BG63545B1 - N-[4-(хетероарилметил)фенил]-хетероариламини - Google Patents

N-[4-(хетероарилметил)фенил]-хетероариламини Download PDF

Info

Publication number
BG63545B1
BG63545B1 BG103013A BG10301398A BG63545B1 BG 63545 B1 BG63545 B1 BG 63545B1 BG 103013 A BG103013 A BG 103013A BG 10301398 A BG10301398 A BG 10301398A BG 63545 B1 BG63545 B1 BG 63545B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
formula
aryl
amino
compound
Prior art date
Application number
BG103013A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103013A (bg
Inventor
Marc Venet
Dominique Mabire
Jean Lacrampe
Gerard Sanz
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG103013A publication Critical patent/BG103013A/bg
Publication of BG63545B1 publication Critical patent/BG63545B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която R1 е водород, хидрокси, С1-6 алкил или арил; R2 е водород, по избор заместен С1-6 алкил или арил; Het е по избор заместен ненаситен хетероцикъл, избран между имидазолил, триазолил, тетразолил и пиридинил; формулата означава по избор заместен ненаситен моно- или бицикличенхетероцикъл; и арил е по избор заместен фенил. Изобретението се отнасяи до N-оксиди, до фармацевтично приемливи присъединителни соли на посочените съединения и техните стереохимични изомерни форми, до методи за получаването на съединенията и до състави, които ги съдържат, а така също и до използването им като лекарствени средства.

Description

ОБЛАСТ НА ΤΕΧΗΙ1К АТА
Настоящето изобретение се отнася до М-[4-(хетероарилметил)фенил]-хетероарилахпши, до техните N-okcugu и присъединителни соли: то се отнася, също така, до методите за тяхното получаване и до състаВи, които зи съдържат. Съединенията на настоящето изобретение са потенциални инхибитори на метаболизма на ретиноиновата киселина, и, следователно, тяхното използуване като лекарства също се описва.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
ЕР-А-0,260,744, публикуВана на 23 марш 1988 г. защитава правата за (1Н-имидазол-1-илметил) субституирани бензимидазоли като инхибитори на образуването на андрозен от С21-стероиди, като инхибитори на биосинтезата на тромбоксан Л2, и също така имащи способността да увеличават изхвърлянето на пикочна киселина. ЕР-А-0.371.559. публикувано»на 6 юни, 1990 з. защитава правата над посочените бензимидазоли и аналогичните бензотриазоли като потенциални супресори на елиминирането на плазма при ендогенното, или екзогенното прилагане на ретиноинова киселина.
Ретиноиновата киселина (RA) е ключова молекула при регулиране растежа и диференцирането на епителните тъкани. Обаче RA се метаболизира много бързо посредством серии от ензимни реакции, които Водят до нейното дезактивиране. Инхибирането на RA-метабоизма води до повишаване нивата на RA в плазмата и В тъканите. Следователно, съединения с такова инхибиращо действие, наречено също ретиноиннаподобаваща активност, имат лечебен и/или профилактичен потенциал в областта на дерматологията и онкологията.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
НоВите съединения на настоящето изобретение имат ретиноин-наподобаваща актиВност, и освен това, показват малки, или не показват никакви ендокринологични странични ефекти.
Настоящето изобретение се формула отнася до съединения с
(I)
N-okcugume, фармацевтично приемливите присъединителни соли и техните стереохимични изомерни форми, където
R1 представлява Водород, хидрокси. С4-6 алкил, или арил
R2 представлява Водород; С1_12 алкил; 63.7 циклоалкил: С2.-8 алкенил; арил; пиролидинил по избор субституиран със С]_4 алкил, или С1_4 алкилокспкарбонил: или С1_12 алкил субституиран с един или дба заместители, избрани измежду; С3-7 циклоалкил. хидрокси. Cj.g алкилокси, циано, амино, монои ди(С]_4 алкил)амино, моно- и ди-(арил)-амино, арилС1_4: алкиламино, (С]_4 алкил)(арилС1_4 алкил)амино, пиролидинил,.!. пиперидинил, пиперазинил, по избор субституирани с С]_4 алкил. морфолинил, перхидро-азепинил. карбоксил, С1_4алкилоксикар-: бонил, аминокарбонил, моно- и ди(С1_4 алкил)аминокарбонил, арил, арилокси и арп.ипио:
R3 представляВа Водород. С4-6 алкил, арил, или Cj_6 алкил субституиран с арил;
Het представлява ненаситен хетероцикъл,избран измежду имидазолил, триазолил, тетразолил и пиридинил; Всеки един от посочените ненаситени хетероцикли може по избор да бъде субституиран с амина меркапто: С1_б алкил. С'1_0 алкилтио, или арил;
представляВа ненаситен моно- или бицикличен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиридинил, тгридазенил, пиразенил, хинолинил. изохинолшшл, пуринил. фталазинил. синолинил, хиназолинил и хиноксалинил; Всеки един от посочените ненаситени моно- или бицикличен хетероцикли може по избор да бъде субституиран с един, два, или три заместители от групата, състояща се от хидрокси, хало, нитро, амино, Скц алкил, хидроксиС].6 алкил, халоС]_б алкил, С1_б алкилокси, Сд_б алкилтио. формил, карбоксил, моно- или ди-С]_б алкил)амипо, Сд_6 а.\килоксикарбонил, или арил; или
представлява радикал с формула
(Ь) където:
всеки X независимо представлява NR^, О, S, S(=O)2; където R& е водород, С]_6 а.жил. арил, или арилС1_б алкил:
R4 и R$ всеки от тях независимо предстаВлява Водород, хидрокси·; хало? цианог нитрот амино?С1_б алкил, хидроксиС1_б алкил. халоС]_б алкил. С1_6 алкилокси. формил, карбоксил, моноили ди(С1_б алкил) амино, С1_6 алкилоксикарбонил, или арил;
дикал с формула:
-R6-R7 предстаВляВат оибалентен рг
-CR9=CR9-CR9=cr9_ (b-1);
-N=CR9-CR9=CR9- (b-2);
-CR9=N-CR9=CR9- (b-3);
-CR9=CR9-N=CR9- (b-4);
-CR9=CR9-CR9=N- (b-5);
-CR9=N-N=CR9- (b-6);
-CR9=N-CR9=N- (b-7);
-CR9-CR9-N-N- (b-8);
-N=N-CR9=CR9- (b-9);
-N=CR9-N=CR9- (b-10);
-N=CR9-CR9=n_ (b-11);
-CR9-N-N-N- (b-12);
-N=CR9-N=N- (b-13);
-N=N-CR9=N- (b-14);
-N=N-N = CR9- (b-15):
където Всяко R9 независимо представлява Водород, хидрокси. хало. нитро, амино,С'1_6 а.жил. халоС]_б алкил. хидроксиС1_б алкил, С]_б алкилокси, формил, карбоксил, моно- или ди(С1_б алкил) амино, Cj_6 алкилоксикарбонил, или арил; и арил предстаВляВа фенил, или фенил ,субституиран с един, дВа, или три заместители, избрани измежду хидрокси, хало, циано, амино, моно- или ди(С1_б алкил) амино, Сд_б алкил, халоС1_б алкил. хидроксиС]_балкил, С]_балкилокси, формил, карбоксил и Сд_(5 алкилкарбонил; или дВа съседни Въглеродни атома от откъм края на фенила могат да бъдат заместени с един дВувалентен радикал, имащ формулата С1_12 алкандиил, или халоС 1-12 алкандиил.
Както е използувано в по-горе и по-долу дадентите дефиниции, halo е общо за флуоро, хлоро, бромо и йодо; Сз_7 циклоалкил е общо за циклопропил. циклобутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил; С2-8алкенил дефинира Въглеводородни радикали с права и разклонена Верига, съдържащи една двойна връзка и имащи от 2 до 8 въглеродни атоми, такива, като например, етенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2пентенил, 3-пентенил, З-метил-2-бутенил, 3-хексенил, 3-хептенил, 2-октенил и подобни на тях; С^.далкил дефинира наситени Въглеводородни радикали с права и разклонена верига, имащи от 1 до 4 въглеродни атоми, такива, като например метил, етил, пропил, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропил, 2,2диметилетил и подобни на тях; С1_б алкил означава, че включва С1_4алкил и техните πο-висши хомолози, имащи от 5-6 въглеродни атоми, такива, като например, пентил, 2-метилбутил, хексил, 2-метилпентил и подобни на тях; С1_12 означава, че включва С1_балкил и техните по-виши хомолози. имащи от 7 до 12 въглеродни атоми, такива, като например, хептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, 2-метилхексил, 3-етилоктил и подобни на тях; С1_12алкандиил дефинира двувалентни наситени въглеводородни радикали с права и разклонена верига, имащи от 1 до 12 въглеродни атоми, такива, като например,
1,1-метандиил, 1,2-етандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5пентандиил, 1,6-хександиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,7хептандиил, 1,8-октандиил,1,9-нонандиил, 1.10-декандиил, 1,11ундекандиил, 1,12-додекандиил, 1,1,4,4-тетраметилбутан-1,4диил и подобни на тях; халоС 1_балкил се дефинира като полихалосубституиран С1_балкил, по-специално С^^алкил. суб cmumyupaii c om 1 go 6 халогенни атоми, и още по-специално дифлуоро-, или трифлуорометил; халоС 1_12а^ан9иил се дефинира като полихалосубстигпуиран С1_12алкандиил, по-специално Cj-12 алкандиил, субституиран с от 1 до 12 халогенни атоми; триазолил означаВа, че Включва 1,2,4-триазолил и 1,3,4-триазолил; тетразолил означаВа, че ВключВа 1Н-тетразолил и 2Нтетразолил.
Ненаситената хетероарилна група, представена от Het може да бъде прикрепена към остатъка на молекулата с формула (I) посредством някакъв Въглероден пръстен, или хетероатом, както е подходящо. Така например, когато хетероарилната група е имидазолил, тя може да е 1-имидазолил,
2-имидазолил, 4-имидазолил и 5-имидазолил; когато тя е триазолил, тя може да бъде 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил,
1,2,4-триазол-5-ил, 1,3,4 -триазол- 1-ил и 1,3,4-триазол-2-ил.
фармацебтично приемливите присъединителни соли, както е посочено тук по-горе, трябВа да се смята, че съдържат терапеВтично активни нетоксични основни и кисели форми на присъединителни соли, които съединенията с формула (I) са способни да образуват. Киселата форма на присъединителната сол на съединение с формула (I), която същестВуВа В нейната свободна форма като основа, може да бъде получена, като се дейстВуВа на посочената сбободна осноВна форма с подходяща киселина, като например неорганична киселина, като например, халогеноВодородна киселина, например хлороВодородна, или бромоВодородна, сярна, азотна, фосфорна и подобни на тях киселини, или органична киселина, като например, оцетна, хидроксиоцетна, пропаноиноВа, млечна, пируВиална, оксалоВа, малоноВа, сукциноВа. малеиноВа, фумароВа. ябълчна, Винена, лимонова, метансулфоноВа. етансулфоноВа, бензенсулфоноВа, ршолуенсулфоноВа. цикламена, салицилова, р-аминосалицилоВа, памоена и подобни на тях киселини.
Съединенията с формула (I), сьдържащи киселинни протони, могат да бъдат конВертирани В техните терапевтично активни нетоксични основни, тоест, метални, или аминоформи на присъединителни соли, като им се дейстВуВа с подходящите органични, или неорганични основи. Подходящите форми на основни соли съдържат, например, амониеви соли, соли на алкалните и алкалоземните метали, например, солите на лития, на натрия, на калия, на магнезия, на калция и подобни на тях, соли с органични основи, например солите на бензатина, на N-метил-D-глюкамина, соли на хидрабамина, и соли с амино киселини, такива като, например, аргинин, лизин и подобни на тях.
Посочените форми на сой могат да бъдат конВертирани В свободните форми, като им се дейстВуВа с подходяща основа, или киселина.
Терминът присъединителна сол, както е използуван тук съдържа също така солВатните форми, които съединенията с формула (I), както и техните соли, са способни да образуВат. ТакиВа солВатни форми, са , например, хидрати, алкохолати и подобни на тях.
N-оксидншпе форми на съединенията с формула (I) съдържат тези съединения с формула (I), където един, или няколко азотни атоми са оксидирани до така наречения Nоксид.
Терминът стереохимични изомерни форми, така както е използуВан по-горе и по-долу тук, дефинира Всичките Възможни изомерни форми, под които съединенията с формула (I) могат да съществуват. Освен когато е посочено, или означено дуго, химическото означение на съединенията показва сместа, и поспециално рацемичната смес, на всички възможни стереохимични изомерни форми, като посочените смеси съдържат всички диастереомери и енантиомери на основната молекулярна структура. Стереохимични изомерни форми на съединенията с формула (I) и смеси на такива форми очеВидно са предназначени да са обградени от формула (I).
По-специално, съединенията с формула (I) и някои от междинните съединения, дадени тук по-долу, имат най-малко един стереогенен център в структурата си. Този стереогенен център може да същестВуВа в R и S конфигурация, като посочените R и S означения се използуват в съответствие с определенията, описани в Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30.
Някои от съединенията с формула (I) могат също така да съществуват в техните тавтомерни форми. Такива форми, въпреки че не са подробно посочени в горната формула, се предвижда да бъдат включени в сферата на настоящето изобретение. По-специално, съединенията с формула (I), където RJ е водород, могат да съществуват В тяхната съотВетна тавтомерна форма.
Както е използуван тук по-долу, терминът съединения с формула (I) се предполага, че включва също така N-okcugume, фармацевтично приемливи присъединителни соли и всичките стереоизомерни форми.
По-специална група от съединения, съдържа тези съединения с формула (I), където:
R1 представлява водород, С1_6 алкил, или арил;
R2 представлява водород; Сц2 алкил; Cj_7 циклоалкил; С2-8 алкенил; арил; или С]_12 алкил субституиран с един, или два заместителя, избрани измежду С3-7 циклоалкил, хидрокси,
С]_4 алкилокси, циано, амино, моно- и ди-(С1_4 алкил)амино, моно- и ди-(арил)-амино, арилС1_4 алкиламино, (С]_4 алкил) (арилС-1_4 алкил)-амино пиролидинил, пиперидинил, иииеразинил, морфолинил, перхидро-азепинил, карбоксил, С]_4 алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- и ди-(С]_4 алкил) аминокарбонил, арил, арилокси и арилшио;
представлява ненаситен моно-, или бицикличен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от 2-пиразенил,
2-хинолинил, 1-изохинолинил, 1-фталазинил, 3-цинолинил, 2хиназолинил, 4-хиназолинил и2-хиноксалинил; всеки един от посочените ненаситени моно-, или бициклични хетероцикли може поизбор да бъде субституиран с един, два, или три заместители, избрани измежду хидрокси, хало, нитро, амино, С1_6 алкил. хидроксиС]_б алкил, халоСалкил. С]_б алкилокси, формил, карбоксил, моно- или gu(Ci_6 алкил) амино, С|_б алкилоксикарбонил, или арил; или представлява радикал с формула (а), или (Ь), където всеки един от R4 и независимо представлява водород, хидрокси. хало, нитро, амино, СЦ-б алкил, хидроксиС1_б алкил. халоС1_б алкил, С1_б алкилокси, формил, карбоксил, моно- или gu(C]_6 алкил) амино, Сщб алкилоксикарбонил, или арил;
Група от интересни съединения съдържа тези съединения с формула (I), където »
R1 представлява водород, хидрокси, С]_б алкил;
R2 представляВа Водород; Cj_i2 алкил; Сз_7циклоалкил; пиролидинил по избор субституиран със С]_4 алкил, или С1_4 алкилоксикарбонил; арил, или С1_12 алкил субституиран с един или дВа заместители, избрани измежду хидрокси, С]_д алкилокси. моно- и gu-(Cp_z| алкил)амино, (С1_4 алкил)(арилС1_4 алкил)амино. С1_4 алкилоксикарбонил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, ио избор субституиран с С]_4 алкил и арилокси;
R3 предстаВляВа Водород и С1_б алкил;
Het представляВа имидазолил, по избор субституиран с , С1_(5 алкил; пиридинил, или триазолил;
представляВа 2-пиридинил, по избор субституиран с
С1_б алкил, фюрмил. или Су_б алкилоксикарбонил, 2-хиноксалинил, 1-изохинолинил, 2-хинолинил, 3-пиридазинил по избор субституиран с С1_б алкил, пуринил, 2-пиразинил, 1-фталазинил,
4-хиназолинил по избор субституиран с арил, 2-пиримидинил, 4пиримидинил по избор субституиран с Cj_6 алкилтио, или представляВа радикал с формула (а), или (Ь), където: X предстаВляВа ХН. О, или S; Всеки един от Y и R3 независимо представляВа водород, хидрокси, нитро, циано, амино, Cj_6 алкил, или арил;
-R6_r7_ предстаВляВа дВуВалентен радикал с формула (Ь-
1), (Ъ-2), или (Ь-10), където R9 незаВисимо предстаВляВа Водород. С-1_б алкил. хидрокси, хало. амино, халоСалкил, или С]_б алкилокси.
Специален интерес предстаВляВат тези съединения с формула (I), В които Het по избор е субституиран от имидазолил, или триазолил, по-специално 1-имидазолил е субституиран с С]_б алкил, или арил. 2-имидазолилпо избор е субституиран с Сф_б алкил; 5-имидазолил по избор е субституиран с Ci_a алкил; 1.3,4-триазол-1-ил и 1,2,4-триазол-1-ил.
Специален интерес предстаВляВат също така тези съединения с формула (I), В които предстаВляВа радикал с формула (Ь), по-специално тези, В които
X представлява О, или S; и
-R6-R7- предстаВляВа дВуВалентен радикал с формула (Ь-
1)·
Други съединения, които предстаВляВат специален интерес са тези съединения с формула (I), В коигпо R2 предстаВляВа С]_12 алкил. Сз_7 циклоалкил, арил, или Cj_i2 алкил субституиран с моно-, или диДСД.д алкил)амино, Cj-Д алкилоксикарбонил, или арилокси.
По-специални са тези съединения, които предстаВляВат специален интерес. В които Het е 1-имидазолил, по избор субституиран с С]_6 алкил, или арил, 2-имидазолил по избор е субституиран с С]„б a.vkirn. 5-имидазолил по избор е субституиран с С1_балкил, 1,3,4-триазол-1-ил и 1,2,4-триазол-1-ил, R2 пред13 стаВляВа Cj_i2 алкил, С3.7 циклоалкил; арил, или С1_12 алкил субституиран с моно-, или gu-(Ci_4 алкил)амино; и
представлява радикал с формула
Предпочитани съединения са тези съединения с формула (I), 6 които R1 е Водород и R2 е €3.7 циклоалкил, или С1_6 алкил, по избор субституиран с ди (С]_6 алкил)амино.
Най-предпочитани са съединенията
N-[4-[2-етил-1-( 1Н-имидазол-1 -ил)бутил]-2-бензотиазоламин;
N-[4-[2-етил-1-( 1Н-1.2.4 -триазол- 1-ил)бутил] фенил] -2бензоксазоламин;
К-[4-[2-етил-1-(1Н-1.2.4-триазол-1-ил)б}тпил]фенил]-2бензотиазоламин:
К-[4-[2-(диметиламино)-1-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]фенил]-2бензотиазоламин:
N-[4-[2-( диметиламиио)-1-( 1Н- 1,2,4-триазол- 1-ил)пропил] фенил] -
2-бензотиазоламин:
М-[4-[2-етил-1-( 1Н-ими дазол- 1-ил)бутил] фенил] -2бензоксазоламин;
N-[4-[2-етил-1-( 1Н-имидазол- 1-ил) бутил] фенил] -6-метокси-2бензотиазоламин;
К-[4-[2-(диметиламино)-1-(1Н-имидазол-1-ил)-2метилпропил] фенил] -2-бензотиазоламин;
М-[4-[2-(диметиламино)-2-метил-1-(1Н-1.2.4-триазол-1ил)пропил] фенил] -2-бензотиа золамин;
Кф4-[циклохексил(1Н-имидазол-1-ил)мегпил]фенил]-2бенз отиаз оламин;
К-[4-[циклохексил(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенил]-2бензотиазоламин; и техните N-оксиди, стереохимичните изомерни форми и фармацевтично приемливите присъединителни соли.
Когато се използуват тук по-долу, от Ri go КД Het, арил и
Обикновено , съединенията с формула (I) могат да бъдат получени посредством взаимодействието на едно междинно съединение с формула (II), където AV1 е подходяща група, такава, като например, водород, хидрокси. или алкилсулфонилокси група, с междинно съединение с формула (III), или техни функционални производни. Тоест, функционално производно на имидазол може да бъде ТГ-карбонилдиимидазол.
(HD (Φ
Посочената реакция може да се осъщестВи В инертен към реакцията разтВорител, такъб като например, ацетонитрил, или тетрахидрофуран, В присъстВие на подходяща осноВа, такаВа, като например, калиеВ карбонат. В случаите, когато W1 е хидрокси група, тя може да е подходяща, за да се осъщестВи горната реакция В присъстВие на трифенилфосфин и диетил азодикарбоксилат, или функционални производни на Всеки един от посочените реаегнти.
При тоВа и при следващите реакции за получаване, реакционните продукти могат да бъдат изолирани от реакционната среда, и, ако е необходимо, след тоВа да се пречистят, съгласно методите, които по принцип са известни * В областта на техниката като например, екстрахиране, изкристализиране, дестилиране, разпрашаВане и хроматографиране.
Алтернативно, съединенията с формула (I) могат да се получат посредством N-алкилиране на междинно съединение с формула (IV) с междинно съединение с формула (V), където е подходяща група. такаВа, като например, фенокси група, В инертен към реакцията разтВорител, такъб, като например, N ,Ν-диметилформамид.
е радикал с формула (а), В която X означава S. посочените съединения, които могат да се предстаВят с формула (1-а-1)5 могат да се получат посредством Взаимодействието на едно междинно съединение с формула (VI), с едно междинно съединение с формула (VII), където е подходяща група, и В инертен към реакцията разтворител, такъв, като например, тетранхидрофура н.
0 S FT
W — СН— С — R'+ NH2—С —N — RS
(ка-1)
По подходящ начин, междинни съединения с формула (VII) могат да се заместят с техни функционални производни, такава, като например, кетализирани техни произВодни. В случаите, когато карбонилната група В междинното съединение с формула (VII) е кетализирана, реакцията се изВършВа по подходящ начин в присъствие на киселина, такава, като например, солна киселина.
Съединенията с формула (I), където R3 е водород и
е радикал с формула (Ь), в която X означава S, посочените съединения, които могат да се представят с формула (I-b-1), могат да се получат посредством взаимодействието на едно междинно съединение с формула (VIII), с едно междинно съединение с формула (IX-1) в инертен към реакцията разтворител, такъв, като например, тетрахидрофуран, или 1-метил-2-пиролидинон.
-SH
NH + S = C =
RN-yCjY-c-na р:
н R2
S4 —л
\_ -N-Д У> -С—
Ц''' R1
Нй (РЬ-1)
В горната реакция, междинното съединение (IX-1) може да се замести с едно междинно съединение с формула (IX-2), като по този начин се образува съединение с формула (1-а-2).
(1-а-2) (iX-2)
Kamo алтернатива на междинно съединение (VIII), реакцията може също така да се осъгцестви, като се използува междинно съединение с формула (X). След това посочената реакция се осъществява в инертен към реакцията разтворител, такъв, като например диметилсулфоксид, и в присъствие на подходяща основа, такава, като например, натриева основа.
(X)
Съединенията с формула (I), където R1 е хидрокси, могат да се получат посредством взаимодействието на едно междинно съединение съответствуващо на съединение с формула (I), където Rl и R2 заедно с Въглеродния атом, към който те са прикрепени образуВат карбонилна група, с Ilet-II (III), или тяхно функционално производно, в присъствието па подходят, реагент, такъв като например, п-бутиллитий, В инертен към реакцията разтворител, такъв като например, тетрахидрофуран, и по избор В присъствие на хлортриетилсилаи.
Съединенията с формула (I), където R2 е С1_4 алкилоксиС1_12 алкил, могат да се получат посредством Взаимодействието на едно междинно съединение^ съответствуващо на съединение с формула (I), където R2 е L-C1-12 алкил, където L е подходящата група, такава, като например, алкилсулфонилокси група, със С1_4 алкилО_М+, където М+ е подходящият метален йон. такъв, като например, Na+, в подходящия разтворител, като например метанол.
Съединенията с формула (I), където R2 по избор е субституирано от С1-12 алкил, могат да се получат посредством взаимодействието на едно междинно съединение съответствуваш,о на съединение с формула (I), където R2 е свързано с въглероден атом, държащ заместителя на R2 чрез двойна връзка, използувайки подходящо редуциращо средство, такова, като например, натриевборохидрид, в подходящия разтворител, като например метанол.
Съединенията с формула (I) могат също така да се конвертират едно в друго, съгласно известните в областта на техниката методи за трансформиране на функционална група.
Например, съединенията с формула (I), където R3 е водород, могат да се конвертират в съединения с формула (I), където R3 е друго, освен водород.
Съединенията с формула (I), съдържащи заместител С]_б алкилоксикарбонил, също така могат да се трансформират в съединения с формула (I), където посоченият заместител е редуциран до хидроксиметил, и по желание, посоченият заместител хидроксиметил след това може да се трансформира във формилна група.
Съединенията с формула (1-а-2), където R^ е циано, могат след това да взаимодействуват с NH=CH-NH2, или негово функционално производно, като по този начин образуват съединения с формула (I-b-l), в която -R6-r7- е -N=CHN-C(NH2)-.
Съединенията с формула (I), където R1 е хидрокси, могат да се конвертират в съединения с формула (I), където R1 е водород, като се използува подходящ разтворител, като например стан<ухлорид.
Съединенията с формула (I) могат също така да се конвертират в съответните N-оксидни форми, съгласно известните в областта на техниката методи за трансформиране на тривалентен азот в неговите N-оксидни форми. Посочените реакции на N-оксидиране обикновено могат да се извършат, посредством взаимодействие на началния продукт с формула (I) с 3-фенил-2-(фенилсулфонил)оксазиридин, или с подходящия органичен, или неорганичен пероксид. Подходящите неорганични пероксиди включват, например, водороден пероксид, алкален метал, или пероксиди на алкалоземните метали, например натриев пероксид, калиев пероксид, подходящите органични пероксиди могат да включват перокси киселини, такива, като например, бензенкарбоперокси киселина, или халогено субституирана бензенкарбоперокси киселина, например 3-хлоробензенкарбоперокси киселина, пероксоалканоВи киселини, например, пероксооцешна киселина, алкилхидропероксиди, например, tбутил-хидропероксид. Подходящи разтворители са, например, Вода, по-нисши алканоли, например, етанол и подобни на него, въглеводороди, например толуол, кетони, например 2-бутанон, халогенирани въглеводороди, например дихлормстан. и смеси от тези разтворители.
Някои от съединенията с формула (I), и някои от междинните съединения В настоят,ето изобретение могат да съдържат асиметричен въглероден атом.Чистите стереохимични изомерни форми на посочените междинни съединения могат да се получат, като се приложат известните в областта на техниката методи. Например, диастереоизомерите могат да се разделят посредством физични методи, такива като селективна кристализация, или хроматографски техники, например, counter current distribution, течна хроматография и други подобни на тези методи. Енантиомерите могат да се получат от рацемични смеси, като най-напред се конвертират посочените рацемични смеси с подходящи разтварящи средства, такива, като например, хирални киселини, до смеси на диастеремерни соли, или съединения; След това посочените смеси на диастеремерни соли, или съединения се разделят по физически начини, посредством, например, селективна кристализация, или хроматографски техники, например течна хроматография и други подобни на тези методи; и накрая посочените разделени диастеремери или съединения се конвертират в съответните енантиомери.Чисти стереохимични изомерни форми могат също така да се получат от чистите стереохимични изомерни форми на подходящите междинни съединения и начални продукти, при условие, че извършващите се реакции протичат стереоспецифично.
Един алтернативен начин за разделяне на енантиомерни форми на съединенията с формула (I) и междинните съединения включва течна хроматография, по-специално течна хроматография, използуваща хирална стационарна фаза.
Някои от междинните съединения и началните продукти са познати съединения, и могат да бъдат подходящи от търговска гледна точка, или могат да бъдат получени съгласно известните в предшествуващото състояние на техниката методи. По-специално. междинните съединения с формула (II), където Rl и R.3 са водород. W1 е хидрокси и
е радикал с формула (Ь), като посочените междинни съединения се предстаВят. чрез формула (П-Ь-1), могат да се получат посредстВом ВзаимодейсгпВието на междинно съединение с формула (IX) с междини съединение с формула (ΧΙ-l), или (XI-2), и след тоВа редуциране на така полученото междинно съединение.
4-alkyl-S
С~ N
о
Сх 4-aiky!-Sz' (ХИ)
ПърВата реакция ВключВа същия метод, както този, използуВан тук по-горе за получаВането на съединенията с формула (I-b-1), стартираш, от междинно съединение с формула (IX) и междинно съединение с формула (VIII), или (X).
Редукцията може да се изВърши В присъстВие на подходящо редуциращо средство В инертен към реакцията разтворител, такъв, като например, натриеВборохидрид В метанол, или литиевоалуминиеВхидрид В тетрахидрофуран и Вода.
Понякога, може да е удобно да се замести хидроксилната група В междинните съединения с формула (П-Ь-1) с друга група, такаВа, като например, халогеноироизВодни, или сулфонилни производни, например, р-толуолсулфонилокси група, или алкилсулфонилокси група, като по този начин се образуват междиннисъединения с формула (П-Ь-2), или (П-Ь-З). Посочената реакция може да се осътестВи В инертен към реакцията разтворител, такъВ, като например, хлороформ и В присъстВие на подходящи реагенти, такВа, като например, тионилхлорид, или метилсулфонил хлорид.
Междинните съединения с формула (IV) могат да се получат посредством Взаимодействието на междинно съединение с формула (XII), където Р е защитна група, такава, като например, С]_4 алки.жароонил. бензоил, или С1_4 алкилоксикарбонил, с междинно съединение с формула (III), и със следващо Взаимодействие на така полученото амидно производно с киселина, такава, като например, солна киселина. Получаването на междинното амидно производно може да се осъществи, като се използува същият метод, както този, използуван при получаването на съединения с формула (I) изхождайки от междинно съединение с формула (II) и (III).
r3 R2 ' 77^7 1 acid *· р— N—(( ])— С—Het ----► (IV)
Междинни съединения с 4юрмула (VI) могат да се получат посредством следващо взаимодействие на междинно съединение с формула (IV) с комбинация от два подходящи реагента, такива, като, например. NH4SCN в комбинация с бензоилхлорид, или функционални производни на всеки един от посочените реагенти. В инертен към реакцията разтворител, такъв, като например. 2-пропанон. Така полученото междинно съединение може да бъде лишено от защита, като се използува подходяща основа, такава, като например, натриева основа.
NH4SCN ~ II I base (V) --------------С —NH--С — NH........(( )>......С—Het ----* (VI) _ о - \-/ I, /—1 I: R ) —с—CI
Междинни съединения с формула (IV), където R3 е водород, като посочените междинни съединения са представени чрез формула (IV-a). могат също така да взаимодействуват с подходят, реагент, като например, CSC12, или негово функционално производно, В инертен към реакцията разтворител, и В присъствието на подходяща основа, такава, като например, натриева основа, като по този начин се получава междинно съединение с формула (VIII).
CSCI
-------------► (VII!) base
Междинните съединения с формула (IV-a) също така могат след това да се използуват при получаването на междинни съединения с формула (X). Посоченото получаване Включва Взаимодействието на междинно съединение с формула (IV-a) със CS2 и CH3-I. или функционални производни на Всеки един от посочените реагенти, в инертен към реакцията разтворител, и В присъствието на подходяща осноВа, такава, като например, натриева основа.
С -j (IV-a) -------=-----► (X)
1— CHq base
Съединенията с формула (I) подтискат елиминирането на ретиноиди от плазмата, такива като цялата трансретиноиноВа киселина, 13-цис ретиноиноВа киселина и техни производни, което води до по-поддържани концентрации на ретиноиноВа киселина В плазмата и тъканите, и подобряване контрола на диференциацията и растежа на различните видове клетки. Това действие на настоящите съединения се нарича също така ретиноин-наподобаваща активност, тъй като прилагането на съединение с формула (I) предизвиква същия ефект, както ако са приложени ретиноиди. Така че, настоящите съединения могат да се използуват за контролиране степента на нарастване и диференциация на нормални, пренеопластични и неоиластични клетки, дали те са епителни, или мезенхимни; дали те имат ектодермален, ендодермален, или мезодермален произход.
Свойството да забавят метаболизма на ретиноиновата киселина може да се покаже в различни експерименти in vitro и in vivo. По-специално методът in vitro е описан В пример С.1 и се изпитва инхибиращата активност на съединенията с формула (I) върху метаболизма на ретиноиновата киселина в клетки от рак на гърдите при човека. Съединенията съгласно настоящето изобретение също така са ефективни при подтискане на индуцирани вагинални ефекти на вроговяване при плъхове с овариектомия, както е описано в пример С.2.
Освен това, съединенията с формула (I) показват слаби, или никакви ендокринологични странични ефекти и имат добро орално приложение.
Като се имат пред вид описаните по-горе фармакологични свойства, по-специално тяхната ретиноин-иаподобяваща активност, съединенията на настоящето изобретение са полезни при лечението и или профилактиката на заболявания, характеризиращи се с анормално пролифериране и/или анормална диференциация на клетките, по-специално на клетки, на които растежът и диференциацията са чувствителни към действието на pemunougu. Такива заболявания се установяват в областта на онкологията, например, при рак на главата и на врата, рак на белите дробове, рак на гърдите, рак на шийката на матката, рак на гастроинтестиналния тракт, рак на кожата, рак на пикочния мехур и рак на простатата, и други подобни на тях заболявания; и в областта на дерматологията, например, кератинозни заболявания, такива като розацея, акне, псориазис, остър псориазис, ламелозна ихтиоза, брадаВица на стъпалото мазоли, acanthosis nigricans, лишей planus, molluscum, melasma, епителиално абразио на корнеята, географски език, болест на Fox-Fordyce, кожна метастатична меланома и келоиди, epidermolytic hyperkeratosis, болест на Darier, pityriasis rubra pilaris, вродени ихтиозни форми на еритродермити, hyperkeratosis palmaris et plantaris, melasma, сВръхпигментация и други подобни на тези заболявания.
Освен това, съединенията с формула (I) са полезни при подтискане на метаболизма на екзогенно приложения и ендогенно получения lcz. 25-дихидрокси-Витамин D3 (калцитриол). Инхибиторнагпа активност на съединенията с формула (I) върху метаболитното разграждане на калцитриола може да се покаже посредством измерване въздействието па посочените съединения Върху разграждането на калцитриола при втвърдяВания на препуциума при човека, клетки от свински бъбрек, и клетки на хепатома при човека. Поради тяхния инхибиторен ефект върху метаболизма на калцитриола, съединенията с_ формула (I) могат да се използуват при лечението на състояние на недостатъчност на витамин D. Класическото прилагане на съединения на витамин D се простира в областта на метаболитни заболявания на костите. Описано е също така, че калцитриол влияе върху ефектите utiau получаването на интерлевкини. Освен това, калцитриол се използува при лечението на заболявания, характеризиращи се с анормална клетъчна пролиферация и/или диференциация, поспециално, заболявания на втърдяване, такива като тези, описани по-горе тук (Bouillon et al., Endocrine Reviews, 1995, 16, 200-257).
Като се имат пред вид описаните по-горе използувания на съединенията с формула (I), следва, че настоящето изобретение осигурява метод за лечение на топлокръвни животни, страдащи от заболявания, които се характеризират с анормално пролифериране и/или анормално диференцииране на нормални, пренеопластични и неопластични клетки, дали те са епителни, или мезенхимни; дали те имат екшодермен, ендотермен, или мезодермен произход. Посоченият метод включва системно, или локално приложение на ретиноиннаподобяващо количество от съединение с формула (I), ефективно при лечението на по-горе описаните заболявания, и по-специално заболявания от кератинозен характер, такива като псориазис, по избор в присъствие на ефективно количество ретиноинова киселина, негово производно, или стереохимична изомерна форма. Освен това, настоящето изобретение се отнася до метод за лечение на пациенти, страдащи от патологично условие, което може да се повлияе благоприятно от прилагането на калцитриол, или негово прелекарствено средство, по-специално при заболявания от кератинозен характер, такива като псориазис. посоченият метод се състои в прилагането върху пациента на (а) ефективно количество от калцитриол, или негово прелекарствено средство, и (Ь) ефективно количество от съединение с формула (I).
Следователно, настоящето изобретение се отнася, също така, до съединенията с 4><)рмула (I), както са дефинирани погоре тук, за използуването им като лекарства, и по-специално, за използуването им за получаването на лекарства за лечение на заболявания от кератинозен характер, такива като псориазис. Настоящето изобретение се отнася, също така, до съединенията с формула (I). както са дефинирани по-горе тук, в комбинация с ретиноинова киселина, нейно производно, или стереохимична изомерна форма, или в комбинация с калцитриол, или негово пролекарствено средство, за използуване като лекарство.
За да се улесни приложението. Въпросното съединение може да се форм^ира в различни фармацевтични форми. Като ^подходящи фармацевтични състави могат да се цитират Всички състави, които обикновено се използуват за системно, или върхово приложение на лекарствени средства за еднократно дозиране. За да се приготвят фармацевтичните състави на настоящето изобретение, ретиноин-наподобяващо ефективно количество ош специалното съединение, по избор под формата на присъединителна сол. както и активната съставна част, се комбинират в добре хомогенизирана смес, с фармацевтично приемлив носител, който може да бъде под голямо разнообразие на формите, в зависимост от желаната форма на препарата за приложение. Желателно е тези фармацевтични състави да бъдат под формата на подходящи единични дози, за предпочитане, за орално приложение, за рекшално приложение, за подкожно приложение, или посредством парентерално инжектиране. Например, при изготвянето на фармацевтичен състав под формата на орално дозиране, може да се използува която и да е от обикновенийте фармацевтични среди, такава като, например вода, гликоли, масла, алкохоли и подобни на тях, В случаите когато трябва да се приготвят течности за орално приложение, такива като, например, суспензии, сиропи, еликсири и разтвори; или твърди носители, такива като, например, нишесте, захар, каолин, смазочни Вещества, сВързващи ВещестВа, дезинтегриращи средстВа и подобни на тях, В случаите, когапю трябВа да се изготВят прахоВе, хапчета, капсули и таблетки. Поради тяхното по-лесно приложение, таблетките и капсулите предстаВляВат най-преимущестВените орални форми за единично дозиране, в случаите на които явно се използуват фармацевтични носители. За парешпералните фармацевтични състави, носителят обикновено съдържа стери.ша вода, поне в по-голямата си част, но и други съставни части, например, за подпомагане на разтворимостта, могат да се включат. Могат да се приготвят инжекционни разтвори, например в които носителят съдържа физиологичен разтвор, разтвор на глюкоза, или смес от физиологичен разтВор и разтвор на глюкоза. ВъВ фармацевтичните състаВи, подходящи за подкожно приложение, носителят по избор съдържа улесняВащи проникването средстВа иили подходящо омокрящо средстВо, по избор комбинирано с подходящи добаВки от различно естество, В минимални пропорции, които добавки не предизвикват никакъВи значителни дразнещи ефекти върху кожата. Посочените добаВки могат да улеснят приложението Върху кожата и/или могат да са от полза при получаването на желаните фармацевтични състаВи. Тези фармацевтични състаВи могат да се прилагат по различни начини, например под формата на трансдермален пластир или като мехлем. Присъединителнитте соли на съединенията с формула (I), благодарение на тяхната Висока разтворимост Във вода, повече от съответната основна форма, са очевидно по-подходящи за получаването на водни фармацевтични състави.
Като подходящи фармацевтични състави за върхово приложение могат да се цитират всички фармацевтични състави, които обикновено се използуват за върхово приложение на лекарствени средства за единично дозиране например кремове, гелове, превръзки, шампоани, тинктури, лепила, помади, мехлеми, пудри и подобни на тях. Приложението на посочените фармацеВтични състави може да бъде посредством аерозол, например с пропелентен газ. такъв като азот, Въглероден диоксид, фреон, или без пропелентен газ, като например помпа за разпръскване, капки, лосиони, или полутвърди, като например сгъстени фармацевтични състави, които могат да се прилагат с помощта на марля. В поспециални фармацевтични състави, полутвърди фармацевтични състави, като например мехлеми, кремове, гелове, помади и подобни на тях, могат удобно да се използуват.
Особено предимство е да се изготвят лекарствени форми от гореспоменатите фармацевтични състави във форми за единично дозиране, за лесното им приложение и за уеднаквяване на дозирането, форми за единично дозиране, така както се използуват в описанието на заявката и в претенциите тук, се отнасят до физически дискретни единици, подходящи като единични дози, като всяка единица съдържа предварително определено количество от активната съставна част, изчислена така, че да предизвика желаният терапевтичен ефект, в съчетание с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива форми за единично дозиране са таблетките (Включително с деление или фелмтаблетки), капсули, пилюли, прахчета, инжекционни разтвори, или суспензии, чаени лъжички, супени лъжици и подобни на тях, и отделни техни разноВидности.
Други такиВа фармацевтични състаВи са препарати от козметичен Вид, такива като тоалетни Води, компреси, лосиони, тоалетни млека, или млегши лосиони. Посочените препарати съдържат, освен активните съставни части, и съставни части, които обикноВенно се използуват В такива препарати. Примери за такиВа състаВни части са масла, мазнини, Восъци, повърхностно активни вещества, омекчители, уплътнаващи средства, антиоксиданти, стабилизатори на Вискозитета, средства, задържащи метални йони, буфери, консерванти, парфюми, оцветители, по-ниши алкани, и други подобни на тях. По желание, могат да се включат допълнителни съставни части ВъВ фармацевтичните състави, например противовъзпламенителни средства, анпшбактериални средства, антигъбични средства, дезинфектанти, витамини, предпазващи ош слънце, антибиотици, или други анти-акне средства.
Настоящето изобретение също така предлага поспециални фармацевтични, или козметични състави, които съдържат инертен носител, ефективно количество от съединенията с формула (I) и ефективно количество от ретиноинова киселина, техни производни, или техни стереохимични изомерни форми. Посочените фармацевтични състави, полезни за лечение на акне, или за забавяне на Възрастовите ефекти Върху кожата и общо подобрение състоянието на кожата, и по-специално кожата на лицето при чоВека. Освен това, изобретението се отнася, също така, до по-специални фармацевтични, или козметични състави, които съдържат инертен носител, ефективно количество от съединенията с формула (I) и ефективно количество от калцитриол, или негово прелекарствено средство. Последните фармацевтични състави са изключително полезни при лечението на заболявания, които имат кератинозен характер.
Изобретението се отнася, също така, до продукти, съдържащи ретиноинова киселина, или нейни производни, и съединения с формула (I) като комбинирани фармацевтични състави за едновременно, отделно, и последователно използуване при заболяванията от дерматологичен, или онкологичен характер. Изобретението се отнася, също така, до продукти, съдържащи калцитриол, или негово прсьлекарстВено средство и съединения с формула (I) като комбинирани фармацевтични състави за едновременно, отделно, и последователно използуване при заболяванията. които се повлияват благоприятно от действието на калцитриола. Такива продукти могат да съдържат, например, комплект, съдържащ съд с подходящ фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (I) и друг съд с фармацевтичен състав, съдържащ калцитриол, или ретиноид. Такъв продукт може да има преимуществото, че лекарят може да избира, въз основа на диагнозата на пациента, той да бъде лекуван с подходящите количества от всеки един от компонентите и от серията, и съгласуваност във времето на техните приложения.
В състоянието на техниката в областта на лечението на описаните по-горе заболявания ефективното лечебно днеВно количество може да се определи посредством резултатите от тест, представени В експерименталната част. ЕфектиВното лечебно днеВно количество би могло да бъде от около 0,01 mg/kg go около 40 mg ke телесно тегло, като най-предпочитано е от около 0,1 mg/kg до около 10 mg/kg телесно тегло. Може би е подходящо да се приложи ефективната лечебна доза на ден еднократно, или като дВукратни, трикратни, четирикратни, или повече подлози на подходящите интервали в течение на деня. Посочените под-дози могат да бъдат формулирани като единични форми за еднократно дозиране, например, съдържащи от 0,1 mg до 500 mg от активната съставна част на единична форма за еднократно дозиране.
Точното дозиране и честотата на приложението зависят от специалното съединение с формула (I), което е използувано, от специалните условия, които се лекуват, от това колко тежки са условията, които се лекуват, от възрастта, от теглото и от общото физическо състояние на отделния пациента, така както и други състояния на пациента могат да се вземат пред вид, както е добре известно, в тази област на техниката. Освен това, очевидно е, че посоченото ефективно лечебно дневно количество би могло да се намали, или да се повиши, в зависимост от състоянието на пациента, които се подлага на лечение и или в зависимост от преценката на лекаря , който е предписал съединенията за дадения момент. Ето защо границите на ефективното лечебно дневно количество, посочени тук по-горе, са само ръководни.
Следващите примери са предназначени да илюстрират, а не да ограничават областта на настоящето изобретение.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
На някои от съединенията с формула (I) абсолютната стереохимична конфигурация на стереогенния/те Въглероден,0ш атом/и В това отношение не е експериментално определена. При тези случаи стереохимичната изомерна форма, която е изолирана най-напред, е обозначена като ”А” и Втората като В, без да се даВа поВече спраВка за актуалната стереохимична конфигурация. Посочените А” и В” форми на тези съединенията с формула (I), В които присъстВуВат дВа стереогенни Въглеродени атома, са разделени В техните чисти стереохимични изомерни форми и обозначени като А 1’’ и ”А 2,” и като В 1 и В 2, без да се даВа поВече справка за актуалната стереохимична конфи гурация.
Както е използувано по-долу тук, THF” се дефинира като тетрахидрофуран, EtOAc се дефинира като етилацетат, DIPE се дефинира като диизопропилоВ етер и RT се дефинира като стайна температура.
А) Получаване на междинни съединения
Пример А-1
а) Бензоил хлорид (0,067 mol) се добавя към разтВор на аминотиоцианат (5,09 g) В 2 пропанон (150 nil) и сместа се разбърква и с обратен хладник В продължение на 20 минути. ДобаВя се разтвор на 4-[1-(1Н-ими.дазол-1-ил)-2-метилпропил] бензенамин (0,0557 то!) В 2-пропанон (150 ml) и сместа се разбърква с обратен хладник при 80°С В прдължение на една нощ. (/места се охлажда, филтрира се през целиш и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в CH2CI2. Органичният слой се суши, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография през силикагел (елуент: CII2CI2/CH3OH/NII4OH 98/2/0,1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, получават се 15,2 g (72%) на (±) -Х-бензоил-К'-[4-[1-(1Нимидазол-1-ил)-2-метилпропил]фенил]тиоуреа (междинно съединение 1).
Ь) Смес от междинно съединение (1) (0,0329 то!) В NaOH (300 ml; 3N) се разбърква с обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда, излива се в лед, неутрализира се с концентрирана НС1 и се екстрахира с CH2CI2·
Органичният слой се суши, филтрира се и разтворителят се изпарява, получават се 7.91 g (88%) от М'-[4-[1-(1Н-имидазол-1ил)-2-метилпропил]фенил]тиоуреа (междинно съединение 2).
Пример А-2
a) sec Бутиллитий (298 ml; 1,3 М) се добавя на капки при 60°С в поток от N2 към разтВор на М-(4-бромфенил)ацетамид (0,1892 mol) в THF (400 ml) и сместа се бърка при -70°С в продължение на 2 часа. Добавя се на капки разтВор на 1-циано-1метил-К.Х-димепшлетанамин (0,075 mol) в THF (60 ml), сместа се доВежда до стайна температура и след това се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа. Сместа се охлажда, излива се в лед и се екстрахира с EtOAc. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря В НС1 (3N) и EtOAc, екстрахира се с EtOAc, алкализира се с К.2СО3 (10%) и се екстрахира с CII2CI2. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из (С2Нз)2О и DIPE. У тайката се филтрува и се суши, получава се добив ош 6,8 g (36%) N-[4-[2(диметиламино)-2-метил-1-оксопропил]фенил]ацетамид (междинно съединение 3).
b) Смес от междинно съединение (3) (0,026 mol) в НС1 (180 ml; 6N), се разбърква и нагрява при 100°С в продължение на 2 часа. Сместа се излива се в лед. промива се с EtOAc, алкализира се с NH4OH и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява, получава се добив от 5,1 g (94%) 1-(4-аминофенил)-2(диметиламино)-2-метил-1-пропанон (междинно съединение 4).
c) Дихлорид на тиовъглената киселина (2,45т1) се добавя на капки при 0°С към разтвор на междинно съединение (4) (0,0247 mol) в NaOH (10,7 ml; 3N) и CHCI3 (200 ml), и сместа се разбърква при 100°С в продължение на 4 часа. Сместа се излива се В К2СО3 (10%) и се екстрахира сьс CH2CI2· Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява, получава се добив от 6,1 g (99%) 2-(диметиламино)-2метил-1-(4-изотиоцианатфенил)-1-пропанон (междинно съединение 5).
d) Смес от междинно съединение (5) (0,0247 mol) и 2- аминобензентиол (0,0298 mol) в THF (60 ml) се разбърква с обратен хладник в продължение на 2 часа, и след това се разбърква допълнително при стачна температура в продължение на 72 часа. Сместа се излива се във вода и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из (С/ДЕОдО и DIPE. Утайката се филтрира и се суши, получава се добив от 5,57 g (67%) 1-(4-(2бензотиазолиламино)фенил]-2-(диметиламино)-2-метил-1пропанон (междинно съединение 6).
e) NaBHd (3,72 g) се добавяш на порции при 10°С към разтвор на междинно съединение (6) (0,0164 mol) В метанол (60 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Сместа се излива във вода и лед и се екстрахира с CH2CI2. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява, получава се добив от 5,2 g (93%) 1[4-(2-бензотиазолиламино)фенил]-2-(диметиламано)-2-метил-1пропаноол (междинно съединение 7).
Пример А-3
a) РазтВор на литиев тетрахидроалуминат (0,1107 mol) в THF (100ml) се добавя на капки при 0°С в поток от N2 към суспензия на етил 4-(2-бензотиазолиламино)-оензоат (0,1107 то!) във вода. Сместа се доВежда до стайна температура и се разбърква В продължение на 30 минути. Сместа се хидролизира, като се добавя Вода (8т1) на капки, и след това CII2CI2 (50 ml), и се добавя малко СН3ОН. Утайката се филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът изкристализира из 2пропанон и DIPE. Утайката се филтрира и и се суши, получава се добив от 8 g (86%) 4-(2-бензотиазолиламино)бензолметанол (междинно съединение 8).
b) Тионил хлорид (10 ml) се добавя на капки при ()°С към разтвор на междинно съединение (8) (0,039 mol) в CH2CI2 (100 ml) и сместа се разбърква при 0°С В продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява, получава се добиВ от 10,7 g N-[4(хлорметил)фенил]-2-бензотиазолиламин (междинно съединение 9).
Пример А-4
a) Смес om междинно съединение (8) (0,0312 mol) и манганов диоксид (0,115 mol) В СНфСп (200 ml) и Ν,Ν-диметилформамид (10 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа. Добавя се отново манганов диоксид (0,115 mol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа. Сместа се охлажда, филтрира се през целиш, промива се с CH2CI2 и разтворителят се изпарява. Добавя се Вода (100 ml), изпарява се, филтрира се, изкристализира, филтрира се и се суши, получава се добив от 7 g 4-(2-бензотиазолиламино)бензалдехид (междинно съединение 10).
b) Разтвор на 1-бром-З-флуорбензол (0,213 mol) в TIIF (60 ml) се добавя на капки при стайна температура в поток от N2 към суспензия на магнезий (0.213 mol) в THF (60 ml) и сместа се разбърква в продължение на 30 минути. Сместа се охлажда до 0°С, добавя се разтвор на междинно съединение (10) (0,071 mol) THF (60 ml) на капки и сместа се разбърква в продължение на 15 минути. Сместа се излива се във вода и NH4 CI4 и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография през силикагел (елуент: СНгаг/СНзОН/ЬШдОН НМ)'0Ю до 9010/0,1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, получава се добив от 22,4 g (90%) на (±)-а-[4-(2-бензотиазолиламино)фенил]-
З-флуоробензенметанол (междинно съединение 11).
c) пБутиллитий (0,1836 mol; 1.6М) се добавя на капки при 70°С в поток от N2 към разтвор на N-( 1-метилетил)-2пропанамин (0,1836 mol) в THF (60 ml). Сместа се разбъркВа В продължение на 20 минути, като сместа се оставя да се загрее до -30°С. Добавя се разтвор на етил пропаноат (0,1836 то!) в
THF (60 ml) npu -78°C. Сместа се оставя ga се загрее go -30°С, u след това се охлажда до -78°С. Добавя се разтвор на междинно съединение (10) в THF (60 ml). Сместа се разбърква при -60°С в продължение на 20 минути, след това се излива се Във вода и NH4CI и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография през силикагел (елуент: С^ОД/СНзОН-ХЩОН 97/30/0,5). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът изкристализира из 2-пропанон и диетилов етер. Утайката се филтрира и се суши, получават се 18 g (±)-етил 4(2-бензотиазолиламино)-р-хидрокси-а-метилбензенпропаноат (междинно съединение 12).
Пример А-5
а) Разтвор на 3-бромпентан (0.331 mol) в (С2Н5)2.О (200т1) се добавя на капки към разтвор на магнезиеви стружки (0331 то!) в (С2Н5)2О, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, и след това се охлажда до 0°С. Добавя се на капки разтвор на \-(4-формилфенил) ацетамид в THF (400 ml) и сместа се разбърква в продължение на 10 минути. Сместа се излива във воден разтвор на NH4CI и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се суши, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография през силикагел (елуент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/30/0,1). Чистите фракции се събират и се изпаряват, получава се добив от 13,5 g (52%) (±)41
N-[4-(2-emuA- 1-хидроксиб)тпил)фенил]аиетамид (междинно съединение 13).
b) Метансулфонил хлорид (0.114 mol) се добавя на капки при 0°С в поток от N2 към разтВор на междинно съединение (13) (0,057 mol) и триетиламин (0,114 mol) в CH2CI2 (250 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа. Разтворителят се изпарява, получава се добив от 17,86 g (100%) (±)-4-(ацетиламино)-ос-( 1-етилпропил) бензенметанол-метансулфонат (естер) (междинно съединение 14).
c) Смес от междинно съединение (14) (0.187 mol), 1Н-1,2,4триазол (0,561 mol) и калиев карбонат (0.561 то!) в метанол (600 ml) се разбърква с обратен хладник в продължение на 20 часа. Сместа се излива във Вода и се екстрахира с CH2CI2. Органичният слой се промива с вода. суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел (елуент·. CHgClg CHgOH NH4OH 96 4/0,1). Чистите фракции се събират и се изпаряват, получава се добиВ от 22 g (52%) (±)-N-[4-(2етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]фенил]ацетамид (41%) (междинно съединение 15).
d) Смес от междинно съединение (15 ) (0,0073 mol) в НС1 (10 ml; 3N), се разбърква при 60°С в продължение на!2 часа. Сместа се излива в ледена вода, алкализира се с концентриран разтвор на NaOII и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се. филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел (елуент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98,51,5/0,1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът изкристализира из метилетилкетон/DIPE. Утайката се фил- mpupa u се суши, получаваш се 1,8 g (73%) (=)- 4-[2-етил-1-(1Н-
1,2,4-триазол-1-ил)бутил]бензенамин (междинно съединение 16). Продуктът се отделя посредством HLPC Chiralpack AS 20 μπι (елуент: (С2Н5)2ОН 65/35).Чистите фракции се събират и се изпаряват, получава се добив от 0,54 g (А)-4-[2-етил-1-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)бутил]бензенамин (междинно съединение 17) и 0,588g (В)-4-[2-епшл-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]бензенамин (меж динно съединение 18).
e) Смес от CS2 (0,0819 mol) в NaOH (3.8 ml; 20 N) се добавя при стайна температура към междинно съединение (16) (0,063 mol) в диметилсулфоксид (37 ml). Сместа се разбърква в продължение на1 час и се охлажда до 0°С. Добавя се йодметан (4,9 ml). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа и се охлажда до (ЕС. Добавят се NaOH (3,8 ml; 20 N) и йодметан (4,9 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение наедна нощ. Добавят се EtOAc и вода и сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява, получава се добив от 25 е (±)-КТ-[Ь18(метилтио)метил]-4-[2етил-1- (II I-1,2.4-триазол- 1-ил)бутил] бенз енамин (междинно съединение 19а).
f) Дихлорид на пшовъглената киселина (0,216 mol) се добавя на капки при 0°С към разтвор на междинно съединение 16) (0,1665 mol) в натриева осноВа (3N: 72ql5 ml) и CII2CI2 (400 ml). Сместа се загрява до стайна температура в продължение на период от 2 часа, при непрекъснато разбъркване, и след това се налива към К2СО3 (10%; 200 ml). Сместа се разбърква в продължение на 30 минути и след това се отдекантира. Органичният слой се сутии. филтрира се и разтворителят се изпарява, получава се добив от 47,7 g (100%) (±)-1-[2-етил-1-(4- изотиоцианатфенил)оутпил]-1Н-1.2.4-триазол (междинно съединение 19Ь).
По подобен начин се получава (±)-1-[-1-(4-изотиоцианатфенил)-
2-етилбутил]-1Н-имидазол (междинно съединение 19с).
Пример А-6
a) Смес от 1-(4-аминофенил)-2-метил-1-пропанон (0,0637 mol) и метил-2-хлор-З-пиридинкарбоксилат (0,0637 mol) в 2метоксиетанол (200 ml) се разбърква с обратен хладник в продължение на 90 часа. Сместа се разтваря във вода и EtOAc и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява, получава се добив от 22,6 g метил 2-[[4-(2-метил-1-оксопропил)фенил]амино]-3пиридинкарбоксилат (междинно съединение 20).
b) Натриев тетрахидроборат (0,0764 то!) се добавя на порции при 0°С към смес на междинно съединение (20) (0,0637 mol) в метанол (200 ml). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа. Добавя се вода, и органичният разтворител се изпарява. Концентратът се разтваря в CH2CI2 суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява, получава се добив от 18,38 g (±)-метил2-[[4-(1-хидрокси-2-метилпропил)фенил]амино]-3пиридинкарбоксилат (междинно съединение 21).
Пример А-7
а) Алуминиев(Ш)хлорид (0,666 mol) се добавя на порции при стайна температура към разтвор на М-фенил-2бензотиазолиламин (0.222 mol) и 1,2-дихлоро-1-пропанон (0,233 mol) в 1,2-дихлоретан (500 ml), и сместа се разбърква и нагрява при 80°С в продължение на 2 часа. Сместа се излива в лед и се екстрахира с CH2CI2. Органичният слой се отдекантира, супи се, филтрира се и разтворителят се изпарява, получава се добив от 68g (±)-1-[4-(2-бензотиазолиламино)фенил]-2-хлоро-1-пропанон (95,7%) (междинно съединение 22).
b) Смес от междинно съединение (22) (0,0423 mol), Nметилетанамин (0,084 mol) и калиев карбонат (0,127 то!) в метанол (150т1) се разбърква с обратен хладник в продължение на 90 минути. Сместа се излива във Вода и се екстрахира с СН2С12- Органичният слой се суши, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел (елуешп: СН2С12/2пропанол/МНдОН 95/5/0,1 и 90/100,1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, получава се добив от 6,85g (±)-1“[4-(2-бензотиазолиламино)фенил]-2-(етилметиламино)-1-пропанон (междинно съединение 23).
По подобен начин се получава (=)-1-[4-(2-бензотиазолиламино)фенил]-2-(диетилмеп1иламино)-1-пропанон (междинно съединение 24).
c) Натриевборохидрид (642 mol) се добавя на порции при температура от 0 до -5°С към разтвор на междинно съединение (24) (0,0584 mol) в метанол (250 ml) и се разбърква в продължение на 3 часа. Сместа се излива във вода и се екстрахира с CH2CI2. Органичният слой се отдеканпшра, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява, получава се добив от 45g (±)-4-(2-бензотиазо.шламино)-а-[1-(диетилметиламино) етил]бензенметанол (междинно съединение 25).
Пример А-8
а) Следващата реакция се извършва в атмосфера на N2Смес от Х-(4-бромфенил)-2-бензотиазолиламин (0,492 mol) в THF (2700 ml) се разбърква при -70сС. Добавя се на капки oymuAAumuu (0.984 mol; 2,5 Μ В хексан) npu -65 °C. Сместа се разбърква в продължение на 1 час. Добавя се на капки разтвор на 2-етил-бутанал (0,492 mol) в THF (300 ml) при -75°C. Сместа се оставя в продължение на една нощ да се загрее до стайна температура. Добавя се 10% воден разтвор на NH4CI (3000 ml) и сместа се разбърква в продължение на 15 минути. Отделената водна фаза се екстрахира с EtOAc (1000 ml). Отделеният органичен слой се суши, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът изкристализира из метил изобутил кетон. Утайката се филтрира и се суши, получавасе добив от се 109 g (68%) (±)-4-(2-бензотиазолиламино)-а-(1-етил-пропил бензен-метанол (междинно съединение 28).
b) Смес от междинно съединение 28 (0,156 то!) и триетиламин в CH2CI2 (500 ml) се разбърква при 0°С в поток от N2. Добавя се на капки смес от метилсулфонилхлорид (0,314 mol) в CII2CI2 (500 ml). Сместа се разбърква при 0сС в продължение на 3 часа. Разтворителят се изпарява, получава се (±)-4-(2-бензотиазолиламино)-с/-(1-етил11ро11ил)бензенметанол метансулфонат (междинно съединение 26).
c) Толуол (150 ml) се добавя към междинно съединение 28 (0,058 mol). Хетерогенната смес се разбърква при стайна температура. Добавя се на капки разтвор на тионилхлорид (0,0644 mol) в толуол (50 nil). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа, при стайна температура, след това се охлажда до 0С. Утайката се филтрира и се суши при стайна температура, получават се 25 g (±)-М-[4-(1-хлоро-2-етилбутил) фенил]-2-бензогпиазоаминмонохи дрохлорид (междинно съединение 29).
Пример А-9
Смес от (±)-а-( 1-етилпропил)-4-[(2-(метилтио)-4-пиримидиниламино]бензенметанол, получена съгласно метода, описан 6 пример А.2.е, (0,0227 mol) В метанол (144 ml), се хидрогенира при стайна температура В продължение на 2 дена с реней никел (7,2
g) като катализатор. След насищане с Водород (1 екВиВалент), катализаторът се филтрува през целиш, промива се е метанол и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел (елуент: CH2CI2' СН3ОН 95/5). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът изкристализира из диетилоВ етер. Утайката се филтрира и се суши. получаВа се добив от 1,02 g (17%) (± )-а-( 1-етилпропил ) -4- (4-пиримидиниламино)бенз енметанол (междинно съединение 27).
Пример А. 10
a) Съединение 130 ( 0.009 то!) се добаВя при 0°С към тионилхлорид (40 ml). Сместа се разбърква при 0°С В продължение на 90 минути. Разтворът се изпарява, получава се добив от 3,5g К-[4-[2-('диетихметиламино)-1-(1-метил-1Н-имидаз ол-5 -ил) - 1-пропенил] фенил] -2-бенз отиазолиламин (междинно съединение 56).
b) Като се използува реакционен метод, подобен на описания В пример В-12 по-долу тук, се получаВа N-[4-[2-emuA-l(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-бутенил]фенил]-2-бензотиазолиламин (междинно съединение 57Щ
Следващите междини съединения, всичките от които са рацемични смеси, с изключение на междинно съединение No 55, което не съдържа хирален въглероден атом, се получават съгласно който и да е от описаните по-горе методи:
ТАБЛИЦА 1
Interm . No Пример No. RW· Rx Ry Rz
30 A. Lb C(=S)-NH2 II lH-UMuga- зол-1-ил CII(C2H5)2
31 A.3.b 2-бензотиазолил Н α \ CH(CH3)j N(CH3)2
32 A.3.b 4-пиримидинил II Cl CH(C2H5')2
лл A.3.b 2-хиноксалинил н Cl ! CH(C2H5)2
34 A.4.b 2-бенз отиаз олил СНз OH СН(СНз)- i N(CH3)2 i
35 A.6.b 2-хинолинил II OH • CII(C2ll5)2 S
36 A.6.b 2-фенил-4- н OH i CH(C2H5)2
хиназолинил
37 A.6.b 2-хиноксалинил н OH • CH(C2H5)2
38 A.6.b 2-пиримиоинил II • CII(C2Il5)2
39 A.7.c 2-бенз оти аз олил н OH i d^UcH- M N.
40 A.7.c 2-бенз отиаз олил н ,. r. / \ H3C~\ N—CH- in,
41 А.7.с 2-бензотиазолил Н ОН Z'm-·
42 А.8.с 2-бензотиазолил II O-SO2-CH3 СН(СНз)-Х (С2Н5)2
43 А.8.С 1 2-бен зотиа золил Н 1Н-имида- зол-1-ил о rill Г Hm-s-o-cH-ci j и II 0
44 А.8.С i 1 2-бензотиазолил II O-SO2-CH3 СН(СНз)- Х(СНз)2
45 A.9 4-пиримидинил Н ОН СН(С2И5)2
46 A.7.c 2-беиз оти а з олил Н он Г~\ \___/ г \ i Н;
47 A.6.b 2-метилтио-4- Н он СН(С2Н.5)2
пиримидинил
48 A.8.c 6-мепшл-З- Н O-SO2-CH3 СН(С2Н5)2
пиридазинил
49 А.б.Ь 6-метил-З- Н он СН(С2Нз)2
пиридазинил
50 А.б.Ь Н он CHfCyHOr
51 A.3.b 2-пиразинил i Н С1 СН(С?Н<)?
52 А.б.Ь ©0 Н он 01-1(02¾ )2
53 A.4.c 2-бензотиазолил II он Т Т --Z4-r , S Н ΟΊ;4·
54 АЗ.Ь Н С1 СН(С2Н5)2
55 А.6.а 2-бензотиазолил = О* СН(С2Н5)2
* Rx u Ry са взети заедно
В) Получаване на крайни съединения
Пример В-1
Смес от междинно съединение (9) (0,0125 mol), 1Нимидазол (0,0584 то!) и калиеВ карбонат (0,0586 mol) В метанол (300 ml) се разбъркват с обратен хладник В продължение на 12 часа. РазтВорителят се изпаряВа, и остатъкът се разтваря Във Вода и CH2CI2. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпаряВа. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел (елуент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96,5/3,5/0,2). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът изкристализира из 2-пропанон и DIPE. Утайката се филтрира и се изсушава, получава се добив от 1,65 g (28%) Ν-[4-(1Ηumli д азол- 1-илметил) -фенил] -2-бензотиаз олилам и н (съединение 24).
Пример В-2
Трифенилфосфин (4,8 g) и 1Н-1,2,4-триазол (0,018 mol) се добавят В поток от N2 при 5°С към разтВор на междинно съединение (7) (0,00732 mol) В THF. След тоВа се добавя разтвор на диетил азодикарбоксилат (2,88 ml) В THF, сместа се доВежда до стайна температура, и след тоВа се разбърква В продължение на една нощ. Добавя се Вода, разтворителят се изпаряВа, подкисляВа се с НС1 (3N) и слоевете се разделят. Водният слой се промива с EtOAc, алкализира се с NH4OH и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел (елуент: СН2С12/СНзОН/УН4ОН 96/4/0,5). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из (С2Н5)2О. Утайката се филтрира и се изсушава, получава се добив от lg (49%) (±)-N-[4-[2-(guMemuAамино)-2-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол- 1-ил)пропил] -фенил]-2бензотиазолиламин (съединение 38).
Пример В-З
a) Смес от междинно съединение(19Ь) (0,1665 mol) и 2аминобензентиол (0.2 mol) в в THF (500 ml) се разбърква с обратен хладник В продължение на една нощ. Сместа се охлажда, излива се ВъВ Вода, екстрахира се с CH2CI2 и се отдекантира. Органичният слой се суши, филтрира се и разтворителят се изпаряВа. Остатъкът се пречистВа посредством хирална колонна хроматография над силикагел (елуент: СН2С12/СНзОН'КНдОН 97,5/2,5/0,1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпаряВа. Остатъкът изкристализира из 2-бутанон/диетилоВ етер. Утайката се филтрира и се изсушава, получава се добиВ от 31,2 g (49.6%) (±)N-[4-[2-етил~1-( 1Н- 1.2.4-триазол- 1~ил)бутил]-фенил] -2-бензотиазолиламин (съединение 25).
b) Съединение (25) (0,0265 mol) се отделя и пречистВа посредством хирална колонна хроматография над неподвижна фаза Chiralcel OJ (елуент: хиксан/етанол 50/50). ДВе групи от желаните фракции се събират, и техният разтворител се изпаряВа. Фракция 1 изкристализира из 2-пропанол. Утайката се филтрира, промива се с 2-пропанол, и след тоВа се изсушава, получава се добив от 2g (20,6%) (А)-\-[4-[2-етил-1-(1Н-1,2,4триазол- 1-ил)бутил] -фенил] -2-бензотиазолиламин (съединение 33).
Фракция 2 изкристализира из 2-пропанол. Утайката се филтрира, изсушава се, получаВа се добиВ от l,9g (19,6%) (B)-N-[4[2-етил-1-(111-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-фенил]-2-бензотиазолиламин (съединение 34). филтратът, съответствуващ на изкристализиралата фракция 2 се изпарява. Част от остатъка се разтваря в 2-пропанол и се конвертира в сол на (Е)-2бутендикарбоновата киселина (2:3). Утайката се филтрира и се изсушава, получава се добив от Зе (В)-Х-[4-[2-етил-1-(1Н-
1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-фенил]-2-бензотиазолиламин (Е)-2бутендионат (2:3) (съединение 35).
с) Калиева сол на 2-метил-2-пропанол (0,0127 mol) се добавя на порции при 0°С към разтвор на съединение (25) (0,0106 то!) в THE (30 ml) и сместа се разбърква при 0°С, В продължение на 10 минути. Добавя се бавно разтвор на иодмегпан (0,0127 mol) в THF (31 ml) и сместа се разбърква при стайна температура, в продължение на 12 часа. Сместа се излива във вода и се екстрахира с CH2CI2. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел (елуент: CH2CI2/CH3OH ХН4ОН 98,5/1,5/0,1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът изкристализира из 2-бутанон и DIPE. Утайката се филтрира и се изсушава. Остатъкът се прекристализира из 2бутанон. Утайката се филтрира и се изсушава, получаВа се добив om l,5g (36%) (±)-К-[4-[2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) бутил]-фенил]-N-метил-2-бензотиазолиламин (съединение 32).
Пример В-4
а) Към разтвор на 2-аминобензентиол (0,0637 mol) в диметилсулфоксид (115 ml) се добавя NaOH (6,35 ml; 20 N), при стайна температура. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Добавя се (±)-β-[4[[Ь15(мети.ш1ио)метилен]амино]фенил]-Х.Х,с(.-тримеп1ил-1Нимидазол-1-етанамин (0,0637 mol), получен съгласно междинно съединение 19а. Сместа се разбърква при 11CFC в продължение на една нощ, след това се излива върху лед, екстрахира се с EtOAc и се промива с НС1 (3N). Водниягслай се ахкализupа с концентриран разтвор на ΝΉ4ΟΗ и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се, фи.иирира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се отделя посредством колонна хроматография над силикагел (елуешп: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 и 90/10/0,1). Събират се две чисти фракции (Fl и F2) и разтворшпелте им се изпаряват. F1 изкристализира из 2-пропанон. Утайката се филтрира и се изсушава. Остатъкът се прехвърля в К2СО3 (10%), филтрира се и разтворителя се изпарява, получава се добив от 1,12 g (5%) (=)-(А)-М-[4-[2-(диметиламино)-1-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]фенил]-2-бензотиазолиламин (съединение 1). F2 изкристализира из 2-пропанон. Утайката се филтрира и се изсушава. Остатъкът се прекристализира из 2-пропанон. Утайката се филтрира и се изсушава, получава се добив от 0.9 g (4%) (±)-(B)-N[4-[2-( диметиламино)-1-( 1Н-имидазол-1-ил)пропил]-фенил]-2бензотиазолиламин (съединение 2).
b) Съединение (2) (0,021 mol) се разделя посредством HPLC Chiralpack AS (елуент: хексан/С2Н5ОН от 87/13 до 70/30). Чистите фракции се събирагп и разтворителят се изпарява. Фракция 1 се прехвърля В DIPE. Утайката се филтрира и се изсушава, получава се добив 2,54 g (В1)-Х-[4-[2-(диметиламино)-
1-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-фенилJ-2-бензотиазолиламин (32%) (съединение 3). Фракция 2 се прехВърля в диетилов етер.Утайката се филтрира и се изсушава, получаВа се добив 2,41g (В2)-К-[4-[2-(диметилалшно)-1-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]фенил]-2-бензотиазолиламин (30,3%) (съединение 4).
Пример В-5
a) 1.1'-карбонилбис-1Н-имидазол (0,122 mol) се добавя при 60°С към смес от междинно съединение (21) (0,0612 mol) в THF (250 ml). Сместа се разбърква в продължение на една нощ, излива се във вода и се екстрахира с EtOAc. Органичниягслой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел (елуент: CH2CI7 CH3OH/NH4OH 99,25/0,75/0,1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Част от остатъка (2g) изкристализира из СН3ОН/2пропанон/DIPE. Утайката се филтрира и се изсушава, получава се добив l,6g (40%) (±)-метил 2-[[4-1-(1Н-имидазол-1-ил)-2метилпропил]-фенил]амино]-3-пиридинкарбоксилат (съединение 52).
b) Литиевоалуминиев хидрид (0,0242 mol) се добавя на порции при 0°С в поток от X? към THF(100 ml). Добавя се на капки разтвор на съединение (52) (0,022 mol) в TIIF(200 ml), при 0°С. Сместа се разбърква в продължение на 7 часа, след това се охлажда до 0°С, хидролизира се с EtOAc и вода, и се филтрира през целит. Разтворителят се изпарява, получава се добив от 6,5g (93%) (з)-2-[[4-1-(1Н-имидазол-1-ил)-2-метилпропил] фенил]-амино] -3-пиридинметанол (съединение 5 4).
с) Смес от съединение (54) (0,02 mol) и манганов (IV) оксид (65 g) в CH2CI2 (200 ml) се разбърква при стайна температура, в продължение на 16 часа. Сместа се филтрира през целит, получава се добив 5.2 g (81%) (±)-2-[[4-1-(1Н-имидазол-1-ил)-2метилпропил]-фенил]амино]-3-пиридинкарбоксалдехид (съединение 55).
Пример В-6
2-фенокси-1,3-бензоксазол (0,0123 то!) се добавя към разтвор на междинно съединение< 16) (0,0123 moi) в Ν,Ν-диметилформамид (20 ml). Сместа се разбърква с обратен хладник при стайна температура в продължение на 12 часа, и след това в продължение на една нощ. Добавя се EtOAc. Сместа се излива във вода и се екстрахира с EtOAc. Органичниятслой се отделя, промива се с вода, суши се. филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел (елуент: циклохексан 2-пропанон /NH4OH 90/10/0,5). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът изкристализира из DIPE. Утайката се филтрира и се изсушава, получава се добив от 2,04 g (49,5%) N-[4-[2-emuA-l-( 1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутаил]-фенил]-2бензоксазоламин (съединение 56).
Пример В-7
Смес от междинно съединение(2) (0,0123 mol) в 1-хлор-2пропанон (1,08 ml) и етанол (20 ml) се разбърква с обратен хладник, в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда и раз55 творителят се изпарява. Остатъкът се прехвърля в СЩОД и се промива с К2СО3 (10%) и вода. Органичния слой се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът изкристализира из 2пропанони (C2lIs)2O, получава се добив от 3,08 g (80%) (±)-N[4-1-(1Н-имидазоЛ1-ил)-2-метилпропил]-фенил]-4-метил-2-тиазоламин (съединение 50).
Пример В-8
Смес от междинно съединение(2) (0,0269 mol ) и 2-бром-1,1диетоксиетан (0,035 то!) в НС1 (11,8 ml; 3N) и етанол (200 ml) се разбърква с обратен хладник в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда и се изпарява. Сместа се прехвърля в CH2CI2 и К2СО3 (10%) и се екстрахира с CH2CI2. Органичният слой се промива с вода и К2СО3 (10%), суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел (елуент: CH2CI2 CH3OH/NH4OH 96'4/0,2). Чистите фракции се събират и се изпаряват. Остатъкът изкристализира из 2-бутанон и DIPE, получава се добив от 0,9 g (11%) (±)-Н-[4-1-(1Н-имидазол-1-ил)2-метилпропил]-фенил]-2-тиазоламин (съединение 51).
Пример В-9
Метанимидамид ацетат (0,0309 mol) се добавя към разтвор на съединение 113 (0,0155 mol) в 1-метил-2-пиролидинон (35 ml). Сместа се разбърква с обратен хладник в продължение на 2 часа, след тоВа се охлажда, излива се Във вода и се екстрахира с CH2CI2. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът (28,4 g) се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел (елуент: CH2Q2/CH3OH./NH4OH 96/4/0,1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът изкристализира из СН3ОН. Утайката се филтрира, промива се с диетилов етер и се изсушава, получава се добив от l,66g (±)К2_[4_[2-етил-1-( 1Н- 1,2,4-триазол- 1-ил)бутил] -фенил]тиазол [5,4-б]пиримидин-2,7-диамин (съединение 117).
Пример В-10
Смес от междинно съединение 43 (0,0089 mol) и СНдОХа 30% в СН3ОН (0,0445 mol) BCHjOH (81 ml) се разбърква с обратен хладник в продължение на15 часа. Сместа се охлажда, излива се във вода, наситена с NaCl и се екстрахира с CH2CI2. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпаряВа. Остатъкът (3,3g ) се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел (елуент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95 5 0.2: 15-40 ит). Събират се две чисти фракции и разтВорителте им се изпаряват. Фракция! изкристализира из 2-пропанон и диетилов етер. Утайката се филтрира и се изсушава, получава се добив от 0,6 g (A)-N-[4-l(1Н-имидазол-1-ил)-3-метокси-2-метилпропил]-фенил]-2бензотиазоламин (съединение 86).
Пример В-11
NaBH3CN (0,009 mol) се добавя на порции при -4°С. в среда от N2 към разтвор на междинно съединение 56 (0,009 mol) в метанол (100 ml). Сместа се разбърква в продължение на 1 час, след това се прехвърля в ЬО^ОЗ Ю% и ле9- и се екстрахира с CH2CI2· Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел (елуент: CH2CI2 СН3ОН NHgOH 95.5/4,5/0,2 до 93/7/0,3; 15-40 μηι).
Събират се gBe чисти фракции и разтворителте им се изпаряват. Остатъкът изкристализира из 2-пропанон. Утайката се филтрира, промива се с диетилов етер и се изсушава, получаВа се добиВ от 0,61g (В)^-[4-[2-(диметиламино)-1-(1метил-1Н-имидазол-5-ил)пропил]фенил]-2-бензотиазоламин (18%) (съединение 109).
Пример В-12
SnC12 (0,156 mol) и НС1 12N (0,562 mol) се прибавят към смес от съединение 126 (0,039 то!) В оцетна киселина (159 ml). Сместа се разбърква с обратен хладник, В продължение на една нощ, след тоВа се излива Върху лед, алкализира се с концентриран разтВор на NHgOH и се екстрахира с CH2CI2. Органичният слой се отделя, филтрира се през целит, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография през силикагел (елуент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,2: 15-40 μηι). Чистите фракции се събират и разтворите лят се изпарява. Остатъкът изкристализира из 2-пропанон и диетилов етер. Утайката се филтрира и се изсушаВа, получаВа се добиВ от 1, 19g (8%) (±)-К-[4-[2-етил-1-( 1-метил-1Н-имидазол-2-ил)бутил] фенил]-2бензотиазоламин (съединение 110).
Пример В-13
Съединение 34 (0,0053 то!) се разтваря в кипящ етилацетат (15 ml).. Добавя се на капки Н3РО4, при разбъркване. Получава се маслообразна утайка. Супернатантата се отстранява посредством отдекантиране, и към остатъчното масло се налива 2-пропанон (20 nil). Сместа се разбърква енергично. Утайката се филтрира и се изсушаВа, получава се добив от 3,0 g (82%) (B)-N-[4-[2-emuA-l-(lH-l,2,4п1риазол-1-ил)бутил]фенил]-2-бензотиазоламин монохидрат фосфат (1:3) (съединение 87).
Пример В-14
Смес от междинно съединение(26) (0,156 mol), 1Н-1.2.4триазол (0,313 rnol) и К2СО3 (0,313 mol) вСНзСХ (800 ml) се разбърква с обратен хладник, в продължение на 12 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се. прехвърля в СН2С12/П2О· Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография през силикагел (елуент: CH2CI2 /CH3OH/NH4OH 98/2 0,1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът изкристализира из диетилов етер. Утайката се филтрира и се изсушава, получава се добив от 16,8 g (±)-Х-[4-[2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) бутил] фенил]-2-бензотиазоламин (26%) (съединение 25).
Пример В-15 п-Бутиллитий (1,6 М: 0.0607 mol) се добавя на капки при 70°С в среда от N2 към разтвор на 1-метил-1Н-имидазол (0,0607 mol) в THF (60 ml). Сместа се разбърква при -70°С в продължение на 30 минути. Добавя се на капки смес от междинно съединение 24 (0,0243 mol) в THF (60 ml). Сместа се разбърква и се излива във вода и NH4CJ. Органичният слой се отделя. елши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография през силикагел (елуент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2). Събират се две чисти фракции и разтворителите им се изпаряват. Остатъкът изкристализира из диетилов етер и метилетил59 кетон. Утайката се филтрира и се изсушава. получава се добив от 2,4 g (24%) (А)-ос-[4-(2-бензотиазолиламино)фенил]-а-[1(диметиламино)етил] - 1-метил- Ш-имидазол-2-м етанол (съединение 127) и 0,66g (6%) (В)-а-[4-(2-бензотиазолиламино) фенил]-а-[1-(диметиламино)етил]-1-метил-1Н-имидазол-2метанол (съединение 128).
Пример В-16
По подобен начин се получава (А)-а-[4-(2-бензотиазолиламино)фенил]-а-[ 1-(диметиламино)етил] - 1-метил-1Н-имидазол-
5-метанол (съединение 130), както е описано в пример В-15, с изключение на това, че преди прибавянето на междинното съединение 24, към реакционната смес де добавя хлортриетилсилан (екВимоларно с 1-метил-1Н-имидазол).
Пример В-17
Смес от междинно съединение 19Ь (0.0409 mol) в 1-метил2-пиролидинон (40т1) се добавя на капки към разтВор на аминопропандинитрил (0,045 mol) В 1-метил-2-пиролидинон (100 ml). Сместа се разбърква при стайна температура, В продължение на 15 часа, след това се излиВа Във вода и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография над силикагел (елуент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпаряВа. Остатъкът изкристализира из метилетилкегпон и диепшлоВ етер. Утайката се филтрира и се изсушаВа, полушаВа се добив от 0,9 g (±)-5-амино-2-[[4-[2-етил-1(1Н- 1,2,4-триазол- 1-ил)бутаил]фенил]-амино-4-тиазол-карбонитрил (съединение 113).
Таблиците от 1 go 6 показват съединенията с формула (I), които са получени съгласно един от горните примери.
ТАБЛИЦА1
съед No При- мер No R2 R3 R’“ физ ични дани и
1 В.4.а ; CH(CH3)N(CH3)2 Η Η (=)- (А)
2 В.4.а или В.5.а CH(CH3)N(CH3)2 Η Η (=)- (В)
В.4. b 1 CH(CH3)N(CH3)2 Η Η (Bl)
4 В.4. b ; CH(CH3)N(CH3)2 Η Η (В2)
5 В.5.а 1 3-флуорфенил Η Η (=)
6 В.5.а CH3 Η Η (=)
7 В.5.а i фенил Η Η (=)
8 В.З.а ί циклохексил Η Η ()
9 В.5.а 4-флуорофенил Η Η (=)
10 В.5.а j CH(CH3)N(CH3)(C2H5) Η Η (±)
11 В.З.а ! СН(СН3)СОО С2Н5 Η Η (=)
12 В.5.а | CH(QHs)N(CH3)2 Η Η (±)
13 В.5.а CH(QH5)N(CH3)2 Η Η (+)- ί (A) j
14 B.S.a СН(СН3)-О-фенил Η Η (±)-! (Β)
15 В.5.а CH(CH3)N(CH3)2 Η Η (±). (Α)
16 В.З.а UAU В.4.а СН(СНЗ)2 Η Η (±)
17 В.4.а сн(сн5)2 Η 6-ОСН3 (±)
18 В.4.а СН(С2Н5)2 Η Η (±)
19 В.З.с CH(CH3)N(CH3)2 CH3 Η (+)(Β)
20 В.З.а +Ь CH(CH3)N(CH3)2 Η 6-ОСгН3 (+)- (Α)
21 В.З.а +Ь CH(CH3)N(CH3)2 Η 5-CF3 (±)- (Β)
22 В.З.а +Ь CH(CI-I3)N(CH3)2 Η 5-CF3 (+)(Α)
24 В.1 Η Η Η -
59 В. 13 CH(CH3)N(CH3)2 Η Η (Β1) ΉΒγ (1:2) ZH2 0(1: 1)
60 В. 13 СН(С2Н5)2 н н НВг (1:2) / н2о (1:1)
61 В.З.а CFI(CH3)N(CH3)2 н б-ОСЛз (В)
62 В.З.Ь CH(CH3)N(CH3)2 н н (А)
63 в.з.ь ai(CH3)N(CH3)2 н II (В)
64 В.З.а СН(СН3)Х(СН3)(СН2-ф) н н (А)
65 В.З.а ί сн- ί \ ί I I СНз н II (В)
66 В.З.а С11(СП.-)Х’(СНз)? н 6-F (А)
67 В.З.а CH(CH3)N(CH3)2 н 6-СН3 (В)
68 В.З.а |СН(СН3)Х(СН3)2 II 6-F (В)
69 В.З.а | CH(CH5)N(CH3)2 н 6-СН3 (А)
70 В.З.а 0--Н- : - - * 5 II II (А)
71 В.З.Ь СП(С11;)-СП,О11 II II (А+ В)
72 В.З.а 1 сСЛ-сн- ! 1 СН; н н (А)
73 В.З.а | CH(CH3)N(CH3)2 н 6-ОСН3 (А)
74 В.З.а CH(CH3)N(CH3)2 н 6-С1 (А)
75 В.З.а CH(CH3)N(CH3)2 н 6-ОСН3 (В)
76 В. 14 CH(CH3)N(CH3)2 н н (А)
77 В.З.а CH(CH3)N(CH3)2 н 6-С1 (В)
78 В.З.Ь CH(CH3)N(CH3)2 H H (Bl)
mm. 236° C
79 В.З.Ь 1 CH(CII3)N(CII3)? II II (B2)
80 В.5.а H H (A)
81 В.5.а i CHr-N()*H2H- H H (B)
82 В.З.Ь H ..................................- H H (A)
83 В.5.а ί CH; : 1 ' N |cr H H (B)
84 В.5.а i H3C^O | H3C^CH3J, cr II II (A)
85 В.5.а 1 нАнд. o H H (B)
86 В. 10 CH(CH3)CII2OCII3 II II (A)
ТАБЛИЦА 2
съед No При- мер No R2 R3 R9a г>9Ь .'Ч физичн и данни
25 В.З.а; В.4.а или В. 14 СН(С2Н5)2 н н н ω
26 В.4.а СН(СН3)Х(СН3)2 н н н i (±)-(А)
27 В.4.а СН( СНДХ (СНф); н н II (-НВ)
28 В.4.Ь СН(СН3)Х(СН3)2 н н н (Bl)
29 В.4.Ь СН(СН3)Х(СН3)2 н н II (В2)
30 В.4.а СН(С2Н,)2 н 5-ОСН3 6- ОСНз (±)
31 В.4.а СН(С2Н5)2 н 6-ОСН3 н (±)
*> η лг В.З.с СН(С2Н5)2 сн3 н н :(±)
33 В.З.Ь СН(СН5) н н н (А)
34 в.з.ь СЩОД) н н н (В);пнп. j 138°С : (2:3)
35 В.З.Ъ CH(QH5) н н Н (В); (Е)- 2бутанди -оат
36 В.З.а 4-флуорфенил н н н 1(±)
37 В.З.а СН(СН3)2 н н н 1 (-)
38 В.2 С(СН3)2К(СН3)2 н н н к±)
39 В.2 н н н н -
40 В.1 циклохексил н н |Н 1 (±)
41 В.1 СНЗ н н Н 1 (±)
42 В.1 3-флуорфенил н н н к±)
43 В.1 фенил н н 1 (±)
87 В. 13 СН(С2Н5)2 н н Н (В); хидрат (1:1) ; фосфат 1 (1:3)
ТАБЛИЦА 3
съед No Пример No RZ, CV физични данни
44 В.5.а СЖН5)2 (=)
45 В.4.а СН( СН3 )2 0ζ~;! Η (-); m.m.228°C
46 В.5.а СН(С2Н5)2 Co- (=)
47 В.5.а СН(СН3)2 ί ..._/ 1 ο (=); m.m. 173,6°С
48 В.6 Η Ft ззо m.m.>300 °C
49 В. 7 CH(CH3)2 qxa (±); m.m. 205,4°C
50 В. 7 СН(СП3)2 XX (±);m.m. 174,7°C
51 В.8 CHiCH3)2 Ii------Ν I1 k (±);m.m. 150,9°C
52 B.5.a CHiCH3)2 ен-- /¼ 5 o o (=)
53 B.5.a CH<CH3), 9 i (±);.in.m 188,5°C
54 B.5.b CH(CH3)2 ©L HC< (i)
55 В.5.с ©l A. H ,J (±)
88 В.5. a CIKC.Hj.
89 B.l CHiCWh jQO
90 B.5.a .................................................... CH(C2H5)2 A нитрат (1:1)
91 В.З.Ь СН(СгН5)2 i 1 ; (A): m.m. 145°C
100 В.5.а СН(С2Н5)2
101 В.17 СН(С2Н5)2
съ eg. No При- мер No Het физи чни данни
56 θ__ CHiCjHsb f -nJ N= (±) '
57 Η /=rN
58 CO’- CH(QH5)2 -{J ()
102 1 СН(С2Н5)2
103 ο \ CH(QH5)2 -0
104 CH(QH5)2 C
105 chol,).
106 OCr° 1 СН(СзН5)2
107 i j CH(C2H5)2 /=N Zj N==
108 Ou CH(CH3)N(CH5)2 N=^ V'CHJ (A)
109 Ou CH(CH3)N(CH5)2 Ν=ξ V<CH3 (B)
110 OU CH(C2H5)2 f=\ nYUh3 (=)
111 uh I J /=% -NJ
112 j CH(C,H5)2 —d
113 1 0Η(Ο>Η5)2 b) 1 /=C 1 -nJ : X=i
114 -0' CH(C2H5)2
115 CHiQH,), -<3
116 ipO CII(C2H5)2 -a i ;
117 V-z CH(C^H5)2 l X ! j Г? i 1 i I ; l ί
ТАБЛИЦА5
съед No : ΓΙρίΙ- 1 мер No R1 R4 R9a К9Ь физични данни
118 В.З.а Н н осн3 ОСН3 (А)
119 В.З.а II II ОСН3 осн3 (В)
120 ί В.З.а н н СН3 СН3 (А)
121 В.З.а II II сп3 СН3 (В)
122 В.5.а СНз н н Н -
123 В.1 II 4-фенил н II (А)/НС1 (1:2) Н2О (1:2)
124 В.1 II 4-СН3 II II (А)
125 ί В. 14 н 2-СН3 н н (А)
ТАБЛИЦА6
съед No При-мер No R2 Het Физични данни
126 В. 15 ί СН(СНЙ i=\ NyXCH3 (±)
127 В. 15 CH(CH;)N (ОТ;- /=Л n4^Kch3 (A)
128 В. 15 CH(CH3)N (СНж /=\ n4jzNCh3 (B)
129 В. 16 CH(GH5); A -
130 В. 16 CH(CH3)N (СН5)2 N=a 9-3
131 В. 15 CH(CH3)N (СН5)2 nQ
Таблица 7 дава списък на експерименталните (колоната е озаглавена с опит) и на теоретичните (колоната е озаглавена с теор) стойности от елементарния анализ за въглерод, водород и азот на съединенията, както са получени в експерименталната част тук по-горе.
ТАБЛИЦА7
Съед. No Въгле- род Въгле- род Водо- род Водо- род Азот Азот
опит теоре т опит гпеорет опит теорет
5 68,85 68,98 4,64 4,28 13.43 13,99
7 70,09 72,23 4,54 4,74 14,21 14,65
8 69,45 71,10 6,14 6,23 14.33 14,42
9 68,43 68,98 4,42 4,28 13.64 13,99
10 67,35 67,49 6,51 6,44 17.57 17,89
11 63,89 65,00 5,34 5,45 13,50 13,78
12 67,46 67,49 6,21 6,44 : 17.87 17,89
13 67,70 67,49 6,56 6,44 18,16 17,89
14 68,6 70,40 5,18 5,20 12,77 13,14
16 69,13 68,94 5,52 5,78 15,77 16,08
19 67,64 67,49 6,52 6,44 18,10 17,89
21 59,26 59,31 5,13 4,98 15,42 15,72
22 59,12 59,31 5,07 4,98 15,50 15,72
25 66,72 66.81 6,11 6,14 18,50 18,55
28 63,08 63,47 6,04 5,86 21,92 22,20
29 62,56 63,47 6,04 5,86 21,53 22,20
30 62,60 63,13 6,10 6,22 15,25 16,01
31 64,89 64,84 6,11 6.18 16,77 17,18
27 62,85 63,47 5,68 5,86 2186 22,20
33 66,64 66.81 6,32 6.14 18,37 18,55
34 67,47 66,81 6ъ18, 6,14 17,85 18,55
35 58,31 58,79 5,04 5,30 12,37 12,70
38 64,23 64,26 6,01 6,16 21,46 21,41
39 61,01 62.52 4,31 4,26 22,04 22,78
4 66,82 67,84 5,81 5,95 17,80 17,98
41 62,31 63,53 4,62 4,70 21,25 21,79
43 69,00 1 68,91 4,42 4,47 18,44 18,26
47 69,79 72.27 6,19 6,06 16,15 16,85
51 64,30 64,40 6,07 6,08 18,67 18,78
57 62,65 ! 62,52 4,35 4.26 22,56 22,78
Животните се убиват, и техните вагини се подлагат на хистологично изследване, съгласно метода. описан В J.harmacol. Exp. Ther. 261(2), 773-779 (1992). Дозата, при която 50% от изследваните плъхоВе показВат пълна супресия на индуцираните от естрадиол ундецилата ефекти на кератинизиране, се определя като актиВна доза. Съединенията с номера 2-5, 8, 15-19, 25, 27-29, 31, 32, 34. 42, 46 и 56 Всички имат най-ниската актиВна доза (LAD), раВна на, или по-ниска от 2,5 mgkg. Други съединения, които са изследвани имат LAD по-високи от 2,5 mg/kg.
D. Примери за фармацевтични състави
Следващите лекарствени форми са примери за типични фармацевтични състави, подходящи за системно, илилокално приложение върху животните и човека, съгласно настоящето изобретение.
Активна съставна част (A.I.), както е използувано в тези примери, се отнася до съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол.
Пример D.1 разтвори за орално приложение g метил 4-хидроксибензоага и 1 g пропил 4-хидроксибензоат се разтварят в 4-1 кипяща пречистена Вода. В 3 1 от този разтВо се разтварят най-напред 10е 2,3-дихидроксибутандионоВа киселина, и след това 20 g AI. По-късно разтворът се комбинира с оставащата част на предишния разтвор и към него се прибавят 12 1 1,2,3-пропан-триол и 3 1 сорбигпол 70%. 40 g натриеВ захарин се разтварят В 0,5 1 Вода и се добавят 2 ml малиноВа есенция и 2 nil есенция на цариградско грозде. След тоВа разтворът се комбинира с предишния разтвор, добаВя се Вода q.s. към обем от 20 1, което осигурява разтвор за орално приложение, съдържащ 5 mg A.I. на чаена лъжичка (5 ml).
Полученият разтвор се на.\ива В подходящи съдове.
Пример D.2: капки за орално приложение
500 g A.I. се разтварят в 0,5 1 2-хидроксш1ропанова киселина и 1,5 1 полиетилен гликол при 60~80°С. След охлаждане до 30~40°С, се прибавят 35 1 полиетилен гликол и сместа се г
разбърква добре. След това към нея се прибавя разтвор на 1750 g натриев захарат в 2.5 1 пречистена вода, и при непрекъснато бъркане се добавят 2.5 1 аромат на какао и полиетилен гликол q.s. към обем от 50 1. осигуряващ разтвор на капки за орално приложение, съдържащ 10 mg mJ A.I. Полученият разтвор се налива в подходящи съдове
Пример D.3: капсули g A.I.,6 g нагриев лаурил сулфат, 56 g нишесте, 56 g лактоза, 0,8 g колоиден силиконов диоксид, и 1,2 g магнезиев стеарат се разбъркват енергично заедно. С така получената смес след това се пъ.шят 1000 подходящи Втвърдени желатинови капсули, всяка една от които съдържа 20 mg A.I.
Пример D.4: инжекционни разтвори
0,5 mg A.I. 1, 50те безводна глюкоза и 0,332 ml концентрирана солна киселина се смесват с 0.8 ml инжекционна вода. ДобаВя се натриев хидроокис, докато рН~3,2±0,1, и се долива вода до 1 ml. Разтворът се стерилизира и се налива В стерилни съдове.
Пример D.5: таблетки с филмово покритие Получаване на сърцевината на таблетката
Смес от 100g A.I., 570 g лактоза и 200 g нишесте се размесВат добре, и след тоба се умокрят с разтВор на 5 g натриеВ додецил сулфат и 10 g полиВинилпиролидон (Kollidon-K 90 ®) В около 200 ml Вода. Влажната прахова смес се пресяВа, изсушава се и отново се пресяВа. След това към нея се прибавят 100 g микрокристална целулоза (Avicel ®) и 15 g хидрогенирано растително масло (Sterotex ®). Всичко се размесВа добре, и се пресова под формата на таблетки, като се получават 10,000 таблетки, Всяка една от които съдържа 10 mg от активната съставна част.
Покритие
Към разтвор на 10 g мепшл целулоза (Methocel 60 HG ®) в 75 ml денатуриран етанол се прибаВят 5 g ешил->целулоза (Ethocel 22 cps ®) В 150 ml дихлорметан. След тоВа към него се добаВят 75 ml дихлорметан и 2.5 ml 1,2,3-пропантриол. Разтопяват се 10 g полиетилен гликол и се разтварят В 75 ml дихлорметан. След това този разтвор се прибаВя към предишния, и след това се добавят 2.5 g магнезиев октадеканоат, 5, g поливинилпиролидон и 30 ml концентрирана цветна суспензия (Ора spray К-1-2109 л) и Всичко се хомогенизира. Сърцевините на таблетките се покриВат с получената смес В предназначена за тази цел апаратура.
Пример D.6: 2% кремове g стеарил а.хкохол. 2 mg цетил а.жохол, 20 mg сорбитан моностеарат и 10 mg изопропилмиристат се постаВят В реакционен съд с кожух и двойни стени и се нагряват до пълното стопяване на сместа. Тази смес се прибавя към отделно приготвена смес от пречистена вода, 2(Ю mg пропилей гликол и 15 mg полисорбат 60. имащ температура от 70 до 75° С, като се използува хомогенизатор за течности. След това към емулсията се прибавят разтвор на 20 mg A.I., 1 mg полисорбат 80 и пречистена вода, и разтвор на 2 mg безводен натриев сулфит в пречистена вода, при непрекъснато бъркане. Кремът, 1 g АТ, се пълни В подходящи туби.
Пример D.7: 2% гел за локално приложение
Към разтвор на 200 те хидроксипропил b-циклодекстрин В пречистена вода, се добавят 20 mg A.I., при непрекъснато бъркане. Добавя се солна киселина до пълно разтваряне, и след това се добавя натриев хидроокис до pH 6,0. Този разтвор се добавя към дисперсия от 10 mg карагенин PJ в 50 mg пропилей гликол, при непрекъснато бъркане. Като се бърка леко, сместа се загрява до 50°С и се оставя да се охлади до около 35°С, и тогава се прибавят 50 mg етилов алкохол 95% (обем/обем). Добавя се остатъкът от пречистената вода q.s. ad 1 g, и сместа се хомогенизира.
Пример D.8: 2% крем за локално приложение
Към разтвор на 200 ms хидроксипропил b-циклодекстрин В пречистена Вода се добавят 20 mg A.I., при непрекъснато бъркане. Добавя се солна киселина до пълно разтваряне, и след това се добавя натриев хидроокис до pH 6,0. При непрекъснато бъркане се прибавят 50 mg глицерол и 35 mg полисорбат 60, и сместа се загрява до 70°С. Получената смес се добавя към смес от 100 mg минерално масло. 20 mg стеарил алкохол, 20 mg цетил алкохол. 20 mg глицерол моностеарат и 15 mg сорбат 60 температура 70°С, като се разбърква леко. След охлаждане под °C, се прибавя остатъкът от пречистената вода q.s. ad 1 g. и сместа се хомогенизира.
Пример D.9: липозомни лекарствени форми
Смес от 2 g A.I. микрофин, 20 g фосфатидил холин, 5 g холестерол и 10 g етилов алкохол се разбърква и се нагрява при 55-60°С до пълно разтваряне, и се добавя към разтвор на 0,2 g метил парабен, 0,15 g динатриев едетат и 0,3 g натриев хлорид в пречистена вода, при непрекъснато хомогенизиране. Прибавя се 0,15 g хидроксипропилметилцелулоза. в пречистена вода ad 100 g и разбъркването продължава, до пълно набъбване.

Claims (10)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула
    Х-оксид. фармацевтично приемливи присъединителни соли и техните стереохимични изомерни форми, където
    R1 представлява водород, хидрокси, Сук алкил, или арил;
    R2 представлява водород; Сц2 алкил: Сз_7циклоалкил; Сз-8 алкенил; арил; пиролидинил по избор субституиран със С]_4 алкил, или С]_4 алкилоксикарбонил; или С1-12 алкил субституиран с един или два заместители, избрани измежду Сз-7 циклоалкил. хидрокси, Судалкилокси. циано, амино, монои ди-(С1_4 алкил)амино, моно- и ди-(арил)-амино, арилСуд алкиламино, (С]_4 алкил)(арилС1_4 алкил)амино. пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, по избор субсшитуирани с Суд алкил, морфолинил, перхидро-азепинил, карбоксил. С]_д алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- и gu-(Cj_g алкил)аминокарбонил, арил, арилокси и арилтио;
    'У представлява водород, С1_б алкил, арил. или Cyg алкил субституиран с арил;
    Het представлява ненаситен хетероцикъл,избран измежду имидазолил, триазолил, тетразолил и пиридинил; всеки един от посочените ненаситени хетероцикли може по избор да бъде субституиран с амино, меркапто, C]_g алкил. Cg_g алкилтио. или арил;
    представлява ненаситен моно- или бицикличен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиридинил. пиридазенил, пиразенил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, фталазинил, синолинил, хиназолинил и хиноксалинил; всеки един от посочените ненаситени моно- или бицикличен хетероцикли може по избор да бъде субституиран с един, два, или три заместители от групата, състояща се от хидрокси, хало, нитро, амино, С]_6 алкил. хидроксиС1_б алкил, халоС у g алкил, С1_б алкилокси, Суб алкилтио, формил, карбоксил, моно- или ди-С]_б алкил)амино, Су_б алкилоксикарбонил, или арил; или представлява радикал с формула където:
    всеки X независимо представлява NR^, О, S, S( = O)2; където R& е водород, С1_б алкил, арил, или арилС1_б алкил;
    r4 и R-'’ всеки от тях независимо представлява водород, хидрокси, хало, циано, нитро, амино,С}_6 алкил, хидроксиСу^
    алкил, халоС]_б алкил, С]_б алкилокси, формил, карбоксил, моно или ди(С1_б алкил) амино, Су .6 алкилоксикарбонил, или арил; -R6-R7 представляват бивалснтсн радикал с формула: -CR9=CR9-CR9=CR9- (b-1); -N=CR9-CR9=CR9- (b-2); -CR9=N-CR9=CR9- (b-3); -CR9^CR9-N=cr9- (b-4); -CR9=CR9-CR9=N- (b-5); -CR9=N-N=CR9_ (b-6); -CR9=N-CR9=N- (b-7); -CR9-CR9-N=N- (b-8); -N=N-CR9=CR9- (b-9); -N=CR9-N=CR9- (b-10); -N=CR9_cr9=n_ (b-11); -CR9—N-N-N- (b-12); -N=CR9-N=N- (b-13): -N=N-CR9=N- (b-14); -N=N-N = CR9_ (b-15);
    където Всяко R'; независимо представлява Водород, хидрокси, хало. нитро, амино,С]_б а.лкил.
    халоС1-б алкил. хидроксиС]_б алкил.
    С]_6 алкилокси. формил. карбоксил, моно- или ди(С1-б алкил) амино, С/уб алкилоксикарбонил, или арил; и арил предстаВляВа фенил, или фенил субституиран с един, два, или три заместители, избрани измежду хидрокси, хало, циано, амино, моно- или ди(С1_б алкил) амино, С1_б алкил, халоС]_б алкил, хидроксиС]_балкил, С1_балкилокси, формил, карбоксил и С ι_6 а.жи.жарбонил; или два съседни въглеродни атома откъм края на фенила могат да бъдат заместени с един дВувалентен радикал, имащ формулата Сх_12 алкандиил, или халоС 1-12 алкандиил.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
    R1 представлява водород, Сх_б алкил, или арил;
    R2 представляВа Водород; Сх_х2 алкил; С3..7 циклоалкил; С2-8 алкенил; арил; или С442 алкил,субституиран с един или дВа заместители, избрани измежду Сз_7 циклоалкил. хидрокси, С1_4 алкилокси, циано, амино, моно- и ди(Сх_4 алкил)амино, моно- и ди(арил)амино, арилСх_4 алкиламино, (Сх_4 алкил)(арилС1_4 алкил)амино, пиролидинил. пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, перхидро-азепинил, карбоксил, С1_4 алкилоксикарбонил, аминокарбонил. моно- и ди(Сх_4 алкил)амтюкарбонил, арил, арилокси и ари.што:
    предстаВляВа ненаситен моно- или бицикличен хетероцикъл, избран ош гр\иата, състояща се от 2-пиридин11л,
  3. 3-пиридазенил, 2-пиримидинил. 4-пиримидинил, 2-пиразинил, 2хинолинил, 1-изохинолинил. 3-изохинолинил, 1-фталазинил 3цинолинил, 2-хиназолинил, 4-хиназолинил и 2-хиноксалинил; Всеки един от посочените ненаситени моно- или бициклични хетероцикли може по избор да бъде субституиран с един, два, или три заместители, избрани измежду хидрокси, хало, нитро, амино, С1_6 алкил. xugpokcuC-i.g алкил, халоСχалкил, Сх_б алкилокси, формил. карбоксил, моно- или диСх_б алкил)амино, С]_6 алкилоксикарбонил. или арил; или представлява радикал е формула (а), или (Ь), къдетоН^ и Ж всеки от тях независимо представлява водород, хидрокси, хало, нитро, амипо.Сф.^ алкил, хидроксиСф_р алкил, халоСрр алкил, C/j_f, алкилокои, формил, карбоксил, моно- или ди(С]-б алкил)амшю, Срр алкилоксикарбонил, или арил;
    3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се е това, че
    R ! представлява, водород, хидрокси, Срр алкил:
    Rz представлява водоиод; Сфрр алкил; С3..7 циклоалкил:, пиролидинил по избор субституиран със Сф_4. алкил, или Ср./ алкилоксикарбонил; арил, или Ср jp алкил субституирап е един или два заместители» избрани измежду хидрокси, Ср/ алкилокси, моно- и ди(Сф...4 алкил)амшю> (Сфд алкил )(арилСр/ алкил) ам ι j н о, C-J ..4 алки лок cukapOoi. ι ил, м орфолш шл, п и перидинил, штеразшшл по избор субституирани е Cpzi алкил арил ок си:
    R3 представлява, водород и Срр алкил;
    .1 let представлява имидазолил по избор субституирап / Сф.р алкил; пиридшшл, или тпиазолил;
    представлява 2· пиридшшл по избор субституирап е Срр алкил, формил, или Сф..р алкилоксикарбопил; 2 хшLaao.Au11ил, 1 -изохиι юлшшл, 2- хш юли] шл, З-пирцдазш)ил по
    N избор субституирап с Cpf} алкил; пуршшл; 2-пиразинил; 1фталазшшл; 4-хиназолипил по избор субституирап с арил; 2пиримидипил; 4-пиримидилил по избор субституирап с Cpf, алкилтио; или формил. карбоксил, моно- или диСцб алкил)ам.шк\ Срб алкилоксикарбонил, или арил; или
    А \
    X предстаВляВа радикал с формула, (а), или (Ь), където: X предстаВляВа. ΝΗ 0, или 8;
    R4 и R5 Всеки от то :юзайисимо представлява водород, хидрокси, литра, циано. амино, Ср(} алкил, или арил;
    -R6..r7 представляват биЗалентен радикал е формула (Ь-1), (Ь-2), или (в- НСкъдегпо Всеки В- нсзаВисимо грсдстаВляВа. водород, ί/μ алкил, хидрокси, хало, амино, халоСрд алкил, и ъ Срд алкилоксш
  4. 4. Съединение съгласио която и да е от претенции от 1 до 3, характсризиращо се с. тоВа. чс Не4. е 1 -имидазолил по избор субституиран с Cpg алкил. или арил; 2 -имида.золил по избор субституирап с Ομθ алкил; Зтмидазолил по избор субституира.н сСр-6 алкил; 1Д4-триазол- R-ил и. 1,2,4-триазол-Сил.
  5. 5. Съединение съгласно която и да е от претенции от 1 до
    4, хара.ктеризидаит се с това., че представлява радикал с формула (Ь), където:
    X представлява О; или 8; и -R.6-R' представляват бивалентен радикал е формула. (Ь-1).
  6. 6. Съединение съгласно която и да е от претенции от 1 до 5, характеризиращо се е това, че R2 представлява С/С2 алкил; Ο-·,;/ циклоалкил; арил, или Cj_i2 алкил ,субституиран е моноили ди(Сд_4 алкил)амино, То алкилоксикарбонил, или арилокси;
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се е това, че съединението е
    N -14 -12 - cm и л-1 - (114 -им 11 д аз ол -1 - ил) бут ил. ] - 2- 6 ci ι з от иаз ол а м и 11; N-l 4-12-стил-1 -(1. Н-1 Д4-триазол~ 1 - ил)бугпил |φοι шл ]- 2бснзоксазоламин;
    Ν- j 4-[ 2-стил-1 - (1J4 -1,2,4-триазол-1 -ил)бугпил |φοι ι и л |- 2· бензотиа.зола.мип;
    Ν- М -12-(диме1Тшлами] io)-1-(11.....1 -имидазол-1 -11л)прогш л ΐφοι шл |-26с! азотиа.золамин;
    Ν-| 4-| 2-(димстила.ми1 ю)-1 -(114-1. ,2,4-три.азол- ί -ил)пропил | φοι шл |2 - б е ι ιз о т и аз ()лам и 11;
    Ν· 14-12-стил-1 -(114- имидазол· 1 ил )бутил ]фснил ] 2· б ci 1зо к са з о лам ш ι; N - j 4-{2-стил-1 -(114-им.идазол· 1 -ил)бутил )фенил |-6-мстокси-2бензотиазоламип;
    N-[ 4-J 2-(дцметиламино)-1 -(1 Н-имидазол.-1 -ил)-2метилпропил]фенил)-2-бензотиа.золамш1;
    N- [ 4-[ 2-(диметиламшю)-2-метил-1 -(1 Η -1,2,4-три аз ол-1 ил)пропил|фелшл|-2-бс}13отиазоламш1.;
    М-| 4-| циклохексил(1 Н-имидазол-1 -ил)метил )фснил|-2бснзогпиазоламин:
    ь'!-|4-|и,иклохсксил(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)мсп'1ил|фсвил|-2оснзотиазоламии; N-okcug, стереохимична. изомер] ш форма или техна. фармацевтично приемлива, присъединителна сол.
  8. 8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител, и, като активна съставна част, терапевтично активно количество от съединение, както е дефинирано в която и да е претенция от 1 до 7.
  9. 9. Метод за. получаване на фармацевтичен cijcrnaB, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливият носител е интимно смесен с терапевтично активното количество огп съединение, както е дефиниране в която и да е претенцш] orn 1 до 7<
    И). Съединение, както е дефинирано в която и да с претенция от 1 до 7 за. използуване като лекарствено спедство.
  10. 11. Метод за получаване на съединение, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че
    а) реагиране на. междинно съединение е формула (1.1)
    R' където RJ go u
    N __ се дефинират, -feifeuo· c (’· претенция 1, u Wl е подходяща.
    остатъчна група., c He lnllJ), или негово функционално производно, където Het сс дефинира, съгласно претенция 1, в инертен за реакцията. разтворител и В присъствие на подходяща основа, и по извор, В присъствие на трифенилфосфин и дистил азодикарбоксилат, или фуикиионално производно на Всяко от посочените реагенти
    b) N·-алкилираме па. междинно съединениес формула (IV)
    Het (IV) където RJ go и J-Jet се дефинират, съгласно претенция 1, с междинно съединените формула (V) където се дефинира, съгласно претенция 1, и \j/ е подходяща остатъчна група, В инертен за реакцията разтворител;
    е) реагиране па междинно съединение е формула (VI) където J© go RB и Hol се дефинират, съгласно претенция 1, с междинно съединениес формула (VII), или тяхно Функционално производно,
    II 4 \№-~ СН- С—R (VII) където 1© и R-В <χ дефинират, съгласно претенция 1, и е подходяща, остатъчна група, В инертен за реакцията разтворител, и по избор β присъствие ни киселина; като по този начин се получава, съединение с формула ()-а.-1);
    мсства ща. страница (ка-1)
    d) реагиране на междинно съединение е формула (VIII) (VIII) където Rl, и Hei се дефинират, съгласно претенция 1,с междинно съединените формула (IX-1) където -Ru-R'- се дефинират,, съгласно претенция 1, в инертен за. реакцията разтворител,, като по този начин сс получава, междинно съединение с формула (1 -Ь-1);
    е) реагиране на междинно съединение е формула (VIII) където rJ, u Het се дефинират, съгласно претенция 1, е мн2
    NC—СН—R5 (IX-2;
    къдетоИ.^ се дефинира, съгласно претенция 1, В инертен за реакцията, разтворител, като по този начин се получава междинно съединение е формула (1 -а-2);
    f) реагиране на. междинно съединение е формула. (X)
    R2 0Ί ^-alkyl-S^ //т\ ' с~м-- -ξ( ;? С—Hei /V y/\ С-г ^-alkyl-o^
    където R^, R^u Het дефинират, съгласно претенция 1, е междинно съединение е формула (IX· 1), В инертен за реакцията разтворител, и в пъисъсгпВис на. подходяща основа, като по този начин се получаба междинно съединение' е формула (l-b-l);
    g) реагиране на междинно съединение, отговарящо на съединение е формули ()), където RJ и R.2 заедно е Въглеродния атом, към който те са прикрепени, образуват карбонилна група, с Het-H (III), или тяхно функционално производно, като Het се дефинира, както е в претенция 1, в присъствието на подходят, реагент, в инертен към реакцията разтворител, такъв, и по избор в присъствие на. хлортриетилсилан; като по този начин сс получава съединение формула. (I), където R1 е хидрокси;
    h) реагиране на междинно съединение, отговаряш,о на съединение с формула (!),, където е I ,-С j.42 алкил, където L е подходяща остатъчна, група, със Cj_4 алкилОМ+, където М + с подходящ метален йон, в подходящ разтворител; като по този начин сс получава съединение сформула. (Г), където Rz ρ С]„4 алкнАоксиСд. 12 алкил;
    i) реагиране на междинно съединение, отговарящо на съединение е формула (I), където R2 е свързано с въглероден атом, държащ заместителя на R?· чрез двойна връзка., използувайки подходящо редуциращо средство, в подходящ разтворител, като по този начин се получава, съединение сформула (1'). където R2 по избор е субституираи е С]. р. алкил;
    и при желание, съединенията с формула. (1) могат да сс конвертират едно в друго, съгласно известните в областта на. гпе.хника.та методи за трансформиране, и освен това., при желание, съединенията е формула (1) могат да. сс конвертират в терапевтично активни пс^Паоксичии кисели присъединителни соли, като им сс действува с киселина., или в терапевтично активни нснъоксични алкални присъединителни соли, като им. сс действува с основа, или обратно, да сс конвертират формите на киселите присъединителни соли В свободните основи, като им се действува е алкални основи, или да се конвертират формите на алкалните присъединителни соли в
    свободните киселини, ка така, при желание, да .то им се действува с киселини; и, също с? получат техните стереохимични
    зомерни форми, или N-okcugu.
BG103013A 1996-06-27 1998-12-14 N-[4-(хетероарилметил)фенил]-хетероариламини BG63545B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201781 1996-06-27
PCT/EP1997/003248 WO1997049704A1 (en) 1996-06-27 1997-06-19 N-[4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103013A BG103013A (bg) 1999-09-30
BG63545B1 true BG63545B1 (bg) 2002-04-30

Family

ID=8224119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103013A BG63545B1 (bg) 1996-06-27 1998-12-14 N-[4-(хетероарилметил)фенил]-хетероариламини

Country Status (33)

Country Link
US (5) US6124330A (bg)
EP (1) EP0907650B1 (bg)
JP (1) JP3404749B2 (bg)
KR (1) KR100365312B1 (bg)
CN (1) CN1102593C (bg)
AR (1) AR007626A1 (bg)
AT (1) ATE229019T1 (bg)
AU (1) AU711575B2 (bg)
BG (1) BG63545B1 (bg)
BR (1) BR9710002A (bg)
CA (1) CA2258165C (bg)
CZ (1) CZ297769B6 (bg)
DE (1) DE69717627T2 (bg)
DK (1) DK0907650T3 (bg)
EE (1) EE03688B1 (bg)
ES (1) ES2188957T3 (bg)
HK (1) HK1018458A1 (bg)
HU (1) HU223093B1 (bg)
ID (1) ID17275A (bg)
IL (1) IL127740A (bg)
MY (1) MY116917A (bg)
NO (1) NO312102B1 (bg)
NZ (1) NZ333382A (bg)
PL (1) PL201704B1 (bg)
PT (1) PT907650E (bg)
RU (1) RU2190611C2 (bg)
SI (1) SI0907650T1 (bg)
SK (1) SK282769B6 (bg)
TR (1) TR199802709T2 (bg)
TW (1) TW490464B (bg)
UA (1) UA53649C2 (bg)
WO (1) WO1997049704A1 (bg)
ZA (1) ZA975698B (bg)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0907650B1 (en) * 1996-06-27 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. N- 4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines
ATE270277T1 (de) 1997-12-11 2004-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Anilide als vitamin-a-säure-mimetika
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
DE19951701A1 (de) 1999-10-27 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von 2-Imidazolyl-substituierten Carbinolen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten
US7780687B2 (en) * 2002-04-17 2010-08-24 Tyco Healthcare Group Lp Method and apparatus for anastomosis including expandable anchor
CA2501365C (en) 2002-10-30 2011-05-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2004096130A2 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
EP1660092A2 (en) * 2003-07-03 2006-05-31 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
DE10337942A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
JP2008514601A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アラーガン、インコーポレイテッド 特異的α２アドレナリン作動剤としての４−（フェニルメチルおよび置換フェニルメチル）−イミダゾール−２−チオン
NZ553290A (en) * 2004-09-24 2010-11-26 Allergan Inc 4-(condensed cyclicmethyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
JP2008514603A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アラーガン、インコーポレイテッド α２アドレナリン作動剤としての４−（ヘテロアリール−メチルおよび置換ヘテロアリール−メチル）−イミダゾール−２−チオン
CA2582071A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Allergan, Inc. Unsubstituted and substituted 4-benzyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thiones acting as specific or selective alpha2 adrenergic agonists and methods for using the same
US8258145B2 (en) * 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US7547782B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US20090298897A1 (en) * 2006-01-17 2009-12-03 Marina Cools Treatment of Inflammatory Disorders With Triazole Compounds
KR101419965B1 (ko) 2006-10-17 2014-07-16 스티펠 래버러토리즈, 인코포레이티드 탈라로졸 대사물
US8133911B2 (en) * 2007-10-18 2012-03-13 Dompe S.P.A (R)-4-(heteroaryl) phenylethyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB0811091D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 Cancer Rec Tech Ltd CYP26 Inhibitors
US10414760B2 (en) 2016-11-29 2019-09-17 Angion Biomedica Corp. Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof
EP2576544A4 (en) 2010-06-01 2013-09-11 Angion Biomedica Corp INHIBITORS OF CYTOCHROMES P450 AND USES THEREOF
KR101108577B1 (ko) * 2010-07-28 2012-01-30 국제엘렉트릭코리아 주식회사 테이프 히터
CN108864151A (zh) 2010-11-19 2018-11-23 利亘制药公司 杂环胺及其用途
WO2013028771A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Leong Hwei Xian Reversing intestinal inflammation by inhibiting retinoic acid metabolism
AU2015301891B2 (en) 2014-08-11 2019-12-05 Angion Biomedica Corporation Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof
CN107531631B (zh) 2014-12-31 2021-09-03 安吉昂生物医药公司 用于治疗疾病的方法和药剂
US10807983B2 (en) 2015-03-16 2020-10-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
CN106632051A (zh) * 2016-12-15 2017-05-10 青岛辰达生物科技有限公司 一种盐酸右美托咪定中间体的合成方法
CN106588779A (zh) * 2016-12-15 2017-04-26 青岛辰达生物科技有限公司 一种合成盐酸右美托咪定中间体的方法
CN106588780A (zh) * 2016-12-15 2017-04-26 青岛辰达生物科技有限公司 一种盐酸右美托咪定中间体的制备工艺
KR20210055340A (ko) 2019-11-07 2021-05-17 정화종 화물 커버

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ221729A (en) * 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
CA2002859C (en) * 1988-11-29 1998-12-29 Jean P. F. Van Wauwe Method of treating epithelial disorders
JPH07107055B1 (bg) 1990-04-25 1995-11-15
TW321649B (bg) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
US5582832A (en) * 1995-06-06 1996-12-10 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Compositions for topical application to skin
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
SK285141B6 (sk) 1996-02-13 2006-07-07 Astrazeneca Uk Limited Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje
US5731342A (en) * 1996-02-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
EP0907650B1 (en) * 1996-06-27 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. N- 4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ333382A (en) 2000-05-26
PL201704B1 (pl) 2009-04-30
US20070088062A1 (en) 2007-04-19
CN1102593C (zh) 2003-03-05
NO986017D0 (no) 1998-12-21
CN1223654A (zh) 1999-07-21
US6486187B1 (en) 2002-11-26
CZ297769B6 (cs) 2007-03-28
ATE229019T1 (de) 2002-12-15
ES2188957T3 (es) 2003-07-01
KR100365312B1 (ko) 2003-03-06
EE9800437A (et) 1999-06-15
CZ423198A3 (cs) 1999-05-12
BR9710002A (pt) 1999-08-10
NO986017L (no) 1999-02-19
ZA975698B (en) 1999-01-20
DK0907650T3 (da) 2003-03-10
PT907650E (pt) 2003-04-30
US7378433B2 (en) 2008-05-27
TW490464B (en) 2002-06-11
US20030176419A1 (en) 2003-09-18
HK1018458A1 (en) 1999-12-24
IL127740A0 (en) 1999-10-28
AU3435697A (en) 1998-01-14
CA2258165C (en) 2009-03-03
JP2000503670A (ja) 2000-03-28
SI0907650T1 (en) 2003-06-30
SK282769B6 (sk) 2002-12-03
HUP9902138A2 (hu) 1999-10-28
US7205312B2 (en) 2007-04-17
ID17275A (id) 1997-12-18
IL127740A (en) 2001-09-13
DE69717627T2 (de) 2003-09-18
CA2258165A1 (en) 1997-12-31
RU2190611C2 (ru) 2002-10-10
UA53649C2 (uk) 2003-02-17
US6833375B2 (en) 2004-12-21
SK178198A3 (en) 2000-05-16
PL330816A1 (en) 1999-06-07
NO312102B1 (no) 2002-03-18
AR007626A1 (es) 1999-11-10
BG103013A (bg) 1999-09-30
US20050113378A1 (en) 2005-05-26
EP0907650B1 (en) 2002-12-04
HU223093B1 (hu) 2004-03-29
EE03688B1 (et) 2002-04-15
KR20000016196A (ko) 2000-03-25
WO1997049704A1 (en) 1997-12-31
HUP9902138A3 (en) 2001-10-29
DE69717627D1 (de) 2003-01-16
MY116917A (en) 2004-04-30
EP0907650A1 (en) 1999-04-14
AU711575B2 (en) 1999-10-14
JP3404749B2 (ja) 2003-05-12
TR199802709T2 (xx) 1999-02-22
US6124330A (en) 2000-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63545B1 (bg) N-[4-(хетероарилметил)фенил]-хетероариламини
US7579352B2 (en) Retinoic acid mimetic anilides
US7151182B2 (en) Intermediates for N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
JP2001509156A (ja) ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤
JP2005533858A (ja) 化合物
EP2308869A1 (en) Azole compound
JPH0649033A (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
CZ20002156A3 (cs) Mimetické anilidy kyseliny retinoové
CA2236834A1 (en) Piperidine and tetrahydropyridine derivatives