vagy a (XI) általános képletű csoport jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és az utóbbi két általános képletben
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, vagy hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, halogén(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, formil-, karboxil-, monovagy di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxij-karbonil- vagy arilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek egy érdekes csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, vagy hidroxil- vagy
1- 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilvagy (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxij-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált pirrolidinilcsoport; arilcsoport; vagy olyan 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenst, éspedig hidroxil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, mono- és di(l—4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-aril-alkil-amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxij-karbonil-, piperidinil-, 1-4 szénatomot alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált piperazinil-, morfolinil- és aril-oxi-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Hét jelentése piridinil-, triazolil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport;
a (XI) általános képletű csoport formil-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxij-karbonil- vagy hidroxi(1-6 szénatomot tartalmazó alkilj-csoporttal adott esetben szubsztituált 2-piridinilcsoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3-piridazinilcsoportot; 2-kinoxalinilcsoportot; 1-izokinolinilcsoportot; 2-kinolinilcsoportot;
2- pirazinilcsoportot; 1-ftálazinilcsoportot; arilcsoporttal adott esetben 4-kinazolinilcsoportot; 2-pirimidinilcsoportot; vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoporttal helyettesített 4-pirimidinilcsoportot jelent; vagy a (XI) általános képletű csoport jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és az utóbbi két általános képletben
X jelentése iminocsoport, vagy oxigén- vagy kénatom;
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, vagy hidroxil-, ciano, nitro-, amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy arilcsoportot jelent;
-R6-R7-jelentése a (b-l), (b-2) vagy (b-10) két vegyértékű csoportok valamelyike, mimellett mindegyik R9 egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot vagy hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent.
Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél Hét jelentése adott esetben helyettesített imidazolil- vagy triazolilcsoport, közelebbről 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy arilcsoporttal helyettesített 1-imidazolilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített 2-imidazolilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített 5-imidazolilcsoport, 1,3,4-triazol-l-il-csoport vagy 1,2,4-triazol-l-il-csoport.
További különösen előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél a (XI) általános képletű csoport jelentése (b) általános képletű csoport, és ebben X jelentése oxigén- vagy kénatom és -R6-R7- jelentése (b-l) általános képletű két vegyértékű csoport.
További különösen előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R2 jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; arilcsoport; vagy mono- vagy di(l-4 szénatomot tartalmazó alkilj-amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxij-karbonil- vagy aril-oxi-csoporttal szubsztituált 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
További különösen előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél Hét jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy árucsoporttal adott esetben szubsztituált 1-imidazolilcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 2-imidazolilcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 5imidazolilcsoport; 1,3,4-triazol-l-il-csoport vagy 1,2,4triazol-l-il-csoport; R2 jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; arilcsoport; vagy mono- vagy di(l—4 szénatomot tartalmazó alkilj-amino-csoporttal szubsztituált 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és a (XI) általános képletű csoport jelentése (XX) általános képletű csoport, illetve az utóbbi képletben X jelentése oxigénvagy kénatom.
Különösen előnyösek a következő vegyületek, valamint N-oxidjaik, sztereokémiái izomerformáik és gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik:
HU 223 093 Bl
N-[4-[2-etil-l-(lH-imidazol-l-il)-butil]-fenil]-2-benzotiazol-amin;
N-[4-[2-etil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butil]-fenil]2-benzoxazol-amin;
N-[4-[2-etil-l-(1H- 1,2,4-triazol-1 -il)-butil]-fenil]2-benzotiazol-amin;
N-[4-[2-(dimetil-amino)-1 -(1 H-imidazol-1 - i l)-propil]fenil]-2-benzotiazol-amin;
N-[4-[2-(dimetil-amino)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-fenil]-2-benzotiazol-amin;
N-[4-[2-etil-l-(lH-imidazol-l-il)-butil]-fenil]-2-benzoxazol-amin;
N-[4-[2-etil-l-(lH-imidazol-l-il)-butil]-fenil]-6-metoxi-2-benzotiazol-amin;
N-[4-[2-(dimetil-amino)-1 -(1 H-imidazol-1 -i 1)-2-metilpropil]-fenil]-2-benzotiazol-amin;
N-[4-[2-(dimetil-amino)-2-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-lil)-propil]-fenil]-2-benzotiazol-amin;
N-[4-[ciklohexil(lH-imidazol-l-il)-metil]-fenil]-2-benzotiazol-amin; és
N-[4-[ciklohexil(l Η-1,2,4-triazol-l -il)-metil]-fenil]2-benzotiazol-amin.
Ha a következőkben említjük ezeket a helyettesítőket, R1, R2, R3, Hét, aril- és a (XI) általános képletű csoport jelentése az (I) általános képletnél megadott, hacsak másképpen nem jelezzük.
Általában az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az A) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben W1 jelentése alkalmas kilépőcsoport, célszerűen halogénatom, vagy hidroxil- vagy egy alkil-szulfoniloxi-csoport - valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk. így például az imidazol reakcióképes származéka lehet l,l’-karbonil-diimidazol.
Az A) reakcióvázlatban bemutatott reagáltatást végrehajthatjuk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, például acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban egy alkalmas bázis, így például kálium-karbonát jelenlétében. Ha W1 jelentése hidroxilcsoport, akkor a reagáltatást célszerűen trifenil-foszfin és dietil-azo-dikarboxilát vagy az említett reagensek bármelyikének valamelyik reakcióképes származéka jelenlétében hajthatjuk végre.
Ennél a reagáltatásnál és az ezután ismertetésre kerülő reagáltatásoknál a reakciótermékeket a reakcióelegyből ismert módszerekkel különíthetjük el, és kívánt esetben ismert módszerekkel tisztíthatjuk, így például hasznosíthatunk extrahálást, kristályosítást, desztillálást, eldörzsölést és kromatografálást.
Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a B) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben W2 jelentése alkalmas kilépőcsoport, így például fenoxicsoport - N-alkilezünk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, például N,N-dimetilformamidban. A (XI) általános képletű csoportként (a) általános képletű csoportot, illetve X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a-1) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben W3 jelentése alkalmas kilépőcsoport - reagáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, így például tetrahidrofuránban. Célszerűen a (VII) általános képletű vegyületek helyett megfelelő reakcióképes származékaikat, így például ketalizált származékaikat hasznosítjuk. Abban az esetben, ha a (VII) általános képletű vegyületek karbonilcsoportja ketalizált, a reakciót célszerűen egy sav, így például hidrogén-klorid jelenlétében hajtjuk végre.
Az R3 helyén hidrogénatomot és a (XI) általános képletű csoport helyén (b) általános képletű csoportot, illetve X helyén kénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b-1) általános képletű vegyületek előállíthatok a D) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet valamely (IX-1) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy l-metil-2-pirrolidinonban.
Ha a fenti reagáltatásnál a (IX-1) általános képletű vegyületek helyett (IX-2) általános képletű vegyületeket használunk, akkor az E) reakcióvázlatban bemutatott módon R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén aminocsoportot hordozó (I-a-1) általános képletű vegyületeket, azaz (I-a-2) általános képletű vegyületeket kapunk.
Alternatív módon a (VIII) általános képletű vegyületek helyett hasznosíthatunk (X) általános képletű vegyületeket, amikor is az F) reakcióvázlatban bemutatott módon megy végbe a reagáltatás. Ezt a reagáltatást a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, például dimetil-szulfoxidban egy alkalmas bázis, így például nátrium-hidroxid jelenlétében hajthatjuk végre.
Az R1 helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet - amelynél R1 és R2 együtt karbonilcsoportot alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak - valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi valamely reakcióképes származékával reagáltatunk egy alkalmas reagens, így például n-butil-lítium jelenlétében a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban és adott esetben klór-trietilszilán jelenlétében.
Az R2 helyén (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)(1-12 szénatomot tartalmazó alkil)-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületekből, amelyeknél R2 jelentése L-(l-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ahol L jelentése alkalmas kilépőcsoport, így például egy alkil-szulfonil-oxi-csoport. Ehhez a reagáltatáshoz reakciópartnerként egy, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-O® M® általános képletű fém-alkoholátot - a képletben M® jelentése alkalmas fémion, így például Na® - használunk egy alkalmas oldószerben, így például metanolban.
Az R2 helyén adott esetben szubsztituált 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános
HU 223 093 Bl képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet - amelynél R2 kettős kötéssel kapcsolódik az R2 szubsztituenst hordozó szénatomhoz - redukálunk egy alkalmas redukálószer, így például nátrium-bór-hidrid alkalmazásával egy alkalmas oldószerben, például metanolban.
Az (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok egymásba a szakirodalomból a funkciós csoportok átalakítására jól ismert módszerekkel. így például az R3 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok R3 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületekké.
Az (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonilszubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok megfelelő szubsztituensként hidroxi-metil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületekké redukálás útján, majd kívánt esetben ez a hidroxi-metilszubsztituens átalakítható formilcsoporttá.
Az R5 helyén cianocsoportot hordozó (I-a-2) általános képletű vegyületek reagáltathatók HN=CH-NH2 képletű vegyülettel vagy az utóbbi reakcióképes származékával, olyan (I-b-1) általános képletű vegyületeket adva, amelyeknél -R6-R7- jelentése -N=CH-N=C(NH2)- képletű csoport.
Az R1 helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok R1 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületekké egy alkalmas reagenst, így például ón(II)-kloridot használva.
Az (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok a megfelelő N-oxidokká a szakirodalomból három vegyértékű nitrogénatom N-oxiddá való átalakítására jól ismert módszerekkel. Az ilyen N-oxidálási reakció során általában úgy járunk el, hogy a megfelelő (I) általános képletű kiindulási vegyületet 3-fenil-2-(fenil-szulfonil)oxaziridinnel vagy egy megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. E célra szervetlen peroxidokként alkalmazhatunk például hidrogén-peroxidot; alkálifém- vagy alkáliföldfém-peroxidokat, így például nátrium-peroxidot vagy kálium-peroxidot; alkalmas szerves peroxidokat, például peroxisavakat, így például benzol-karboperoxosavat vagy halogénatommal szubsztituált benzol-karboperoxosavat, például 3-klór-benzolkarboperoxosavat; peroxo-alkánkarbonsavakat, így például peroxo-ecetsavat; és alkil-hidroperoxidokat, így például terc-butil-hidroperoxidot. A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk például vizet; rövid szénláncú alkanolokat, például etanolt; szénhidrogéneket, például toluolt; ketonokat, például 2-butanont; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt; és ilyen oldószerek elegyeit.
Egyes (I) általános képletű vegyületek és a találmány szerinti eljárás során használt vegyületek közül némelyek aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Az ilyen vegyületek sztereokémiailag tiszta izomerformái előállíthatók a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel. így például a diasztereoizomereket szeparálhatjuk fizikai módszerekkel, például szelektív kristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, például ellenáramú megosztással vagy folyadékkromatografálással. A racém elegyekből a megfelelő enantiomerek előállíthatók úgy, hogy a racém elegyet először egy alkalmas rezolválószerrel, például egy királis savval a diasztereomer sók vagy vegyületek keverékeivé alakítjuk; ezt követően a diasztereomer sók vagy vegyületek említett keverékeit fizikai szeparálásnak vetjük alá, például szelektív kristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, így például folyadékkromatografálással; és végül az így elkülönített diasztereomer sókat vagy vegyületeket a megfelelő enantiomerekké alakítjuk. Sztereokémiailag tiszta izomerformákat előállíthatunk továbbá a megfelelő köztitermékek és kiindulási vegyületek sztereokémiailag tiszta izomerformáiból, feltéve, hogy az alkalmazott reakciók sztereospecifikusan mennek végbe.
Az (I) általános képletű vegyületek és előállításuk kiindulási vegyületei enantiomer formáinak szeparálására egy alternatív módszer a folyadékkromatografálás, közelebbről királis stacioner fázist alkalmazó folyadékkromatografálás.
Az előzőekben ismertetett eljárásoknál használt kiindulási vegyületek közül egyesek ismert vegyületek, illetve kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállíthatók.
Közelebbről az R1 és R3 helyén hidrogénatomot, W1 helyén hidroxilcsoportot és (XI) általános képletű csoportként (b) általános képletű csoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek, azaz a (II-b-1) általános képletű vegyületek előállíthatók a G) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet valamely (XI-1) vagy (XI-2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ezt követően pedig az így képződött köztiterméket redukáljuk.
Az első reakció során ugyanúgy járunk el, mint az (I-b-1) általános képletű vegyületeknek (IX) általános képletű vegyületekből és (VIII) vagy (X) általános képletű vegyületekből való előállításánál. A második reagáltatást, azaz a redukálást egy alkalmas redukálószerrel egy megfelelő, a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, így például nátrium-bór-hidriddel metanolban vagy lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofurán és víz elegyében hajtjuk végre.
Egyes esetekben célszerű lehet a (II-b-1) általános képletű köztitermékek hidroxilcsoportját egy másik kilépőcsoporttal, így például egy halogénatommal vagy egy szulfonil-oxi-csoporttal, például p-toluolszulfoniloxi- vagy egy alkil-szulfonil-oxi-csoporttal helyettesíteni, megfelelő (II-b-2) vagy (II-b-3) általános képletű köztitermékeket kapva. Ezt a reagáltatást a H) reakcióvázlatban bemutatott módon hajtjuk végre a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, például kloroformban egy alkalmas reagens, így például tionil-klorid vagy metánszulfonil-klorid jelenlétében.
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók az I) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet - a képletben P jelentése védőcsoport, például 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoport vagy pedig benzoilcsoport - valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd az így kapott,
HU 223 093 Bl képződött amidszármazékot ezután egy savval, például hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. A köztitermék amidszármazékok előállítását ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az (I) általános képletű vegyületek (II) és (III) általános képletű vegyületekből való előállítását.
A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok a J) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet két alkalmas reagens kombinációjával, így például NH4SCN és benzoil-klorid kombinációjával vagy az említett reagensek bármelyikének egy reakcióképes származékával reagáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, például 2-propanonban. Az így képződött köztitermékről a védőcsoportot lehasíthatjuk egy alkalmas bázist, például nátrium-hidroxidot használva.
Az R3 helyén hidrogénatomot hordozó (IV) általános képletű vegyületek, azaz a (IV-a) általános képletű vegyületek a K) reakcióvázlatban bemutatott módon egy alkalmas reagenssel, például CSCl2-dal vagy ennek reakcióképes származékával reagáltathatók a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben egy alkalmas bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében, amikor (VIII) általános képletű vegyületeket kapunk.
Ugyanakkor a (IV-a) általános képletű vegyületek felhasználhatók a (X) általános képletű vegyületek előállítására az L) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (IV-a) általános képletű vegyületet CS2 és CH3-I vagy ezek bármelyikének reakcióképes származéka mint reagens felhasználásával reakcióba viszünk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben egy bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületek a retinoidok, például a minden helyzetben transz-retinkarbonsav, 13cisz-retinkarbonsav és származékaik vérplazmában való lebomlását visszaszorítják, aminek következtében a retinkarbonsavnak a vérplazmában és a szövetekben mutatott koncentrációja tartósabb, így a különböző sejttípusok differenciálódása és növekedése jobban szabályozható. A találmány szerinti vegyületeknek ezt a hatását szokták retinkarbonsavat utánzó aktivitásnak is nevezni, minthogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek beadása ugyanazt a hatást eredményezi, mintha retinoidokat adnánk be. így tehát a találmány szerinti vegyületek önmagukban felhasználhatók normális, preneoplasztikus és neoplasztikus sejtek - függetlenül attól, hogy ezek epitheliális vagy embrionális kötőszöveti sejtek, illetve hogy ektodermális, endodermális vagy mezodermális eredetűek - növekedése és differenciálódása sebességének szabályozására.
A retinkarbonsav metabolizmusát késleltető hatás igazolható különböző in vitro és in vivő kísérletekben. Egy konkrét in vitro módszert fogunk a későbbiekben ismertetni a C.l. kísérleti példában, illetve bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületeknek a retinkarbonsav metabolizmusára kifejtett inhibitáló hatását humán mellráksejtekben. A találmány szerinti vegyületek - miként ezt a későbbiekben a C.2. kísérleti példában be fogjuk mutatni - hatékonyak petefészek-eltávolításnak alávetett patkányoknál a kiváltott vaginális keratinizációs effektus visszaszorításában.
Ugyanakkor a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek nem mutatnak endokrinológiás mellékhatásokat vagy csak kismértékben, továbbá ezeknek a vegyületeknek jó az orális hozzáférhetőségük.
Tekintettel a fentiekben ismertetett farmakológiai tulajdonságaikra, különösen retinkarbonsavat utánzó hatásukra, a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan megbetegedések kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyekre jellemző sejtek, különösen a retinoidok hatására érzékeny növekedést és differenciálódást mutató sejtek abnormális szaporodása és/vagy abnormális differenciálódása. Az ilyen rendellenességek elsősorban az onkológiában jelentkeznek, például fej- és nyakrák, tüdőrák, mellrák, méhrák, a gasztrointesztinális traktus rákjai, bőrrák, hólyagrák, prosztatarák és hasonló rendellenességek formájában. Ilyen rendellenességek jelentkeznek a dermatológia területén, például mint keratinizációs rendellenességek, így például acne rosacea, acne, psoriasis, súlyos psoriasis, lamelláris ichthyosis, talpszemölcsök, bőrkeményedések, acanthosis nigricans, lichen planus, szemölcs, melasma, szemhártya epitheliális sérülése, lingua geographica, Fox—Fordyce-betegség, bőr-metasztatikusmelanoma és keloidok, epodermolitikus hyperkeratosis, Darier-megbetegedés, pityriasis rubra pilaris, kongenitális ichthyosiform erythroderma, hyperkeratosis palmaris et plantaris, hiperpigmentáció és hasonló megbetegedések.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók exogén módon beadott, illetve endogén módon képződött la,25-dihidroxi-D3-vitamin (kalcitriol) metabolizmusának visszaszorítására. Az (I) általános képletű vegyületeknek a kalcitriol metabolikus lebomlása vonatkozásában kifejtett inhibitáló hatása bizonyítható úgy, hogy mérjük ezeknek a vegyületeknek a hatását a kalcitriol lebomlására humán előbőrkeratinociták, tengerimalacvese-sejtek és humán hepatómasejtek alkalmazásával. A kalcitriol metabolizmusára kifejtett gátlóhatásukra tekintettel a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók D-vitamin hiányából adódó állapotok kezelésére. A Dvitamin típusú vegyületek hagyományos alkalmazása a metabolikus csontrendellenességek kezelésében áll. A kalcitriol vonatkozásában azt is ismertették, hogy az interleukinok hatását és/vagy képződését befolyásolhatja. A kalcitriol felhasználásra kerül továbbá olyan megbetegedések kezelésében, amelyekre abnormális sejtszaporodás és/vagy sejtdifferenciálódás, például az előzőekben ismertetett keratinizációs rendellenességek jellemzők [Bouillon és munkatársai: Endocrine Reviews, 16, 200-257 (1995)].
Az (I) általános képletű vegyületek fentiekben említett felhasználási lehetőségeire tekintettel a találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek melegvérűeknél olyan megbetegedések kezelésére alkalmazhatók, amelyekre normál-, preneoplasztikus vagy neoplasztikus sejtek - függetlenül attól, hogy ezek epitheliálisak vagy embrionális kötőszövetűek, illetve ektodermális, endodermális vagy mezodermális eredetűek - abnormális szaporodása és/vagy abnormális differenciálódása jellemző. A találmány szerinti gyógyá8
HU 223 093 Bl szati készítmények alkalmazhatók szisztemikusan vagy topikálisan úgy, hogy ezek a készítmények valamely (I) általános képletű vegyületből retinkarbonsavat utánzó mennyiséget, illetve a felsorolt rendellenességek, így például keratinizációs rendellenességek, például psoriasis kezelésére alkalmas mennyiséget tartalmaznak, adott esetben retinkarbonsav, ennek valamelyik származéka vagy sztereokémiái izomerformája hatékony mennyiségének jelenlétében. A találmány szerinti gyógyászati készítményekkel kezelhetők olyan betegek, akikre jellemző egy olyan patológiás állapot, mely előnyösen befolyásolható kalcitriol vagy ennek valamelyik prodrugja alkalmazásával. Különösen ilyen patológiás állapotként keratinizációs rendellenességeket, például a psoriasist említhetjük. Ilyen esetekben a találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatnak (a) hatásos mennyiségben kalcitriolt vagy ennek valamelyik prodrugját és (b) hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet.
A fentiek alapján ugyanakkor a találmány az (I) általános képletű vegyületeknek a gyógyászatban, különösen keratinizációs rendellenességek, így például psoriasis kezelésére alkalmas gyógyászati készítményeknek az előállításában való alkalmazására vonatkozik. A találmány továbbá a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek retinkarbonsavakkal, ezek származékaival vagy sztereokémiái izomerformáival, illetve kalcitriollal vagy ennek valamelyik prodrugjával kombinációban való alkalmazására vonatkozik gyógyászati készítmények előállításánál.
A beadás egyszerűsítése céljából a találmány szerinti vegyületek különböző gyógyászati készítményekké alakíthatók. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása céljából a hatóanyag - akár szabad bázis, akár addíciós só formájában - hatásos mennyiségét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal bensőségesen összekeverjük, majd a kapott keveréket szokásos módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az ilyen gyógyászati készítmények célszerűen olyan dózisegységek formájában lehetnek, amelyek előnyösen orális, rektális vagy parenterális alkalmazásra hasznosíthatók. így például orális beadásra alkalmas dózisegységek előállítása céljából hasznosíthatunk szokásos gyógyszergyártási hordozóanyagot, például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat, folyékony halmazállapotú, orálisan adagolható készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixírek vagy oldatok előállítása esetén; vagy pedig szilárd halmazállapotú hordozóanyagokat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat például porok, pilulák, kapszulák és tabletták előállítása esetén. Beadásuk egyszerűségére tekintettel a tabletták és kapszulák a leginkább előnyös orális dózisegységet jelentik, mely esetben nyilvánvalóan szilárd halmazállapotú gyógyszergyártási segédanyagokat használunk. Parenterális beadásra alkalmas készítmények esetében a hordozóanyag rendszerint steril vizet tartalmaz, legalábbis túlnyomó részben, bár más komponensek, így például az oldódást elősegítő komponensek is hasznosíthatók. Az injektálható oldatok előállíthatok például olyan hordozóanyagokkal, amelyek alapja fiziológiás konyhasóoldat, glükózoldat, vagy fiziológiás konyhasóoldat és glükózoldat elegye. Nyújtott hatás elérése céljából az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó injektálható oldatokat olajos közegűként állítjuk elő. E célra megfelelő olajként megemlíthetjük például a földimogyoróolajat, szezámolajat, gyapotmagolajat, kukoricaolajat, szójababolajat, hosszú szénláncú zsírsavak glicerinnel alkotott, szintetikus észtereit, valamint ezeknek az olajoknak, illetve más olajoknak a keverékeit. Az injektálható szuszpenziók előállíthatok alkalmas folyékony halmazállapotú hordozóanyagokkal és szuszpendálószerekkel. Perkután beadásra alkalmas készítmények esetében a hordozóanyag mellett adott esetben penetrálást növelő ágenst és/vagy alkalmas nedvesítőszert hasznosítunk, adott esetben kisebb mennyiségekben további alkalmas segédanyagokkal kombinációban, mely anyagok azonban nem okozhatnak jelentősen hátrányos hatást a bőr vonatkozásában. Ezek az adalék anyagok elősegíthetik a bőrre való juttatást, és/vagy hasznosak lehetnek az előállítani kívánt készítmények gyártásánál. Az ilyen készítményeket különböző módon hasznosíthatjuk, például transzdermális tapaszként, kenőcsként vagy egyéb módon való helyi kezelésre. Vizes kompozíciók előállításához alkalmasabbak az (I) általános képletű vegyületek savval vagy bázissal alkotott sói, minthogy megnövelt a vízoldékonyságuk a megfelelő szabad bázisos vagy savas formához képest.
Topikális alkalmazásra az ilyen célokra szokásosan használt gyógyászati készítmények bármelyikét, így például krémeket, zseléket, borogatószereket, samponokat, tinktúrákat, pasztákat, kenőcsöket vagy porokat használhatunk. Ezek a készítmények hasznosíthatók aeroszol formájában, hajtógázként például nitrogéngázt, gáz alakú szén-dioxidot vagy egy ffeonszármazékot, vagy hajtógáz nélkül például permetezősray-t, cseppeket vagy borogatóvizet, vagy egy félig szilárd, például besűrített készítményt használva, az utóbbi kijuttatására például egy tampont használva. Célszerű félig szilárd készítmények, különösen kenőcsök, krémek, zselék és kenetek használata.
Különösen előnyös lehet a fentiekben ismertetett gyógyászati készítményeket a beadás egyszerűsége és a beadandó dózis uniformitása mint szempontok figyelembevételével dózisegységek formájában hasznosítani. Az ilyen dózisegységek fizikailag diszkrét egységek, amelyek alkalmasak azonos hatóanyag-mennyiségnek a szervezetbe való juttatására. Mindegyik dózisegység a hatóanyagból olyan, előre kiszámított mennyiséget tartalmaz, amellyel biztosítani lehet a kívánt terápiás hatást. A dózisegység a hatóanyagon kívül szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagot tartalmaz. Az ilyen dózisegységekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a megosztott vagy bevonatos tablettákat), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyázott készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, kávéskanállal vagy evőkanállal beadható gyógyászati készítményeket, valamint ezek többszörös csomagolásait.
HU 223 093 Bl
További hasznosítható kompozíciók a kozmetikai típusú készítmények, például illatvizek, borogatóvizek, bórtejek és tejszerű borogatóvizek. Az ilyen készítmények a hatóanyagon kívül az ilyen típusú készítményekhez szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák. Az ilyen anyagokra példaképpen megemlíthetünk olajokat, zsiradékokat, viaszokat, felületaktív anyagokat, nedvesítószereket, sűrítőszereket, antioxidánsokat, viszkozitásstabilizátorokat, kelatizálószereket, pufferolószereket, konzerválószereket, illatanyagokat, színezékeket és rövid szénláncú alkanolokat. Kívánt esetben a készítmények tartalmazhatnak további hatóanyagokat, például gyulladásgátlókat, antibakteriális hatóanyagokat, antifúngális hatóanyagokat, fertőtlenítőszereket, vitaminokat, napvédő komponenseket, antibiotikumokat vagy más, acne elleni hatóanyagokat.
A találmány szerinti gyógyászati vagy kozmetikai készítmények tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagot, hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet, és adott esetben egy retinkarbonsavat, ennek valamelyik származékát vagy sztereokémiái izomerformáját. Az ilyen, retinkarbonsavat is tartalmazó készítmények különösen előnyösen hasznosíthatók acne kezelésére a bőr elöregedésével járó hatások késleltetésére, és általában javítják a bőr, különösen az ember arcbőre állapotát. A találmány szerinti gyógyászati vagy kozmetikai készítmények tartalmazhatnak továbbá a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokon és valamely (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségén túlmenően hatásos mennyiségben kalcitriolt vagy ennek valamelyik prodrugját. Az utóbbi készítmények különösen keratinizációs rendellenességek kezelésére hasznosíthatók.
A találmány olyan kombinációkra is vonatkozik, amelyek retinkarbonsavat vagy ennek valamelyik származékát és valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, dermatológiai vagy onkológiai rendellenességek esetében egyidejű, különálló vagy egymást követő alkalmazás céljából. A találmány továbbá olyan kombinációs termékekre is kiterjed, amelyek kalcitriolt vagy ennek valamelyik prodrugját és valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak kalcitriol által kedvezően befolyásolt rendellenességek kombinált kezelésére, külön-külön vagy egymást követően. Az ilyen termékek lehetnek például olyan kitek formájában, amelyek egyrészt tartalmaznak egy, valamely (I) általános képletű vegyületet megfelelő formában tartalmazó kompozícióval töltött tartályt és egy másik, kalcitriolt vagy egy retinkarbonsavat tartalmazó készítménnyel töltött tartályt. Az ilyen termékeknek az az előnye, hogy az orvos a beteg diagnózisa alapján megválaszthatja mindegyik komponensből a megfelelő mennyiséget, illetve az alkalmazás sorrendjét és időpontját.
A fentiekben ismertetett megbetegedések kezelésével foglalkozó orvos számára a napi hatásos terápiás mennyiség meghatározása nem jelent nehézséget a későbbiekben ismertetett tesztek eredményei alapján. Hatékony terápiás napi dózis lehet például a test tömegére vonatkoztatva mintegy 0,01 mg/kg és mintegy 40 mg/kg, előnyösebben mintegy 0,1 mg/kg és mintegy 10 mg/kg közötti. Célszerű lehet a terápiásán hatásos dózist naponta egyszer beadni, vagy pedig 24 óra leforgása alatt megfelelő intervallumokban kétszeres, háromszoros, négyszeres vagy még több szubdózisban beadni. Az ilyen szubdózisok is elkészíthetők dózisegységek formájában, így például egységenként 0,1 mg és 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységek formájában. A konkrét esetben beadott dózis pontos mennyisége és a beadás gyakorisága számos tényezőtől, így például a konkrétan alkalmazott (I) általános képletű vegyület jellegétől, a konkrét esetben kezelt betegség jellegétől, a kezelendő tünet súlyosságától, a konkrét esetben kezelt beteg korától, testtömegétől és általános fizikai állapotától, valamint a betegnek adott egyéb gyógyszerektől függ, mint ez jól ismert az adott területen jártas szakember számára. Az is nyilvánvaló, hogy az említett hatásos napi dózis csökkenthető vagy növelhető a kezelendő beteg által mutatott reakcióktól és/vagy a találmány szerinti vegyületet felíró orvos értékítéletétől függően. Éppen ezért a fentiekben említett hatásos napi dózistartományok csupán tájékoztató jellegűek.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani anélkül, hogy a bejelentés oltalmi körét korlátozni óhajtanánk.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek esetében a sztereogén szénatom vagy szénatomok abszolút sztereokémiái konfigurációját nem minden esetben határoztuk meg kísérletileg. Egyes esetekben az először izolálódó sztereokémiái izomerformákat az „A” betűvel, a másodikat pedig a „B” betűvel jelöljük anélkül, hogy megadnánk az aktuális sztereokémiái konfigurációt. A két sztereogén szénatommal bíró (I) általános képletű vegyületek esetén az említett „A” és „B” formákat szeparáltuk tiszta sztereokémiái izomerformáikra, illetve az „Al” és „A2”, illetve „Bl” és ,J32” betűkkel jelöltük anélkül, hogy aktuális sztereokémiái konfigurációikra utalnánk.
A) Köztitermék-vegyületek előállítása
A. 1. példa
a) 5,09 g amino-tiocianát 150 ml 2-propanonnal készült oldatához hozzáadunk 0,067 mól benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk. Ezt követően beadagoljuk 0,0557 mól 4-[l-(lHimidazol-l-il)-2-metil-propil]-fenil-amin 150 ml 2-propanonnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 80 °C hőmérsékleten egy éjszakán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd Celite márkanevű szűrési segédanyagot alkalmazva szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot felvesszük diklór-metánnal, majd az így kapott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 98:2:0,1 térfogatarányú elegyét használva.
HU 223 093 Bl
A tiszta frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 15,2 g (72%) mennyiségben (±)-N-benzoil-N’-[4-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil]-fenil]tiokarbamidot (1. köztitermék) kapunk.
b) 0,0329 mól 1. köztitermék 300 ml 3 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át forraljuk, majd lehűtjük és jégre öntjük. A kapott jeges elegyet tömény sósavoldattal semlegesítjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, szüljük, és az oldószert elpárologtatjuk. így 7,91 g (88%) mennyiségben N ’ - [4-[ 1 -(1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-fenil]-tiokarbamidot (2. köztitermék) kapunk.
A.2. példa
a) -60 °C hőmérsékleten nitrogéngázáram alatt 0,1892 mól N-(4-bróm-fenil)-acetamid 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 298 ml 1,3 M szek-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet -70 °C hőmérsékleten két órán át keveijük. Ezután cseppenként beadagoljuk 0,075 mól l-ciano-l-metil-N,N-dimetil-etil-amin 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 12 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot bepároljuk, majd a maradékot 3 N vizes sósavoldat és etil-acetát elegyével felvesszük, a kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk, ezután 10 t%-os vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és végül diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot elválasztása után szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot átkristályosítjuk dietil-éter és diizopropil-éter elegyéből, majd az így kapott csapadékot kiszűijük és szárítjuk, így 6,8 g (36%) mennyiségben N-[4-[2-(dimetil-amino)-2-metil-l-oxo-propil)-fenil]-acetamidot (3. köztitermék) kapunk.
b) 0,026 mól 3. köztitermék 180 ml 6 N vizes sósavoldattal készült elegyét keverés közben 100 °C hőmérsékleten két órán át keverjük, majd jégre öntjük. A jeges elegyet etil-acetáttal mossuk, vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot elválasztása után szárítjuk, szüljük és bepároljuk. így 5,1 g (94%) mennyiségben 1 -(4-amino-fenil)-2-(dimetil-amino)-2-metil-1 -propánom (4. köztitermék) kapunk.
c) 0 °C hőmérsékleten 0,0247 mól 4. köztitermék 10,7 ml 3 N vizes nátrium-hidroxid-oldat és 200 ml kloroform elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadunk 2,45 ml szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten négy órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet 10 t%-os vizes kálium-karbonát-oldatba öntjük, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot elválasztása után szárítjuk, szűqük és bepároljuk. így 6,1 g (99%) mennyiségben 2-(dimetil-amino)-2-metil-1 -(4-izotiocianáto-fenil)-l-propanont (5. köztitermék) kapunk.
d) 0,0247 mól 5. köztitermék és 0,0298 mól 2-amino-tiofenol 60 ml tetrahidrofuránnal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben két órán át forraljuk, majd szobahőmérsékleten további 72 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztása után szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kristályosítjuk diizopropil-éter és dietil-éter elegyéből. A kivált csapadékot kiszűijük, majd szárítjuk. így 5,57 g (67%) mennyiségben l-[4(2-benztiazolil-amino)-fenil]-2-(dimetil-amino)-2-metil-l-propanont (6. köztitermék) kapunk.
e) 0,0164 mól 6. köztitermék 60 ml metanollal készült oldatához 10 °C hőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 3,72 g nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot elválasztása után szárítjuk, szüljük és bepároljuk. így 5,2 g (93%) mennyiségben l-[4-(2-benztiazolil-amino)-fenil]-2-(dimetil-amino)-2-metil-l-propanolt (7. köztitermék) kapunk.
A. 3. példa
a) 0 °C hőmérsékleten nitrogéngázáram alatt 0,1107 mól 4-(2-benztiazolil-amino)-benzoesav-etilészter vizes szuszpenziójához hozzáadjuk 0,1107 mól lítium-tetrahidroaluminát 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és ezután ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet hidrolízisnek vetjük alá 8 ml víz cseppenként adagolásával, majd ezután 50 ml diklór-metánt és kis mennyiségű metanolt adagolunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanon és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, így 8 g (86%) mennyiségben 4-(2-(benztiazolil-amino)-benzil-alkoholt (8. köztitermék) kapunk.
b) 0,039 mól 8. köztitermék 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 100 ml tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten két órán át keveijük. Az oldószer bepárlásakor 10,7 g mennyiségben N-[4-(klór-metil)-fenil]-2-benztiazol-amint (9. köztitermék) kapunk.
A. 4. példa
a) 0,0312 mól 8. köztitermék és 0,115 mól mangándioxid 200 ml diklór-metán és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyével készült keverékét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd további 0,115 mól mangán-dioxidot adagolunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük, diklór-metánnal mossuk, és az oldószert bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet bepároljuk, szüljük, kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk. így 7 g (89%) mennyiségben 4-(2-benztiazolil-amino)-benzaldehidet (10. köztitermék) kapunk.
b) Szobahőmérsékleten nitrogéngázáramban 0,213 mól magnézium 60 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 0,213 mól 111
HU 223 093 Bl bróm-3-fluor-benzol 60 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadjuk cseppenként 0,071 mól 10. köztitermék 60 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után 15 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet víz és ammónium-klorid keverékébe öntjük, ezt követően pedig etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot elválasztása után szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve diklór-metán, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 100:0:0 és 90:10:0,1 közötti térfogatarányú elegyeivel. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 22,4 g (90%) mennyiségben (±)-a-[4-(2-benztiazolil-amino)-fenil]-3-fluor-benzil-alkoholt (11. köztitermék) kapunk.
c) -70 °C hőmérsékleten nitrogéngázáram alatt 0,1836 mól N-(l-metil-etil)-2-propil-amin 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,1836 mól 1,6 M n-butil-lítiumot, majd 20 percen át keverést végzünk, ezt követően pedig a reakcióelegyet -30 °C hőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Ezután -78 °C hőmérsékleten beadagoljuk 0,1836 mól etil-propanoát 100 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet -30 °C hőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, ezt követően pedig -78 °C hőmérsékletre visszahűtjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,0875 mól
10. köztitermék 60 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát adjuk cseppenként, majd -60 °C hőmérsékleten 20 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet víz és ammónium-klorid elegyébe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot elkülönítése után szárítjuk, szűrjük, és az oldószert bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 97:3:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanon és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 18 g mennyiségben (±)-etil-4-(2-benztiazolil-amino)-P-hidroxi-a-metil-benzol-propionsav-etil-észtert (12. köztitermék) kapunk.
A. 5. példa
a) 0,331 mól magnéziumforgács dietil-éteres szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 0,331 mól 3bróm-pentán 200 ml dietil-éterrel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keveijük, és ezután 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyhez ekkor cseppenként hozzáadjuk 0,11 mól N-(4-formil-fenil)-acetamid 400 ml tetrahidrofiiránnal készült oldatát, majd 10 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet vizes ammónium-kloridoldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot szárítjuk, szűqük, és az oldószert bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 97:3:0,1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 13,5 g (52%) mennyiségben (± )-N-[4-(2-etil-1 -hidroxi-butil)-fenil]-acetamidot (13. köztitermék) kapunk.
b) Nitrogéngáz-atmoszférában 0,057 mól 13. köztitermék és 0,114 mól trietil-amin 250 ml diklór-metánnal készül keverékéhez cseppenként hozzáadunk 0,114 mól metánszulfonil-kloridot, és a keveréket szobahőmérsékleten 12 órán át keveqük. Az oldószert elpárologtatva 17,86 g (100%) mennyiségben (±)-4-(acetil-amino)-a(1 -etil-propil)-benzil-alkohol-metán-szulfonát-észtert (14. köztitermék) kapunk.
c) 0,187 mól 14. köztitermék, 0,561 mól 1H-1,2,4triazol és 0,561 mól kálium-karbonát 600 ml metanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 20 órán át forraljuk, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 96:4:0,1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. így 22 g (41%) mennyiségben (±)-N-[4[2-etil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-butil]-fenil]-acetamidot (15. köztitermék) kapunk.
d) 0,0073 mól 15. köztitermék 10 ml 3 N vizes sósavoldattal készült keverékét 60 °C hőmérsékleten 12 órán át keveqük, majd jeges vízre öntjük. A kapott vizes elegyet tömény vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 98,5:1,5:0,1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot metil-etil-keton és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,8 g (73%) mennyiségben (±)-4-[2-etil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)butilj-fenil-amint (13. köztitermék) kapunk. A terméket ezután Chiralpack AS 20 márkanevű, 20 pm szemcseméretű töltettel HPLC-nek vetjük alá, eluálószerként hexán és etanol 65:35 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, bepároljuk és szárítjuk. így egyrészt 0,54 g mennyiségben (A)-4-[2-etil-l -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-butil]-fenil-amint (17. köztitermék), másrészt 0,588 g mennyiségben (B)4-[2-etil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-butil]-fenil-amint (18. köztitermék) kapunk.
e) 0,063 mól 16. köztitermék 37 ml dimetil-szulfoxiddal készült keverékéhez szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,0819 mól CS2 3,8 ml 20 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült keverékét, majd az így kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük, és ezután 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően 4,9 ml jód-metánt adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten
HU 223 093 Bl három órán át keveijük, és ezután 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően 3,8 ml 20 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 4,9 ml jód-metánt adagolunk, majd a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. Ezután etil-acetátot és vizet adunk a reakcióelegyhez, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük, és az oldószert elpárologtatjuk, így 25 g mennyiségben (±)-N-[bisz(metil-tio)-metil]4-[2-etil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butil]-fenil-amint (19a. köztitermék) kapunk.
f) 0,1665 mól 16. köztitermék 72,15 ml 3 N vizes nátrium-hidroxid-oldat és 400 ml diklór-metán elegyével készült oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,216 mól tioszénsav-dikloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 2 óra leforgása alatt keverés közben szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 200 ml 10 t%-os vizes kálium-karbonátoldatba öntjük, majd 30 percen át keverést és ezután dekantálást végzünk. A kapott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. így 47,7 g (100%) mennyiségben (±)-1 -[2-etil-1 -(4-izotiocianáto-fenil)-butil]-lH-l,2,4-triazolt (19b. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állítható elő a (±)-l-[l-(4-izotiocianáto-fenil)-2-etil-butil]-lH-imidazol (19c. köztitermék).
A. 6. példa
a) Keverés közben 0,0637 mól l-(4-amino-fenil)-2metil-1-propánon és 0,0637 mól 2-klór-3-piridinkarbonsav-metil-észter 200 ml 2-metoxi-etanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 90 órán át forraljuk, majd víz és etil-acetát elegyével felvesszük, ezt követően pedig etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. így 22,6 g mennyiségben 2-[[4-(2-metil1- oxo-propil)-fenil]-amino]-3-piridinkarbonsav-metilésztert (20. köztitermék) kapunk.
b) 0,0637 mól 20. köztitermék 200 ml metanollal készült keverékéhez 0 °C hőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 0,0764 mól nátrium-tetrahidroborátot, majd az így kapott reakcióelegyet két órán át keveijük. Ezután vizet adagolunk, majd a szerves oldószert elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük diklór-metánnal, majd az így kapott oldatot szárítjuk, szüljük, és az oldószert elpárologtatjuk. így 18,38 g mennyiségben (±)-2-[[4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-amino]-3-piridinkarbonsavmetil-észtert (21. köztitermék) kapunk.
A. 7. példa
a) Szobahőmérsékleten 0,222 mól N-fenil-2-benztiazolil-amin és 0,233 mól 1,2-diklór-l-propanon 500 ml 1,2-diklór-metánnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,666 mól alumínium(III)-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben 80 °C hőmérsékleten két órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. A szerves fázist dekantáljuk, szárítjuk, szüljük, és az oldószert elpárologtatjuk. így 68 g (95,7%) mennyiségben (±)-1 - [4-(2-benztiazolil-amino)-fenil]2- klór-l-propanont (22. köztitermék) kapunk.
b) 0,0423 mól 22. köztitermék, 0,084 mól N-metil-etil-amin és 0,127 mól kálium-karbonát 150 ml metanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 90 percen át forraljuk, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd dekantáljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, 2-propanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 95:5:0,1, illetve 90:10:0,1 térfogatarányú elegyeit használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 6,85 g (54%) mennyiségben (±)-l-[4(2-benztiazolil-amino)-fenil]-2-(etil-metil-amino)-1 -propanont (23. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állítható elő a (±)-l-[4-(2-benztiazolil-amino)-fenil]-2-(dimetil-amino)-l-propanon (24. köztitermék).
c) 0 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 0,05824 mól 24. köztitermék 250 ml metanollal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,0642 mól nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet három órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist dekantálással eltávolítjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. így 45 g mennyiségben (±)-4-(2-benztiazolil-amino)-a-[l(dimetil-amino)-etil]-benzil-alkoholt (25. köztitermék) kapunk.
A. 8. példa
a) A következő reagáltatást nitrogéngáz-atmoszférában végezzük. -70 °C hőmérsékleten 0,492 moíN(4-bróm-fenil)-2-benztiazol-amin 2700 ml tetrahidrofuránnal készült keverékét keveijük, -65 °C hőmérsékleten cseppenként 0,984 mól, hexánnal készült 2,5 M butil-lítium-oldatot hozzáadva. A reakcióelegyet ezután egy órán át keverjük, majd -75 °C hőmérsékleten beadagoljuk 0,492 mól 2-etil-butanál 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 3000 ml 10 t%-os vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. 15 percen át tartó keverést követően a vizes fázist elválasztjuk, majd 1000 ml etilacetáttal extraháljuk. Az elkülönített szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot metil-izobutil-ketonból kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűijük, majd szárítjuk. így 109 g (68%) mennyiségben (± )-4-(2-benztiazolil-amino)-a-( 1 -etilpropil)-benzil-alkoholt (28. köztitermék) kapunk.
b) Nitrogéngázáram alatt 0 °C hőmérsékleten 0,156 mól 28. köztitermék és 0,312 mól trietil-amin 500 ml diklór-metánnal készült keverékéhez keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,314 mól metil-szulfonil-klorid 500 ml diklór-metánnal készült keverékét, majd 0 °C hőmérsékleten a keverést három órán át folytatjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, amikor (± )-4-(2-benztiazolil-amino)-a-( 1 -etil-propil)-benzilalkohol-metán-szulfonát-észtert (26. köztitermék) kapunk.
HU 223 093 Bl
c) 0,0582 mól 28. köztitermékhez hozzáadunk 150 ml toluolt, majd az így kapott heterogén elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ezután cseppenként beadagoljuk 0,0644 mól tionil-klorid 50 ml toluollal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékle- 5 ten két órán át keveijük, és ezután 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szobahőmérsékleten szárítjuk. így 2,5 g mennyiségben (±)-N[4-( 1 -klór-2-etil-butil)-fenil]-2-benztiazol-amin-monohidrokloridot (29. köztitermék) kapunk.
A.9. példa
0,0227 mól, az A.2. példa e) lépésben ismertetett módon előállított (±)-a-(l-etil-propil)-4-[2-(metil-tio)-4-pirimidinil-aminoj-benzil-alkohol 144 ml metanollal készült 15 keverékét szobahőmérsékleten két napon át 7,2 g Raneynikkel mint katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután 1 mólekvivalens hidrogéngáz felvételre került, a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével kiszűrjük, metanollal mossuk és a szűrletet bepárol- 20 juk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kivált terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,02 g (17%) mennyiségben (±)-a-(l-etil-propil)-4-(4-pirimidinil-amino)-benzil-alkoholt (27. köztitermék) kapunk.
A. 10. példa
a) 0 °C hőmérsékleten 40 ml tionil-kloridhoz hozzáadunk 0,009 mól 130. vegyületet, majd az így kapott ke10 veréket 0 °C hőmérsékleten 90 percen át keveijük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, amikor 3,5 g mennyiségben N-[4-[2-(dimetil-amino)-l-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-l-propenil]-fenil]-2-benztiazol-amint (56. köztitermék) kapunk.
b) A későbbiekben ismertetésre kerülő B.12. példában ismertetett módszerhez hasonló módon N-[4-[2-etill-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-l-butenil]-fenil]-2-benztiazol-amin (57. köztitermék) állítható elő.
A következőkben felsorolásra kerülő köztitermékek - amelyek mindegyike racém elegy, kivéve az 55. köztiterméket, amely nem tartalmaz királis szénatomot - a fentiekben ismertetett módszerek bármelyikével előállíthatok.
1. táblázat (XII) általános képletű vegyületek
Köztitermek száma Az előállított példa száma Rw Ky Rz
30. A.l.b) C(=S)-NH2 H 1-H-imidazol-l-il CH(C2H5)2
31. A.3.b) 2-benztiazolil H Cl CH(CH3)-N(CH3)2
32. A.3.b) 4-pirimidinil H Cl CH(C2H5)2
33. A.3.b) 2-kinoxalinil H Cl CH(C2H5)2
34. A.4.b) 2-benztiazolil ch3 OH CH(CH3)-N(CH3)2
35. A.6.b) 2-kinolinil H OH CH(C2Hs)2
36. A.6.b) 4-fenil-4-kinazolinil H OH CH(C2H5)2
37. A.6.b) 2-kinoxalinil H OH CH(C2H5)2
38. A.6.b) 2-pirimidmil H OH CH(C2Hs)2
39. A.7.c) 2-benztiazolil H OH (XIII) képletű csoport
40. A.7.C) 2-benztiazolil H OH (XIV) képletű csoport
41. A.7.c) 2-benztiazolil H OH (XV) képletű csoport
42. A.8.c) 2-benztiazolil H O-SO2-CH3 CH(CH3)-N(C2H5)2
43. A.8.C) 2-benztiazolil H lH-imidazol-l-il O CH3 II 1 H.C-S-O CHrCHII 0
44. A.8.c) 2-benztiazolil H O-SO2-CH3 CH(CH3)-N(CH3)2
45. A.9. 4-pirimidinil H OH CH(C2H5)2
46. A.7.c) 2-benztiazolil H OH (XVI) képletű csoport
47. A.6.b) 2-metil-tio-4-pirimidinil H OH CH(C2H5)2
48. A.8.c) 6-metil-3-piridazinil H O-SO2-CH3 CH(C2H5)2
49. A.6.b) 6-metil-3-piridazinil H OH CH(C2H5)2
HU 223 093 Bl
1. táblázat (folytatás)
Köztitermék száma Az előállított példa száma Rw Rx Ky Rz
50. A.6.b) (XVII) képletű csoport H OH CH(C2H5)2
51. A.3.b) 2-pirazinil H Cl CH(C2H5)2
52. A.6.b) (XVIII) képletű csoport H OH CH(C2H5)2
53. A.4.c) 2-benztiazolil H OH (XIX) képletű csoport
54. A.3.b) (XVIII) képletű csoport H Cl CH(C2H5)2
55. A.6.a) 2-benztiazolil =0* CH(C2H5)2
*=R, és Ry együttes jelentése
B) Végtermékek előállítása
B.L példa
0,0125 mól 9. köztitermék, 0,0584 mól lH-imidazol és 0,0586 mól kálium-karbonát 300 ml metanollal készült keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot felvesszük víz és diklórmetán elegyével. A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 96,5:3,5:0,2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanon és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűijük, majd szárítjuk. így 1,65 g (28%) mennyiségben N-[4(1 H-imidazol-1 -il-metil)-fenil] -2-benztiazol-amint (24. vegyület) kapunk.
B.2. példa
Nitrogéngázáram alatt 5 °C hőmérsékleten 0,00732 mól 7. köztitermék tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 4,8 g trifenil-foszfint és 0,018 mól lH-l,2,4-triazolt, majd ezt követően 2,88 ml dietil-azodikarboxilát tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, majd egy éjszakán át keveijük. Ezután vizet adagolunk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 3 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot elválasztjuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 96:4:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, így 1 g (49%) mennyiségben (±)-N-[4-[2-(dimetil-amino)-2-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-fenil]2-benztiazol-amint (38. vegyület) kapunk.
B.3. példa
a) 0,1665 mól 19b. köztitermék és 0,2 mól 2-aminotiofenol 500 ml tetrahidrofuránnal készült keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd dekantálást végzünk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 97,5:2,5:0,1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-butanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűijük, majd szárítjuk. így 31,2 g (49,6%) mennyiségben (±)-N-[4[ 2-éti 1 -1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-buti 1] -feniI]-2-benztiazol-amint (25. vegyület) kapunk.
b) 0,0265 mól 25. vegyületet királis oszlopkromatografálásnak vetjük alá tisztítás céljából, Chiralcel OJ márkanevű stacioner fázist, illetve eluálószerként hexán és etanol 50:50 térfogatarányú elegyét használva. A kivált terméket tartalmazó két frakciót elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az 1. frakciót 2-propanolból kristályosítunk. A képződött csapadékot kiszűrjük, 2-propanollal mossuk és szárítjuk. így 2 g (20%) mennyiségben (A)-N-[4-[2-etil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butil]-fenil]-2-benztiazol-amint (33. vegyület) kapunk.
A 2. frakciót 2-propanolból kristályosítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 1,9 g (19%) mennyiségben (B)-N-[4-[2-etil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butil]-fenil]-2-benztiazol-amint (34. vegyület) kapunk. A kristályosított 2. frakció megfelelő szűrletét bepároljuk, majd a maradék egy részét feloldjuk 2-propanolban, ezután 2:3 tömegarányú (E)-2-buténdikarbonsav-sót állítunk elő. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3 g mennyiségben a (B)-N-[4[2-etil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butil]-fenil]-2-benztiazol-amin 2:3 arányú (E)-2-buténdikarbonsav-sóját (35. vegyület) kapjuk.
c) 0 °C hőmérsékleten 0,0106 mól 25. vegyület 35 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,0127 mól 2-metil-2-propanol-kálium-sót, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C hőmér15
HU 223 093 Bl sékleten 10 percen át keverjük. Ezután lassan beadagoljuk 0,0127 mól jód-metán 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 98,5:1,5:0,1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-butanon és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűijük, majd szárítjuk. A maradékot 2-butanonból átkristályosítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 1,5 g (36%) mennyiségben (±)-N-[4-[2-etil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butil]-fenil]-N-metil-2-benztiazol-amint (32. vegyület) kapunk.
B.4. példa
a) Szobahőmérsékleten 0,0637 mól 2-amino-tiofenol 115 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 6,35 ml 20 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk, és ezután beadagolunk 0,0637 mól, a 19a. köztitermékkel azonos módon előállítható (±)-β-[4[[bisz(metil-tio)-metilén]-amino]-fenil]-N,N,a-trimetil-lH-imidazol-l-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet 110 °C hőmérsékleten egy éjszakán át keveijük, majd jégre öntjük, és a jeges elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd 3 N vizes sósavoldattal mossuk. A vizes fázist ezután tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás szeparálásnak vetjük alá, gradienseluálást végezve diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 97:3:0,1 és 90:10:0,1 közötti térfogatarányú elegyeivel. Két tiszta frakciót (FI. és F2. frakciók) különíthetünk el, melyekből az oldószert elpárologtatjuk. Az FI. frakciót 2-propanonból kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. A maradékot felvesszük 10 t%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd a kapott oldatot szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. így 1,12 g (5%) mennyiségben (±)-(A)-N-[4-[2(dimetil-amino)-1 -(1 H-imidazol-1 -il)-propil]-fenil]2-benztiazol-amint (1. vegyület) kapunk. Az F2. frakciót 2-propanonból kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűijük, majd szárítjuk, a maradékot pedig 2-propanonból átkristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,9 g (4%) mennyiségben (±)-(B)N - [4-[2-(dimetil-amino)-1 -(1 H-imidazol-1 - i l)-propi 1 ] fenil]-2-benztiazol-amint (2. vegyület) kapunk.
b) 0,021 mól 2. vegyületet nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, stacioner fázisként Chiralpack AS márkanevű anyagot használva, illetve gradienseluálást végezve hexán és etanol 87:13 és 70:30 közötti térfogatarányú elegyeivel. A tiszta frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk.
Az 1. frakciót diizopropil-éterrel felvesszük. A kivált csapadékot kiszűijük, majd szárítjuk. így 2,54 g (32%) mm (Β 1 )-N-[4-[2-(dimetil-amino)-l -(1 H-imidazol-1 il)-propil]-fenil]-2-benztiazol-amint (3. vegyület) kapunk. A 2. frakciót dietil-éterrel felvesszük, majd a kivált csapadékot kiszűijük, majd szárítjuk. így 2,41 g (30,3%) mennyiségben (B2)-N-[4-[2-(dimetil-amino)1 -(1 H-imidazol-1 -il)-propil]-fenil]-2-benztiazol-amint (4. vegyület) kapunk.
B.5. példa
a) 60 °C hőmérsékleten 0,0612 mól 21. köztitermék 250 ml tetrahidrofuránnal készült keverékéhez hozzáadunk 0,122 mól l,l’-karbonil-bisz-lH-imidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük, és ezután vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumot elválasztása után szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 99,25:0,75:0,1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradék 2 g tömegű részét átkristályosítjuk metanol, 2-propanon és diizopropil-éter elegyéből. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,6 g (40%) mennyiségben (±)metil-2- [[4-[ 1 -(1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-fenil]-amino]-3-piridinkarbonsav-metil-észtert (52. vegyület) kapunk.
b) Nitrogéngázáramban 0 °C hőmérsékleten 100 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk kis adagokban 0,0242 mól lítium-alumínium-hidridet, majd 0 °C hőmérsékleten cseppenként beadagoljuk 0,022 mól 52. vegyület 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 7 órán át keveqük, majd 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, etil-acetát és víz elegyével hidrolizáljuk, végül Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük. Az oldószer elpárologtatósa után 6,5 g (93%) mennyiségben (±)-2-[[4-[l(1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-fenil]-amino]-3-piridin-metanolt (54. vegyület) kapunk.
c) 0,02 mól 54. vegyület és 65 g mangán(IV)-oxid 200 ml diklór-metánnal készült keverékét szobahőmérsékleten 16 órán át keveqük, majd Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szüljük, és az oldószert elpárologtatjuk. így 5,2 g (81%) mennyiségben (±)-2[[4-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil]-fenil]-amino]3-piridin-karboxaldehidet (55. vegyület) kapunk.
B. 6. példa
0,0123 mól 16. köztitermék 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,0123 mól 2fenoxi-l,3-benzoxazolt, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékleten 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, és ezt követően egy éjszakán át ugyanilyen körülmények között forralást végzünk. Ezután a reakcióelegyhez etil-acetátot adagolunk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumot elválasztása után vízzel mossuk, szárítjuk, szűr16
HU 223 093 Bl jük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán, 2-propanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 90:10:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,04 g (49,5%) mennyiségben N-[4-[2-etil-l(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butil]-fenil]-2-benzoxazol-amint (56. vegyület) kapunk.
B. 7. példa
0,0123 mól 2. köztitermék 1,08 ml l-klór-2-propanol és 20 ml etanol elegyével készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben három órán át forraljuk, majd lehűtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük diklór-metánnal, majd az így kapott oldatot először 10 t%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztása után szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanon és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, amikor 3,08 g (80%) mennyiségben (±)-N[4-[l-(lH-imidazol- l-il)-2-metil-propil]-fenil]-4-metil2-tiazol-amint (50. vegyület) kapunk.
B.8. példa
0,0269 mól 2. köztitermék és 0,035 mól 2-bróm-l,ldietoxi-etán 11,8 ml 3 N vizes sósavoldat és 200 ml etanol elegyével készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot felvesszük diklór-metán és 10 t%-os vizes kálium-karbonát-oldat elegyével, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. A szerves fázist elválasztása után vízzel, majd 10 t%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 96:4:0,2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanon és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk, amikor 0,9 g (11%) mennyiségben (±)-N-[4-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil]-fenil]-2-tiazol-amint (51. vegyület) kapunk.
B. 9. példa
0,0155 mól 113. vegyület 35 ml l-metil-2-pirrolidinonnal készült oldatához hozzáadunk 0,0309 mól metán-imid-amid-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben két órán át forraljuk, és ezután lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztása után szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A 28,4 g tömegű maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 96:4:0,1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, így 1,66 g mennyiségben (±)-N2-[4-[2-etil-l-(lHl,2,4-triazol-l-il)-butil]-fenil]-tiazolo[5,4-d]pirimidin2,7-diamint (117. vegyület) kapunk.
B.10. példa
0,0089 mól 43. köztitermék és 0,0445 mól, metanollal készült 30 t%-os nátrium-metilát-oldat 80 ml metanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 15 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet nátrium-kloriddal telítjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot elválasztása után szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A 3,3 g tömegű maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 95:5:0,2 térfogatarányú elegyét, illetve 15-40 pm szemcseméretű töltetet használva. Két tiszta frakció különíthető el, ezeket külön-külön bepároljuk. Az 1. frakciót 2-butanon és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, így 0,6 g mennyiségben (A)-N-[4-[l-(lH-imidazol-lil)-3-metoxi-2-metil-propil]-fenil]-2-benztiazol-amint (86. vegyület) kapunk.
B.ll. példa
Nitrogéngázáram alatt -4 °C hőmérsékleten 0,009 mól 56. köztitermék 100 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk kis adagokban 0,009 mól nátriumciano-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet egy órán át keveijük, ezután pedig 10 t%-os vizes kálium-karbonát-oldat és jég elegyébe öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves extraktumot elkülönítése után szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 95,5:4,5:0,2 és 93:7:0,3 közötti térfogatarányú elegyeit, illetve 15-40 pm szemcseméretű töltetet használva. Két tiszta frakciót különíthetünk el, ezeket külön-külön bepároljuk. A maradékot 2-butanonból kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, így 0,61 g (18%) mennyiségben (B)-N-[4-[2-(dimetilamino)-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-propil]-fenil]2-benztiazol-amint (109. vegyület) kapunk.
B.12. példa
0,039 mól 126. vegyület 159 ml ecetsavval készült keverékéhez hozzáadunk 0,156 mól ón(II)-kloridot és 0,562 mól 12 N vizes sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben egy éjszakán át forraljuk, és ezután jégre öntjük. A kapott vizes elegyet tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítése után Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük, szárítjuk, ismét szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammóniumhidroxid-oldat 97,5:2,5:0,2 térfogatarányú elegyét, il17
HU 223 093 Bl letve 15-40 gm szemcseméretű töltetet használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanon és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,19 g (8%) mennyiségben (± )-N-[4- [2-etil-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-butil]-fenil]-2-benztiazol-amint (110. vegyület) kapunk.
B.13. példa ml forrásban lévő etil-acetátban feloldunk 0,053 mól 34. vegyületet, majd keverés közben az oldathoz cseppenként hozzáadunk 2,5 ml 85 t%-os foszforsavat. Olajos csapadék válik ki. A felülúszót dekantálással eltávolítjuk, majd 20 ml 2-propanont öntünk a visszamaradt olajra. Az így kapott keveréket intenzíven keveijük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így 3,0 g (82%) mennyiségben a (B)-N-[4-[2-etil-l-(lH1,2,4-triazol-1 -il)-butil]-fenil]-2-benztiazol-amin-monohidrát 1:3 arányú foszfátsóját (87. vegyület) kapjuk.
B.14. példa
0,156 mól 26. köztitermék, 0,313 mól lH-l,2,4-triazol és 0,313 mól kálium-karbonát 800 ml acetonitrillel készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 12 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük diklór-metán és víz elegyével. A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk, szüljük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 98:2:0,1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűijük, majd szárítjuk. így 16,8 g (26%) mennyiségben (±)-N-[4-[2-etil-l-(lH-l ,2,4-triazol-1 -il)-butil]-fenil]-2-benztiazol-amint (25. vegyület) kapunk.
B.15. példa
Nitrogéngázáram alatt -70 °C hőmérsékleten 0,0607 mól 1-metil-lH-imidazol 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,0607 mól 1,6 M n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután cseppenként beadagoljuk 0,0243 mól 24. köztitermék 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet keverjük, ezt követően pedig víz és ammónium-klorid elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklórmetán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 98:2:0,2 térfogatarányú elegyét használva. Két tiszta frakciót különítünk el, majd ezeket külön-külön bepároljuk. A maradékot dietil-éter és metil-etil-keton elegyéből kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűijük, majd szárítjuk. így egyrészt 2,4 g (24%) mennyiségben (A)-a-[4-(2-benztiazolil-amino)-fenil]-a-[l-(dimetilamino)-etil]-l-metil-lH-imidazol-2-metanolt (127. vegyület), másrészt 0,66 g (6%) mennyiségben (B)-a-[4(2-benztiazolil-amino)-fenil]-a-[l-(dimetil-amino)-etil]-l-metil-lH-imidazol-2-metanolt (128. vegyület) kapunk.
B.16. példa
A B.15. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő az (A)-a-[4-(2-benztiazolil-amino)-fenil]-a-[ 1 -(dimetil-amino)-etil]-1 -metil-1 H-imidazol-5-metanol (130. vegyület), azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez a 24. köztitermék adagolását megelőzően klór-trietil-szilánt (az 1-metil-lH-imidazollal ekvimoláris mennyiségben) adagolunk.
B.17. példa
0,045 mól amino-propán-dinitril 100 ml l-metil-2-pirrolidinonnal készült oldatához hozzáadjuk 0,0409 mól 19b. köztitermék 40 ml l-metil-2-pirrolidinonnal készült keverékét cseppenként, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keveijük, és ezután vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumot elválasztása után szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 97:3:0,1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot metil-etil-keton és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűijük és szárítjuk. így 0,96 g mennyiségben (± )-5-amino-2-[[4-[2-etil- 1 -(1 Η-1,2,4triazol-l-il)-butil]-fenil]-amino-4-tiazol-karbonilrilt (113. vegyület) kapunk.
A 2-7. táblázatokban a fenti példákban ismertetett módon előállított (I) általános képletű vegyületeket soroljuk fel.
2. táblázat (I-c) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma R2 R3 R9a Fizikai állandók
1. B.4.a) CH(CH3)N(CH3)2 H H (±)-(A)
2. B.4.a) vagy B.5.a) CH(CH3)N(CH3)2 H H (±)-(B)
3. B.4.b) CH(CH3)N(CH3)2 H H (Bl)
4. B.4.b) CH(CH3)N(CH3)2 H H (B2)
HU 223 093 Bl
2. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa száma R2 R3 R9a Fizikai állandók
5. B.5.a) 3-fluor-fenil H H (±)
6. B.5.a) CHj H H (±)
7. B.5.a) fenil H H (±)
8. B.5.a) ciklohexil H H (±)
9. B.5.a) 4-fluor-fenil H H (±)
10. B.5.a) CH(CH3)N(CH3)(C2H5) H H (±)
11. B.5.a) CH(CH3)COOC2H5 H H (±)
12. B.5.a) CH(C2H5)N(CH3)2 H H (±)-(A)
13. B.5.a) CH(C2H5)N(CH3)2 H H (±)-(B)
14. B.5.a) CH(CH3)O-fenil H H (±)-(A)
15. B.5.a) C(CH3)2N(CH3)2 H H (±)
16. B.3.a) vagy B.4.a) CH(CH3)2 H H (±)
17. B.4.a) CH(C2H5)2 H 6-OCH3 (±)
18. B.4.a) CH(C2H5)2 H H (±)
19. B.3.c) CH(CH3)N(CH3)2 ch3 H (±)-(B)
20. B.3.a)+b) CH(CH3)N(CH3)2 H 6-OC2H5 (±)-(A)
21. B.3.a)+b) CH(CH3)N(CH3)2 H 5-CF3 (±)-(B)
22. B.3.a)+b) CH(CH3)NCCH3)2 H 5-CF3 (±)-(A)
24. B.l H H H -
59. B.13 CH(CH3)N(CH3)2 H H (Bl)/HBr (1:2)/ H2O(1:1)
60. B.13 CH(C2H5)2 H H HBr(l:2)/H2O (1:1)
61. B.3.a) CH(CH3)N(CH3)2 H 6-OC2H5 (B)
62. B.3.b) C(CH3)2N(CH3)2 H H (A)
63. B.3.b) C(CH3)2N(CH3)2 H H (B)
64. B.5.a) CH(CH3)N(CH3)(CH2-é) H H (A)
65. B.5.a) /Λ VJ*-?- H H (B)
66. B.3.a) CH(CH3)N(CH3)2 H 6-F (A)
67. B.3.a) CH(CH3)N(CH3)2 H 6-CH3 (B)
68. B.3.a) CH(CH3)N(CH3)2 H 6-F (B)
69. B.3.a) CH(CH3)N(CH3)2 H 6-CH3 (A)
70. B.5.a) < N—CH— Ah, H H (A)
71. B.5.b) CH(CH3)CH2OH H H (A+B)
72. B.5.a) /—\ Q N—CH— H H (A)
HU 223 093 Bl
2. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa száma R2 R3 R9a Fizikai állandók
73. B.3.a) CH(CH3)N(CH3)2 H 6-OCH3 (A)
74. B.3.a) CH(CH3)N(CH3)2 H 6-C1 (A)
75. B.3.a) CH(CH3)N(CH3)2 H 6-OCH3 (B)
76. B.14 CH(CH3)N(C2H5)2 H H (A)
77. B.3.a) CH(CH3)N(CH3)2 H 6-C1 (B)
78. B.3.b) CH(C2H5)N(CH3)2 H H (Bl); olvadáspont: 236 °C
79. B.3.b) CH(C2H5)N(CH3)2 H H (B2)
80. B.5.a) CH,—N n—ch— CH, H H (A)
81. B.5.a) Γ\ CH,—Ν N—CH— v_y i CH, H H (B)
82. B.5.b) CHj H H (A)
83. B.5.b) ?· <r H H (B)
84. B.5.a) HjC CH, A cr H H (A)
85. B.5.a) HjCZ CH, N cr H H (B)
86. B.10 CH(CH3)CH2OCH3 H H (A)
3. táblázat (I-d) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma R2 R3 R9a R9b Fizikai állandók
25. B.3.a); vagy B.4.a) CH(C2H5)2 H H H (±)
26. B.4.a) CH(CH3)N(CH3)2 H H H (±)-(A)
27. B.4.a) CH(CH3)N(CH3)2 H H H (±)-(B)
HU 223 093 Bl
3. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa száma R2 R3 R9a R9b Fizikai állandók
28. B.4.b) CH(CH3)N(CH3)2 H H H (Bl)
29. B.4.b) CH(CH3)N(CH3)2 H H H (B2)
30. B.4.a) CH(C2H5)2 H 5-OCH3 6-OCH3 (±)
31. B.4.a) CH(C2H5)2 H 6-OCH3 H (±)
32. B.3.c) CH(C2H5)2 ch3 H H (±)
33. B.3.b) CH(C2H5)2 H H H (A)
34. B.3.b) CH(C2Hs)2 H H H (B); olvadáspont: 138 °C
35. B.3.b) CH(C2H5)2 H H H (B); (E)-2-buténdioát (2:3)
36. B.3.a) 4-fluor-fenil H H H (±)
37. B.3.a) CH(CH3)2 H H H (±)
38. B.2 C(CH3)2N(CH3)2 H H H (±)
39. B.2 H H H H -
40. B.l ciklohexil H H H (±)
41. B.l ch3 H H H (±)
42. B.l 3-fluor-fenil H H H (±)
43. B.l fenil H H H (±)
87. B.13 CH(C2H5)2 H H H (B); hidrát(l: 1) foszfát (1:3)
4. táblázat (I-e) általános képletű vegyület
Vegyület száma Példa száma R2 Fizikai állandók
44. B.5.a) CH(C2H5)2 ca (±)
45. B.4.a) CH(CH3)2 Cn 1 H (±); olvadáspont: 228,7 °C
46. B.5.a) CH(C2H5)2 ca (±)
47. B.5.a) CH(CH3)2 ca (±); olvadáspont: 173,6 °C
48. B.6 H «,α olvadáspont: >300°C
HU 223 093 Bl
4. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa száma R2 Fizikai állandók
49. B.7 CH(CH3)2 (±); olvadáspont: 205,4 °C
50. B.7 CH(CH3)2 (±); olvadáspont : 174,7 °C
51. B.8 CH(CH3)2 (±); olvadáspont: 150,9 °C
52. B.5.a) CH(CH3)2 Ct 0^*0 (±)
53. B.5.a) CH(CH3)2 0 (±); olvadáspont: 188,5 °C
54. B.5.b) CH(CH3)2 HO (±)
55. B.5.C) CH(CH3)2 a H^O (±)
88. B.5.a) CH(C2H5)2 jCQ
89. B.l CH(C2Hs)2
HU 223 093 Bl
4. táblázat (folytatás)
1 Vegyület száma Példa száma R2 o \\ Fizikai állandók
90. B.5.a) CH(C2H5)2 Ό' nitrát (1:1)
91. B.3.b) CH(C2H5)2 CQ- (A); olvadáspont: 145 °C
92. B.3.b) CH(C2Hs)2 CO- (B); olvadáspont: 170 °C
93. B.5.a) CH(C2H5)2 olvadáspont: 212 °C
94. B,5.a) CH(C2H5)2 αΆ
95. B.5.a) CH(C2Hs)2 aJ
96. B.5.a) CH(C2Hs)2 AAs-'®5
97. B.5.a) CH(C2H5)2 xr
98. B.5.a) CH(C2Hs)2 H HC1(1:2)
99. B.5.a) CH(C2Hs)2 X)
HU 223 093 Bl
4. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa száma R2 Fizikai állandók
A %_
100. B.5.a) CH(C2H5)2 lí^^f 0
101. B.17 CH(C2H5)2 n ZS
A> ^NH;
5. táblázat (I-f) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma o. R2 Hét Fizikai állandók
56. B.6 Ολ CH(C2H5)2 J (±)
57. B.l Oa H /-? 1
58. B.2 CH(C2H5)2 /=? “Ν J NS=J (±)
102. B.l CH(C2H5)2 Π z 1
103. B.l CH(C2H5)2 /=N -ÍJ
104. B.l no CH(C2H5)2 -N J
HU 223 093 Bl
5. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa száma A^^ R2 Hét Fizikai állandók
105. B.2 CH(C2H5)2 /=N -N. J
106. B.2 CH(C2H5)2 -N J
107. B.2 XX) CH(C2H5)2 /=N Ν=*
108. B.ll Οςτ CH(CH3)N(CHs)2 /N=\ V-CH, (A)
109. B.ll Ολ CH(CH3)N(CH3)2 Nss\ (B)
110. B.12 ΟΛ CH(C2Hs)2 /=\ γ-™, (±)
111. B.7 xf CH(C2H5)2
112. B.2 Γ^Ν AnA.sx“> CH(C2H5)2 /=N -N J
113. B.17 λΧ CH(C2H5)2 z=N -N J Ν=* (±)
HU 223 093 Bl
5. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa száma R2 Hct Fizikai állandók
A \\_
114. B.14 fx CH(C2H5)2 N=
115. B.l & CH(C2H5)2 /-*} “N. J NsJ
116. B.l ii n.. CH(C2Hs)2 -N J
117. B.9 NH ’v 2 u CH(C2H5)2 /=? -N J N=* (±)
6. táblázat (I-g) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma R1 R4 R9a R9b Fizikai állandók
118. B.3.a) H H OCH3 och3 (A)
119. B.3.a) H H 0CH3 och3 (B)
120. B.3.a) H H CHj ch3 (A)
121. B.3.a) H H CHj ch3 (B)
122. B.5.a) CH3 H H H -
123. B.l H 4-fenil H H (A)/HC1 (1:2)/H2O(1:2)
124. B.l H 4-CHj H H (A)
125. B.14 H 2-CHj H H (A)
7. táblázat (I-h) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma R2 Hét Fizikai állandók
126. B.15 CH(C2H5)2 ry (±)
127. B.15 CH(CH3)N(CH5)2 ry ΝγΝ-€Η3 (A)
HU 223 093 Bl
7. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa száma R2 Hét Fizikai állandók
128. B.15 CH(CH3)N(CH5)2 r=\ ΝγΝ~ΧΗ, (B)
129. B.16 CH(C2H5)2 /N“\ V^CH,
130. B.16 CH(CH3)N(CHj)2 z“\ (A)
131. B.15 CH(CH3)N(CH5)2 q (A)
A 8. táblázatban felsoroljuk a fenti példákban ismer- 30 tetett módon előállított vegyületek elemzési eredményeit szén, hidrogén és nitrogén vonatkozásában.
8. táblázat
Vegyület száma Szén Hidrogén Nitrogén
talált számított talált számított talált számított
5. 68,85 68,98 4,64 4,28 13,43 13,99
7. 70,09 72,23 4,54 4,74 14,21 14,65
8. 69,45 71,10 6,14 6,23 14,33 14,42
9. 68,43 68,98 4,42 4,28 13,64 13,99
10. 67,35 67,49 6,51 6,44 17,57 17,89
11. 63,89 65,00 5,34 5,45 13,50 13,78
12. 67,46 67,49 6,21 6,44 17,87 17,89
13. 67,70 67,49 6,56 6,44 18,16 17,89
14. 68,66 70,40 5,18 5,20 12,77 13,14
16. 69,13 68,94 5,52 5,78 15,77 16,08
19. 67,64 67,49 6,52 6,44 18,10 17,89
21. 59,26 59,31 5,13 4,98 15,42 15,72
22. 59,12 59,31 5,07 4,98 15,50 15,72
25. 66,72 66,81 6,11 6,14 18,50 18,55
28. 63,08 63,47 6,04 5,86 21,92 22,20
29. 62,56 63,47 6,04 5,86 21,53 22,20
HU 223 093 Bl
8. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Szén Hidrogén Nitrogén
talált számított talált számított talált számított
30. 62,60 63,13 6,10 6,22 15,25 16,01
31. 64,89 64,84 6,11 6,18 16,77 17,18
27. 62,85 63,47 5,68 5,86 21,86 22,20
33. 66,64 66,81 6,32 6,14 18,37 18,55
34. 67,47 66,81 6,18 6,14 17,87 18,55
35. 58,31 58,79 5,04 5,30 12,37 12,70
38. 64,23 64,26 6,01 6,16 21,46 21,41
39. 61,01 62,52 4,31 4,26 22,04 22,78
40. 66,82 67,84 5,81 5,95 17,80 17,98
41. 62,31 63,53 4,62 4,70 21,25 21,79
43. 69,00 68,91 4,42 4,47 18,44 18,26
47. 69,79 72,27 6,19 6,06 16,15 16,85
51. 64,30 64,40 6,07 6,08 18,67 18,78
57. 62,65 62,52 4,35 4,26 22,56 22,78
C) Farmakológiai példák
C.l. példa
Retinkarbonsav (RA) metabolizmusának inhibitálása
A szakirodalomból jól ismert módon törzstenyészetként MCF-7 humán mellráksejteket tenyésztünk. A kísérletek megkezdése előtt egy nappal a törzstenyészethez RA-t adunk az RA-metabolizmus stimulálása céljából. A kísérlet megkezdésekor szubsztrátumként 3HRA-t tartalmazó szövettenyészetben sejtszuszpenziókat inkubálunk. Az inkubációs reakcióelegyekhez különböző koncentrációkban adjuk hozzá a kiindulási vegyületeket, 1 t%-os dimetil-szulfoxiddal készült oldat formájában, majd az inkubálás befejezése után a nem metabolizált RA-t elkülönítjük poláros metabolitjaitól. A poláros 3H-jelzett metabolitokat tartalmazó frakciót elkülönítjük, majd szcintillációs számlálóban számlálásnak vetjük alá. Mindegyik kísérletsorozat esetén párhuzamosan egy kontrolltenyésztést, illetve egy vaktenyésztést végzünk. A vizsgált vegyületek, azaz az 1-4., 8., 10., 16-18., 24., 25., 27., 29-31., 33., 34., 35., 37., 40., 44-47., 49-51., 53., 56. és 58. vegyületek esetében az IC50-érték minden egyes esetben kisebb, mint 1·10“8 M, mimellett a IC5()-értéket úgy definiáljuk, mint a kontrolihoz képest a metabolitok mennyiségét 50%-kal csökkenteni képes koncentrációt.
C.2. példa
Petefészek-eltávolításnak alávetett patkányoknál vaginális keratinizációs teszt Petefészek-eltávolításnak alávetett patkányoknak szubkután injektálással beadunk 100 pg ösztradiolundecilátot tartalmazó, szezámolajjal készült oldatot
0,1 ml/100 testtömeg arányban, ugyanakkor kontrollállatokat csak szezámolajjal kezelünk injektálás útján. A kísérletsorozat első, második és harmadik napján a kísérleti állatoknak naponta egyszer szájon át adjuk be a kísérleti vegyületet, illetve kontrollállatoknak a kísérleti vegyület esetében hasznosított hordozóanyagot, éspedig 200 molekulatömegű polietilénglikolt. Az utolsó kezelés után egy nappal az állatokat leöljük, majd vaginájukat a J. Pharmacol. Exp., Ther., 261(2), 773-779 (1992) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel hisztológiai kiértékelésnek vetjük alá. Aktív dózisként azt a dózist definiáljuk, amelynél a kísérleti patkányok 50%-ánál az ösztradiol-undecilát által kiváltott keratinizációs hatások tökéletes visszaszorításra kerülnek. A 2-5., 8., 15-19., 25., 27-29., 31., 32., 34., 42., 46. és 56. vegyületek mindegyike esetében a legkisebb hatású dózis (angolszász rövidítéssel: LAD) egyenlő vagy kisebb, mint 2,5 mg/kg. Más vizsgált vegyületek esetében ez a LAD nagyobb, mint 2,5 mg/kg.
D) Készítmény-előállítási példák
A következőkben ismertetett készítmények olyan tipikus gyógyászati készítmények, amelyek a találmány értelmében alkalmasak melegvérűek szisztemikus vagy topikális kezelésére.
A következő példákban a,,hatóanyag” kifejezés alatt bármely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját értjük.
D.l. példa - Orális oldatok
1 forrásban lévő tisztított vízben feloldunk 9 g 4hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert, majd az így kapott oldatból 3 literben először 10 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavat,
HU 223 093 Bl majd 20 g hatóanyagot oldunk fel. Az ekkor kapott oldatot egyesítjük az először előállított oldat megmaradt részével, majd az így kapott elegyhez 12 1 1,2,3-propántriolt és 3 1 70 t%-os vizes szorbitoldatot adunk. Ezután 40 g nátrium-szacharinát 0,5 1 vízzel készült oldatát, majd 2 ml málna- és 2 ml egresesszenciát adagolunk. Az így kapott oldatot egyesítjük a korábban előállított oldattal, majd 20 1 végtérfogat beállításához szükséges mennyiségű vizet adagolunk. így olyan, orálisan beadható oldatot kapunk, amely teáskanálnyi (5 ml) térfogatmennyiségében 5 ml hatóanyagot tartalmaz. Az így kapott oldat alkalmas tartályokba tölthető.
D.2. példa - Orális cseppek
60-80 °C hőmérsékleten 0,5 liter 2-hidroxi-propionsav és 1,5 liter polietilénglikol elegyében feloldunk 500 g hatóanyagot, majd az oldatot 30-40 °C hőmérsékletre visszahűtjük, és további 35 liter polietilénglikolt adunk hozzá. A kapott elegyet alaposan keverjük, majd hozzáadjuk 1750 g szacharin-nátriumsó 2,5 liter tisztított vízzel készült oldatát, és még keverés közben 2,5 liter kakaóízt. Ezután 50 liter végtérfogatot állítunk be polietilénglikollal, olyan orális cseppkészítményt kapva, amely milliliterenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot megfelelő tartályokba töltjük.
D.3. példa - Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilíciumdioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot erőteljesen összekeverünk. A kapott keveréket 1000 db megfelelően keményített zselatinkapszulákba töltjük, 20-20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapva.
D.4. példa - Injektálható oldat
0,5 mg hatóanyagot, 50 mg vízmentes glükózt és 0,332 ml tömény vizes sósavoldatot összekeverünk 0,8 ml, injektálásra alkalmas minőségű vízzel. Nátriumhidroxidot adagolunk pH=3,2±0,l érték eléréséig, majd az 1 ml térfogathoz szükséges mennyiségben vizet adunk a keverékhez. Az oldatot sterilizáljuk, majd steril tartályokba töltjük.
D.5. példa - Filmbevonatos tabletták
Tablettamag készítése
100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő keverékét alaposan homogenizáljuk, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon-K 90 márkanevű termék) 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük a keveréket. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel márkanevű termék) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex márkanevű termék). Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd tablettákká sajtoljuk, 10-10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapva 10 000-es darabszámban.
Bevonat g metil-cellulóz (Methocel 60 HG márkanevű termék) 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps márkanevű termék) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adagolunk. 10 g polietilénglikolt megömlesztünk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Az így kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd a kapott elegyhez 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109 márkanevű termék) adunk. Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd a tablettamagokat ezzel az eleggyel bevonat kialakítására alkalmas berendezésben bevonjuk.
D.6. példa - 2 t%-os krém
Kettős falú, futőköpennyel ellátott reaktorba bemérünk 75 mg sztearil-alkoholt, 2 ml cetil-alkoholt, 20 mg szorbitán-monosztearátot és 10 mg izopropil-mirisztátot, majd az így kapott keveréket addig melegítjük, míg az teljes mértékben ömledékké nem alakul át. Ezt az ömledéket ezután hozzáadjuk 70-75 °C hőmérsékletű, tisztított vízből, 200 mg propilénglikolból és 15 mg 60as molekulatömegű poliszorbátból álló, külön elkészített keverékhez, folyadék homogenizálására alkalmas berendezést használva. Az így kapott emulziót ezután folyamatos keverés közben 25 °C hőmérséklet alá hűlni hagyjuk. Ezt követően folyamatos keverés közben az emulzióhoz hozzáadjuk 20 mg hatóanyag, 1 mg 80-as molekulatömegű poliszorbát és tisztított víz oldatát, illetve 2 mg vízmentes nátrium-szulfit tisztított vízzel készült oldatát. Az így kapott krémet alkalmas tubusokba töltjük.
D. 7. példa - 2 t%-os topikális gél
Keverés közben 200 mg hidroxi-propil-p-ciklodextrin tisztított vízzel készült oldatához hozzáadunk 20 mg hatóanyagot, majd ezt követően addig adagolunk vizes sósavoldatot, míg az oldódás teljes nem lesz. Ezután az így kapott elegy pH-értékét nátrium-hidroxiddal 6,0-ra beállítjuk. Az így kapott oldatot ezután keverés közben hozzáadjuk 10 mg karragenin PJ 50 mg propilénglikollal készült szuszpenziójához. Lassú keverés közben a kapott elegyet 50 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd közel 35 °C hőmérsékletre lehűlni hagyjuk, ezután pedig 50 mg 95 térfogat%-os etanolt adunk hozzá. Ezt követően 1 g össztömeg beállításához szükséges mennyiségben tisztított vizet adagolunk, majd a kapott elegyet homogénné keverjük.
D.8. példa - 2 t%-os topikális krém
Keverés közben 200 mg hidroxi-propil-p-ciklodextrin tisztított vízzel készült oldatához hozzáadunk 20 ml hatóanyagot, majd addig adagolunk vizes sósavoldatot, míg az oldódás teljes nem lesz. A kapott elegy pHértékét ezután nátrium-hidroxiddal 6,0-ra beállítjuk, majd keverés közben 50 mg glicerint és 35 mg 60-as móltömegű poliszorbátot adagolunk. Az így kapott keveréket 70 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd hozzáadjuk lassú keverés közben 100 mg ásványolaj, 20 mg sztearil-alkohol, 20 mg cetil-alkohol, 20 mg glicerinmonosztearát és 15 mg 60-as móltömegű poliszorbát 70 °C hőmérsékletű keverékéhez. 25 °C hőmérséklet
HU 223 093 ΒΙ alatti hőmérsékletre való hűtés után 1 g-hoz szükséges mennyiségű tisztított vizet adagolunk, majd a kapott elegyet homogénné keverjük.
D.9. példa - 2 t%-os liposzómaformulázás 2 g mikroszemcsés hatóanyag, 20 g foszfatidil-kolin, 5 g koleszterin és 10 g etanol keverékét 55-60 °C hőmérsékleten keverés közben addig melegítjük, míg tökéletes feloldódás nem lép fel. Ezután beadagoljuk 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észter, 0,02 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észter, 0,15 g dinátrium-edetát és 0,3 g nátrium-klorid tisztított vízzel készült oldatát homogenizálás közben. Végül a végső tömeget 100 gra beállítjuk 0,15 g hidroxi-propil-metil-cellulóz tisztított vízzel készült oldatával, ezt követően pedig addig végzünk keverést, míg a duzzadás teljes nem lesz.

Claims (10)

1. (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek Noxidjai, gyógyászatilag elfogadható addiciós sói és sztereokémiái izomerformái - az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, vagy hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy arilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; arilcsoport; 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal adott esetben szubsztituált pirrolidinilcsoport; vagy olyan 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenst, éspedig 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, ciano-, amino-, mono- és di(l — 4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino, mono- és di(aril)-amino-, aril(1-4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-arilalkil-amino-, pirrolidinil-, piperidinil-, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált piperazinil-, morfolinil-, perhidroazepinil-, karboxil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, mono- és di(l-4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-karbonil-, aril-, aril-oxi- és aril-tio-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, arilcsoport vagy arilcsoporttal szubsztituált, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
Hét jelentése imidazolil-, triazolil-, tetrazolil- és piridinilcsoportok közül megválasztott telítetlen heterociklusos csoport, mimellett mindegyik említett heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva van amino-, merkapto-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-tio- vagy arilcsoporttal;
a (XI) általános képletű csoport piridinil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, kinolinil-, izokinolinil-, purinil-, ftálazinil-, cinnolinil-, kinazolinil- és kinoxalinilcsoportok közül megválasztott, telítetlen mono- vagy biciklusos heterociklusos csoportot jelent, mimellett mindegyik említett telítetlen mono- vagy biciklusos heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva van 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok vagy hidroxil-, nitro-, amino-, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, halogénül-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-tio-, formil-, karboxil-, mono- vagy di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy arilcsoportok közül megválasztott szubsztituenssel; vagy a (XI) általános képletű csoport jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és az utóbbi két általános képletben mindegyik X egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatomot, vagy -NR8, -S(=O) vagy -S-(=O)2 csoportot jelent, és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril- vagy aril-(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-csoport;
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, vagy hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, halogén(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, formil-, karboxi-, mono- vagy di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)amino-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- vagy arilcsoportot jelent;
-R6-R7- jelentése a következő két vegyértékű cso-
portok valamelyike: -CR9=CR9-CR9=CR9- (b-l); -N=CR9-CR9=CR9- (b-2); -CR9=N-CR9=CR9- (b-3); -CR9=CR9-N=CR9- (b-4); -CR9=CR9-CR9=N- (b-5); -CR9=N-N=CR9- (b-6); -CR9=N-CR9=N- (b-7); -CR9=CR9-N=N- (b-8); -N=N-CR9=CR9- (b-9); -N=CR9-N=CR9- (b-10); -N=CR9-CR9=N- (b-11); -CR9=N-N=N- (b-12); -N=CR9-N=N- (b-13); -N=N-CR9=N- (b-14); vagy -N=N-N=CR9- (b-15);
mimellett mindegyik R9 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, vagy hidroxil-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l -6 szénatomot tartalmazó alkil)-, halogén(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, formil-, karboxil-, monovagy di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy arilcsoportot jelent; és „aril” jelentése fenilcsoport vagy 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok vagy hidroxil-, amino-, mono- vagy di(l — 6 szénatomot tartalmazó
HU 223 093 Bl alkil)-amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, halogénül-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, hidroxi(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, formil-, karboxil- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-karbonil-csoport közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport; vagy az említett fenilcsoport két szomszédos szénatomján egyetlen két vegyértékű csoporttal, éspedig 1-12 szénatomot tartalmazó alkándiil- vagy halogén/1-12 szénatomot tartalmazó alkán)diil-csoporttal helyettesített.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy arilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; arilcsoport; vagy olyan 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenst, éspedig 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, ciano-, amino-, mono- és di(l—4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, mono- és di(aril)-amino-, aril(1-4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-arilalkil-amino-, pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil-, morfolinil-, perhidroazepinil-, karboxil-, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, mono- és di(l — 4 szénatomot tartalmazó alkil)amino-karbonil-, aril-, aril-oxi- és aril-tio-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített; a (XI) általános képletű csoport 2-piridinil-, 3-piridazinil-, 4-pirimidinil-, 2-pirazinil-, 2-kinolinil-, 1-izokinolinil-, 3-izokinolinil-, Ι-ftálazinil-, 3-cinnolinil-, 2-kinazolinil-, 4-kinazolinil és 2-kinoxalinilcsoportok közül megválasztott, telítetlen mono- vagy biciklusos heterociklusos csoportot jelent, mimellett mindegyik említett telítetlen mono- vagy biciklusos heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva lehet 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok vagy hidroxil-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, halogén-(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, formil-, karboxil-, mono- vagy di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- vagy arilcsoportok közül megválasztott szubsztituenssel; vagy a (XI) általános képletű csoport jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és az utóbbi két általános képletben
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, vagy hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, halogén(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, formil-, karboxil-, monovagy di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- vagy arilcsoportot jelent.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, vagy hidroxil- vagy
1- 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoporttal adott esetben szubsztituált pirrolidinilcsoport; arilcsoport; vagy olyan 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenst, éspedig hidroxil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, monoés di(l—4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, az alkilrészekben 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-aril-alkil-amino-, (1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-, piperidinil-, 1-4 szénatomot alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált piperazinil-, morfolinil- és aril-oxi-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Hét jelentése piridinil-, triazolil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport;
a (XI) általános képletű csoport formil-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- vagy hidroxi(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-csoporttal adott esetben szubsztituált 2-piridinilcsoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3-piridazinilcsoportot; 2-kinoxalinilcsoportot; 1-izokinolinilcsoportot; 2-kinolinilcsoportot;
2- pirazinilcsoportot; 1-ftálazinilcsoportot; arilcsoporttal adott esetben szubsztituált 4-kinazolinilcsoportot; 2-pirimidinilcsoportot; vagy (1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-tio-csoporttal helyettesített 4-pirimidinilcsoportot jelent; vagy a (XI) általános képletű csoport jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és az utóbbi két általános képletben
X jelentése iminocsoport, vagy oxigén- vagy kénatom;
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy arilcsoportot jelent;
-R6-R7-jelentése a (b-1), (b-2) vagy (b-10) két vegyértékű csoportok valamelyike, mimellett mindegyik R9 egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot, vagy hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol Hét jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy arilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-imidazolilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített 2-imidazolilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített 5-imidazolilcsoport, 1,3,4triazol-l-il-csoport vagy 1,2,4-triazol-l-il-csoport.
i
HU 223 093 Bl
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a (XI) általános képletű csoport jelentése (b) általános képletű csoport, és ebben X jelentése oxigénvagy kénatom és -R6-R7- jelentése (b-1) általános képletű két vegyértékű csoport.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; arilcsoport; vagy mono- vagy di(l—4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- vagy aril-oxi-csoporttal szubsztituált 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következőkben felsoroltak, valamint N-oxidjaik, sztereokémiái izomerformáik vagy gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik:
N-[4-[2-etil-l-(lH-imidazol-l-il)-butil]-fenill-2-benzotiazol-amin;
N-[4-[2-etil-l-(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-butil]-fenil]2-benzoxazol-amin;
N-[4-[2-etil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butil]-fenil]2-benzotiazol-amin;
N-[4-[2-(dimetil-amino)-l-(lH-imidazol-l-il)-propil]fenil]-2-benzotiazol-amin;
N-[4-[2-(dimetil-amino)- 1-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-fenil]-2-benzotiazol-amin;
N-[4-[2-etil-l-(lH-imidazol-l-il)-butil]-fenil]-2-benzoxazol-amin;
N-[4- [2-etil-1 -(1 H-imidazol-1 -il)-butil]-fenil]-6-metoxi-2-benzotiazol-amin;
N-[4-[2-(dimetil-amino)-l-(lH-imidazol-l-il)-2-metilpropil]-fenil]-2-benzotiazol-amin;
N-[4-[2-(dimetil-amino)-2-metil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 il)-propil]-fenil]-2-benzotiazol-amin;
N-[4-[ciklohexil-(l H-imidazol-1 -il)-metil]-fenil] 2-benzotiazol-amin; és
N-[4-[ciklohexil-(l Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-fenil]2-benzotiazol-amin.
8. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként terápiásán hatásos mennyiségben az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, valamint N-oxidjaik, sztereokémiái izomerformáik vagy gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
10. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben W1 jelentése alkalmas kilépőcsoport, célszerűen halogénatom, vagy hidroxil- vagy egy alkil-szulfonil-oxi-csoport - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Hét jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben egy alkalmas bázis és adott esetben trifenil-foszfin és dietil-azo-dikarboxilát, vagy az utóbbi két reagens bármelyikének valamelyik reakcióképes származéka jelenlétében, vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és Hét jelentése az 1. igénypontban megadott - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben a (XI) általános képletű csoport jelentése az 1. igénypontban megadott és W2 jelentése alkalmas kilépőcsoport - N-alkilezünk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, vagy
c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-a-1) általános képletű vegyületek - a képletben R'-R5 és Hét jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R'-R3 és Hét jelentése az 1. igénypontban megadott - valamely (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott és W3 jelentése alkalmas kilépőcsoport - vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben és adott esetben egy sav jelenlétében; vagy
d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-b-1) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, R6, R7 és Hét jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására valamely (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és Hét jelentése az 1. igénypontban megadott - valamely (IX-1) általános képletű vegyülettel - a képletben -R6-R7jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben; vagy
e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-a-2) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, R5 és Hét jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására valamely (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és Hét jelentése az 1. igénypontban megadott - valamely (IX-2) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben; vagy
f) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-b-1) általános képletű vegyületek - a képletben R', R2, R6, R7 és Hét jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására valamely (X) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és Hét jelentése az 1. igénypontban megadott - valamely (IX-1) általános képletű vegyülettel - a képletben -R6-R7jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben egy alkalmas bázis jelenlétében; vagy
g) R1 helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet - amelynél R1 és R2 együtt karbonilcsoportot alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak - valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi valamely reakcióképes származékával reagáltatunk egy alkalmas reagens jelenlétében a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben és adott esetben klór-trietil-szilán jelenlétében, vagy
h) Az R2 helyén (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-(l-12 szénatomot tartalmazó alkil)-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására R2 helyén L-(l-12 szénatomot tartalmazó alkil)-csoportot - ahol L jelentése alkalmas kilépőcsoport - hordozó
HU 223 093 Bl (I) általános képletű vegyületet egy, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-OeM® általános képletű fém-alkoholáttal - a képletben M® jelentése alkalmas fémion, előnyösen Na® - reagáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben; vagy
i) R2 helyén adott esetben szubsztituált 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő (I) általános képletű köztiterméket - amelynél R2 kettős kötéssel kapcsolódik az R2 szubsztituenst hordozó szénatomhoz - redukálunk egy alkalmas redukálószer alkalmazásával egy alkalmas oldószerben, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket egymásba átalakítjuk a funkciós csoportok átalakítására ismert módszerek valamelyikével, továbbá kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet terá5 piásan hatékony, nem mérgező savaddíciós sóvá alakítunk savval végzett kezeléssel, vagy terápiásán hatékony, nem mérgező, bázisos addíciós sóvá alakítunk bázissal végzett kezeléssel, vagy egy savaddíciós sóból a szabad bázist lúgos kezeléssel felszabadítjuk, vagy egy
10 bázisos addíciós sóból a szabad savat savas kezeléssel felszabadítjuk, és kívánt esetben sztereokémiái izomerformát vagy N-oxidot állítunk elő.
HU9902138A 1996-06-27 1997-06-19 N-[4-(heteroaril-metil)-fenil]-heteroaril-amin-származékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU223093B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201781 1996-06-27
PCT/EP1997/003248 WO1997049704A1 (en) 1996-06-27 1997-06-19 N-[4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9902138A2 HUP9902138A2 (hu) 1999-10-28
HUP9902138A3 HUP9902138A3 (en) 2001-10-29
HU223093B1 true HU223093B1 (hu) 2004-03-29

Family

ID=8224119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902138A HU223093B1 (hu) 1996-06-27 1997-06-19 N-[4-(heteroaril-metil)-fenil]-heteroaril-amin-származékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (33)

Country Link
US (5) US6124330A (hu)
EP (1) EP0907650B1 (hu)
JP (1) JP3404749B2 (hu)
KR (1) KR100365312B1 (hu)
CN (1) CN1102593C (hu)
AR (1) AR007626A1 (hu)
AT (1) ATE229019T1 (hu)
AU (1) AU711575B2 (hu)
BG (1) BG63545B1 (hu)
BR (1) BR9710002A (hu)
CA (1) CA2258165C (hu)
CZ (1) CZ297769B6 (hu)
DE (1) DE69717627T2 (hu)
DK (1) DK0907650T3 (hu)
EE (1) EE03688B1 (hu)
ES (1) ES2188957T3 (hu)
HK (1) HK1018458A1 (hu)
HU (1) HU223093B1 (hu)
ID (1) ID17275A (hu)
IL (1) IL127740A (hu)
MY (1) MY116917A (hu)
NO (1) NO312102B1 (hu)
NZ (1) NZ333382A (hu)
PL (1) PL201704B1 (hu)
PT (1) PT907650E (hu)
RU (1) RU2190611C2 (hu)
SI (1) SI0907650T1 (hu)
SK (1) SK282769B6 (hu)
TR (1) TR199802709T2 (hu)
TW (1) TW490464B (hu)
UA (1) UA53649C2 (hu)
WO (1) WO1997049704A1 (hu)
ZA (1) ZA975698B (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69717627T2 (de) 1996-06-27 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv N-4-(heteroarylmethyl)phenyl-heteroarylaminderivate
SI1037880T1 (en) * 1997-12-11 2004-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Retinoic acid mimetic anilides
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
DE19951701A1 (de) 1999-10-27 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von 2-Imidazolyl-substituierten Carbinolen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten
US7780687B2 (en) * 2002-04-17 2010-08-24 Tyco Healthcare Group Lp Method and apparatus for anastomosis including expandable anchor
JP2006507299A (ja) 2002-10-30 2006-03-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ａｋｔ活性の阻害薬
AU2004233827B2 (en) 2003-04-24 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US7618975B2 (en) * 2003-07-03 2009-11-17 Myriad Pharmaceuticals, Inc. 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE10337942A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
NZ553290A (en) * 2004-09-24 2010-11-26 Allergan Inc 4-(condensed cyclicmethyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
JP2008514603A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アラーガン、インコーポレイテッド α２アドレナリン作動剤としての４−（ヘテロアリール−メチルおよび置換ヘテロアリール−メチル）−イミダゾール−２−チオン
EP1797043A1 (en) 2004-09-24 2007-06-20 Allergan, Inc. 4-(phenylmethyl and substituted phenylmethyl)-imidazole-2-thiones acting as specific alpha2 adrenergic agonists
KR101202066B1 (ko) * 2004-09-28 2012-11-15 알러간, 인코포레이티드 특이적인 또는 선택적인 알파2 아드레날린성아고니스트로서 작용하는 비치환된 및 치환된4-벤질-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온 및 이를 사용하는방법
US8258145B2 (en) * 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
JP5685364B2 (ja) * 2006-01-17 2015-03-18 スティーフェル・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド トリアゾール化合物による炎症性疾患の処置
JP5343267B2 (ja) * 2006-10-17 2013-11-13 スティーフェル・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド タラロゾール代謝物
JP5374511B2 (ja) * 2007-10-18 2013-12-25 ドムペ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ （ｒ）−４−（ヘテロアリール）フェニルエチル誘導体及びそれらを含有する医薬組成物
GB0811091D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 Cancer Rec Tech Ltd CYP26 Inhibitors
US10414760B2 (en) 2016-11-29 2019-09-17 Angion Biomedica Corp. Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof
AU2011261586B2 (en) 2010-06-01 2015-08-27 Angion Biomedica Corp. Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof
KR101108577B1 (ko) * 2010-07-28 2012-01-30 국제엘렉트릭코리아 주식회사 테이프 히터
EP2730564B1 (en) 2010-11-19 2018-04-18 Ligand Pharmaceuticals Inc. Heterocycle amines and uses thereof
US9248120B2 (en) 2011-08-23 2016-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Reversing intestinal inflammation by inhibiting retinoic acid metabolism
EP3180335B1 (en) 2014-08-11 2021-05-05 Angion Biomedica Corporation Cytochrome p450 inhibitors and uses thereof
CA2970819A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Angion Biomedica Corp. Methods and agents for treating disease
US10807983B2 (en) 2015-03-16 2020-10-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
CN106588779A (zh) * 2016-12-15 2017-04-26 青岛辰达生物科技有限公司 一种合成盐酸右美托咪定中间体的方法
CN106588780A (zh) * 2016-12-15 2017-04-26 青岛辰达生物科技有限公司 一种盐酸右美托咪定中间体的制备工艺
CN106632051A (zh) * 2016-12-15 2017-05-10 青岛辰达生物科技有限公司 一种盐酸右美托咪定中间体的合成方法
KR20210055340A (ko) 2019-11-07 2021-05-17 정화종 화물 커버
CN115462347A (zh) * 2021-08-13 2022-12-13 广州市妇女儿童医疗中心 视黄酸代谢通路在先天性巨结肠疾病中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ221729A (en) * 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
CA2002859C (en) * 1988-11-29 1998-12-29 Jean P. F. Van Wauwe Method of treating epithelial disorders
DE69132329T2 (de) 1990-04-25 2000-11-30 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinonderivat
TW321649B (hu) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
US5582832A (en) * 1995-06-06 1996-12-10 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Compositions for topical application to skin
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
BR9707495A (pt) 1996-02-13 1999-07-27 Zeneca Ltd Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
US5731342A (en) * 1996-02-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
DE69717627T2 (de) * 1996-06-27 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv N-4-(heteroarylmethyl)phenyl-heteroarylaminderivate

Also Published As

Publication number Publication date
BG63545B1 (bg) 2002-04-30
IL127740A (en) 2001-09-13
IL127740A0 (en) 1999-10-28
SK178198A3 (en) 2000-05-16
RU2190611C2 (ru) 2002-10-10
CA2258165A1 (en) 1997-12-31
NZ333382A (en) 2000-05-26
US20030176419A1 (en) 2003-09-18
ES2188957T3 (es) 2003-07-01
US6833375B2 (en) 2004-12-21
CZ297769B6 (cs) 2007-03-28
CN1102593C (zh) 2003-03-05
DK0907650T3 (da) 2003-03-10
ID17275A (id) 1997-12-18
JP2000503670A (ja) 2000-03-28
TW490464B (en) 2002-06-11
US20050113378A1 (en) 2005-05-26
CA2258165C (en) 2009-03-03
HUP9902138A2 (hu) 1999-10-28
JP3404749B2 (ja) 2003-05-12
KR100365312B1 (ko) 2003-03-06
BG103013A (en) 1999-09-30
EE9800437A (et) 1999-06-15
MY116917A (en) 2004-04-30
US6486187B1 (en) 2002-11-26
HUP9902138A3 (en) 2001-10-29
NO312102B1 (no) 2002-03-18
KR20000016196A (ko) 2000-03-25
DE69717627T2 (de) 2003-09-18
DE69717627D1 (de) 2003-01-16
US6124330A (en) 2000-09-26
AR007626A1 (es) 1999-11-10
HK1018458A1 (en) 1999-12-24
AU3435697A (en) 1998-01-14
BR9710002A (pt) 1999-08-10
NO986017D0 (no) 1998-12-21
PL330816A1 (en) 1999-06-07
PL201704B1 (pl) 2009-04-30
SK282769B6 (sk) 2002-12-03
AU711575B2 (en) 1999-10-14
NO986017L (no) 1999-02-19
US7205312B2 (en) 2007-04-17
ATE229019T1 (de) 2002-12-15
US7378433B2 (en) 2008-05-27
ZA975698B (en) 1999-01-20
EP0907650A1 (en) 1999-04-14
SI0907650T1 (en) 2003-06-30
PT907650E (pt) 2003-04-30
UA53649C2 (uk) 2003-02-17
CN1223654A (zh) 1999-07-21
CZ423198A3 (cs) 1999-05-12
WO1997049704A1 (en) 1997-12-31
US20070088062A1 (en) 2007-04-19
TR199802709T2 (xx) 1999-02-22
EE03688B1 (et) 2002-04-15
EP0907650B1 (en) 2002-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223093B1 (hu) N-[4-(heteroaril-metil)-fenil]-heteroaril-amin-származékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP1037880B1 (en) Retinoic acid mimetic anilides
US7994204B2 (en) Binding inhibitor of sphingosine-1-phosphate
CZ284318B6 (cs) Triazolové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto postupu
NO316173B1 (no) Tetrahydrofuran-antifungale midler
EP0641785B1 (en) Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof
EP1694654A2 (en) Substituted triazoles as sodium channel blockers
EP0871626B1 (en) triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors
AU698199B2 (en) 6-{triazolyl{3-(trifluoromethyl)phenyl}methyl}-2- quinolinones and -quinolinethiones

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040116