KR20000016196A - N-[4-(헤테로아릴메틸)페닐]헤테로아릴아민 - Google Patents

N-[4-(헤테로아릴메틸)페닐]헤테로아릴아민 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체, 및 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 조성물, 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, C1-6알킬 또는 아릴을 나타내고;
R2는 수소; 임의로 치환된 C1-12알킬; C3-7사이클로알킬; C2-8알케닐; 또는 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 아릴을 나타내며;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 아릴을 나타내고;
Het 는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹중에서 선택된 임의로 치환된 불포화된 헤테로사이클을 나타내고;
는 임의로 치환된 불포화된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내며;
아릴은 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.

Description

Ｎ-[4-(헤테로아릴메틸)페닐]헤테로아릴아민
본 발명은 N-[4-(헤테로아릴메틸)페닐]헤테로아릴아민, 그의 N-옥사이드 및 부가염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 레티노산-대사의 유효한 억제제이며, 따라서 의약으로서의 그의 용도가 또한 기술되었다.
1988년 3월 23일 공개된 EP-A-0,260,744호에 C21-스테로이드로부터 안드로겐 형성을 억제하고, 트롬복산 A2의 생합성을 억제하며, 또한 우레산의 배출을 증가시키는 능력을 갖는 (1H-이미다졸-1-일메틸) 치환된 벤즈이미다졸이 개시되어 있다. 1990년 6월 6일 공개된 EP-A-0,371,559호에 내인적으로 또는 외인적으로 투여된 레티노산의 혈장 제거의 유효한 억제제로서 상기 벤즈이미다졸 및 유사 벤조트리아졸이 기술되어 있다.
레티노산(RA)은 상피조직의 성장 및 분화를 조절하는데 중요한 분자이다. 그러나, RA는 일련의 효소반응에 의해 매우 급속히 대사되어 불활성화된다. RA-대사 억제는 혈장 및 조직에 RA 수준을 증가시킨다. 따라서, 또한 레틴 유사(retinoic mimetic) 활성으로도 불리는 상기와 같은 억제작용을 갖는 화합물은 피부과학 및 종양학 분야에서 치료 및/또는 예방 잠재성을 갖는다.
본 발명의 신규 화합물은 레틴 유사 활성을 가지며, 또한 내분비학적 부작용을 거의 나타내지 않거나, 전혀 나타내지 않는다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, C1-6알킬 또는 아릴을 나타내고;
R2는 수소; C1-12알킬; C3-7사이클로알킬; C2-8알케닐; 아릴; C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐; 또는 C3-7사이클로알킬, 하이드록시, C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 및 디(아릴)아미노, 아릴C1-4알킬아미노, (C1-4알킬)(아릴C1-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지닐, 모르폴리닐, 퍼하이드로-아제피닐, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시 및 아릴티오로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C1-12알킬을 나타내며;
R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Het 는 각각 아미노, 머캅토, C1-6알킬, C1-6알킬티오 또는 아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹중에서 선택된 불포화된 헤테로사이클을 나타내고;
는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 프탈라지닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로 구성된 그룹중에서 선택된 불포화된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내며, 여기에서 불포화된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 하이드록시, 할로, 니트로, 아미노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 포르밀, 카복실, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐 및 아릴로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
는 일반식의 래디칼을 나타내고;
여기에서,
각각의 X 는 독립적으로 NR8, O, S, S(=O) 또는 S(=O)2를 나타내며, 여기에서 R8은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 포르밀, 카복실, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴을 나타내며;
-R6-R7- 은 하기 일반식의 2가 래디칼을 나타내고:
-CR9=CR9-CR9=CR9- (b-1);
-N=CR9-CR9=CR9- (b-2);
-CR9=N-CR9=CR9- (b-3);
-CR9=CR9-N=CR9- (b-4);
-CR9=CR9-CR9=N- (b-5);
-CR9=N-N=CR9- (b-6);
-CR9=N-CR9=N- (b-7);
-CR9=CR9-N=N- (b-8);
-N=N-CR9=CR9- (b-9);
-N=CR9-N=CR9- (b-10);
-N=CR9-CR9=N- (b-11);
-CR9=N-N=N- (b-12);
-N=CR9-N=N- (b-13);
-N=N-CR9=N- (b-14); 또는
-N=N-N=CR9- (b-15);
여기에서,
각 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 아미노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 포르밀, 카복실, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴을 나타내며;
아릴은 페닐; 또는 하이드록시, 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 포르밀, 카복실 및 C1-6알킬카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내거나; 페닐상의 두 개의 인접한 탄소원자는 C1-12알칸디일 또는 할로C1-12알칸디일 구조를 갖는 단일 2가 래디칼에 의해 치환될 수 있다.
상기 및 이후 정의에서 사용된 것으로, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 의미하며; C2-8알케닐은 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐, 3-헵테닐, 2-옥테닐 등과 같은 2 내지 8 개의 탄소원자를 가지며 하나의 이중결합을 포함하는 직쇄 및 측쇄 탄화수소를 의미하고; C1-4알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등과 같은 탄소원자수 1 내지 4 의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소를 의미하며; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 예를 들어 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등과 같은 탄소원자수 5 또는 6의 그의 고급 동족체를 포함하는 것이고; C1-12알킬은 C1-6알킬 및 예를 들어 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 2-메틸헥실, 3-에틸옥틸 등과 같은 탄소원자수 7 내지 12의 그의 고급 동족체를 포함하는 것이고; C1-12알칸디일은 예를 들어 1,1-메탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일, 1,2-프로판디일, 2,3-부탄디일, 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-노난디일, 1,10-데칸디일, 1,11-운데칸디일, 1,12-도데칸디일, 1,1,4,4-테트라메틸부탄-1,4-디일 등과 같은 탄소원자수 1 내지 12 의 2 가인 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; 할로C1-6알킬은 폴리할로 치환된 C1-6알킬, 특히 1 내지 6개의 할로겐원자에 의해 치환된 C1-6알킬, 더욱 특히 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸로서 정의되고; 할로C1-12알칸디일은 폴리할로 치환된 C1-12알칸디일, 특히 1 내지 12개의 할로겐원자에 의해 치환된 C1-12알칸디일로서 정의되며; 트리아졸릴은 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하는 것이고; 테트라졸릴은 1H-테트라졸릴 및 2H-테트라졸릴을 포함하는 것이다.
Het에 의해 표시된 불포화된 헤테로아릴 그룹은 환 탄소 또는 적절한 헤테로원자를 통해 일반식 (I)의 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 따라서, 이것은 예를 들어 헤테로아릴 그룹이 이미다졸릴인 경우 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴일 수 있고, 트리아졸릴인 경우 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-1-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일일 수 있다.
상기에 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 염기 및 산부가염을 포함한다. 염기로서 그의 유리 형태로 존재하는 일반식 (I)의 화합물의 산부가염은 이 유리 염기형태를 적합한 산, 예를 들어 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등의 산과 같은 무기산; 또는 예를 들면 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로파노산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등의 산과 같은 유기산으로 처리함으로써 수득할 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 일반식 (I)의 화합물은 적합한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 치료학적으로 활성인 비독성 염기, 즉 금속 또는 아민 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 염기염에는 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들면 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들면 아르기닌, 리신 등과의 염이 포함된다.
반대로, 염기 형태는 적합한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환시킬 수 있다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물 및 그의 염을 포함한다. 이러한 용매화물로는 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
상기 및 이후에 사용된 용어 "입체화학적 이성체"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태를 의미한다. 다른 언급이나 지시가 없으면 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물, 특히 라세미 혼합물을 의미하며, 이 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분 입체 이성체 및 거울상 이성체를 함유한다. 일반식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체 및 이러한 형태의 혼합물은 명백히 일반식 (I)에 포함되는 것이다.
특히, 일반식 (I)의 화합물 및 후술하는 중간체중 일부는 그의 구조중에 적어도 하나의 입체적(stereogenic) 중심을 갖는다. 이러한 입체적 중심은 R- 및 S- 배열로 존재할 수 있으며, 이때 R 및 S 표기는 문헌 [Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30]에 기술된 규칙에 따라 사용된다.
일반식 (I)의 화합물의 일부는 또한 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 호변이성체는 상기 일반식에 명시되지 않았더라도 본 발명의 범위내에 포함되는 것이다. 특히, R3가 수소인 일반식 (I)의 화합물은 그의 상응하는 호변이성체 형태로 존재할 수 있다.
이후 용어 "일반식 (I)의 화합물"은 언제나 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 모든 입체이성체를 포함하는 것이다.
특정 화합물 그룹은
R1이 수소, C1-6알킬 또는 아릴을 나타내고;
R2는 수소; C1-12알킬; C3-7사이클로알킬; C2-8알케닐; 아릴; 또는 C3-7사이클로알킬, 하이드록시, C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 및 디(아릴)아미노, 아릴C1-4알킬아미노, (C1-4알킬)(아릴C1-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 퍼하이드로-아제피닐, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시 및 아릴티오로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C1-12알킬을 나타내며;
는 2-피리디닐, 3-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 1-프탈라지닐, 3-시놀리닐, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐 및 2-퀴녹살리닐로 구성된 그룹중에서 선택된 불포화된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 불포화된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 하이드록시, 할로, 니트로, 아미노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 포르밀, 카복실, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐 및 아릴로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
는 일반식 (a) 또는 (b) 의 래디칼을 나타내며; 여기에서 R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 아미노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 포르밀, 카복실, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴을 나타내는 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
유용한 화합물 그룹은
R1이 수소, 하이드록시 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R2는 수소; C1-12알킬; C3-7사이클로알킬; C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐; 아릴; 또는 하이드록시, C1-4알킬옥시, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노, (C1-4알킬)(아릴C1-4알킬)아미노, C1-4알킬옥시카보닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 및 아릴옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C1-12알킬을 나타내며;
R3은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
Het 는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴; 피리디닐 또는 트리아졸릴을 나타내고;
는 하이드록시C1-6알킬, 포르밀 또는 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 임의로 치환된 2-피리디닐; 2-퀴녹살리닐; 1-이소퀴놀리닐, 2-퀴놀리닐; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 3-피리다지닐; 퓨리닐; 2-피라지닐; 1-프탈라지닐, 아릴에 의해 임의로 치환된 4-퀴나졸리닐; 2-피리미디닐; 또는 C1-6알킬티오에 의해 임의로 치환된 4-피리미디닐을 나타내거나;
는 일반식 (a) 또는 (b) 의 래디칼을 나타내고;
여기에서, X 는 NH, O 또는 S 를 나타내며; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6알킬 또는 아릴을 나타내고;
-R6-R7- 은 일반식 (b-1), (b-2) 또는 (b-10)의 2가 래디칼을 나타내며, 여기에서 각 R9는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 할로, 아미노, 할로C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시를 나타내는 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
특별히 유용한 화합물은 Het 가 임의로 치환된 이미다졸릴 또는 트리아졸릴, 특히 C1-6알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 1-이미다졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 2-이미다졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 5-이미다졸릴; 1,3,4-트리아졸-1-일 또는 1,2,4-트리아졸-1-일인 일반식 (I)의 화합물이다.
또한 특별히 유용한 화합물은가 일반식 (b) 의 래디칼을 나타내고; 여기에서도 특히 X 가 O 또는 S 를 나타내며, -R6-R7- 이 일반식 (b-1)의 2가 래디칼을 나타내는 일반식 (I)의 화합물이다.
그밖의 다른 특별히 유용한 화합물은 R2가 C1-12알킬; C3-7사이클로알킬; 아릴; 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬옥시카보닐 또는 아릴옥시에 의해 치환된 C1-12알킬을 나타내는 일반식 (I)의 화합물이다.
특정 화합물은 Het 가 C1-6알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 1-이미다졸릴, C1-6알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 2-이미다졸릴, C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 5-이미다졸릴, 1,3,4-트리아졸-1-일 또는 1,2,4-트리아졸-1-일이고; R2는 C1-12알킬, C3-7사이클로알킬, 아릴, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노에 의해 치환된 C1-12알킬을 나타내며;는 일반식의 래디칼을 나타내고, 여기에서 X 는 O 또는 S를 나타내는 특별히 유용한 화합물이다.
바람직한 화합물은 R1이 수소이고, R2는 C3-7사이클로알킬, 또는 디(C1-6알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인 일반식 (I)의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은
N-[4-[2-에틸-1-(1H-이미다졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤조티아졸아민;
N-[4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤족사졸아민;
N-[4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤조티아졸아민;
N-[4-[2-(디메틸아미노)-1-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민;
N-[4-[2-(디메틸아미노)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민;
N-[4-[2-에틸-1-(1H-이미다졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤족사졸아민;
N-[4-[2-에틸-1-(1H-이미다졸-1-일)부틸]페닐]-6-메톡시-2-벤조티아졸아민;
N-[4-[2-(디메틸아미노)-1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민;
N-[4-[2-(디메틸아미노)-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민;
N-[4-[사이클로헥실(1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐]-2-벤조티아졸아민;
N-[4-[사이클로헥실(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]페닐]-2-벤조티아졸아민;
이들의 N-옥사이드, 입체화학적 이성체 및 약제학적으로 허용되는 부가염이다.
이후, R1내지 R3, Het, 아릴 및는 다른 지시가 없는한 일반식 (I)에 정의된 바와 같다.
일반적으로, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (II)의 중간체(여기에서, W1는 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐, 하이드록시 또는 알킬설포닐옥시 그룹이다)를 일반식 (III)의 중간체 또는 그의 작용성 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 이미다졸의 작용성 유도체는 1,1'-카보닐디이미다졸일 수 있다.
상기 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란중에서 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에 수행할 수 있다. W1이 하이드록시 그룹인 경우 반응을 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트 또는 이들 시약의 작용성 유도체의 존재하에서 수행하는 것이 편리할 수 있다.
상기 및 이후 제조에서, 반응 생성물을 반응 매질로 부터 분리하고, 필요에 따라 예를 들어 추출, 결정화, 증류, 연마 및 크로마토그래피와 같은 당해 기술에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제할 수 있다.
또한, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (IV)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드중에서 일반식 (V)의 중간체(여기에서, W2는 적합한 이탈기, 예를 들어 페녹시 그룹이다)로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
가 일반식 (a)의 래디칼이고, X 가 S를 나타내는 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-a-1)로 표시된다]은 일반식 (VI)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 일반식 (VII)의 중간체(여기에서, W3는 적합한 이탈기를 나타낸다)와 반응시켜 제조할 수 있다.
적합하게는, 일반식 (VII)의 중간체를 그의 작용성 유도체, 예를 들면 그의 케탈화된 유도체로 대체시킬 수 있다. 일반식 (VII)의 중간체에서 카보닐 그룹을 케탈화시키는 경우, 반응은 적합하게는 산, 예를 들어 염산의 존재하에서 수행된다.
R3가 수소이고,가 일반식 (b)의 래디칼이며, X 가 S를 나타내는 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-b-1)로 표시된다]은 일반식 (VIII)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 1-메틸-2-피롤리디논중에서 일반식 (IX-1)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에서, 중간체 (IX-1)을 중간체 (IX-2)로 대체시켜 R3가 수소이고, R4는 아미노인 일반식 (I-a-1)의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-a-2)로 표시된다]을 형성시킬 수 있다.
중간체 (VIII)의 대안으로서 반응을 또한 일반식 (X)의 중간체를 사용하여 수행할 수 있다. 이 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 디메틸설폭사이드중에서 적합한 염기, 예를 들어 수산화나트륨의 존재하에 수행된다.
R1이 하이드록시인 일반식 (I)의 화합물은 R1및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하는 일반식 (I)의 화합물에 상응하는 중간체를 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매중에서 적합한 시약, 예를 들어 n-부틸리튬의 존재하, 및 임의로 클로로트리에틸실란의 존재하에서 Het-H (III) 또는 그의 작용성 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R2가 C1-4알킬옥시C1-12알킬인 일반식 (I)의 화합물은 R2가 L-C1-12알킬이고, 여기에서 L 이 적합한 이탈기, 예를 들어 알킬설포닐옥시인 일반식 (I)의 화합물에 상응하는 중간체를 메탄올과 같은 적합한 용매중에서 C1-4알킬O-M+(여기에서, M+는 Na+와 같은 적합한 금속이온이다)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R2가 임의로 치환된 C1-12알킬인 일반식 (I)의 화합물은 R2가 이중결합에 의해 R2치환체를 갖는 탄소원자에 연결된 일반식 (I)의 화합물에 상응하는 중간체를 메탄올과 같은 적합한 용매중에서 적합한 환원제, 예를 들어 소듐보로하이드라이드를 사용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 당해 기술에 공지된 작용 그룹 변환방법에 따라 서로 다른 일반식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
예를 들어, R3가 수소인 일반식 (I)의 화합물은 R3가 수소이외인 일반식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, C1-6알킬옥시카보닐 치환체를 갖는 일반식 (I)의 화합물은 이 C1-6알킬옥시카보닐 치환체가 하이드록시메틸로 환원(경우에 따라 이 하이드록시메틸 치환체는 포르밀 그룹으로 추가 변환될 수 있다)된 일반식 (I)의 화합물로 변환시킬 수 있다.
R5가 시아노인 일반식 (I-a-2)의 화합물을 HN=CH-NH2또는 그의 작용성 유도체와 추가로 반응시켜 -R6-R7- 이 -N=CH-N=C(NH2)- 인 일반식 (I-b-1)의 상응하는 화합물을 수득한다.
R1이 하이드록시인 일반식 (I)의 화합물은 염화제1주석과 같은 적합한 시약을 사용하여 R1이 수소인 일반식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 당 업계에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 이 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발물질을 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘, 또는 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드로는 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어 과산화나트륨, 과산화칼륨이 포함되고, 적합한 유기 퍼옥사이드로는 퍼옥시산, 예를 들어 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들면 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들면 t-부틸하이드로퍼옥사이드가 포함될 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 물, 저급 알칸올, 예를 들면 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 케톤, 예를 들면 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 및 이들 용매의 혼합물이다.
본 발명에서 일반식 (I)의 화합물의 일부 및 중간체의 일부는 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있다. 이들 화합물 및 중간체의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 당 업계에 공지된 방법을 적용시켜 수득할 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성체는 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어 역류(count-current) 분배, 액체 크로마토그래피 등과 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다. 거울상이성체는 우선 라세미 혼합물을 적합한 분할제, 예를 들어 키랄산으로 부분입체이성체 염 또는 화합물로 전환시킨 후; 이 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들어, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 물리적으로 분리시키고; 마지막으로 분리된 부분입체이성체 염 또는 화합물을 상응하는 거울상이성체로 전환시킴으로써 라세미 혼합물로 부터 수득할 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체는 또한 개입반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 중간체 및 출발물질의 순수한 입체화학적 이성체로 부터 수득될 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물의 거울상이성체를 분리하는 또 다른 방법에는 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 사용한 액체 크로마토그래피가 포함된다.
상기 중간체 및 출발물질중 일부는 공지된 화합물이며, 상업적으로 구입할 수 있거나 당 업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
특히, R1및 R3가 수소이고, W1이 하이드록시이며,가 일반식 (b)의 래디칼인 일반식 (II)의 중간체[이 중간체는 일반식 (II-b-1)로 표시된다]는 일반식 (IX)의 중간체를 일반식 (XI-1) 또는 (XI-2)의 중간체와 반응시키고, 계속해서 형성된 중간체를 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
제 1 반응은 일반식 (IX)의 중간체 및 일반식 (VIII) 또는 (X)의 중간체로 부터 출발하여 일반식 (I-b-1)의 화합물을 제조하기 위해 상기 이용된 방법과 동일한 방법을 포함한다. 환원은 적합한 환원제의 존재하에 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어 메탄올중의 소듐보로하이드라이드 또는 테트라하이드로푸란 및 물중의 리튬알루미늄하이드라이드중에서 수행될 수 있다.
일부의 경우에, 일반식 (II-b-1)의 중간체중의 하이드록시 그룹을 다른 이탈기, 예를 들면 할로겐 또는 설포닐 유도체(예: p-톨루엔설포닐옥시 그룹 또는 알킬설포닐옥시 그룹)로 대체시켜 일반식 (II-b-2) 또는 (II-b-3)의 중간체를 형성시키는 것이 편리할 수 있다. 이 반응은 적합한 시약, 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 메틸설포닐 클로라이드의 존재하에 반응-불활성 용매, 예를 들어 클로로포름중에서 수행할 수 있다.
일반식 (IV)의 중간체는 P 가 보호그룹, 예를 들어 C1-4알킬카보닐, 벤조일 또는 C1-4알킬옥시카보닐인 일반식 (XII)의 중간체를 일반식 (III)의 중간체와 반응시키고, 계속해서 수득한 아미드 유도체를 산, 예를 들어 염산과 반응시켜 제조할 수 있다. 아미드 유도체 중간체의 제조는 일반식 (II) 및 (III)의 중간체로 부터 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 상기 이용된 방법과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
일반식 (VI)의 중간체는 일반식 (IV)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 2-프로파논중에서 두 적합한 시약의 배합물, 예를 들어 NH4SCN 과 벤조일클로라이드 또는 이들 시약중의 어느 하나의 작용성 유도체의 배합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 형성된 중간체를 적합한 염기, 예를 들어 수산화나트륨을 사용하여 탈보호시킬 수 있다.
R3가 수소인 일반식 (IV)의 중간체[이 중간체는 일반식 (IV-a)로 표시된다]를 또한 적합한 염기, 예를 들어 수산화나트륨의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 CSCl2또는 그의 작용성 유도체와 같은 적합한 시약과 반응시켜 일반식 (VIII)의 중간체를 형성시킬 수 있다.
또한 일반식 (IV-a)의 중간체는 일반식 (X)의 중간체를 제조하는데 사용될 수 있다. 이 제조는 일반식 (IV-a)의 중간체를 적합한 염기, 예를 들어 수산화나트륨의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 CS2및 CH3-I, 또는 이들 시약중의 어느 하나의 작용성 유도체와 반응시키는 것을 포함한다.
일반식 (I)의 화합물은 all-트랜스-레티노산, 13-시스 레티노산 및 이들의 유도체와 같은 레티노이드의 혈장 제거를 억제함으로써 혈장 및 조직중의 레티노산 농도를 더 오랫동안 유지시키며 각종 세포 타입의 분화와 성장 조절을 개선시킨다. 본 발명의 화합물의 이러한 작용은 일반식 (I)의 화합물을 투여하였을 때 레티노이드를 투여한 경우와 동일한 효과를 나타내기 때문에 레틴 유사 활성으로도 불린다. 본 발명의 화합물은 그 자체로, 상피세포 또는 간엽세포이든지; 외배엽, 내배엽 또는 중배엽 기원이든지에 상관없이 정상 세포, 종양발현전 세포 및 종양 세포의 성장 및 분화 속도를 조절하는데 사용될 수 있다.
레티노산의 대사를 지연시키는 성질은 다양한 시험관내 및 생체내 실험으로 입증될 수 있다. 특정 시험관내 방법이 실시예 C.1에 인간 유방암 세포에서 레티노산의 대사에 대한 일반식 (I)의 화합물의 억제활성 시험으로 기술되었다. 본 발명의 화합물은 또한 실시예 C.2에 기술된 바와 같이 난소적출된 랫트에서 유도된 질 각화를 저해하는데 효과적이다.
또한, 일반식 (I)의 화합물은 내분비학적 부작용을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않으며, 구강 이용성이 우수하다.
상술된 약물학적 성질, 특히 레틴 유사 활성에 비추어, 본 발명의 화합물은 세포, 특히 성장 및 분화가 레티노이드의 작용에 민감한 세포의 이상 증식 및/또는 이상 분화를 특징으로 하는 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 이러한 질환으로는 종양학 분야에서 예를 들어 두부경부암, 폐암, 유방암, 자궁경부암, 위장관암, 피부암, 방광암, 전립선암 및 유사 질환; 및 피부과학 분야에서 예를 들어 빨간코, 여드름, 건선, 심한 건선, 층판상어린선, 발바닥사마귀, 피부경결, 흑색극세포증, 편평태선, 연속증, 흑피증, 각막상피마모, 지도상설, 폭스-포어다이스병, 피부전이 흑색종 및 켈로이드, 표피박탈성 각화증, 다리에병, 모공성흑색비강진, 선천성 어린선양 홍피증, 수장측 족측 각화증, 흑피증, 색소침착과잉 및 유사 질환과 같은 각화 질환이 있다.
또한, 일반식 (I)의 화합물은 외인적 투여되어 내인적으로 형성된 1α,25-디하이드록시-비타민 D3(칼시트리올)의 대사를 억제하는데 유용하다. 칼시트리올의 대사 분해에 대한 일반식 (I)의 화합물의 억제활성은 인간 포피 각질세포, 돼지 신장 세포 및 인간 간암 세포에서 칼시트리올 분해에 대한 일반식 (I)의 화합물의 영향을 측정함으로써 입증할 수 있다. 칼시트리올 대사에 대한 억제효과에 비추어, 일반식 (I)의 화합물은 비타민 D 결핍 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 비타민 D 화합물의 고전적 적용 분야는 대사 골 질환이다. 칼시트리올은 또한 인터류킨의 효과 및/또는 생산에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 칼시트리올은 또한 이상 세포 증식 및/또는 분화, 특히 상기 언급된 바와 같은 각화 질환을 특징으로 하는 질병을 치료하는데 사용된다(참조: Bouillon et al., Endocrine Reviews, 1995, 16, 200-257).
일반식 (I)의 화합물의 상술된 용도에 비추어, 본 발명은 상피세포 또는 간엽세포이든지; 외배엽, 내배엽 또는 중배엽 기원이든지에 상관없이 정상 세포, 종양발현전 세포 또는 종양 세포의 이상 성장 및/또는 분화를 특징으로 하는 질병으로 고통받는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 상술된 질환, 특히 건선과 같은 각화질환을 치료하기에 유효한 레틴 유사량의 일반식 (I)의 화합물을, 임의로 유효량의 레티노산, 그의 유도체 또는 입체화학적 이성체의 존재하에 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 (a) 유효량의 칼시트리올 또는 그의 프로드럭(prodrug) 및 (b) 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여 칼시트리올 또는 그의 프로드럭을 투여함으로써 유리한 영향을 줄 수 있는 병리학적 상태, 특히 건선과 같은 각화 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 의약으로서, 특히 건선과 같은 각화 질환 치료용 약제를 제조하는데 사용하기 위한 상기 정의된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 레티노산, 그의 유도체 또는 입체화학적 이성체와 배합되었거나, 칼시트리올 또는 그의 프로드럭과 배합된 상기 정의된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
투여를 용이하게 하기 위하여, 본 발명의 대상 화합물은 투여목적으로 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적합한 조성물로서 전신적 또는 국소적으로 투여되는 약제에 일반적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서, 임의로 부가염 형태의 레틴 유사에 유효한 양의 특정 화합물을 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위투여형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭서르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분을 멸균수로 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 생리식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 산염은 명백히 상응하는 염기 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 더욱 적합하다.
국소 투여용으로 적합한 조성물로서 국소적으로 투여되는 약제에 일반적으로 사용되는 모든 조성물, 예를 들어 크림제, 젤리, 드레싱, 샴푸, 팅크제, 페이스트, 연고, 고약, 산제 등이 언급될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어 펌프 스프레이와 같이 추진제의 사용없이 또는 질소, 이산화탄소, 프레온과 같은 추진제를 사용하여 에어졸에 의해, 드롭제, 로션, 또는 면봉에 의해 적용될 수 있는 농조화 조성물과 같은 반고체로 적용될 수 있다. 특정 조성물에서, 고약, 크림, 젤리, 연고 등과 같은 반고체 조성물이 편리하게 사용될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용되는 투여 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체에 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이 있다.
그밖의 다른 조성물은 토일렛 워터, 팩, 로션, 스킨밀크 또는 밀크로션과 같은 화장품 타입 제제이다. 이들 제제는 활성성분이외에 이러한 제제에 일반적으로 사용되는 성분들을 함유한다. 이러한 성분의 예로 오일, 지방, 왁스, 계면활성제, 습윤제, 농조화제, 항산화제, 점도 안정화제, 킬레이트제, 완충제, 방부제, 향료, 염료, 저급 알칸올 등이 있다. 필요에 따라, 조성물에 추가의 다른 성분, 예를 들어 항염증제, 항박테리아제, 항진균제, 소독제, 비타민, 선스크린제, 항생제 또는 다른 항여드름제가 함침될 수 있다.
본 발명은 또한 불활성 담체, 유효량의 일반식 (I)의 화합물 및 유효량의 레티노산, 그의 유도체 또는 입체화학적이성체를 함유하는 특정 약제학적 또는 화장품 조성물을 제공한다. 상기 레티노산을 함유하는 조성물은 여드름을 치료하거나 피부노화를 방지하는데 특히 유용하며, 일반적으로 피부상태, 특히 사람 얼굴 피부 상태를 개선시킨다. 또한, 본 발명은 불활성 담체, 유효량의 일반식 (I)의 화합물 및 유효량의 칼시트리올 또는 그의 프로드럭을 함유하는 특정 약제학적 또는 화장품 조성물을 제공한다. 이 조성물은 특히 각화 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 또한 피부과학 또는 종양학적 질환에 동시에, 별도로 또는 연속적으로 사용하기 위한 배합 제제로서의 레티노산 또는 그의 유도체 및 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 생성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 칼시트리올에 의해 유리한 영향을 받는 질환에 동시에, 별도로 또는 연속적으로 사용하기 위한 배합 제제로서의 칼시트리올 또는 그의 프로드럭 및 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 생성물에 관한 것이다. 이 생성물은 예를 들어 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 적합한 조성물을 갖는 용기 및 칼시트리올 또는 레티노이드를 함유하는 조성물을 갖는 다른 용기로 구성된 키트를 포함한다. 이 생성물은 의사가 치료할 환자를 진단한 후 각 성분의 적정량, 그의 투여 횟수 및 시기를 선택할 수 있는 장점을 가질 수 있다.
상기 언급된 질환을 치료하는데 있어서 숙련자들은 이후 예시되는 시험 결과로 부터 1 일 치료학적 유효량을 결정할 수 있다. 1 일 치료학적 유효량은 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 40 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎ 이다. 치료학적으로 유효한 복용량을 1 일 1 회, 또는 적당한 간격을 두고 1 일 2 회, 3 회, 4 회 또는 그 이상 나누어 투여하는 것이 적합할 수 있다. 나누어 투여하는 복용량은(sub-dose) 예를 들어 복용형 당 0.1 ㎎ 내지 500 ㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 복용형으로 제형화시킬 수 있다.
정확한 복용량 및 투여 횟수는 사용한 일반식 (I)의 특정 화합물, 특정 치료 상태, 치료상태의 중증도, 연령, 체중 및 특정 환자의 일반적인 신체 상태, 및 당해 기술에서 숙련자에게 잘 알려진 환자가 섭취할 수 있는 다른 약물에 따라 달라진다. 추가로, 1 일 유효량은 치료 환자의 응답 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 상기 언급된 1 일 유효량 범위는 단지 지침일 뿐이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실험 부분
일반식 (I)의 화합물의 일부에 대해 입체적 탄소원자(들)의 절대적인 입체화학적 배열은 실험적으로 결정되지 않았다. 이 경우에, 먼저 분리된 입체화학적 이성체를 "A"로, 나중에 분리된 입체화학적 이성체를 "B"로 표기하고, 실질적인 입체화학적 배열에 대해서는 더 이상 언급하지 않았다. 두 개의 입체적 탄소원자가 존재하는 이러한 일반식 (I)의 화합물의 "A" 및 "B" 형태는 그의 순수한 입체화학적 이성체로 분리하여 "A1" 및 "A2", 및 "B1" 및 "B2"로 표기하였으며, 실질적인 입체화학적 배열에 대해서는 더 이상 언급하지 않았다.
이후 사용된 "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "EtOAc"는 에틸아세테이트를 의미하며, "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하고, "RT"는 실온을 의미한다.
A) 중간체 화합물의 제조
실시예 A-1
a) 벤조일 클로라이드(0.067 몰)를 2-프로파논(150 ㎖)중의 아미노티오시아네이트(5.09 g)의 용액에 가하고, 혼합물을 20 분동안 교반 및 환류시켰다. 2-프로파논(150 ㎖)중의 4-[1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]벤젠아민(0.0557 몰)의 용액을 가하고 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 냉각하여 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 (±)-(N-벤조일-N'-[4-[1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]페닐]티오우레아(중간체 1) 15.2 g(72%)을 수득하였다.
b) NaOH(300 ㎖; 3N)중의 중간체 (1)(0.0329 몰)의 혼합물을 2 시간동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 냉각하여 얼음에 붓고, 농 HCl로 중화시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 N'-[4-[1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]페닐]티오우레아(중간체 2) 7.91 g (88%)을 수득하였다.
실시예 A-2
a) 2급 부틸리튬(298 ㎖; 1.3M)을 -60 ℃에서 N2흐름하에 THF(400 ㎖)중의 N-(4-브로모페닐)아세트아미드(0.1892 몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 -70 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. THF(60 ㎖)중의 1-시아노-1-메틸-N,N-디메틸에탄아민(0.075 몰)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온으로 조정한 다음, 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부어 EtOAc로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 HCl(3N) 및 EtOAc에 용해시킨 다음, EtOAc로 추출하고, K2CO3(10%)로 염기화시켜 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (C2H5)2O 및 DIPE로 재결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 N-[4-[2-(디메틸아미노)-2-메틸-1-옥소프로필]페닐]아세트아미드(중간체 3) 6.8 g (36%)을 수득하였다.
b) HCl(180 ㎖; 6N)중의 중간체(3)(0.026 몰)의 혼합물을 교반하고 100 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에 부어 EtOAc로 세척하고, NH4OH로 염기화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 1-(4-아미노페닐)-2-(디메틸아미노)-2-메틸-1-프로판(중간체 4) 5.1 g (94%)을 수득하였다.
c) 카보노티오디클로라이드(2.45 몰)를 0 ℃에서 CHCl3(200 ㎖) 및 NaOH(10.7 ㎖; 3N)중의 중간체 (4)(0.0247 몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 K2CO3(10%)에 부어 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 2-(디메틸아미노)-2-메틸-1-(4-이소티오시아네이토페닐)-1-프로파논(중간체 5) 6.1 g (99%)을 수득하였다.
d) THF(60 ㎖)중의 2-아미노벤젠티올(0.0298 몰) 및 중간체 (5)(0.0247 몰)의 혼합물을 2 시간동안 교반 및 환류시키고, 실온에서 72 시간동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (C2H5)2O 및 DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 1-[4-(2-벤조티아졸릴아미노)페닐]-2-(디메틸아미노)-2-메틸-1-프로파논(중간체 6) 5.57 g (67%)을 수득하였다.
e) NaBH4(3.72 g)를 10 ℃에서 메탄올(60 ㎖)중의 중간체(6)(0.0164 몰)의 용액에 조금씩 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 얼음에 부어 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 1-[4-(2-벤조티아졸릴아미노)페닐]-2-(디메틸아미노)-2-메틸-1-프로판올(중간체 7) 5.2 g (93%)을 수득하였다.
실시예 A-3
a) THF(100 ㎖)중의 리튬 테트라하이드로알루미네이트(0.1107 몰)의 용액을 0 ℃에서 N2흐름하에 물중의 에틸 4-(2-벤조티아졸릴아미노)벤조에이트(0.1107 몰)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 조정하여 30 분동안 교반하였다. 물(8 ㎖)을 적가하여 혼합물을 가수분해시킨 후, CH2Cl2(50 ㎖)2및 소량의 CH3OH를 가하였다. 침전을 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논 및 DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 4-(2-벤조티아졸릴아미노)벤젠메탄올(중간체 8) 8 g (86%)을 수득하였다.
b) 티오닐 클로라이드(10 ㎖)를 0 ℃에서 CH2Cl2(100 ㎖)중의 중간체 (8)(0.039 몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 N-[4-(클로로메틸)페닐]-2-벤조티아졸아민(중간체 9) 10.7 g을 수득하였다.
실시예 A-4
a) N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 및 CH2Cl2(200 ㎖)중의 이산화망간(0.115 몰) 및 중간체 (8)(0.0312 몰)의 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 이산화망간(0.115 몰)을 다시 가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 CH2Cl2로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 물(100 ㎖)을 가하여 증발시키고, 여과한 다음, 결정화시키고, 여과하고 건조시켜 4-(2-벤조티아졸릴아미노)벤즈알데하이드(중간체 10) 7 g(89%)을 수득하였다.
b) THF(60 ㎖)중의 1-브로모-3-플루오로벤젠(0.213 몰)의 용액을 실온에서 N2흐름하에 THF(60 ㎖)중의 마그네슘(0.213 몰)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 ℃로 냉각하고, THF(60 ㎖)중의 중간체 (10)(0.071 몰)의 용액을 적가한 후, 15 분동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 100/0/0 내지 90/10/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 (±)-α-[4-(2-벤조티아졸릴아미노)페닐]-3-플루오로벤젠메탄올(중간체 11) 22.4 g(90%)을 수득하였다.
c) n-부틸리튬(0.1836 몰; 1.6M)을 -70 ℃에서 N2흐름하에 THF(60 ㎖)중의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.1836 몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 20 분동안 교반하면서 -30 ℃로 가온시켰다. THF(100 ㎖)중의 에틸 프로파노에이트(0.1836 몰)의 용액을 -78 ℃에서 가하였다. 혼합물을 -30 ℃로 가온한 후, -78 ℃로 냉각하였다. THF(60 ㎖)중의 중간체 (10)(0.0875 몰)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -60 ℃에서 20 분동안 교반한 후, 물 및 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논 및 디에틸에테르로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 (±)-에틸 4-(2-벤조티아졸릴아미노)-β-하이드록시-α-메틸벤젠프로파노에이트(중간체 12) 18 g을 수득하였다.
실시예 A-5
a) (C2H5)2O(200 ㎖)중의 3-브로모펜탄(0.331 몰)의 용액을 (C2H5)2O중의 마그네슘 조각(0.331 몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. THF(400 ㎖)중의 N-(4-포르밀페닐)아세트아미드(0.11 몰)의 용액을 적가하고, 혼합물을 10 분동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 증발시켜 (±)-N-[4-(2-에틸-1-하이드록시부틸)페닐]아세트아미드(중간체 13) 13.5 g(52%)을 수득하였다.
b) 메탄설포닐 클로라이드(0.114 몰)를 0 ℃에서 N2CH2Cl2(250 ㎖)중의 트리에틸아민(0.114 몰) 및 중간체 (13)(0.057 몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 (±)-4-(아세틸아미노)-α-(1-에틸프로필)벤젠메탄올 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 14) 17.86 g(100%)을 수득하였다.
c) 메탄올(600 ㎖)중의 탄산칼륨(0.561 몰), 1H-1,2,4-트리아졸(0.561 몰) 및 중간체 (14)(0.187 몰)의 혼합물을 20 시간동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 증발시켜 (±)-N-[4-(2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]아세트아미드(중간체 15) 22 g(41%)을 수득하였다.
d) HCl(10 ㎖; 3N)중의 중간체(15)(0.0073 몰)의 혼합물을 60 ℃에서 12 시간동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부어 농 NH4OH 용액으로 염기화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메틸에틸케톤/DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 (±)-4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]벤젠아민(중간체 16) 1.8 g(73%)을 수득하였다. 생성물을 HPLC 키랄팩(Chiralpack) AS 20 ㎛(용리제: 헥산/C2H5OH 65/35)에 의해 분리하였다. 순수한 분획을 모아 증발시키고, 건조시켜 (A)-4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]벤젠아민(중간체 17) 0.54 g 및 (B)-4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]벤젠아민(중간체 18) 0.588 g 을 수득하였다. e) NaOH(3.8 ㎖; 20N)중의 CS2(0.0819 몰)의 혼합물을 실온에서 디메틸설폭사이드(37 ㎖)중의 중간체 (16)(0.063 몰)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하였다. 요오도메탄(4.9 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 다음, 0 ℃로 냉각하였다. NaOH(3.8 ㎖; 20N) 및 요오도메탄(4.9 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc 및 물을 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켜 (±)-N-[비스(메틸티오)메틸]-4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]벤젠아민(중간체 19a) 25 g을 수득하였다.
f) 카보노티오디클로라이드(0.216 몰)를 0 ℃에서 CH2Cl2(400 ㎖) 및 수산화나트륨(72.15 ㎖; 3N)중의 중간체 (16)(0.1665 몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 교반하면서 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, K2CO3(10%; 200 ㎖)에 부었다. 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-1-[2-에틸-1-(4-이소티오시아네이토페닐)부틸]-1H-1,2,4-트리아졸(중간체 19b) 47.7 g(100%)을 수득하였다.
(±)-1-[1-(4-이소티오시아네이토페닐)-2-에틸부틸]-1H-이미다졸(중간체 19c)을 유사하게 제조하였다.
실시예 A-6
a) 2-메톡시에탄올(200 ㎖)중의 메틸 2-클로로-3-피리딘카복실레이트(0.0637 몰) 및 1-(4-아미노페닐)-2-메틸-1-프로파논(0.0637 몰)이 혼합물을 90 시간동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켜 메틸 2-[[4-(2-메틸-1-옥소프로필)페닐]아미노]-3-피리딘카복실레이트(중간체 20) 22.6 g을 수득하였다.
b) 소듐 테트라하이드로보레이트(0.0764 몰)를 0 ℃에서 메탄올(200 ㎖)중의 중간체(20)(0.0637 몰)의 혼합물에 조금씩 가하였다. 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 물을 가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 농축물을 CH2Cl2에 용해시키고, 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 증발시켜 (±)-메틸 2-[[4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]아미노]-3-피리딘카복실레이트(중간체 21) 18.38 g을 수득하였다.
실시예 A-7
a) 알루미늄(III)클로라이드(0.666 몰)를 실온에서 1,2-디클로로에탄(500 ㎖)중의 1,2-디클로로-1-프로파논(0.233 몰) 및 N-페닐-2-벤조티아졸아민(0.222 몰)의 용액에 조금씩 가한 후, 혼합물을 교반하고 80 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에 부어 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 경사분리하고, 건조시켜 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-1-[4-(2-벤조티아졸릴아미노)페닐]-2-클로로-1-프로파논(중간체 22) 68 g(95.7%)을 수득하였다.
b) 메탄올(150 ㎖)중의 탄산칼륨(0.127 몰), N-메틸에탄아민(0.084 몰) 및 중간체 (22)(0.0423 몰)의 혼합물을 90 분동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하여 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/2-프로판올/NH4OH 95/5/0.1 및 90/10/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 (±)-1-[4-(2-벤조티아졸릴아미노)페닐]-2-(에틸메틸아미노)-1-프로파논(중간체 23) 6.85 g(54%)을 수득하였다.
유사한 방법으로 (±)-1-[4-(2-벤조티아졸릴아미노)페닐]-2-(디메틸아미노)-1-프로파논(중간체 24)를 제조하였다.
c) 소듐 보로하이드라이드(0.0642 몰)을 0 내지 -5 ℃에서 메탄올(250 ㎖)중의 중간체 (24)(0.0584 몰)의 용액에 조금씩 가하고, 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 경사분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-4-(2-벤조티아졸릴아미노)-α-[1-(디메틸아미노)에틸]벤젠메탄올(중간체 25) 45 g을 수득하였다.
실시예 A-8
a) 하기 반응을 N2분위기하에서 수행하였다. THF(2700 ㎖)중의 N-(4-브로모페닐)-2-벤조티아졸아민(0.492 몰)의 혼합물을 -70 ℃에서 교반하였다. 부틸리튬(0.984 몰; 헥산중 2.5M)을 -65 ℃에서 적가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. THF(300 ㎖)중의 2-에틸부탄알(0.492 몰)의 용액을 -75 ℃에서 적가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 10% NH4Cl 수용액(3000 ㎖)을 가하고, 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 수성상을 분리하여 EtOAc(1000 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메틸 이소부틸 케톤으로 결정화시켰다. 침전을 분리한 후, 건조시켜 (±)-4-(2-벤조티아졸릴아미노)-α-1-(에틸프로필)벤젠메탄올(중간체 28) 109 g(68%)을 수득하였다.
b) CH2Cl2(500 ㎖)중의 트리에틸아민(0.312 몰) 및 중간체 (28)(0.156 몰)의 혼합물을 0 ℃에서 N2흐름하에 교반하였다. CH2Cl2(500 ㎖)중의 메틸설포닐클로라이드(0.314 몰)의 혼합물을 적가하고 혼합물을 0 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 (±)-4-(2-벤조티아졸릴아미노)-α-(1-에틸프로필)벤젠메탄올 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 26)을 수득하였다.
c) 톨루엔(150 ㎖)을 중간체 (28)(0.0582 몰)에 가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 교반하였다. 톨루엔(50 ㎖)중의 티오닐클로라이드(0.0644 몰)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각하였다. 침전을 여과한 후, 실온에서 건조시켜 (±)-N-[4-(1-클로로-2-에틸부틸)페닐]-2-벤조티아졸아민 모노하이드로클로라이드(중간체 29) 25 g을 수득하였다.
실시예 A-9
메탄올(144 ㎖)중의 실시예 A.2.e에 기술된 방법에 따라 제조된 (±)-α-(1-에틸프로필)-4-[[2-(메틸티오)-4-피리미디닐아미노]벤젠메탄올(0.0227 몰)의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 촉매로서 라니니켈(7.2 g)을 사용하여 수소화시켰다. 수소(1 당량)의 흡수후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세척한 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 (±)-α-(1-에틸프로필)-4-(4-피리미디닐아미노)벤젠메탄올(중간체 27) 1.02 g(17%)를 수득하였다.
실시예 A-10
a) 화합물 130(0.009 몰)을 0 ℃에서 티오닐클로라이드(40 ㎖)에 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 90 분동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 N-[4-[2-(디메틸아미노)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-프로페닐]페닐]-2-벤조티아졸아민(중간체 56) 3.5 g을 수득하였다.
b) 하기 실시예 B-12에 기술된 방법과 유사한 반응 방법을 이용하여 N-[4-[2-에틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-부테닐]페닐]-2-벤조티아졸아민(중간체 57)을 제조하였다.
하기 중간체(여기에서 이들 중간체는 키랄 탄소원자를 함유하지 않는 55 번 중간체를 제외하고는 모두 라세미 혼합물이다)들을 상술된 방법중의 한 방법에 따라 제조하였다.
*Rx및 Ry가 함께 형성
최종 화합물의 제조
실시예 B-1
메탄올(300 ㎖)중의 탄산칼륨(0.0586 몰), 1H-이미다졸(0.0584 몰) 및 중간체(9)(0.0125 몰)의 혼합물을 12 시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96.5/3.5/0.2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논 및 DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과한 후, 건조시켜 N-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-2-벤조티아졸아민(화합물 24) 1.65 g(28%)을 수득하였다.
실시예 B-2
트리페닐포스핀(4.8 g) 및 1H-1,2,4-트리아졸(0.018 몰)을 5 ℃에서 N2하에 THF중의 중간체(7)(0.00732 몰)의 용액에 가하였다. THF중의 디에틸 아조디카복실레이트(2.88 ㎖)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온으로 조정한 후, 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 용매를 증발시킨 후, HCl(3N)로 산성화시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 세척한 후, NH4OH로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (C2H5)2O로 재결정화시켰다. 침전을 여과한 후, 건조시켜 (±)-N-[4-(2-(디메틸아미노)-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민(화합물 38) 1g(49%)을 수득하였다.
실시예 B-3
a) THF(500 ㎖)중의 2-아미노벤젠티올(0.2 몰) 및 중간체(19b)(0.1665 몰)의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 냉각하여 물에 붓고, CH2Cl2로 추출한 후, 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-부타논/디에틸에테르로 결정화시켰다. 침전을 여과한 후, 건조시켜 (±)-N-[4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤조티아졸아민(화합물 25) 31.2 g(49.6%)을 수득하였다.
b) 화합물 (25)(0.0265 몰)를 분리하여 정지상 Chiralcel OJ상에서 키랄 칼럼크로마토그래피(용리제: 헥산/에탄올 50/50)에 의해 정제하였다. 두 목적 분획그룹을 모아 용매를 증발시켰다. 분획 1을 2-프로판올로 결정화시켰다. 침전을 여과하여 2-프로판올로 세척하고, 건조시켜 (A)-N-[4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤조티아졸아민(화합물 33) 2 g(20%)을 수득하였다. 분획 2를 2-프로판올로 결정화시켰다. 침전을 여과한 후, 건조시켜 (B)-N-[4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤조티아졸아민(화합물 34) 1.9 g(19%)을 수득하였다. 결정화된 분획 2의 해당 여액을 증발시켰다. 잔류물 부분을 2-프로판올에 용해시켜 (E)-2-부텐디오산염(2:3)으로 전환시켰다. 침전을 여과한 후, 건조시켜 (B)-N-[4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤조티아졸아민 (E)-2-부텐디오에이트(2:3)(화합물 35) 3 g을 수득하였다.
c) 2-메틸-2-프로판올,칼륨염(0.0127 몰)을 0 ℃에서 THF(30 ㎖)중의 화합물(25)(0.0106 몰)의 용액에 조금씩 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 10 분동안 교반하였다. THF(10 ㎖)중의 요오도메탄(0.0127 몰)의 용액을 천천히 첨가하고 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-부타논 및 DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과하여 건조시켰다. 잔류물을 2-부타논으로 재결정화시켰다. 침전을 여과한 후 건조시켜 (±)-N-[4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]-N-메틸-2-벤조티아졸아민(화합물 32) 1.5 g(36%)을 수득하였다.
실시예 B-4
a) NaOH(6.35 ㎖; 20N)를 실온에서 디메틸설폭사이드(115 ㎖)중의 2-아미노벤젠티올(0.0637 몰)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 중간체(19a)에 따라 제조된 (±)-β-[4-[[비스(메틸티오)메틸렌]아미노]페닐]-N,N,α-트리메틸-1H-이미다졸-1-에탄아민(0.0637 몰)을 가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 밤새 교반한 후, 얼음에 부어 EtOAc로 추출하고, HCl(3N)로 세척하였다. 수성층을 농 NH4OH 용액으로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 및 90/10/0.1)에 의해 분리하였다. 두 순수한 분획(F1 및 F2)을 모으고, 용매를 증발시켰다. F1을 2-프로파논으로 결정화시켰다. 침전을 여과하여 건조시켰다. 잔류물을 K2CO3(10%)에 용해시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-(A)-N-[4-[2-(디메틸아미노)-1-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민(화합물 1) 1.12 g(5%)을 수득하였다. F2를 2-프로파논으로 결정화시켰다. 침전을 여과하여 건조시켰다. 잔류물을 2-프로파논으로 재결정화시켰다. 침전을 여과한 후, 증발시켜 (±)-(B)-N-[4-[2-(디메틸아미노)-1-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민(화합물 2) 0.9 g(4%)을 수득하였다.
b) 화합물 (2)(0.021 몰)를 HPLC 키랄팩 AS(용리제: 헥산/C2H5OH 87/13 내지 70/30)에 의해 분리하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 분획 1을 DIPE에 용해시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (B1)-N-[4-[2-(디메틸아미노)-1-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민(화합물 3) 2.54 g(32%) 을 수득하였다. 분획 2를 디에틸에테르에 용해시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (B2)-N-[4-[2-(디메틸아미노)-1-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민(화합물 4) 2.41 g(30.3%) 을 수득하였다.
실시예 B-5
a) 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.122 몰)을 60 ℃에서 THF(250 ㎖)중의 중간체(21)(0.0612 몰)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하여 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.25/0.75/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(2 g)을 CH3OH/2-프로파논/DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과한 후, 건조시켜 (±)-메틸 2-[[4-[1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]페닐]아미노]-3-피리딘카복실레이트(화합물 52) 1.6 g(40%)을 수득하였다.
b) 리튬알루미늄 하이드라이드(0.0242 몰)을 0 ℃에서 N2흐름하에 THF(100 ㎖)에 조금씩 가하였다. THF(200 ㎖)중의 화합물 (52)(0.022 몰)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 7 시간동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각하고, EtOAc 및 물로 가수분해하여 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 (±)-2-[[4-[1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]페닐]아미노]-3-피리딘메탄올(화합물 54) 6.5 g (93%)을 수득하였다.
c) CH2Cl2(200 ㎖)중의 산화망간(IV)(65 g) 및 화합물 (54)(0.02 몰)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켜 (±)-2-[[4-[1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]페닐]아미노]-3-피리딘카복스알데하이드(화합물 55) 5.2 g(81%)을 수득하였다.
실시예 B6
2-페녹시-1,3-벤족사졸(0.0123 몰)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)중의 중간체 (16)(0.0123 몰)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간동안 및 이어서 밤새 교반하고 환류시켰다. EtOAc를 가한 후, 혼합물을 물에 부어 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: 사이클로헥산/2-프로판올/NH4OH 90/10/0.5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 N-[4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤족사졸아민(화합물 56) 2.04 g(49.5%)을 수득하였다.
실시예 B-7
에탄올(20 ㎖) 및 1-클로로-2-프로파논(1.08 ㎖)중의 중간체 (2)(0.0123 몰)의 혼합물을 3 시간동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, K2CO3(10%) 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논 및 (C2H5)2O 로 결정화시켜 (±)-N-[4-[1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]페닐]-4-메틸-2-티아졸아민(화합물 50) 3.08 g(80%)을 수득하였다.
실시예 B-8
에탄올(200 ㎖) 및 HCl(11.8 ㎖; 3N)중의 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(0.035 몰) 및 중간체 (2)(0.0269 몰)의 혼합물을 3 시간동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2및 K2CO3(10%)에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물 및 및 K2CO3(10%)로 세척하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모아 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논 및 DIPE로 결정화시켜 (±)-N-[4-[1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]페닐]-2-티아졸아민(화합물 51) 0.9 g(11%)을 수득하였다.
실시예 B-9
메탄이미드아미드 아세테이트(0.0309 몰)를 1-메틸-2-피롤리디논(35 ㎖)중의 화합물 113(0.0155 몰)의 용액에 가하였다. 혼합물을 2 시간동안 교반 및 환류시킨 후, 냉각하여 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물(28.4 g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3OH로 결정화시켰다. 침전을 여과하여 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 (±)-N2-[4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2,7-디아민(화합물 117) 1.66 g을 수득하였다.
실시예 B-10
CH3OH(81 ㎖)중의 CH3OH중 CH3ONa 30%(0.0445 몰) 및 중간체 (43)(0.0089 몰)의 혼합물을 15 시간동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 냉각하여 물에 붓고, NaCl로 포화시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물(3.3 g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.2; 15-40 ㎛)에 의해 정제하였다. 두 순수한 분획을 모아 용매를 증발시켰다. 분획 1을 2-프로파논 및 디에틸에테르로 결정화시켰다. 침전을 여과한 후, 건조시켜 (A)-N-[4-[1-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시-2-메틸프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민(화합물 86) 0.6 g을 수득하였다.
실시예 B-11
NaBH3CN(0.009 몰)을 -4 ℃에서 N2흐름하에 메탄올(100 ㎖)중의 중간체 (56)(0.009 몰)의 용액에 조금씩 가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반한 후, 10% K2CO3및 얼음에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95.5/4.5/0.2 내지 93/7/0.3; 15-40 ㎛)에 의해 정제하였다. 두 순수한 분획을 모아 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-부타논으로 결정화시켰다. 침전을 여과한 후, 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 (B)-N-[4-[2-(디메틸아미노)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민(화합물 109) 0.61 g(18%)을 수득하였다.
실시예 B-12
SnCl2(0.156 몰) 및 12N HCl(0.562 몰)을 아세트산(159 ㎖)중의 화합물 (126)(0.039 몰)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 밤새 교반 및 환류시킨 후, 얼음에 붓고, 농 NH4OH 용액으로 염기화시켜 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 셀라이트를 통해 여과한 후, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95.5/2.5/0.2; 15-40 ㎛)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논 및 디에틸에테르로 결정화시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-N-[4-[2-에틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)부틸]페닐]-2-벤조티아졸아민(화합물 110) 1.19 g(8%)을 수득하였다.
실시예 B-13
화합물 (34)(0.0053 몰)를 비등 에틸아세테이트(15 ㎖)에 용해시켰다. H3PO4(85%; 2.5 ㎖)를 교반하면서 적가하였다. 오일성 침전이 형성되었다. 상등액을 경사분리하여 제거하고, 잔류 오일에 2-프로파논(20 ㎖)을 부었다. 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (B)-N-[4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤조티아졸아민 모노하이드레이트 포스페이트(1:3)(화합물 87) 3.0 g(82%)을 수득하였다.
실시예 B-14
CH3CN(800 ㎖)중의 K2CO3(0.313 몰), 1H-1,2,4-트리아졸(0.313 몰) 및 중간체 (26)(0.156 몰)의 혼합물을 12 시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/H2O에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 결정화시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-N-[4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤조티아졸아민(화합물 25) 16.8 g(26%)을 수득하였다.
실시예 B-15
n-부틸리튬(1.6M; 0.0607 몰)을 -70 ℃에서 N2흐름하에 THF(60 ㎖)중의 1-메틸-1H-이미다졸(0.0607 몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 30 분동안 교반하고, THF(60 ㎖)중의 중간체(24)(0.0243 몰)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 교반한 후, 물 및 NH4Cl에 부었다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2)에 의해 정제하였다. 두 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 및 메틸에틸케톤으로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 (A)-α-[4-(2-벤조티아졸릴아미노)페닐]-α-[1-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-1H-이미다졸-2-메탄올(화합물 127) 2.4 g(24%) 및 (B)-α-[4-(2-벤조티아졸릴아미노)페닐]-α-[1-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-1H-이미다졸-2-메탄올(화합물 128) 0.66 g(6%) 을 수득하였다.
실시예 B-16
중간체(24)를 첨가하기 전에 클로로트리에틸실란(1-메틸-1H-이미다졸과 동몰)을 반응 혼합물에 첨가하는 것을 제외하고 실시예 B-15에 기술된 방법과 유사한 방식으로 (A)-α-[4-(2-벤조티아졸릴아미노)페닐]-α-[1-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-1H-이미다졸-5-메탄올(화합물 130)을 제조하였다.
실시예 B-17
1-메틸-2-피롤리디논(40 ㎖)중의 중간체(19b)(0.0409 몰)의 혼합물을 1-메틸-2-피롤리디논(100 ㎖)중의 아미노-프로판디니트릴(0.045 몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반한 후, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메틸에틸케톤 및 디에틸에테르로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 (±)-5-아미노-2-[[4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]아미노-4-티아졸카보니트릴(화합물 113) 0.96 g을 수득하였다.
하기 표 2 내지 6에 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 일반식 (I)의 화합물이 기재되어 있다.
하기 표 8에 상기 실험부분에서 제조한 화합물들의 탄소, 수소 및 질소에 대한 실험 및 이론적 원소 분석값을 나타내었다.
C.약물학적 실시예
실시예 C.1 : 레티노산(RA) 대사의 억제
MCF-7 인간 유방암세포를 당 업계에 공지된 방법에 따라 보존 배양물로서 성장시켰다. 실험하기 하루전, RA를 보존 배양물에 첨가하여 RA-대사를 촉진시켰다. 실험을 시작하면서 세포 현탁액을 기질로서3H-RA 를 함유하는 조직 배양 배지에서 인큐베이션하였다. 배양 혼합물에 상이한 농도의 시험 화합물(1% DMSO에 용해된)을 가하고, 실험종료시 대사되지않은 RA를 그의 극성 대사물로부터 분리하였다. 극성3H-표지된 대사물을 함유하는 분획을 수집하여 신틸레이션 계수기(scintillation counter)로 계수하였다. 각 실험에서 대조 및 블랭크 인큐베이션을 병행하여 수행하였다. 시험된 화합물, 즉 1-4, 8, 10, 16-18, 24, 25, 27, 29-31, 33, 34, 35, 37, 40, 44-47, 49-51, 53, 56 및 58 번 화합물 모두가 1x10-8M 미만의 IC50값을 나타내었으며, 여기에서 IC50값은 대사물의 양을 대조군의 50% 까지 감소시키는데 필요한 농도로서 정의된다.
실시예 C.2 : "난소적출된 랫트에 대한 질 각화 시험"
난소적출한 랫트에 에스트라디올 운데실레이트 100 ㎍을 함유하는 참깨유 용액을 체중 100 g당 0.1 ㎖의 부피로 피하주사하고, 대조군 랫트에는 참깨유를 주사하였다. 하루, 이틀, 사흘째, 시험동물을 시험 화합물로 1일 1회 경구처리하고, 대조군 동물은 약물 비히클(PEG 200)로 처리하였다. 최종 처리하고 하루후, 동물을 희생시킨 다음, 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther. 261(2), 773-779(1992)]에 기술된 방법에 따른 조직학적 평가를 위해 질을 처리하였다. 시험 랫트의 50%가 에스트라디올 운데실레이트 유도된 각화 효과를 완전 억제하는 용량을 활성 용량으로 정의한다. 2-5, 8, 15-19, 25, 27-29, 31, 32, 34, 42, 46 및 56 번 화합물 모두가 2.5 ㎎/㎏ 이하의 최저 활성 농도(LAD)를 나타내었다. 시험된 다른 화합물은 2.5 ㎎/㎏ 를 초과하는 LAD를 나타내었다.
D. 조성물 실시예
하기 제제는 동물 및 인간에 전신 또는 국소 투여하기에 적합한 본 발명에 따른 대표적인 약제학적 조성물을 예시한다.
실시예에 사용된 "활성성분" (A.I.) 은 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.
실시예 D.1 : 경구용 용액제
메틸 4-하이드록시벤조에이트 9 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 g 을 비등 정제수 4 ℓ 에 용해시킨다. 이 용액 3 ℓ 에 우선 2,3-디하이드록시부타노산 10 g 을 용해시킨 후, A.I. 20 g 을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 남아 있는 용액과 합치고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12 ℓ 및 소르비톨 70% 용액 3 ℓ 를 가한다. 사카린 나트륨 40 g 을 물 0.5 ℓ 에 용해시키고, 라즈베리 2 ㎖ 및 구즈베리 에센스 2 ㎖ 를 가한다. 후자의 용액을 전자와 합치고, 용적을 20 ℓ 로 만들기에 적합한 적당량의 물을 가하여 티스푼당(5 ㎖) 당 A.I. 5 ㎎ 을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성 용액을 적당한 용기에 충전한다.
실시예 D.2 : 경구용 드롭제
A.I. 500 g 을 60 내지 80 ℃에서 2-하이드록시프로파노산 0.5 ℓ 및 폴리에틸렌 글리콜 1.5 ℓ에 용해시킨다. 30 내지 40 ℃로 냉각시킨 후, 폴리에틸렌 글리콜 35 ℓ 를 가하고, 혼합물을 잘 교반한다. 그후, 여기에 정제수 2.5 ℓ 중의 사카린 나트륨 1750 g 의 용액을 가하고, 교반하면서 코코아 향료 2.5 ℓ 및 용적을 50 ℓ 로 만들기에 적당한 양의 폴리에틸렌 글리콜을 가하여 ㎖ 당 A.I. 10 ㎎ 을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성 용액을 적당한 용기에 충전한다.
실시예 D.3 : 캅셀제
A.I. 20 g, 나트륨 라우릴설페이트 6 g, 전분 56 g, 락토오스 56 g, 콜로이드성 이산화규소 0.8 g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2 g 을 함께 격렬하게 교반한다. 생성된 혼합물을 계속해서 각각 활성성분 20 ㎎ 씩을 함유하는 1000 개의 적합한 경질 젤라틴 캅셀에 충전시킨다.
실시예 D.4 : 주사용 용액제
A.I. 0.5 ㎎, 무수 글루코오스 50 ㎎ 및 농 염산 0.332 ㎖를 주사용수 0.8 ㎖와 혼합한다. 수산화나트륨을 pH 가 3.2 ±0.1 이 될 때까지 첨가하고, 물을 1 ㎖될 때까지 가한다. 용액을 멸균하고, 무균 용기에 충전한다.
실시예 D.5 : 필름-코팅 정제
정제핵의 제조
A.I. 100 g, 락토오스 570 g 및 전분 200 g 의 혼합물을 잘 혼합한 후에 물 약 200 ㎖ 중의 소듐 도데실설페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K 90R) 10 g 의 용액으로 습윤시킨다. 습윤된 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오스(AvicelR) 100 g 및 수소화 식물유(SterotexR) 15 g 을 가한다. 전체 혼합물을 잘 혼합시키고, 타정하여 각각 활성성분 10 ㎎ 씩을 함유하는 정제 10,000 정을 수득한다.
코팅(coating)
변성 에탄올 75 ㎖ 중의 메틸셀룰로오스(Methocel 60 HGR) 10 g 의 용액에 디클로로메탄 150 ㎖ 중의 에틸 셀룰로오스(Ethocel 22 cpsR) 5 g 의 용액을 가한다. 그후, 여기에 디클로로메탄 75 ㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ㎖ 를 가한다. 폴리에틸렌글리콜 10 g 을 용융시키고 디클로로메탄 75 ㎖ 에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음, 여기에 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축된 색소 현탁액(Opaspray K-1-2109R) 30 ㎖ 를 가하고 전체 혼합물을 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득한 혼합물로 코팅 장치내에서 정제핵을 코팅한다.
실시예 D.6 : 2% 크림제
스테아릴 알콜 75 ㎎, 세틸 알콜 2 ㎎, 소르비탄 모노스테아레이트 20 ㎎ 및 이소프로필 미리스테이트 10 ㎎을 이중벽 쟈켓 용기에 도입하고, 혼합물이 완전히 용융될 때까지 가열한다. 이 혼합물을 별도로 제조된 70 내지 75 ℃ 온도의 폴리소르베이트 15 ㎎, 프로필렌 글리콜 200 ㎎ 및 정제수의 혼합물에 액체용 호모지나이저를 사용하면서 첨가한다. 생성된 유제를 지속적으로 교반하면서 25 ℃이하로 냉각한다. 정제수중의 무수 아황산나트륨 2 ㎎의 용액 및 A.I. 20 ㎎, 폴리소르베이트 80 1 ㎎ 및 정제수의 용액을 교반을 계속하면서 첨가한다. A.I. 1 g의 크림을 균질화시키고, 적합한 튜브에 충진한다.
실시예 D.7 : 2% 국소용 겔
정제수중의 하이드록시프로필 b-사이클로덱스트린 200 ㎎의 용액에 A.I. 20 ㎎을 교반하면서 가한다. 완전히 용해될 때까지 염산을 가한 다음, 수산화나트륨을 pH 6.0 이 될 때까지 가한다. 이 용액을 혼합하면서 프로필렌 글리콜 50 ㎎중의 카라게난 PJ 10 ㎎의 분산액에 가한다. 혼합물을 천천히 혼합하면서 50 ℃로 가열하고, 약 35 ℃로 냉각한 후, 85%(v/v) 에틸 알콜 50 ㎎을 가한다. 1 g으로 만들기에 적합한 적당량의 정제수를 가하고 혼합물을 균질해질 때까지 혼합한다.
실시예 D.8 : 2% 국소용 겔
정제수중의 하이드록시프로필 b-사이클로덱스트린 200 ㎎의 용액에 A.I. 20 ㎎을 교반하면서 가한다. 완전히 용해될 때까지 염산을 가한 다음, 수산화나트륨을 pH 6.0 이 될 때까지 가한다. 교반하면서 글리세롤 50 ㎎ 및 폴르소르베이트 60 35 ㎎을 가하고, 혼합물을 70 ℃로 가열한다. 생성된 혼합물을 70 ℃ 온도의 미네랄 오일 100 ㎎, 스테아릴 알콜 20 ㎎, 세틸 알콜 20 ㎎, 글리세롤 모노스테아레이트 20 ㎎ 및 소르베이트 60 15 ㎎의 혼합물에 천천히 교반하면서 가한다. 25 ℃ 이하로 냉각한 후, 1 g으로 만들기에 적합한 적당량의 정제수를 가하고 혼합물을 균질해질 때까지 혼합한다.
실시예 D.9 : 2% 리포좀 제제
A.I. 마이크로파인(microfine) 2 g, 포스파티딜 콜린 20 g, 콜레스테롤 5 g 및 에틸 알콜 10 g의 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 완전히 용해될 때까지 교반 및 가열하여 정제수중의 메틸 파라벤 0.2 g, 프로필 파라벤 0.02 g, 디소듐 에데테이트 0.15 g 및 염화나트륨 0.3 g의 용액에 균질화시키면서 가한다. 100 g으로 만들기에 적당한 양의 정제수중의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.15 g을 가하고 팽윤이 완결될 때까지 혼합을 계속한다.

Claims (11)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체:
    상기 식에서,
    R1은 수소, 하이드록시, C1-6알킬 또는 아릴을 나타내고;
    R2는 수소; C1-12알킬; C3-7사이클로알킬; C2-8알케닐; 아릴; C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐; 또는 C3-7사이클로알킬, 하이드록시, C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 및 디(아릴)아미노, 아릴C1-4알킬아미노, (C1-4알킬)(아릴C1-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지닐, 모르폴리닐, 퍼하이드로-아제피닐, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시 및 아릴티오로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C1-12알킬을 나타내며;
    R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    Het 는 각각 아미노, 머캅토, C1-6알킬, C1-6알킬티오 또는 아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹중에서 선택된 불포화된 헤테로사이클을 나타내고;
    는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 프탈라지닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로 구성된 그룹중에서 선택된 불포화된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내며, 여기에서 불포화된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 하이드록시, 할로, 니트로, 아미노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 포르밀, 카복실, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐 및 아릴로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
    는 일반식의 래디칼을 나타내고;
    여기에서,
    각각의 X 는 독립적으로 NR8, O, S, S(=O) 또는 S(=O)2를 나타내며, 여기에서 R8은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이고;
    R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 포르밀, 카복실, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴을 나타내며;
    -R6-R7- 은 하기 일반식의 2가 래디칼을 나타내고:
    -CR9=CR9-CR9=CR9- (b-1);
    -N=CR9-CR9=CR9- (b-2);
    -CR9=N-CR9=CR9- (b-3);
    -CR9=CR9-N=CR9- (b-4);
    -CR9=CR9-CR9=N- (b-5);
    -CR9=N-N=CR9- (b-6);
    -CR9=N-CR9=N- (b-7);
    -CR9=CR9-N=N- (b-8);
    -N=N-CR9=CR9- (b-9);
    -N=CR9-N=CR9- (b-10);
    -N=CR9-CR9=N- (b-11);
    -CR9=N-N=N- (b-12);
    -N=CR9-N=N- (b-13);
    -N=N-CR9=N- (b-14); 또는
    -N=N-N=CR9- (b-15);
    여기에서,
    각 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 아미노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 포르밀, 카복실, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴을 나타내며;
    아릴은 페닐; 또는 하이드록시, 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 포르밀, 카복실 및 C1-6알킬카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내거나; 페닐상의 두 개의 인접한 탄소원자는 C1-12알칸디일 또는 할로C1-12알칸디일 구조를 갖는 단일 2가 래디칼에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, C1-6알킬 또는 아릴을 나타내고;
    R2는 수소; C1-12알킬; C3-7사이클로알킬; C2-8알케닐; 아릴; 또는 C3-7사이클로알킬, 하이드록시, C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 및 디(아릴)아미노, 아릴C1-4알킬아미노, (C1-4알킬)(아릴C1-4알킬)아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 퍼하이드로-아제피닐, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시 및 아릴티오로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C1-12알킬을 나타내며;
    는 2-피리디닐, 3-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 1-프탈라지닐, 3-시놀리닐, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐 및 2-퀴녹살리닐로 구성된 그룹중에서 선택된 불포화된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 불포화된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 하이드록시, 할로, 니트로, 아미노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 포르밀, 카복실, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐 및 아릴로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
    는 일반식 (a) 또는 (b) 의 래디칼을 나타내며; 여기에서 R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 아미노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 포르밀, 카복실, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴을 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소, 하이드록시 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    R2는 수소; C1-12알킬; C3-7사이클로알킬; C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐; 아릴; 또는 하이드록시, C1-4알킬옥시, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노, (C1-4알킬)(아릴C1-4알킬)아미노, C1-4알킬옥시카보닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 및 아릴옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C1-12알킬을 나타내며;
    R3은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    Het 는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴; 피리디닐 또는 트리아졸릴을 나타내고;
    는 하이드록시C1-6알킬, 포르밀 또는 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 임의로 치환된 2-피리디닐; 2-퀴녹살리닐; 1-이소퀴놀리닐, 2-퀴놀리닐; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 3-피리다지닐; 퓨리닐; 2-피라지닐; 1-프탈라지닐, 아릴에 의해 임의로 치환된 4-퀴나졸리닐; 2-피리미디닐; 또는 C1-6알킬티오에 의해 임의로 치환된 4-피리미디닐을 나타내거나;
    는 일반식 (a) 또는 (b) 의 래디칼을 나타내고; 여기에서, X 는 NH, O 또는 S 를 나타내며; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6알킬 또는 아릴을 나타내고; -R6-R7- 은 일반식 (b-1), (b-2) 또는 (b-10)의 2가 래디칼을 나타내며, 여기에서 각 R9는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 할로, 아미노, 할로C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시를 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 3 항중의 어느 하나에 있어서, Het 가 C1-6알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 1-이미다졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 2-이미다졸릴; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 5-이미다졸릴; 1,3,4-트리아졸-1-일 또는 1,2,4-트리아졸-1-일인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 4 항중의 어느 하나에 있어서,가 일반식 (b) 의 래디칼을 나타내고; 여기에서 X 가 O 또는 S 를 나타내며, -R6-R7- 이 일반식 (b-1)의 2가 래디칼을 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 5 항중의 어느 하나에 있어서, R2가 C1-12알킬; C3-7사이클로알킬; 아릴; 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬옥시카보닐 또는 아릴옥시에 의해 치환된 C1-12알킬을 나타내는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    N-[4-[2-에틸-1-(1H-이미다졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤조티아졸아민;
    N-[4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤족사졸아민;
    N-[4-[2-에틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤조티아졸아민;
    N-[4-[2-(디메틸아미노)-1-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민;
    N-[4-[2-(디메틸아미노)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민;
    N-[4-[2-에틸-1-(1H-이미다졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤족사졸아민;
    N-[4-[2-에틸-1-(1H-이미다졸-1-일)부틸]페닐]-6-메톡시-2-벤조티아졸아민;
    N-[4-[2-(디메틸아미노)-1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민;
    N-[4-[2-(디메틸아미노)-2-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]페닐]-2-벤조티아졸아민;
    N-[4-[사이클로헥실(1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐]-2-벤조티아졸아민;
    N-[4-[사이클로헥실(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]페닐]-2-벤조티아졸아민;
    이들의 N-옥사이드, 입체화학적 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 부가염인 화합물.
  8. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 7 항중의 어느 한 항에정의된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물.
  9. 약제학적으로 허용되는 담체를 치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 7 항중의 어느 한 항에 정의된 화합물과 완전히 혼합함을 특징으로 하여 제 8 항에 정의된 조성물을 제조하는 방법.
  10. 의약으로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항중의 어느 한 항에서 청구한 화합물.
  11. a) 일반식 (II)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 적합한 염기의 존재하, 및 임의로 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트, 또는 이들의 작용성 유도체의 존재하에 Het-H(III) 또는 그의 작용성 유도체와 반응시키거나;
    b) 일반식 (IV)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 일반식 (V)의 중간체로 N-알킬화시키거나;
    c) 일반식 (VI)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서, 임의로 산의 존재하에 일반식 (VII)의 중간체 또는 그의 작용성 유도체와 반응시켜 일반식 (I-a-1)의 화합물을 수득하거나:
    d) 일반식 (VIII)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 일반식 (IX-1)의 중간체와 반응시켜 일반식 (I-b-1)의 중간체를 수득하거나;
    e) 일반식 (VIII)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 일반식 (IX-2)의 중간체와 반응시켜 일반식 (I-a-2)의 중간체를 수득하거나;
    f) 일반식 (X)의 중간체를 적합한 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (IX-1)의 중간체와 반응시켜 일반식 (I-b-1)의 화합물을 수득하거나;
    g) R1및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하는 일반식 (I)의 화합물에 상응하는 중간체를 반응-불활성 용매중에서 적합한 시약의 존재하, 및 임의로 클로로트리에틸실란의 존재하에서 Het-H (III) 또는 그의 작용성 유도체와 반응시켜 R1이 하이드록시인 일반식 (I)의 화합물을 수득하거니;
    h) R2가 L-C1-12알킬이고, 여기에서 L 이 적합한 이탈기인 일반식 (I)의 화합물에 상응하는 중간체를 적합한 용매중에서 C1-4알킬O-M+(여기에서, M+는 적합한 금속이온이다)과 반응시켜 R2가 C1-4알킬옥시C1-12알킬인 일반식 (I)의 화합물을 수득하거나;
    i) R2가 이중결합에 의해 R2치환체를 갖는 탄소원자에 연결된 일반식 (I)의 화합물에 상응하는 중간체를 적합한 용매중에서 적합한 환원제를 사용하여 환원시켜 R2가 임의로 치환된 C1-12알킬인 일반식 (I)의 화합물을 수득하고;
    필요에 따라, 일반식 (I)의 화합물을 당 업계에 공지된 변환방법에 따라 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환시키고; 필요에 따라 일반식 (I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 무독성 산 부가염으로 전환시키거나; 염기로 처리하여 치료학적으로 활성인 무독성 염기 부가염으로 전환시키거나; 반대로 산부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나; 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리 산으로 전환시키고; 필요에 따라 일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체 또는 그의 N-옥사이드를 제조함을 특징으로 하여, 제 1 항에 청구한 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, -R6-R7-,및 Het 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    W1, W2및 W3는 적합한 이탈기를 나타낸다.
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