PL201704B1 - Pochodna N-[4-(heteroarylometylo)fenylo] heteroaryloaminy, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej N-[4-(heteroarylometylo)fenylo] heteroaryloaminy - Google Patents

Abstract

Wynalazek dotyczy pochodnej N-[4-(heteroarylo- metylo)-fenylo]heteroaryloaminy o wzorze (I), w którym: R 1 oznacza wodór, grup e hydroksylow a; R 2 oznacza wodór, grup e C 1 -C 6 -alkilow a, C 3 -C 7 cykloalkilow a, fenyl ewentual- nie podstawiony atomem chlorowca lub C 1 -C 6 -alkil podsta- wiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spo- sród grupy di (C 1 -C 4 -alkilo)aminowej, C 1 -C 4 -alkoksy- karbonylowej i fenoksylowej; R 3 oznacza wodór, grup e C 1 -C 4 -alkilow a; Het oznacza nienasycony heterocykl wy- brany spo sród imidazolilu i triazolilu, ewentualnie podsta- wiony grup a C 1 -C 4 alkilow a; rys. II oznacza nienasycony mono- albo bicykliczny heterocykl wybrany spo sród grupy obejmuj acej pirydynyl i chinolinyl, przy czym ka zdy z tych nienasyconych mono- i bicyklicznych heterocykli mo ze by c ewentualnie podstawiony grup a C 1 -C 6 -alkoksykarbonylow a; albo rys.II oznacza rodnik o wzorze (a), (b) w którym: ka zdy z podstawników X niezale znie oznacza NR 8 , O lub S, gdzie R 8 oznacza wodór; R 4 i R 5 oznaczaj a niezale znie od siebie wodór, grup e nitrow a, fenyl lub grup e C 1 -C 4 -alkilow a; -R 6 –R 7 - oznacza dwuwarto sciowy rodnik o wzorze: -CR 9 =CR 9 -CR 9 =CR 9 - (b-1), -N=CR 9 -CR 9 =CR 9 - (b-2), -CR 9 =N-CR 9 =CR 9 - (b-3), -CR 9 =CR 9 -N=CR 9 - (b-4) albo -CR 9 =CR 9 -CR 9 =N- (b-5), w którym ka zdy podstawnik R 9 oznacza niezale znie wodór, grup e chlorowcoC 1 -C 4 -alkilow a lub C 1 -C 4 -alkoksylow a; farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tej pochodnej. Ponadto, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania tej pochodnej oraz kompozycji farma- ceutycznej zawieraj acej tak a pochodn a. . . . . PL PL PL PL

Description

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 19.06.1997 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

19.06.1997, PCT/EP97/03248 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

31.12.1997, WO97/49704 PCT Gazette nr 57/97 (51) Int.Cl.

C07D 417/12 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/41 (2006.01) A61P 17/00 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)

Pochodna N-[4-(heteroarylometylo)fenylo]heteroaryloaminy, (54) kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej

N-[4-(heteroarylometylo)fenylo]heteroaryloaminy

	(73) Uprawniony z patentu: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.,Beerse,BE
(30) Pierwszeństwo:
27.06.1996,EP,96201781.0	(72) Twórca(y) wynalazku:
	Marc Gaston Venet,Le Mesnil Esnard,FR
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 07.06.1999 BUP 12/99	Dominique Jean-Pierre Mabire,La Saussaye,FR Jean Fernand Armand Lacrampe, Le Mesnil Esnard,FR Gerard Charles Sanz,Le Mesnil Esnard,FR
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2009 WUP 04/09	(74) Pełnomocnik:
	Elżbieta Ostrowska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.

(57) Wynalazek dotyczy pochodnej N-[4-(heteroarylometylo)-fenylo]heteroaryloaminy o wzorze (I), w którym: R¹ oznacza wodór, grupę hydroksylową; R² oznacza wodór, grupę C1-C6-alkilową, C3-C7 cykloalkilową, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub C1-C6-alkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród grupy di (C1-C4-alkilo)aminowej, C1-C4-alkoksykarbonylowej i fenoksylowej; R³ oznacza wodór, grupę C1-C4-alkilową; Het oznacza nienasycony heterocykl wybrany spośród imidazolilu i triazolilu, ewentualnie podstawiony grupą C1-C4 alkilową; rys. II oznacza nienasycony mono- albo bicykliczny heterocykl wybrany spośród grupy obejmującej pirydynyl i chinolinyl, przy czym każdy z tych nienasyconych mono- i bicyklicznych heterocykli może być ewentualnie podstawiony grupą C1-C6-alkoksykarbonylową; albo rys.II oznacza rodnik o wzorze (a), (b) w którym: każdy z podstawników X niezależ nie oznacza NR⁸ , O lub S, gdzie R⁸ oznacza wodór; R⁴ i R⁵ oznaczają niezależnie od siebie wodór, grupę nitrową, fenyl lub grupę C1-C4-alkilową;

-R⁶-R⁷- oznacza dwu wartości owy rodnik o wzorze:

-CR⁹=CR⁹-CR⁹=CR⁹- (b-1), -N=CR⁹-CR⁹=CR⁹- (b-2),

-CR⁹=N-CR⁹=CR⁹- (b-3), -CR⁹=CR⁹-N=CR⁹- (b-4) albo

-CR⁹=CR⁹-CR⁹=N- (b-5), w którym każdy podstawnik R⁹ oznacza niezależnie wodór, grupę chlorowcoC1-C4-alkilową lub C1-C4-alkoksylową; farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tej pochodnej. Ponadto, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania tej pochodnej oraz kompozycji farmaceutycznej zawierającej taką pochodną.....

PL 201 704 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest pochodna N-[4-(heteroarylometylo)fenylo]heteroaryloaminy, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej N-[4-(heteroarylometylo)fenylo]heteroaryloaminy. Związki według wynalazku są silnymi inhibitorami metabolizmu kwasu retynowego, a zatem opisane jest również ich zastosowanie jako leków.

W opisie zgłoszenia patentowego europejskiego EP-A-0.260.744, opublikowanego 23 marca 1988 ujawnione są (1H-imidazol-1-ilometylo)-podstawione benzimidazole jako inhibitory tworzenia się androgenu z C21-steroidów, jako inhibitory biosyntezy tromboksanu A2, posiadające również właściwości zwiększania wydalania kwasu moczowego. W opisie zgłoszenia patentowego europejskiego EP-A-0.371.559, opublikowanego 6 czerwca 1990 ujawnione są wspomniane benzimidazole i analogiczne benzotriazole jako związki działające silnie supresyjnie na eliminację z osocza endogennego lub podanego zewnętrznie kwasu retynowego.

Kwas retynowy (RA) jest cząsteczką kluczową w regulowaniu wzrostu i różnicowania się tkanek nabłonkowych. Cząsteczka RA jest jednak bardzo szybko metabolizowana w serii reakcji enzymatycznych i w wyniku tych reakcji ulega dezaktywacji. Hamowanie metabolizmu RA prowadzi do wzrostu poziomu RA w osoczu i w tkankach. Związki wykazujące taką aktywność hamującą, zwaną również aktywnością mimetyczną wobec kwasu retynowego (aktywnością retyno-mimetyczną), mogą znaleźć potencjalne zastosowanie terapeutyczne i/lub profilaktyczne w dermatologii i w onkologii.

Nowe związki według wynalazku wykazują aktywność retyno-mimetyczną, a poza tym, posiadają niewielkie albo nie posiadają żadnych ubocznych działań endokrynologicznych.

Przedmiotem wynalazku jest pochodna N-[4-(heteroarylometylo)fenylo]heteroaryloaminy o wzorze (I):

w którym:

R¹ oznacza wodór, grupę hydroksylową;

R² oznacza wodór, grupę C1-C6-alkilową, C3-C7-cykloalkilową, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub C1-C6-alkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród grupy di(C1-C4-alkilo)aminowej, C1-C4-alkoksykarbonylowej i fenoksylowej;

R³ oznacza wodór, grupę C1-C4-alkilową;

Het oznacza nienasycony heterocykl wybrany spośród imidazolilu i triazolilu, ewentualnie podstawiony grupą C₁-C₄-alkilową;

/---N.

oznacza nienasycony mono- albo bicykliczny heterocykl wybrany spośród grupy obejmującej pirydynyl i chinolinyl, przy czym każdy z tych nienasyconych mono- i bicyklicznych heterocykli może być ewentualnie podstawiony grupą C₁-C₆-alkoksykarbonylową; albo

w którym:

każdy z podstawników X niezależnie oznacza NR⁸, O lub S, gdzie R⁸ oznacza wodór;

PL 201 704 B1

-CR⁹=CR⁹-CR⁹=CR⁹ -N=CR⁹-CR⁹=CR⁹-CR⁹=N-CR⁹=CR⁹-CR⁹=CR⁹-N=CR⁹-CR⁹=CR⁹-CR⁹=NR⁴ i R⁵ oznaczają niezależnie od siebie wodór, grupę nitrową, fenyl lub grupę C1-C4-alkilową;

-R⁶-R⁷- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze:

(b-1), (b-2), (b-3), (b-4) albo (b-5), w którym każdy podstawnik R⁹ oznacza niezależnie wodór, grupę chlorowcoC1-C4-alkilową lub C1-C4-alkoksylową; farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tej pochodnej.

Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym Het oznacza grupę 1-imidazolilową ewentualnie podstawioną grupą C1-C4-alkilową, grupę 2-imidazolilową ewentualnie podstawioną grupą C1-C4-alkilową, grupę 5-imidazolilową ewentualnie podstawioną grupą C1-C4-alkilową, grupę 1,3,4-triazol-1-ilową i 1,2,4-triazol-1-ilową.

Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym

-R⁶-R⁷oznacza dwuwartooznacza rodnik o wzorze (b), w którym X oznacza O albo S i ściowy rodnik o wzorze (b-1).

Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R² oznacza grupę C1-C6-alkilową, C3-C7-cykloalkilową, fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca albo grupę C1-C6-alkilową podstawioną grupą di(C1-C4-alkilo)aminową, C1-C4-alkoksykarbonylową albo fenoksylową.

Korzystny jest związek stanowiący:

N-{4-[2-etylo-1-(1H-imidazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę,

N-{4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzoksazolaminę,

N-{4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę,

N-{4-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę,

N-{4-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę,

N-{4-[2-etylo-1-(1H-imidazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzoksazoloaminę,

N-{4-[2-etylo-1-(1H-imidazol-1-ilo)butylo]fenylo}-6-metoksy-2-benzotiazolaminę,

N-{4-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylopropylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę,

N-{4-[2-(dimetyloamino)-2-metylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę,

N-{4-[cykloheksylo-(1H-imidazol-1-ilo)metylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę,

N-{4-[cykloheksylo-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej zdefiniowanej pochodnej N-[(4-heteroarylometylo)fenylo]heteroaryloaminy o wzorze (I).

Przedmiotem wynalazku jest także wyżej zdefiniowana pochodna N-[(4-heteroarylometylo)fenylo]heteroaryloaminy o wzorze (I) do stosowania jako lek.

Sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej N-[(4-heteroarylometylo)fenylo]heteroaryloaminy o wzorze (I), według wynalazku polega na tym, że:

a) związek pośredni o wzorze (II):

w którym R do R oraz grupę odchodzącą, korzystnie atom fluorowca, grupę hydroksylową albo alkilosulfonyloksylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Het-H (III), w którym Het ma znaczenie podane w zastrz. 1, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji i wobec zasady, korzystnie węglanu potasu, i ewentualnie wobec trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylowego,

PL 201 704 B1

b) prowadzi się reakcję związku pośredniego o wzorze (VI):

w którym R¹ do R³ oraz Het mają znaczenie podane w zastrz. 1, ze związkiem pośrednim o wzorze (VII) albo z jego funkcyjną pochodną, korzystnie pochodną ketalową.

ο

II

W —CH-C —R4

I

R5 (VII) w którym to wzorze, R⁴ i R⁵ maj ą wyż ej okreś lone znaczenie, a W³ oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, korzystnie atom fluorowca, grupę hydroksylową albo alkilosulfonyloksylową, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji i ewentualnie wobec kwasu, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a-1),

c) związek pośredni o wzorze (VIII):

w którym R¹, R² oraz Het mają wyż ej okreś lone znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IX-1):

w którym -R⁶-R⁷- ma wyżej okreś lone znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, wytwarzając produkt pośredni o wzorze (I-b-1):

d) związek pośredni o wzorze (X):

w którym R¹, R² oraz Het mają wyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IX-1) w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, wobec zasady, korzystnie wodorotlenku sodu, wytwarzając produkt pośredni o wzorze (I-b-1), i przeprowadza się związki o wzorze (I), wzajemnie jeden w drugi lub w aktywną terapeutycznie, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem przez działanie kwasem albo w aktywną terapeutycznie, nietoksyczną sól addycyjną z zasadą

PL 201 704 B1 przez działanie zasadą bądź na odwrót, przeprowadza się sól addycyjną z kwasem w formę wolnej zasady przez działanie alkaliami lub przeprowadza się sól addycyjną z zasadą w formę wolnego kwasu przez działanie kwasem.

W powyż szych definicjach i w dalszej części opisu, okreś lenie „chlorowiec lub fluorowiec” oznacza nazwę rodzajową dla fluoru, chloru, bromu i jodu, określenie „grupa C3-C7-cykloalkilowa” oznacza nazwę rodzajową dla grupy cyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej i cykloheptylowej, „grupa C1-C4-alkilowa” oznacza nasycone rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, złożone z 1 do 4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl, 2,2-dimetyloetyl i podobne, „grupa C1-C6-alkilowa” obejmuje grupę C1-C4-alkilową i jej wyższe homologi posiadające 5 albo 6 atomów węgla, takie jak np. pentyl, 2-metylobutyl, heksyl, 2-metylopentyl i podobne, określenie.

Nienasycona grupa heteroarylowa reprezentowana symbolem Het może być przyłączona do pozostałej części cząsteczki o wzorze (I) poprzez dowolny pierścieniowy atom węgla bądź przez heteroatom. I tak, przykładowo, jeśli grupa heteroarylowa oznacza grupę imidazolilową, to może nią być 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil i 5-imidazolil a jeśli oznacza grupę triazolilową, to może nią być 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, 1,3,4-triazol-1-il i 1,3,4-triazol-2-il.

Wspomniane powyżej, dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne obejmują aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole z zasadami i z kwasami, jakie mogą tworzyć związki o wzorze (I). Formę soli addycyjnej z kwasem związku o wzorze (I) występującego w swej wolnej postaci jako zasada można wytworzyć przez działanie na wolną zasadę tego związku odpowiednim kwasem, takim jak kwas nieorganiczny, przykładowo kwas chlorowcowodorowy, np. kwas chlorowodorowy albo bromowodorowy, kwas siarkowy, azotowy, fosforowy i podobne albo kwas organiczny, taki jak np. kwas octowy, hydroksyoctowy, propanowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamoesowy i kwasy podobne.

Związki o wzorze (I) posiadające protony kwasowe można przeprowadzić w ich aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne z zasadami, to znaczy, z metalem albo z aminą, przez działanie odpowiednimi zasadami organicznymi albo nieorganicznymi. Odpowiednie formy soli z zasadami obejmują przykładowo sole amonowe, sole z metalami alkalicznymi i z metalami ziem alkalicznych, np. sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe i podobne, sole z zasadami organicznymi, np. sole benzatynowe, sole z N-metylo-D-glukaminą, hydrabaminą, sole z aminokwasami, np. z argininą, lizyną i podobne.

Powyższe formy soli można na odwrót przeprowadzić w formy wolnych związków przez działanie odpowiednią zasadą albo kwasem.

Stosowany w opisie termin „sól addycyjna” obejmuje solwaty jakie mogą tworzyć związki o wzorze (I) oraz ich sole. Takimi solwatami są przykładowo wodziany, alkoholany i podobne.

O ile nie podano inaczej, znaczenie stosowanych w dalszej części opisu podstawników R¹ do

R³, Het, arylu i — jest określone w definicji wzoru (I).

W zasadzie, związki o wzorze (I) można wytworzyć w reakcji związku pośredniego o wzorze (II), w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, taką jak np. chlorowiec, grupę hydroksylową albo alkilosulfonyloksylową, ze związkiem pośrednim o wzorze (III) albo funkcyjną pochodną tego związku. Przykładowo, funkcyjną pochodną imidazolu może być 1,1'-karbonylodiimidazol.

Reakcję tę można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. acetonitryl albo tetrahydrofuran, wobec odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan potasowy. W przypadku,

PL 201 704 B1 gdy W¹ oznacza grupę hydroksylową, może okazać się odpowiednie przeprowadzenie powyższej reakcji wobec trójfenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylowego.

W tym i w następnych procesach, produkty reakcji można izolować ze środowiska reakcji i jeśli to potrzebne, dalej oczyszczać korzystając z ogólnie znanych metod, takich jak ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, macerowanie i chromatografia.

Alternatywnie, związki o wzorze (I) można wytworzyć przez N-alkilowanie związku pośredniego o wzorze (IV) związkiem pośrednim o wzorze (V), w którym W² oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, taką jak np. grupę fenoksylową, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. N,N-dimetyloformamid.

Związki o wzorze (I), w którym ^xy oznacza rodnik o wzorze (a), w którym X oznacza S, które to związki są reprezentowane wzorem (I-a-1), można wytworzyć w reakcji związku pośredniego o wzorze (VI) ze związkiem pośrednim o wzorze (VII), w którym W³ oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. Tetrahydrofuran.

Związki pośrednie o wzorze (VII) można zastąpić przez ich funkcyjną pochodną, taką jak np. pochodna ketalowa. W przypadku, gdy grupa karbonylowa w półprodukcie o wzorze (VII) jest przeprowadzona w ketal, reakcję dogodnie prowadzi się w obecności kwasu, takiego jak np. kwas chlorowodorowy.

Związki o wzorze (I), w którym R³ oznacza wodór i ' oznacza rodnik o wzorze (b), w którym X oznacza S, które to związki są reprezentowane wzorem (I-b-1), można wytworzyć w reakcji związku pośredniego o wzorze (VIII) ze związkiem pośrednim o wzorze (IX-1) w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran albo 1-metylo-2-pirolidynon.

W powyższej reakcji, związek pośredni (IX-1) można zastąpić związkiem pośrednim o wzorze (IX-2), wytwarzając związek o wzorze (I-a-1), w którym R³ oznacza wodór a R⁴ oznacza grupę aminową, który to związek jest reprezentowany wzorem (I-a-2).

PL 201 704 B1

Alternatywnie do stosowania związku pośredniego o wzorze (VIII), reakcję można prowadzić z użyciem związku pośredniego o wzorze (X). Reakcję tę prowadzi się w rozpuszczalniku oboję tnym w ś rodowisku reakcji, takim jak np. dimetylosulfotlenek, wobec odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorotlenek sodowy.

Związki o wzorze (I), w których R¹ oznacza grupę hydroksylową, można wytworzyć w reakcji związku pośredniego odpowiadającego związkowi o wzorze (I), w którym R¹ i R² łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą grupę karbonylową, ze związkiem Het-H (III) lub z jego funkcyjną pochodną, wobec odpowiedniego odczynnika, takiego jak np. n-butylolit, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran i ewentualnie w obecności chlorotrietylosilanu.

Związki o wzorze (I), w których R² oznacza grupę C1-C4-alkiloksy-C1-C12-alkilową można wytworzyć w reakcji związku pośredniego odpowiadającego związkowi o wzorze (I), w którym R² oznacza grupę L-C1-C12-alkilową, w której L oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, taką jak np. grupa alkilosulfonyloksylowa, ze związkiem o wzorze C1-C4-alkilo-O^-M⁺, w którym M⁺ oznacza jon odpowiedniego metalu, taki jak np. Na⁺, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol.

Związki o wzorze (I), w których R² oznacza grupę C1-C12-alkilową można wytworzyć przez redukcję związku pośredniego odpowiadającego związkowi o wzorze (I), w którym R² jest połączony podwójnym wiązaniem z atomem węgla, przy którym znajduje się podstawnik R², odpowiednim środkiem redukującym, takim jak np. borowodorek sodowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol.

Związki o wzorze (I) można poza tym przeprowadzać jeden w drugi, stosując ogólnie znane sposoby transformowania grup funkcyjnych.

Przykładowo, związki o wzorze (I), w których R³ oznacza wodór, można przeprowadzić w związki o wzorze (I), w których R³ oznacza podstawnik inny niż wodór.

Również związki o wzorze (I) zawierające podstawnik C1-C6-alkiloksykarbonylowy można przeprowadzić w związki o wzorze (I), w którym podstawnik ten jest zredukowany do grupy hydroksymetylowej, i o ile to potrzebne, ten podstawnik hydroksymetylowy można dalej przekształcać w grupę formylową.

Związki o wzorze (I-a-2), w którym R⁵ oznacza grupę cyjanową można poddawać dalszej reakcji ze związkiem HN=CH-NH2 lub z jego funkcyjną pochodną, uzyskując odpowiedni związek o wzorze (I-b-1), w którym -R⁶-R⁷- oznacza N=CH-N=C(NH2)-.

Związki o wzorze (I), w którym R¹ oznacza grupę hydroksylową, można przeprowadzić w związki o wzorze (I), w którym R¹ oznacza wodór, stosując odpowiedni odczynnik, taki jak chlorek cynawy.

Związki o wzorze (I) można również przeprowadzić w odpowiednie formy N-tlenków, wykorzystując znane metody przeprowadzania azotu trójwartościowego w jego formę N-tlenkową. Na ogół, reakcję N-utleniania prowadzi się, działając na wyjściowy związek o wzorze (I) 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyną albo odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Przykładami odpowiednich do tej reakcji nadtlenków nieorganicznych są np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu a przykładami nadtlenków organicznych odpowiednich do tej reakcji są: nadkwasy, takie jak np. kwas nadbenzoesowy albo chlorowco-podstawiony kwas nadbenzoesowy, np. kwas 3-chloro-nadbenzoesowy, kwasy nadtlenoalkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilowe, np. wodoronadtlenek tert-butylowy. Rozpuszczalnikami odpowiednimi do tej reakcji są np. woda, niższe alkanole, np. etanol i podobne, węglowodory, np. toluen, ketony, np. butanon-2, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan i mieszaniny tych rozpuszczalników.

Niektóre związki o wzorze (I) i niektóre związki pośrednie według wynalazku mogą zawierać asymetryczny atom węgla. Formy czystych izomerów stereochemicznych tych związków i związków pośrednich można uzyskać stosując znane w stanie techniki procedury. Przykładowo, diastereoizomery można rozdzielić metodami fizycznymi, takimi jak selektywna krystalizacja lub technikami chromatograficznymi, np. przez rozdział w przeciwprądzie, metodą chromatografii cieczowej i podobnymi.

PL 201 704 B1

Enancjomery można uzyskać z mieszanin racemicznych przeprowadzając mieszaniny racemiczne w mieszaniny diastereomerycznych soli lub związków, z uż yciem środków rozdzielających, np. z użyciem kwasów chiralnych, następnie rozdzielając fizycznie te sole lub związki mieszanin diastereomerycznych metodami takimi jak np. selekcyjna krystalizacja albo technikami chromatograficznymi, np. metodą chromotografii cieczowej lub podobnymi i w końcu, przeprowadzając te rozdzielone sole lub związki diastereomeryczne w odpowiednie enancjomery. Stereochemicznie czyste formy izomeryczne można również otrzymać ze stereochemicznie czystych form izomerycznych odpowiednich związków pośrednich i surowców wyjściowych, pod warunkiem, że reakcje, którym będą poddawane, będą przebiegać stereospecyficznie.

Alternatywnym sposobem rozdzielania form enancjomerycznych związków o wzorze (I) i związków pośrednich jest chromatografia cieczowa, zwłaszcza chromatografia cieczowa z użyciem chiralnej fazy stacjonarnej.

Niektóre związki pośrednie i substancje wyjściowe są związkami znanymi, dostępnymi w handlu albo można je wytworzyć w znany sposób.

Związki pośrednie o wzorze (II), w którym R¹ i R³ oznaczają wodór, W¹ oznacza grupę hydroksylową a

N.

oznacza rodnik o wzorze (b), które to związki pośrednie są reprezentowane wzorem (II-b-1), można wytworzyć w reakcji związku pośredniego o wzorze (IX) ze związkiem pośrednim o wzorze (XI-1) albo (XI-2) i przez następną redukcję powstałego związku pośredniego.

(Il-b4)

Pierwszą z tych reakcji prowadzi się w sposób opisany powyżej dla wytwarzania związków o wzorze (I-b-1), wychodząc ze związku pośredniego o wzorze (IX) i związku pośredniego o wzorze (VIII) albo (X). Redukcję można prowadzić w obecności odpowiedniego środka redukującego, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. borowodorek sodowy w metanolu albo wodorek litowo-glinowy w tetrahydrofuranie i w wodzie.

W niektórych przypadkach może być wygodne zastąpienie grupy hydroksylowej w związkach pośrednich o wzorze (II-b-1) inną grupą odchodzącą, taką jak np. chlorowiec albo pochodna sulfonylowa, np. grupa p-toluenosulfonyloksylowa albo alkilosulfonyloksylowa, uzyskując związki pośrednie o wzorze (II-b-2) albo (II-b-3). Reakcję tę można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. chloroform, wobec odpowiedniego odczynnika, takiego jak np. chlorek tionylu albo chlorek metylosulfonylu.

PL 201 704 B1

Związki pośrednie o wzorze (IV) można wytworzyć w reakcji związku pośredniego o wzorze (XII), w którym P oznacza grupę ochronną, taką jak np. grupa C1-C4-alkilokarbonylowa, benzoilowa albo C1-C4-alkiloksykarbonylowa, ze związkiem pośrednim o wzorze (III) i przez następną reakcję powstałej pochodnej amidowej z kwasem, takim jak np. kwas chlorowodorowy. Reakcję wytwarzania tej pochodnej amidowej można prowadzić w taki sam sposób, jak opisany dla wytwarzania związków o wzorze (I), wychodząc ze związków pośrednich o wzorach (II) i (III).

Związki pośrednie o wzorze (VI) można wytworzyć poddając związek pośredni o wzorze (IV) dalszej reakcji z kombinacją dwóch odpowiednich reagentów, takich jak np. NH4SCN i chlorku benzoilu albo funkcyjnej pochodnej dowolnego z tych reagentów, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. propanon-2. Powstały w reakcji związek pośredni można odblokować przy użyciu odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorotlenek sodowy.

₃

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym R³ oznacza wodór, które to związki są reprezentowane wzorem (IV-a), można również poddać reakcji z odpowiednim odczynnikiem, takim jak CSCl2 lub z jego funkcyjną pochodną, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji i wobec odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorotlenek sodu, wytwarzając związki pośrednie o wzorze (VIII).

Również związki pośrednie o wzorze (IV-a) można następnie użyć do wytwarzania związków pośrednich o wzorze (X). Związek pośredni o wzorze (IV-a) poddaje się reakcji z CS2 i CH3J lub

PL 201 704 B1 z funkcyjną pochodną któregokolwiek z tych odczynników, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji i wobec odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorotlenku sodu.

cs₂ (IV-a) -------------> (X) j-ch₃ zasada

Związki o wzorze (I) hamują wydalanie z osocza retynoidów, takich jak kwas all-trans-retynowy, 13-cis-retynowy i ich pochodne, w wyniku czego następuje dłuższe utrzymywanie się kwasu retynowego w osoczu i w tkankach i polepszona regulacja różnicowania się i wzrostu różnych typów komórek. Takie działanie związków według wynalazku nazywa się aktywnością mimetyczną w stosunku do kwasu retynowego (aktywnością retyno-mimetyczną), ponieważ podanie związku o wzorze (I) daje takie same efekty, jak podanie samych retynoidów. Stąd też, związki według wynalazku mogą być znaleźć zastosowanie do regulowania wzrostu i różnicowania się komórek zdrowych, przednowotworowych i nowotworowych, niezależnie od tego, czy są to komórki nabłonkowe czy mezenchymalne, czy mają one pochodzenie ektodermalne, endodermalne czy mezodermalne.

Właściwości spowalniania metabolizmu kwasu retynowego można wykazać w różnych próbach in vitro i in vivo. Procedura in vitro jest opisana w przykładzie C.1, gdzie podane są również badania na aktywność związków o wzorze (I) hamowania metabolizmu kwasu retynowego w ludzkich komórkach raka sutka. Związki według wynalazku wykazywały również skuteczność w hamowaniu indukowanej keratynizacji pochwy u szczurów poddanych wycięciu jajników, co jest opisane w przykładzie C.2.

Związki o wzorze (I) wykazują niewielkie, lub nie wykazują żadnych ubocznych działań endokrynologicznych i charakteryzują się dobrą biodostępnością po podaniu doustnym.

Dzięki opisanym powyżej właściwościom farmakologicznym, zwłaszcza aktywności retyno-mimetycznej, związki według wynalazku są użyteczne do leczenia i/lub zapobiegania zaburzeniom charakteryzującym się nienormalną proliferacją i/lub nienormalnym różnicowaniem się komórek, zwłaszcza tych komórek, których wzrost i różnicowanie się zależy od działania retynoidów. Takie zaburzenia są zaburzeniami onkologicznymi, przykładowo, może to być rak głowy i szyi, rak płuc, rak sutka, rak szyjki macicy, rak przewodu pokarmowego, rak skóry, rak pęcherza moczowego i stercza i podobne zaburzenia albo są zaburzeniami dermatologicznymi, takimi jak np. zaburzenia keratynizacji, takie jak trądzik różowaty, trądzik pospolity, łuszczyca, łuszczyca o ciężkim przebiegu, blaszkowa rybia łuska, brodawki podeszwowe, modzele, rogowacenie ciemne, liszaj płaski, mięczak, melanoderma, otarcie nabłonka rogówki, język geograficzny, choroba Fox-Fordyce'go, przerzutowy czerniak skóry i bliznowcowatość, hiperkeratoza z oddzielaniem się naskórka, choroba Dariera, łupież czerwony mieszkowy, erytrodermia ichtiotyczna wrodzona, hiperkeratoza dłoni i stóp, melanoderma, przebarwienie i podobne zaburzenia.

Związki o wzorze (I) są ponadto użyteczne do hamowania metabolizmu podanej egzogennie i wytwarzanej przez organizm 1a,25-dihydroksy-witaminy D₃ (kalcytriolu). Aktywność hamującą degradację metaboliczną kalcytriolu związków o wzorze (I) można wykazać przez pomiar wpływu tych związków na degradację kalcytriolu w ludzkich keratynocytach napletka, w komórkach nerki świni i w ludzkich komórkach nowotworu wątroby. Ze względu na ich hamujący wpływ na metabolizm kalcytriolu, związki o wzorze (I) mogą znaleźć zastosowanie do leczenia stanów niedoboru witaminy D. Klasyczne zastosowania związków z grupy witaminy D to zaburzenia metabolizmu kości. Opisano również wpływ kalcytriolu na działanie i/lub wytwarzanie interleukin. Ponadto, kalcytriol stosuje się do leczenia chorób charakteryzujących się nienormalną proliferacją i/lub różnicowaniem się komórek, zwłaszcza zaburzeniami keratynizacji, takimi jakie opisano powyżej (Bouillon i wsp., Endocrine Reviews, 1995, 16, 200-257).

Związki o wzorze (I) są użyteczne do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na choroby charakteryzujące się nienormalną proliferacją i/lub nienormalnym różnicowaniem się komórek zdrowych, przednowotworowych i nowotworowych, niezależnie od tego, czy są to komórki nabłonkowe czy mezenchymalne i niezależnie od tego, czy są one pochodzenia ektodermalnego, endodermalnego, czy mezodermalnego. Sposób ten polega na wewnętrznym lub miejscowym stosowaniu skutecznej jako mimetyk kwasu retynowego ilości związku o wzorze (I), w leczeniu opisanych powyżej zaburzeń, zwłaszcza zaburzeń keratynizacji, takich jak łuszczyca, ewentualnie w obecności skutecznej ilości kwasu retynowego, jego pochodnej lub jego izomeru stereochemicznego. Związki według wynalazku użyteczne są do leczenia pacjentów ze stanami patologicznymi, które reagują pozytywnie na podawanie

PL 201 704 B1 kalcytriolu albo jego proleku, zwłaszcza z zaburzeniami keratynizacji, takimi jak łuszczyca, który to sposób polega na podaniu pacjentowi (a) skutecznej ilości kalcytriolu albo jego proleku i (b) skutecznej ilości związku o wzorze (I).

Związki o wzorze (I) użyteczne są do stosowania jako leki, zwłaszcza do użycia do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń keratynizacji, takich jak łuszczyca.

Dla łatwości stosowania, związki według wynalazku można przygotowywać w postaci różnych preparatów farmaceutycznych. Odpowiednimi kompozycjami są wszystkie kompozycje dostosowane do stosowania wewnętrznego lub miejscowego. W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, ilość skuteczną jako mimetyk kwasu retynowego konkretnego związku, ewentualnie w formie soli addycyjnej, jako składnika aktywnego łączy się w jednorodną mieszaninę z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, który może występować w wielu różnych formach, zależnie od postaci preparatu przeznaczonego do stosowania. Takie kompozycje farmaceutyczne występują korzystnie w jednostkowych postaciach dawkowania, korzystnie dostosowanych do stosowania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego albo w formie iniekcji parenteralnych. Przykładowo, do wytworzenia kompozycji doustnych występujących w postaci preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, można użyć dowolne, zwykle stosowane substancje pomocnicze, takie jak np. wodę, glikole, oleje, alkohole i substancje podobne. Nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarne, wiążące, rozsadzające i podobne, można użyć do sporządzania proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Dzięki łatwości podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszymi doustnymi jednostkowymi formami dawkowania. Oczywiście, stosuje się do nich stałe nośniki farmaceutyczne. W kompozycjach parenteralnych nośnik będzie zazwyczaj zawierał sterylną wodę, przynajmniej w dużej części, chociaż można dołączyć również inne składniki, np. środki zwiększające rozpuszczalność. Można przykładowo sporządzić roztwory iniekcyjne, w których nośnikiem jest roztwór soli fizjologicznej, glukozy albo mieszanina soli fizjologicznej i glukozy. W kompozycjach przeznaczonych do stosowania przezskórnego, nośnik ewentualnie zawiera środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami różnego rodzaju, występującymi w niewielkich ilościach, które to dodatki nie wywierają znaczących, niepożądanych działań na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać stosowanie na skórę i mogą być pomocne przy sporządzaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje takie można stosować w różny sposób, np. jako plastry transdermalne, jako „spot-on” albo jako maści. Sole addycyjne związków o wzorze (I), dzięki zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do odpowiednich form wolnych zasad, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.

Jako kompozycje odpowiednie do stosowania miejscowego można wymienić wszystkie kompozycje zwykle stosowane do miejscowego podawania leków, np. kremy, żele, opatrunki, szampony, tinktury, pasty, maści, proszki i podobne. Kompozycje te można również podawać w formie aerozoli, z propelentem, takim jak azot, dwutlenek węgla, freon albo bez propelenta, w postaci sprejów z pompką do natryskiwania, kropli, płynów albo w postaci preparatu półstałego, takiego jak kompozycja zagęszczona, którą można podawać na tamponie. Jako kompozycje półstałe, dogodnie będą stosowane maści, kremy, żele i podobne.

Dla łatwości stosowania i utrzymania jednorodności dawki, szczególnie korzystne jest sporządzenie powyższych kompozycji farmaceutycznych w postaci jednostkowych form dawkowania. Termin: jednostkowa forma dawkowania, stosowany w niniejszym opisie i w zastrzeżeniach, odnosi się do oddzielnych fizycznie jednostek, odpowiednich jako dawki jednostkowe, w których każda jednostka zawiera z góry określoną ilość składnika aktywnego, wyliczoną tak, aby uzyskać żądany efekt leczniczy, w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich form dawkowania są tabletki (w tym tabletki z rowkiem albo powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, wafle, roztwory albo zawiesiny iniekcyjne, płyny odmierzane łyżeczkami do herbaty i łyżkami stołowymi i podobne i ich posegregowane wielokrotności.

Do innych takich kompozycji należą preparaty typu kosmetyków, takie jak wody toaletowe, tampony, płyny, mleczka toaletowe albo mleczka do zmywania. Takie preparaty zawierają oprócz składnika aktywnego również składniki zazwyczaj stosowane w tego typu preparatach. Przykładami takich składników są oleje, tłuszcze, woski, środki powierzchniowo czynne, zwilżające, zagęszczające, przeciwutleniacze, środki stabilizujące lepkość, związki chelatujące, buforujące, konserwujące, zapachowe, barwiące, niższe alkanole i podobne. O ile to potrzebne, do kompozycji tych można wprowadzić dalsze składniki, np. środki przeciwzapalne, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze, dezynfekcyjne, witaminy, środki osłaniające przed słońcem, antybiotyki lub inne leki przeciwtrądzikowe.

PL 201 704 B1

Specjaliści biegli w leczeniu opisanych powyżej zaburzeń będą mogli określić skuteczną terapeutycznie ilość dzienną w oparciu o wyniki badań podane w części doświadczalnej. Skuteczna terapeutycznie ilość dzienna będzie wynosić od 0,01 mg/kg do 40 mg/kg masy ciała, bardziej korzystnie, od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała. Może być stosowne podawanie tej dawki skutecznej terapeutycznie raz dziennie albo jako dwie, trzy, cztery albo większą ilość dawek podzielonych, w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu dnia. Takie podzielone dawki można przygotowywać w formie dawek jednostkowych, przykładowo, zawierających od 0,1 do 500 mg składnika aktywnego w jednej formie dawki jednostkowej.

Konkretne dawkowanie i częstość stosowania zależy od konkretnego użytego związku o wzorze (I), leczonego stanu chorobowego, ciężkości tego stanu, wieku, wagi i ogólnej kondycji fizycznej danego pacjenta, a także od innego leku przyjmowanego przez tego pacjenta, co jest dobrze znane specjalistom. Jest ponadto oczywiste, że skuteczną dzienną ilość można obniżyć albo zwiększyć, zależnie od reakcji leczonego pacjenta i/lub zależnie od oceny lekarza przepisującego związki według wynalazku. Podane powyżej zakresy skutecznych dawek dziennych są jedynie wskazówkami.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

Część doświadczalna

Dla niektórych związków o wzorze (I) nie oznaczono doświadczalnie absolutnej konfiguracji stereochemicznej stereogennego (chiralnego) atomu węgla. W tych przypadkach, tej formie izomeru stereochemicznego, którą wyizolowano jako pierwszą nadawano oznaczenie „A” a tej, którą wyizolowano jako drugą - oznaczenie „B”, nie podając dalszych wskazań, co do rzeczywistej konfiguracji stereochemicznej. Formy „A” i „B” tych związków o wzorze (I), w których występują dwa atomy stereogenne (chiralne), rozdzielono na czyste formy izomerów stereochemicznych i oznaczono je symbolami „A1” i „A2” oraz „B1” i „B2”, nie podając dalszych wskazań, co do rzeczywistej konfiguracji stereochemicznej.

W dalszej części opisu, stosowano nastę pują ce skróty: THF - tetrahydrofuran, EtOAc - octan etylowy, DIPE - eter diizopropylowy i RT - temperatura pokojowa.

A) Wytwarzanie związków pośrednich

P r z y k ł a d A-1

a) Do roztworu 5,09 g tiocyjanianu amonowego w 150 ml propanonu-2 dodano 0,067 chlorku benzoilu i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia podczas mieszania, przez 20 minut. Dodano roztwór 0,0557 mola 4-[1-(1-H-imidazol-1-ilo)-2-metylopropylo]benzenoaminy w 150 ml propanonu-2 i mieszaninę mieszano, utrzymując ją w stanie wrzenia, w temperaturze 80°C przez dobę. Następnie mieszaninę schłodzono, przefiltrowano przez celit i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenowym. Warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (98/2/0,1). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 15,2 g (72%) (±)-N-benzoilo-N'-{4-[4-1-(1H)-imidazol-1-ilo)-2-metylopropylo]fenylo}tiomocznika (półprodukt 1).

b) Mieszaninę 0,0329 mola związku pośredniego 1 w 300 ml 3N roztworu NaOH mieszano, utrzymując w stanie wrzenia przez 2 godziny. Następnie mieszaninę schłodzono, wylano do lodu, zobojętniono stężonym HCl i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 7,91 g (88%) N'-{4-[4-1-(1H)-imidazol-1-ilo)-2-metylopropylo]fenylo}tiomocznika (półprodukt 2).

P r z y k ł a d A-2.

a) Do roztworu 0,1892 mola N-(4-bromofenylo)acetamidu w 400 ml THF wkroplono w temperaturze -60°C, w atmosferze azotu, 298 ml (1,3 M) II-rzęd.-butylolitu i mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C przez 2 godziny. Wkroplono roztwór 0,075 mola 1-cyjano-1-metylo-N,N-dimetyloetanaminy w 60 ml THF, mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej i nast ępnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Po tym czasie mieszaninę wylano do lodu i ekstrahowano octanem etylowym. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w 3N HCl i octanie etylu, poddano ekstrakcji octanem etylowym, zalkalizowano 10% roztworem węglanu potasu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystalizowano z eteru dietylowego i DIPE. Osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 6,8 g (36%) N-{-4-[2-(dimetyloamino)-2-metylo-1-oksopropylo]fenylo}acetamidu (związek pośredni 3).

PL 201 704 B1

b) Ilość 0,026 mola związku pośredniego 3 w 180 ml 6N HCl mieszano, utrzymując w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do lodu, przemyto octanem etylowym, zalkalizowano za pomocą NH4OH i poddano ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 5,1 g (94%) 1-(4-aminofenylo)-2-(dimetyloamino)-2-metylo-propanonu-1 (związek pośredni 4).

c) Do roztworu 0,0247 mola związku pośredniego 4 w 10,7 ml 3N NaOH i 200 ml CHCl3 wkroplono w temperaturze 0°C 2,45 ml dwuchlorku kwasu tiowęglowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny. Następnie mieszaninę wylano do 10% roztworu węglanu potasu i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 6,1 g (99%) 2-(dimetyloamino)-2-metylo-1-(4-izotiocyjanianofenylo)-propanonu-1 (związek pośredni 5).

d) Mieszaninę 0,0247 mola związku pośredniego 5 i 0,0298 mola 2-aminobenzenotiolu w 60 ml THF mieszano, utrzymując w stanie wrzenia, przez 2 godziny, po czym mieszano dalej w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Mieszaninę wylano do wody i poddano ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego i DIPE. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 5,57 g (67%) 1-[4-(2-benzotiazoliloamino)fenylo]-2-(dimetyloamino)-2-metylo-propanonu-1 (związek pośredni 6).

e) Do roztworu 0,0164 mola związku pośredniego 6 w 60 ml metanolu dodano porcjami, w temperaturze 10°C, 3,72 g NaBH4 i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po tym czasie mieszaninę wylano do wody z lodem i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 5,2 g (93%) 1-[4-(2-benzotiazoliloamino)fenylo]-2-(dimetyloamino)-2-metylo-propanolu-1 (związek pośredni 7).

P r z y k ł a d A-3.

a) Do zawiesiny 0,1107 mola 4-(2-benzotiazoliloamino)-benzoesanu etylowego w wodzie wkroplono w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, roztwór 0,1107 mola tetrahydroglinianu litu w 100 ml THF. Mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę hydrolizowano przez wkroplenie 8 ml wody, następnie 50 ml chlorku metylenu i dodanie nieco CH3OH. Osad odfiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z propanonu-2 i DIPE. Osad odfiltrowano i wysuszono, uzyskując 8 g (86%) 4-(2-benzotiazoliloamino)benzenometanolu (związek pośredni 8).

b) Do roztworu 0,039 mola związku pośredniego 8 w 100 ml CH2Cl2 wkroplono w temperaturze 0°C 10 ml chlorku tionylu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 10,7 g N-[4-(chlorometylo)fenylo]-2-benzotiazolaminy (związek pośredni 9).

P r z y k ł a d A-4

a) Mieszaninę 0,0312 mola związku pośredniego 8 i 0,115 mola dwutlenku manganu w 200 ml CH2Cl2 i 10 ml N,N-dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Powtórnie dodano 0,115 mola dwutlenku manganu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę przefiltrowano przez celit, przemyto CH2Cl2 i odparowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano 100 ml wody, odparowano, przefiltrowano i krystalizowano. Osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 7 g (89%) 4-(2-benzotiazoliloamino)benzaldehydu (związek pośredni 10).

b) Do zawiesiny 0,213 mola magnezu w 60 ml THF wkroplono w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, roztwór 0,213 mola 1-bromo-3-fluorobenzenu w 60 ml THF i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie, mieszaninę tę schłodzono do temperatury 0°C, wkroplono roztwór 0,071 mola związku pośredniego 10 w 60 ml THF i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Mieszaninę tę wylano do wody i NH4Cl i poddano ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (od 100/0/0 do 90/10/0,1). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 22,4 g (90%) (±)-a-[4-(2-benzotiazoliloamino)fenylo]-3-fluorobenzenometanolu (związek pośredni 11).

c) Do roztworu 0,1836 mola N-(1-metyloetylo)-2-propanoaminy w 60 ml THF wkroplono w temperaturze -70°C, w atmosferze azotu, 0,1836 mola n-butylolitu (1,6 M). Mieszaninę mieszano przez 20 minut, pozwalając na ogrzanie się mieszaniny do temperatury -30°C. Następnie, w temperaturze -78°C dodano roztwór 0,1836 mola propionianu etylowego w 100 ml THF. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury -30°C i następnie oziębiono ją do temperatury -78°C i wkroplono roztwór 0,0875 mola związku pośredniego 10 w 60 ml THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze -60°C przez 20 minut, następnie wylano do wody i NH4Cl i poddano ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę

PL 201 704 B1 organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (97/3/0,5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z propanonu-2 i eteru dietylowego. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 18 g (±)-[4-(2-benzotiazoliloamino)-e-hydroksy-a-metylobenzenopropionianu etylowego (związek pośredni 12).

P r z y k ł a d A-5

a) Do 0,331 mola wiórek magnezowych w eterze dietylowym wkroplono roztwór 0,331 mola 3-bromo-pentanu w 200 ml eteru dietylowego, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i schłodzono do temperatury 0°C. Wkroplono roztwór 0,11 mola N-(4-formylofenylo)acetamidu w 400 ml THF i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Mieszaninę tę wylano do wodnego roztworu NH4Cl i poddano ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (97/3/0,1). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 13,5 g (52%) (±)-N-[4-(2-etylo-1-hydroksybutylo)fenylo]acetamidu (związek pośredni 13).

b) Do roztworu 0,057 mola związku pośredniego 13 i 0,114 mola trietyloaminy w 250 ml CH2Cl2 wkroplono w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu 0,114 mola chlorku metanosulfonylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 17,86 g (100%) metanosulfonianu (±)-4-(acetyloamino)-a-(1-etylopropylo)benzenometanolu (ester) (związek pośredni 14).

c) Mieszaninę 0,187 mola związku pośredniego 14, 0,561 mola 1H-1,2,4-triazolu i 0,561 mola węglanu potasu w 600 ml metanolu mieszano, utrzymując w stanie wrzenia przez 20 godzin. Następnie mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano chlorkiem metylenowym. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (96/4/0,1). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 22 g (41%) (±)-N-{4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo]acetamidu (związek pośredni 15).

d) Mieszaninę 0,0073 mola związku pośredniego 15 w 10 ml 3N HCl mieszano w temperaturze 60°C przez 12 godzin. Mieszaninę tę wylano do wody z lodem, zalkalizowano stężonym roztworem NaOH i poddano ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (98,5/1,5/0,1). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny ketonu metylowo-etylowego i DIPE. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 1,8 g (73%) (±)-N-{4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]benzenoaminy (półprodukt 16). Produkt ten rozdzielano na kolumnie HPLC Chiralpack AS, 20 μ^ι, prowadząc eluowanie w układzie heksan/etanol (65/35). Czyste frakcje zebrano, odparowano i wysuszono. Otrzymano 0,54 g (A)-4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]benzenaminy (związek pośredni 17) i 0,588 g (B)-4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]benzenaminy (związek pośredni 18).

e) Do 0,063 mola związku pośredniego 16 w 37 ml dimetylosulfotlenku dodano w temperaturze pokojowej 0,0819 mola CS2 w 3,8 ml 20 N NaOH, mieszaninę mieszano przez godzinę, schłodzono do 0°C i dodano 4,9 ml jodometanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i ponownie schłodzono do temperatury 0°C. Dodano 3,8 ml 20 N NaOH i 4,9 ml jodometanu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dobę. Po tym czasie dodano octanu etylowego i wody i mieszaninę poddano ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 25 g (±)-N-[bis(metylotio)metylo]-4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]benzenoaminy (związek pośredni 19a).

f) Do roztworu 0,1665 mola związku pośredniego 16 w 72,15 ml 3N NaOH i 400 ml CH2Cl2 wkroplono w temperaturze 0°C 0,216 mola dwuchlorku kwasu tiowęglowego. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 2 godzin, cały czas mieszając i następnie wylano ją do 200 ml 10% roztworu węglanu potasu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut i następnie zdekantowano. Warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 47,7 g (100%) (±)-1-[2-etylo-1-(4-izotiocyjanianofenylo)butylo]-1H-1,2,4-triazolu (związek pośredni 19b).

Podobnie otrzymano (±)-1-[1-(4-izotiocyjanianofenylo)-2-etylobutylo]-1H-imidazol (związek pośredni 19c).

PL 201 704 B1

P r z y k ł a d A-6

a) Mieszaninę 0,0637 mola 1-(4-aminofenylo)-2-metylo-1-propanonu i 0,0637 mola 2-chloro-3-pirydynokarboksylanu metylowego w 200 ml 2-metoksyetanolu mieszano, utrzymując w stanie wrzenia w czasie 90 godzin. Następnie do mieszaniny dodano wody i octanu etylowego i prowadzono ekstrakcję octanem etylowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 22,6 g 2-{[4-(2-metylo-1-oksopropylo)fenylo]amino}-3-pirydynokarboksylanu metylu (związek pośredni 20).

b) Do mieszaniny 0,0637 mola związku pośredniego 20 w 200 ml metanolu dodano porcjami, w temperaturze 0°C, 0,0764 mola tetrahydroboranu sodu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, dodano wody i odparowano rozpuszczalnik organiczny. Do zatężonej mieszaniny dodano CH2Cl2, roztwór wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 18,38 g (±)-2-{[4-(1-hydroksy-2-metylopropylo)fenylo]amino}-3-pirydynokarboksylanu metylu (związek pośredni 21).

P r z y k ł a d A-7

a) Do roztworu 0,222 mola N-fenylo-2-benzotiazoliloaminy i 0,233 mola 1,2-dichloro-1-propanonu w 500 ml 1,2-dichloroetanu dodano w temperaturze pokojowej, porcjami 0,666 mola chlorku glinu (III) i mieszaninę mieszano, utrzymując ją w temperaturze 80°C, przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do lodu i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenowym. Warstwę organiczną zdekantowano, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 68 g (95,7%) (±)-1-[4-(2-benzotiazoliloamino)fenylo]-2-chloro-1-propanonu (związek pośredni 22).

b) Mieszaninę 0,0423 mola związku pośredniego 22, 0,084 mola N-metyloetanoaminy i 0,127 mola węglanu potasowego w 150 ml metanolu mieszano, utrzymując w stanie wrzenia przez 90 minut. Mieszaninę wylano do wody, poddano ekstrakcji CH2Cl2 i zdekantowano. Warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/2-propanol/NH4OH (95/5/0,1 i 90/10/0,1). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 6,85 g (54%) (±)-1-[4-(2-benzotiazoliloamino)fenylo]-2-(etylometyloamino)-1-propanonu (związek pośredni 23).

W podobny sposób otrzymano (±)-1-[4-(2-benzotiazoliloamino)fenylo]-2-(dimetyloamino)-1-propanon (związek pośredni 24).

c) Do roztworu 0,0584 mola związku pośredniego 24 w 250 ml metanolu dodano w temperaturze 0 do -5°C, porcjami, 0,0642 mola borowodorku sodowego i mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym wylano ją do wody i prowadzono ekstrakcję chlorkiem metylenowym. Warstwę organiczną zdekantowano, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 45 g (±)-[4-(2-benzotiazoliloamino)-a-[1-(dimetyloamino)etylo]benzenometanolu (związek pośredni 25).

P r z y k ł a d A-8

a) Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Mieszaninę 0,492 mola N-(4-bromofenylo)-2-benzotiazolaminy w 2700 ml THF mieszano w temperaturze -70°C. Wkroplono 0,984 mola butylolitu (2,5 M w heksanie) w temperaturze -65°C i mieszaninę mieszano przez godzinę, po czym w temperaturze -75°C wkroplono roztwór 0,492 mola 2-etylo-butanalu w 300 ml THF. Mieszaninę pozostawiono do następnego dnia, pozwalając na jej ogrzanie do temperatury pokojowej, następnie dodano 3000 ml 10% wodnego roztworu NH4Cl i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Oddzieloną warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (1000 ml). Warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z ketonu metylowo-izobutylowego. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 109 g (68%) (±)-[4-(2-benzotiazoliloamino)-a-(1-etylopropylo)benzenometanolu (związek pośredni 28).

b) Mieszaninę 0,156 mola związku pośredniego 28 i 0,312 mola trietyloaminy w 500 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, następnie wkroplono 0,314 mola chlorku metylosulfonylu w 500 ml chlorku metylenowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano metanosulfonian (±)-[4-(2-benzotiazoliloamino)-a-(1-etylopropylo)benzenometanolu (związek pośredni 26).

c) Do 0,0582 mola związku pośredniego 28 dodano 150 ml toluenu, heterogenną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i wkroplono roztwór 0,0644 mola chlorku tionylu w 50 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie schłodzono ją do temperatury 0°C, wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono w temperaturze pokojowej. Otrzymano 25 g monochlorowodorku (±)-N-[4-(1-chloro-2-etylobutylo)fenylo]-2-benzotiazoloaminy (związek pośredni 29).

PL 201 704 B1

P r z y k ł a d A-9

Ilość 0,0227 mola (±)-a-(1-etylopropylo)-4-[2-(metylotio)-4-pirymidynyloamino]benzenometanolu, wytworzonego według przepisu podanego w przykładzie A.2.e w 144 ml metanolu uwodorniano w temperaturze pokojowej przez 2 dni wobec 7,2 g niklu Raneya jako katalizatora. Po pobraniu 1 równoważnika wodoru przefiltrowano katalizator przez celit, przemyto go metanolem a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH (95:5). Zebrano żądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 1,02 g (17%) (±)-a-(1-etylopropylo)-4-(4-pirymidynyloamino)benzenometanolu (związek pośredni 27).

P r z y k ł a d A-10

a) Do 40 ml chlorku tionylu dodano w temperaturze 0°C 0,009 mola związku 130 i mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 90 minut. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 3,5 g N-{4-[2-(dimetyloamino)-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-1-propenylo]fenylo}-2-benzotiazolaminy (związek pośredni 56).

b) Stosując procedurę reakcji podobną do opisanej w poniższym przykładzie B-12, otrzymano N-{4-[2-etylo-1-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)-1-butenylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę (związek pośredni 57).

Stosując procedury opisane w powyższych przykładach otrzymano następujące związki pośrednie. Wszystkie te związki pośrednie są mieszaninami racemicznymi oprócz związku pośredniego nr 55, który nie zawiera chiralnego atomu węgla.

T a b e l a 1

Nr związku pośredniego	Numer przykładu	Rw	Rx	Ry	Rz
1	2	3	4	5	6
30	A.1.b	C(=S)-NH2	H	1 H-imidazol-1 -il	CH(C2H5)2
31	A.3.b	2-benzotiazolil	H	Cl	CH(CH3)-N(CHs)2
32	A.3.b	4-pirymidynyl	H	Cl	CH(C2H5)2
33	A.3.b	2-chinoksalinyl	H	Cl	CH(C2H5)2
34	A.4.b	2-benzotiazolil	CH3	OH	CH(CH3)-N(CH3)2
35	A.6.b	2-chinolinyl	H	OH	CH(C2H5)2
36	A.6.b	2-fenylo-4-chinazolinyl	H	OH	CH(C2H5)2
37	A.6.b	2-chinoksalinyl	H	OH	CH(C2H5)2
38	A.6.b	2-pirymidynyl	H	OH	CH(C2H5)2
39	A.7.c	2-benzotiazolil	H	OH	Ό N —CH — -7 ch3
40	A7.c	2-benzotiazolil	H	OH	H3c —t/ \N —CH — —7 ch3
41	A.7.c	2-benzotiazolil	H	OH	,-< CH3 1 C Ό-CHjN —CH — ^7 ch3

PL 201 704 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4	5	6
42	A.8.c	2-benzotiazolil	H	O-SO2-CH3	CH(CH3)-N(C2H5)2
43	A.8.c	2-benzotiazolil	H	1H-imidazol-1-il	O CH, II 1 H,C —S-O-CH-CH — II 2 O
44	A.8.c	2-benzotiazolil	H	O-SO2-CH3	CH(CH3)-N(CH3)2
45	A. 9	4-pirymidynyl	H	OH	CH(C2H5)2
46	A.7.c	2-benzotiazolil	H	OH	( N—CH — \_/ 1 ' ' ch3
47	A.6.b	2-metylotio-4-pirymidynyl	H	OH	CH(C2H5)2
48	A.8.c	6-metylo-3-pirydazynyl	H	O-SO2-CH3	CH(C2H5)2
49	A.6.b	6-metylo-3-pirydazynyl	H	OH	CH(C2H5)2
50	A.6.b	/=\ Z N	H	OH	CH(C2H5)2
51	A.3.b	2-pirazynyl	H	Cl	CH(C2H5)2
52	A.6.b		H	OH	CH(C2H5)2
53	A.4.c	2-benzotiazolil	H	OH	H,C »A¥ CH3 ' cr
54	A.3.b	Ν<^Ύ'^?ΧΊ	H	Cl	CH(C2H5)2
55	A. 6. a	2-benzotiazolil	=O*	CH(C2H5)2

*Rx i Ry razem wzięte.

B) Wytwarzanie związków finalnych

P r z y k ł a d B-1

Mieszaninę 0,0125 mola związku pośredniego 9, 0,0584 mola 1H-imidazolu i 0,0586 mola węglanu potasowego w 300 ml metanolu mieszano, utrzymując w stanie wrzenia przez 12 godzin, następnie odparowano rozpuszczalnik i do pozostałości dodano wody i chlorku metylenowego. Warstwę

PL 201 704 B1 organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (96,5:3,5:0,2). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z propanonu-2 i DIPE. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 1,65 g (28%) N-[4-(1H-imidazol-1-ilometylo)fenylo]-2-benzotiazolaminy (związek 24).

P r z y k ł a d B-2

Do roztworu 0,00732 mola związku pośredniego 7 w THF dodano w temperaturze 5°C, w atmosferze azotu, 4,8 g trójfenylofosfiny i 0,018 mola 1H-1,2,4-triazolu. Następnie dodano roztwór 2,88 ml azodikarboksylanu dietylowego w THF, mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez dobę . Dodano wody, rozpuszczalnik odparowano, pozostał ość zakwaszono 3N kwasem solnym i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną przemyto octanem etylowym, zakwaszono NH4OH i poddano ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (96:4:0,5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystalizowano z eteru dietylowego. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 1 g (49%) (±)-N-{4-[2-(dimetyloamino)-2-metylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]fenylo}-2-benzotiazoloaminy (związek 38).

P r z y k ł a d B-3

a) Mieszaninę 0,1665 mola związku pośredniego 19b i 0,2 mola 2-aminobenzenotiolu w 500 ml THF mieszano, utrzymując w stanie wrzenia przez dobę, następnie mieszaninę tę schłodzono, wylano do wody, poddano ekstrakcji chlorkiem metylenowym i zdekantowano. Warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (97,5:2,5:0,1). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z układu: butanon-2/eter dietylowy. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 31,2 g (49,6%) (±)-N-{4-[2-(etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzotiazoloaminy (związek 25).

b) Związek 25 (0,0265 mola) rozdzielono i oczyszczano metodą chiralnej chromatografii kolumnowej, stosując jako fazę stacjonarną Chiralcel OJ a jako eluent, układ: heksan/etanol (50:50). Zebrano grupy dwu żądanych frakcji i odparowano z nich rozpuszczalnik. Frakcję 1 krystalizowano z propanolu-2. Osad odfiltrowano, przemyto propanolem-2 i wysuszono. Otrzymano 2 g (20%) (A)-N-{4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzotiazolaminy (związek 33). Frakcję 2 krystalizowano z propanolu-2. Osad przefiltrowano i wysuszono. Otrzymano 1,9 g (19%) (B)-N-{4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzotiazolaminy (związek 34). Przesącz po krystalizowanej frakcji 2 odparowano. Część pozostałości rozpuszczono w propanolu-2 i przeprowadzono w sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (2:3). Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 3 g soli (B)-N-{4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzotiazolaminy z kwasem (E)-but-2-enodiowym (2:3) (związek 35).

c) Do roztworu 0,0106 mola związku 25 w 30 ml THF dodano porcjami, w temperaturze 0°C, 0,0127 mola soli potasowej 2-metylo-2-propanolu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut. Powoli dodano roztwór 0,0127 mola jodometanu w 10 ml THF i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Po tym czasie mieszaninę wylano do wody i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (98,5:1,5:0,1). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z butanonu-2 i DIPE. Osad odfiltrowano i wysuszono. Pozostałość rekrystalizowano z butanonu-2. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 1,5 g (36%) (±)-N-{4-[2-(etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo}-N-metylo-2-benzotiazoloaminy (związek 32).

P r z y k ł a d B-4

a) Do roztworu 0,0637 mola 2-aminobenzenotiolu w 115 ml dimetylosulfotlenku dodano w temperaturze pokojowej 6,32 ml 20N roztworu NaOH i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 0,0637 mola (±)-e{4-[[bis(metylotio)metyleno]amino]fenylo}-N,N,a-trimetylo-1H-imidazolo-1-etanoaminy wytworzonej według przepisu podanego dla związku pośredniego 19a. Mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez dobę, następnie wylano do lodu, poddano ekstrakcji octanem etylowym i przemyto 3N kwasem solnym. Warstwę wodną zalkalizowano stężonym roztworem NH4OH i ekstrahowano octanem etylowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH

PL 201 704 B1 (97:3:0,1 i 90:10:0,1). Dwie czyste frakcje (F1 i F2) zebrano i odparowano z nich rozpuszczalniki. Frakcję F1 krystalizowano z propanonu-2. Osad odfiltrowano i wysuszono. Do pozostałości dodano K2CO3 (10%), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 1,12 g (5%) (±)-(A)-N-{4-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]fenylo}-2-benzotiazolaminy (związek 1). Frakcję F2 krystalizowano z propanonu-2. Osad odfiltrowano i wysuszono. Pozostałość rekrystalizowano z propanonu-2. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 0,9 g (4%) (±)-(B)-N-{4-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]fenylo}-2-benzotiazolaminy (związek 2).

b) Związek 2 (0,021 mola) rozdzielono metodą HPLC z chiralną fazą stacjonarną Chiralpack AS, stosując jako eluent układ: heksan/C2H5OH (87:13 do 70:30). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Do frakcji 1 dodano DIPE. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 2,54 g (32%) (B1)-N-{4-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]fenylo}-2-benzotiazolaminy (związek 3). Frakcję 2 rozprowadzono w eterze dietylowym. Osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 2,41 g (30,3%) (B2)-N-{4-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]fenylo}-2-benzotiazolaminy (związek 4).

P r z y k ł a d B-5

a) Do 0,0612 mola związku pośredniego 21 w 250 ml THF dodano w temperaturze 60°C 0,122 mola 1,1'-karbonylobis-1H-imidazolu, mieszaninę mieszano przez dobę, wylano do wody i poddano ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (99,25:0,75:0,1). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Część pozostałości (2 g) krystalizowano z układu: metanol/propanon-2/DIPE. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 1,6 g (40%) estru metylowego kwasu (±)-2-{{4-[1-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylopropylo]fenylo}amino}-3-pirydynokarboksylowego (związek 52).

b) Do 100 ml THF dodano w temperaturze 0°C, w strumieniu azotu, 0,0242 mola wodorku litowo-glinowego. W tej samej temperaturze wkroplono roztwór 0,022 mola związku 52 w 200 ml THF, mieszaninę mieszano przez 7 godzin, następnie schłodzono do 0°C, hydrolizowano octanem etylowym i wodą i przefiltrowano przez celit. Rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 6,5 g (93%) (±)-2-{{4-[1-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylopropylo]fenylo}amino}-3-pirydynometanolu (związek 54).

c) Mieszaninę 0,02 mola związku 54 i 65 g tlenku magnezu (IV) w 200 ml chlorku metylenowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, następnie mieszaninę przefiltrowano przez celit i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 5,2 g (81%) (±)-2-{{4-[1-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylopropylo]fenylo}amino}-3-pirydynokarboksaldehydu (związek 55).

P r z y k ł a d B-6

Do roztworu 0,0123 mola związku pośredniego 16 w 20 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 0,0123 mola 2-fenoksy-1,3-benzoksazolu, mieszaninę mieszano utrzymując ją w stanie wrzenia przez 12 godzin a następnie w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Dodano octanu etylowego, mieszaninę wylano do wody i poddano ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto ją wodą, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: cykloheksan/propanol-2/NH4OH (90:10:0,5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z DIPE. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 2,04 g (49,5%) N-{4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzoksazoloaminy (związek 56).

Związek B-7

Ilość 0,0123 mola związku pośredniego 2 w mieszaninie 1,08 ml 1-chloro-2-propanonu i 20 ml etanolu mieszano, utrzymując w stanie wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę schłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano chlorku metylenu i przemyto 10% roztworem K2CO3 i wodą. Warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z propanonu-2 i eteru dietylowego. Otrzymano 3,08 g (80%) (±)-N-{4-[1-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylopropylo]fenylo}-4-metylo-2-tiazolaminy (związek 50).

P r z y k ł a d B-8

Mieszaninę 0,0269 mola związku pośredniego 2 i 0,035 mola 2-bromo-1,1-dietoksyetanu w 11,8 ml 3N roztworu HCl i 200 ml etanolu mieszano, utrzymując ją w stanie wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę schłodzono i odparowano. Do pozostałości dodano chlorku metylenu i 10% roztworu K2CO3 i prowadzono ekstrakcję chlorkiem metylenowym. Warstwę organiczną przemyto wodą i 10% roztworem K2CO3, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH

PL 201 704 B1 (96:4:0,2). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z propanonu-2 i DIPE. Otrzymano 0,9 g (11%) (±)-N-{4-[1-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylopropylo]fenylo}-2-tiazolaminy (związek 51).

P r z y k ł a d B-9

Do roztworu 0,0155 mola związku 113 w 35 ml 1-metylo-2-pirolidynonu dodano 0,0309 mola octanu metanoimidoamidu. Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia podczas mieszania przez 2 godziny, następnie schłodzono, wylano do wody i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (28,4 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (96:4:0,1). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z metanolu. Osad odfiltrowano, przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Otrzymano 1,66 g (±)-N²-{4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo}tiazolo[5,4-d]pirymidyno-2,7-diaminy (związek 117).

P r z y k ł a d B-10

Mieszaninę 0,0089 mola związku pośredniego 43 i 0,0445 mola CH3ONa, (30% w metanolu), w 81 ml metanolu, utrzymywano w stanie wrzenia, mieszając, w czasie 15 godzin, następnie mieszaninę tę schłodzono wylano do wody, wysycono NaCl i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (3,3 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym o średnicy cząstek 15-40 μm, stosując do eluowania układ: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH (95:5:0,2). Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalnik. Frakcję 1 krystalizowano z butanonu-2 i eteru dietylowego. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 0,6 g (A)-N-{4-[1(1H-imidazol-1-ilo)-3-metoksy-2-metylopropylo]fenylo}-2-benzotiazolaminy (związek 86).

P r z y k ł a d B-11

Do roztworu 0,009 mola związku pośredniego 56 w 100 ml metanolu dodano porcjami, w temperaturze -4°C, w atmosferze azotu, 0,009 mola NaBH3CN. Mieszaninę mieszano przez godzinę, następnie wylano ją do 10% K2CO3 i lodu i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym o średnicy cząstek 15-40 μ^ι, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (95,5:4,5:0,2 do 93:7:0,3). Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z butanonu-2. Osad odfiltrowano, przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Otrzymano 0,61 g (18%) (B)-N-{4-[2-(dimetyloamino)-1-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-propylo]fenylo}-2-benzotiazolaminy (związek 109).

P r z y k ł a d B-12

Do 0,039 mola związku 126 w 159 ml kwasu octowego dodano 0,156 mola SnCl2 i 12 N HCl (0,562 mola). Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia, mieszając, przez dobę, następnie wylano ją do lodu, zalkalizowano stężonym roztworem NH4OH i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenowym. Warstwę organiczną oddzielono, przefiltrowano przez celit, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym o średnicy cząstek 15-40 μ^ι, stosując do eluowania układ: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH (97,5:2,5:0,2). Zebrano czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z propanonu-2 i eteru dietylowego. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 1,19 g (8%) (±)-N-{4-[2-etylo-1-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)butylo]fenylo}-2-benzotiazolaminy (związek 110).

P r z y k ł a d B-13

Ilość 0,0053 mola związku 34 rozpuszczono we wrzącym octanie etylowym (15 ml) i podczas mieszania wkroplono 2,5 ml 85% H3PO4. Powstawał olejowy strąt. Roztwór znad oleju zdekantowano, do pozostałego oleju wlano 20 ml propanonu-2 i mieszaninę energicznie mieszano. Osad przefiltrowano i wysuszono. Otrzymano 3,0 g (82%) jednowodnego fosforanu (B)-N-{4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzotiazolaminy (1:3) (związek 87).

P r z y k ł a d B-14

Mieszaninę 0,156 mola związku pośredniego 26, 0,313 mola 1H-1,2,4-triazolu i 0,313 mola K2CO3 w 800 ml CH3CN utrzymywano w stanie wrzenia, mieszając, w czasie 12 godzin. Odparowano rozpuszczalnik i do pozostałości dodano CH2Cl2 i wody. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (98:2:0,1). Czyste frakcje zebrano i odparowano z nich rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego.

PL 201 704 B1

Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 16,8 g (26%) (±)-N-{4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzotiazolaminy (związek 25).

P r z y k ł a d B-15

Do roztworu 0,0607 mola 1-metylo-1H-imidazolu w 60 ml THF wkroplono w temperaturze -70°C, w atmosferze azotu, 0,0607 mola n-butylolitu (1,6 M) i mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C przez 30 minut. Następnie wkroplono 0,0243 mola związku pośredniego 24 w 60 ml THF. Mieszaninę mieszano, po czym wylano ją do wody i NH4OH. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (98:2:0,2). Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego i ketonu metylowo-etylowego. Osady odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 2,4 g (24%) (A)-a-[4-(2-benzotiazoliloamino)fenylo]-a-[1-(dimetyloamino)etylo]-1-metylo-1 H-imidazolo-2-metanolu (związek 127) i 0,66 g (6%) (B)-a-[4-(2-benzotiazoliloamino)fenylo]-a-[1-(dimetyloamino)etylo]-1-metylo-1H-imidazolo-2-metanolu (związek 128).

P r z y k ł a d B-16 (A)-a-[4-(2-benzotiazoliloamino)fenylo]-a-[1-(dimetyloamino)etylo]-1-metylo-1H-imidazolo-5-metanolu (związek 130) wytworzono w sposób podobny do opisanego w przykładzie B-15, z tym wyjątkiem, że przed dodaniem związku pośredniego 24, do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorotrietylosilan w ilości równomolowej z 1-metylo-1H-imidazolem.

P r z y k ł a d B-17

Do roztworu 0,045 mola amino-propanodinitrylu w 100 ml 1-metylo-2-pirolidynonu wkroplono 0,0409 mola związku pośredniego 19b w 40 ml 1-metylo-2-pirolidynonu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, następnie wylano do wody i poddano ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (97:3:0,1). Czyste frakcje zebrano i odparowano z nich rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z ketonu metylowo-etylowego i eteru dietylowego. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 0,96 g (±)-5-amino-2-{4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo}amino-4-tiazolokarbonitrylu (związek 113). W tabelach od 2 do 6 podane są związki o wzorze (I), które zostały wytworzone w sposób opisany w jednym z powyższych przykładów.

T a b e l a 2

Nr związku	Nr przykładu	R2	R3	R9a	Dane fizyczne
1	2	3	4	5	6
1	B.4.a	CH(CH3)N(CH3)2	H	H	(±)-A
2	B.4.a albo B.5.a	CH(CH3)N(CH3)2	H	H	(±)-B
3	B.4.b	CH(CH3)N(CH3)2	H	H	(B1)
4	B.4.b	CH(CH3)N(CH3)2	H	H	(B2)
5	B.5.a	3-fluorofenyl	H	H	(±)
7	B.5.a	fenyl	H	H	(±)
8	B.5.a	cykloheksyl	H	H	(±)
9	B.5.a	4-fluorofenyl	H	H	(±)
10	B.5.a	CH(CH3)N(CH3)(C2H5)	H	H	(±)
11	B.5.a	CH(CH3)COOC2H5	H	H	(±)
12	B.5.a	CH(C2H5)N(CH3)2	H	H	(±)-(A)

PL 201 704 B1 cd. tabeli 2

1	2	3	4	5	6
13	B.5.a	CH(C2H5)N(CH3)2	H	H	(±)-(B)
14	B.5.a	CH(CH3)-O-fenyl	H	H	(±)-(A)
15	B.5.a	C(CH3)2N(CH3)2	H	H	(±)
16	B.3.a albo B.4.a	CH(CH3)2	H	H	(±)
17	B.4.a	CH(C2H5)2	H	6-OCH3	(±)
18	B.4.a	CH(C2H5)2	H	H	(±)
19	B.3.c	CH(CH3)N(CH3)2	CH3	H	(±)-(B)
21	B.3.a+b	CH(CH3)N(CH3)2	H	5-CF3	(±)-(B)
22	B.3.a+b	CH(CH3)N(CH3)2	H	5-CF3	(±)-(A)
24	B.1	H	H	H	-
78	B.3.b	CH(C2H5)N(CH3)2	H	H	(B1); t.t. 236°C

T a b e l a 3

R2

R3

Nr zw.	Nr przykł.	R2	R3	R9a	R9b	Dane fizyczne
25	B.3.a; B.4.a lub B.14	CH(C2H5)2	H	H	H	(±)
27	B.4.a	CH(CH3)N(CH3)2	H	H	H	(±)-(B)
28	B.4.b	CH(CH3)N(CH3)2	H	H	H	(B1)
29	B.4.b	CH(CH3)N(CH3)2	H	H	H	(B2)
30	B.4.a	CH(C2H5)2	H	5-OCH3	6-OCH3	(±)
31	B.4.a	CH(C2H5)2	H	6-OCH3	H	(±)
32	B.3.c	CH(C2H5)2	CH3	H	H	(±)
33	B.3.b	CH(C2H5)2	H	H	H	(A)
34	B.3.b	CH(C2H5)2	H	H	H	(B); t.t. 138°C
35	B.3.b	CH(C2H5)2	H	H	H	(B); sól z kwasem (E)-but-2-enodionowym (2:3)
37	B.3.a	CH(CH3)2	H	H	H	(±)
38	B.2	C(CH3)2N(CH3)2	H	H	H	(±)
39	B.2	H	H	H	H	-
40	B.1	cykloheksyl	H	H	H	(±)
41	B.1	CH3	H	H	H	(±)
42	B.1	3-fluorofenyl	H	H	H	(±)
43	B.1	fenyl	H	H	H	(±)

PL 201 704 B1

Nr zw.	Nr przykł.	R2		%	Dane fizyczne
44	B.5.a	CH(C2H5)2	A\ i N	-N ΙΪ XSZX	(±)
45	B.4.a	CH(CH3)2	i	-N jT XlH	(±); t.t. 228,7°C
46	B.5.a	CH(C2H5)2	A\- ι Χ'Α'	-N ΙΪ	(±)
47	B.5.a	CH(CH3)2	A^>- ι χ/'	-N ΙΪ	(±); t.t. 173,6°C
48	B.6	H	A	-N A	t.t. >300°C
49	B.7	CH(CH3)2	σ	AA	(±); t.t. 205,4°C
50	B.7	CH(CH3)2	H,C^	-A	(±); t.t. 174,7°C
51	B.8	CH(CH3)2			(±); t.t. 150,9°C
53	B.5.a	CH(CH3)2	0 Η3θχ Jk 0	A AA	(±); t.t. 188,5°C
91	B.3.b	CH(C2H5)2	('Ζ'^'γ T	^-N X_ ^0	(A); t.t. 145°C
92	B.3.b	CH(C2H5)2	if	X_ ~0	(B); t.t. 170°C
93	B.5.a	CH(C2H5)2	A Αχ. ' N	vA I u A/	t.t. 212°C

PL 201 704 B1

Nr zw.	Nr przykł.	A X_	R2	Het	Dane fizyczne
56	B.6	UA	CH(C2H5)2	/=N -N \ N-	(±)
57	B.1		H	/=N -N \=N
58	B2	LAA	CH(C2H5)2	/=N -N \ N-	(±)

W tabeli 6 są podane wartości analizy elementarnej dla węgla, wodoru i azotu oznaczone doświadczalnie (kolumna („eksp.”) i wyliczone teoretycznie (kolumna „teor.”) dla związków wytworzonych w powyższej części doświadczalnej.

T a b e l a 6

Nr związku	Węgiel	Wodór	Azot
eksp.	teor.	eksp.	teor.	eksp.	teor.
1	2	3	4	5	6	7
5	68,85	68,98	4,64	4,28	13,43	13,99
7	70,09	72,23	4,54	4,74	14,21	14,65
8	69,45	71,10	6,14	6,23	14,33	14,42
9	68,43	68,98	4,42	4,28	13,64	13,99
10	67,35	67,49	6,51	6,44	17,57	17,89
11	63,89	65,00	5,34	5,45	13,50	13,78
12	67,46	67,49	6,21	6,44	17,87	17,89
13	67,70	67,49	6,56	6,44	18,16	17,89
14	68,66	70,40	5,18	5,20	12,77	13,14
16	69,13	68,94	5,52	5,78	15,77	16,08
19	67,64	67,49	6,52	6,44	18,10	17,89
21	59,26	59,31	5,13	4,98	15,42	15,72
22	59,12	59,31	5,07	4,98	15,50	15,72

PL 201 704 B1 cd. tabeli 6

1	2	3	4	5	6	7
25	66,72	66,81	6,11	6,14	18,50	18,55
28	63,08	63,47	6,04	5,86	21,92	22,20
29	62,56	63,47	6,04	5,86	21,53	22,20
30	62,60	63,13	6,10	6,22	15,25	16,01
31	64,89	64,84	6,11	6,18	16,77	17,18
27	62,85	63,47	5,68	5,86	21,86	22,20
33	66,64	66,81	6,32	6,14	18,37	18,55
34	67,47	66,81	6,18	6,14	17,87	18,55
35	58,31	58,79	5,04	5,30	12,37	12,70
38	64,23	64,26	6,01	6,16	21,46	21,41
39	61,01	62,52	4,31	4,26	22,04	22,78
40	66,82	67,84	5,81	5,95	17,80	17,98
41	62,31	63,53	4,62	4,70	21,25	21,79
43	69,00	68,91	4,42	4,47	18,44	18,26
47	69,79	72,27	6,19	6,06	16,15	16,85
51	64,30	64,40	6,07	6,08	18,67	18,78
57	62,65	62,52	4,35	4,26	22,56	22,78

C. Przykłady farmakologiczne

P r z y k ł a d C.1: Hamowanie metabolizmu kwasu retynowego (RA).

Prowadzono wzrost ludzkich komórek raka sutka MCF-7 jako hodowli podstawowych, korzystając ze znanych procedur prowadzenia hodowli. Na dzień przed doświadczeniem, do hodowli podstawowych dodano RA, gdzie następowało stymulowanie metabolizmu RA. Na początku doświadczenia, ₃ zawiesiny komórkowe inkubowano w pożywce do hodowli tkankowych, zawierającej ³H-RA jako substrat. Do mieszanin inkubacyjnych dodawano różne stężenia badanego związku (rozpuszczonego w 1% DMSO) i pod koniec inkubacji oddzielano niezmetabolizowany RA od polarnych metabolitów. Frakcję zawierającą polarne, ³H-znakowane metabolity zebrano i oznaczono w liczniku scyntylacyjnym. W każdej próbie prowadzono równolegle inkubacje kontrolne i ślepe. Wszystkie związki, które poddano badaniom, a więc związki o numerach 1-4, 8, 10, 16-18, 24, 25, 27, 29-31, 33, 34, 35, 37, 40, 44-47, 49-51, 53, 56 i 58, wykazywały wartość IC50 niższą od 1 x 10^-8 M, przy czym wartość IC50 definiuje się jako stężenie potrzebne do zmniejszenia ilości metabolitów do 50% poziomu tego, jaki występuje w próbie kontrolnej.

P r z y k ł a d C.2: Próba keratynizacji pochwy u szczurów po wycięciu jajników

Szczurom po wycięciu jajników wstrzykiwano podskórnie roztwór oleju sezamowego zawierający 100 μg undecylenianu estradiolu w objętości 0,1 ml na 100 g masy ciała. Kontrolnym zwierzętom wstrzykiwano olej sezamowy. W dniu pierwszym, drugim i trzecim, badanym zwierzętom podawano raz dziennie, doustnie, dawkę badanego związku a zwierzętom kontrolnym podawano nośnik leku (PEG 200). Po jednym dniu od ostatniego podania zwierzęta uśmiercano i ich pochwy poddawano ocenie histologicznej według procedury opisanej w J. Pharmacol. Exp. Ther. 261(2), 773-779 (1992). Dawkę badanego związku, przy której 50% testowanych szczurów wykazało całkowitą supresję objawów indukowanej undecylenianem estradiolu keratynizacji definiowano jako dawkę aktywną. Związki o numerach 2-5, 8, 15-19, 25, 27-29, 31, 32, 34, 42, 46 i 56 charakteryzowały się najniższą dawką aktywną (LAD), równą lub mniejszą od 2,5 mg/kg. Inne badane związki wykazywały wartość LAD wyższą niż 2,5 mg/kg.

D. P r z y k ł a d y k o m p o z y c j i

Poniższe preparaty są przykładami kompozycji farmaceutycznych dostosowanych do stosowania ogólnego albo miejscowego u ludzi i zwierząt, zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Używany w przykładach

PL 201 704 B1 termin: „składnik aktywny” (A.I.) odnosi się do związku o wzorze (I) albo jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem.

P r z y k ł a d D.1: Roztwór doustny

Ilość 9 g 4-hydroksybenzoesanu metylowego i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylowego rozpuszczono w 4 litrach wrzącej, oczyszczonej wody. W 3 litrach tego roztworu rozpuszczono pierwsze 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego i następnie 20 g A.I. Ten ostatni roztwór połączono z pozostałą częścią pierwszego roztworu i dodano 12 litrów 1,2,3-propanotriolu i 3 litry 70-procentowego roztworu sorbitolu. Ilość 40 g soli sodowej sacharyny rozpuszczono w 0,5 litra wody i dodano 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji porzeczkowej. Ten ostatni roztwór połączono z poprzednim i dodano wody do objętości 20 litrów. Uzyskano roztwór doustny zawierający 5 mg A.I. w jednej łyżeczce do herbaty (5 ml). Roztworem tym napełniono odpowiednie pojemniki.

P r z y k ł a d D.2: Krople doustne

Ilość 500 g A.I. rozpuszczono w temperaturze 60-80°C, w 0,5 litra kwasu 2-hydroksypropanowego i 1,5 litra glikolu polietylenowego. Po schł odzeniu do temperatury 30-40°C, dodano 35 litrów glikolu polietylenowego i mieszaninę dokładnie wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g soli sodowej sacharyny w 2,5 litra oczyszczonej wody i podczas mieszania dodano 2,5 litra zapachu kakaowego i glikol polietylenowy do obję toś ci 50 litrów. Otrzymano roztwór doustny do stosowania jako krople, zawierający 10 mg/ml A.I. Roztworem tym napełniono odpowiednie pojemniki.

P r z y k ł a d D.3: Kapsułki

Energicznie mieszając, zmieszano 20 g A.I., 6 g laurylosiarczanu sodu, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g krzemionki koloidalnej i 1,2 g stearynianu magnezowego. Uzyskaną mieszanką napełniono 1000 twardych kapsułek żelatynowych. Każda kapsułka zawierała 20 mg A.I.

P r z y k ł a d D.4: Roztwór iniekcyjny

Ilość 0,5 mg A.I., 1,50 mg bezwodnej glukozy i 0,332 ml stężonego kwasu solnego zmieszano z ilością 0,8 ml wody do iniekcji. Dodano wodorotlenku sodu do ustawienia pH na wartość 3,2 ± 0,1 i dodano wody do objętości 1 ml. Roztwór wysterylizowano i napełniono nim sterylne pojemniki.

P r z y k ł a d D.5: Tabletki powlekane powłoczką bezcukrową

Wytwarzanie rdzenia tabletki

Dokładnie zmieszano 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi i powstałą mieszankę zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidon-K 90® w około 200 ml wody. Zwilżoną mieszankę proszkową przeciśnięto przez siatkę, wysuszono i przesiano powtórnie. Następnie dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy (Avicel®) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex®). Całość dokładnie zmieszano i sprasowano na tabletki. Otrzymano 10000 tabletek zawierających po 10 mg składnika aktywnego.

Powłoczka

Do roztworu 10 g metylocelulozy (Methocel 60 HG®) w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cps®) w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. Stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono go w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do poprzedniego i następnie dodano 2,5 mg oktadekanonianu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika (Opaspray K-1-2109®) i cał o ść poddano homogenizacji. Tak uzyskaną mieszaniną powlekano rdzenie tabletek w aparacie do powlekania.

P r z y k ł a d D.6: 2% krem

Ilość 75 mg alkoholu stearylowego, 2 mg alkoholu cetylowego, 20 mg monostearynianu sorbitanu i 10 mg mirystynianu izopropylowego wprowadzono do naczynia z płaszczem grzejnym i ogrzewano do czasu całkowitego stopienia się mieszaniny. Tę mieszaninę dodano do osobno przygotowanej mieszaniny oczyszczonej wody, 200 mg glikolu propylenowego i 15 mg produktu o nazwie handlowej „polysorbate 60” o temperaturze 70-75°C, stosując homogenizator dla cieczy. Powstałą emulsję schłodzono do temperatury poniżej 25°C podczas ciągłego mieszania. Następnie do tej emulsji dodano podczas ciągłego mieszania roztwór 20 mg A.I., 1 mg „polysorbate 80” i oczyszczoną wodę oraz roztwór 2 mg bezwodnego siarczku sodowego w oczyszczonej wodzie. Krem A.I., w ilości 1 g, homogenizowano i napełniano nim odpowiednie tuby.

P r z y k ł a d D.7: 2% żel do stosowania miejscowego

Do roztworu 200 mg hydroksypropylo-e-cyklodekstryny w oczyszczonej wodzie dodano podczas mieszania 20 mg A.I. Następnie dodawano kwas solny do czasu całkowitego rozpuszczenia i kolejno wodorotlenek sodu w ilości potrzebnej do ustawienia pH na wartość 6,0. Ten roztwór dodano

PL 201 704 B1 podczas mieszania do dyspersji 10 mg karagenanu PJ w 50 mg glikolu propylenowego. Podczas powolnego mieszania, mieszaninę ogrzano do temperatury 50°C, następnie schłodzono do około 35°C i dodano 50 mg 95% (obję toś ciowo) alkoholu etylowego. Dodano resztę wody w iloś ci potrzebnej do uzupełnienia do wagi 1 g i mieszaninę mieszano do uzyskania homogenności.

P r z y k ł a d D.8: 2% krem do stosowania miejscowego

Do roztworu 200 mg hydroksypropylo-e-cyklodekstryny w oczyszczonej wodzie dodano podczas mieszania 20 mg A.I. Następnie dodawano kwas solny do czasu całkowitego rozpuszczenia i następnie wodorotlenek sodu w ilości potrzebnej do ustawienia pH na wartość 6,0. Podczas mieszania dodano 50 mg glicerolu i 35 mg polisorbinianu dostępnego pod nazwą „polysorbate 60” i mieszaninę ogrzano do temperatury 70°C. Otrzymaną mieszaninę dodano do utrzymywanej w temperaturze 70°C mieszaniny 100 mg parafiny ciekłej, 20 mg alkoholu stearylowego, 20 mg alkoholu cetylowego, 20 mg monostearynianu glicerolu i 15 mg polysorbate 60, powoli mieszając. Po schłodzeniu do temperatury poniżej 25°C dodano resztę oczyszczonej wody w ilości potrzebnej do uzupełnienia do wagi 1 g i mieszaninę mieszano do uzyskania homogenności.

P r z y k ł a d D.9: 2% preparat liposomowy

Mieszaninę 2 g zmikronizowanego A.I., 20 g fosfatydylocholiny, 5 g cholesterolu i 10 g alkoholu etylowego mieszano, utrzymując w temperaturze 55-60°C do czasu całkowitego rozpuszczenia i podczas homogenizowania dodano do roztworu 0,2 g metyloparabenu, 0,02 g propyloparabenu, 0,15 g wersenianu dwusodowego (EDTA) i 0,3 g chlorku sodowego w oczyszczonej wodzie. Następnie dodano 0,15 g hydroksypropylometylocelulozy w oczyszczonej wodzie użytej w ilości potrzebnej do uzupełnienia wagi do 100 g i kontynuowano mieszanie do czasu zakończenia procesu pęcznienia.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodna N-[4-(heteroarylometylo)fenylo]heteroaryloaminy o wzorze (I):

   w którym:

   ₁

   R¹ oznacza wodór, grupę hydroksylową;

   ₂

   R² oznacza wodór, grupę C1-C6-alkilową, C3-C7-cykloalkilową, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub C1-C6-alkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród grupy di(C1-C4-alkilo)aminowej, C1-C4-alkoksykarbonylowej i fenoksylowej;

   R³ oznacza wodór, grupę C1-C4-alkilową;

   Het oznacza nienasycony heterocykl wybrany spośród imidazolilu i triazolilu, ewentualnie podstawiony grupą C₁-C₄-alkilową;

   /---N.

   oznacza nienasycony mono- albo bicykliczny heterocykl wybrany spośród grupy obejmującej pirydynyl i chinolinyl, przy czym każdy z tych nienasyconych mono- i bicyklicznych heterocykli może być ewentualnie podstawiony grupą C₁-C₆-alkoksykarbonylową; albo

   PL 201 704 B1 w którym:

   każdy z podstawników X niezależnie oznacza NR⁸, O lub S, gdzie R⁸ oznacza wodór;

   R⁴ i R⁵ oznaczają niezależnie od siebie wodór, grupę nitrową, fenyl lub grupę C1-C4-alkilową;

   -R⁶-R⁷- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze:

   -CR⁹=CR⁹-CR⁹=CR⁹- (b-1),

   -N=CR⁹-CR⁹=CR⁹- (b-2),

   -CR⁹=N-CR⁹=CR⁹- (b-3),

   -CR⁹=CR⁹-N=CR⁹- (b-4) albo

   -CR⁹=CR⁹-CR⁹=N- (b-5), w którym każdy podstawnik R⁹ oznacza niezależnie wodór, grupę chlorowcoC1-C4-alkilową lub C1-C4-alkoksylową;

   farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tej pochodnej.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym we wzorze (I) Het oznacza grupę 1-imidazolilową ewentualnie podstawioną grupą C1-C4-alkilową, grupę 2-imidazolilową ewentualnie podstawioną grupą C1-C4-alkilową, grupę 5-imidazolilową ewentualnie podstawioną grupą C1-C4-alkilową, grupę 1,3,4-triazol-1-ilową i 1,2,4-triazol-1-ilową.
3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym we wzorze (I) /---N.

   oznacza rodnik o wzorze (b), w którym X oznacza O albo S i -R⁶-R⁷- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze (b-1).
4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym we wzorze (I) R² oznacza grupę C1-C6-alkilową, C3-C7-cykloalkilową, fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca albo grupę C1-C6-alkilową podstawioną grupą di(C1-C4-alkilo)aminową, C1-C4-alkoksykarbonylową albo fenoksylową.
5. 5. Związek według zastrz. 1, stanowiący:

   N-{4-[2-etylo-1-(1H-imidazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę,

   N-{4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzoksazolaminę,

   N-{4-[2-etylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę,

   N-{4-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę,

   N-{4-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę,

   N-{4-[2-etylo-1-(1H-imidazol-1-ilo)butylo]fenylo}-2-benzoksazoloaminę,

   N-{4-[2-etylo-1-(1H-imidazol-1-ilo)butylo]fenylo}-6-metoksy-2-benzotiazolaminę,

   N-{4-[2-(dimetyloamino)-1-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metylopropylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę,

   N-{4-[2-(dimetyloamino)-2-metylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę,

   N-{4-[cykloheksylo-(1H-imidazol-1-ilo)metylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę,

   N-{4-[cykloheksylo-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]fenylo}-2-benzotiazolaminę.
6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej N-[(4-heteroarylometylo)fenylo]heteroaryloaminy o wzorze (I), określoną w zastrz. 1.
7. 7. Pochodna N-[(4-heteroarylometylo)fenylo]heteroaryloaminy o wzorze (I), określona w zastrz. 1, do stosowania jako lek.
8. 8. Sposób wytwarzania pochodnej N-[(4-heteroarylometylo)fenylo]heteroaryloaminy o wzorze (I), określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że:

   a) związek pośredni o wzorze (II):

   PL 201 704 B1 w którym R' do R³ oraz ^y mają znaczenie podane w zastrz. 1, a W¹ oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, korzystnie atom fluorowca, grupę hydroksylową albo alkilosulfonyloksylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Het-H (III), w którym Het ma znaczenie podane w zastrz. 1, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji i wobec zasady, korzystnie węglanu potasu, i ewentualnie wobec trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylowego,

   b) prowadzi się reakcję związku pośredniego o wzorze (VI):

   w którym R¹ do R³ oraz Het mają znaczenie podane w zastrz. 1, ze związkiem pośrednim o wzorze (VII) albo z jego funkcyjną pochodną, korzystnie pochodną ketalową.

   w którym to wzorze, R⁴ i R⁵ mają znaczenie podane w zastrz. 1, a W³ oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, korzystnie atom fluorowca, grupę hydroksylową albo alkilosulfonyloksylową, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji i ewentualnie wobec kwasu, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a-1),

   c) związek pośredni o wzorze (VIII):

   w którym R¹, R² oraz Het mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IX-1):

   w którym -R⁶-R⁷- ma znaczenie podane w zastrz. 1, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, wytwarzając produkt pośredni o wzorze (I-b-1):

   PL 201 704 B1

   d) związek pośredni o wzorze (X):

   w którym R¹, R² oraz Het mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IX-1) w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, wobec zasady, korzystnie wodorotlenku sodu, wytwarzając produkt pośredni o wzorze (I-b-1), i przeprowadza się związki o wzorze (I), wzajemnie jeden w drugi, lub w aktywną terapeutycznie, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem przez działanie kwasem albo w aktywną terapeutycznie, nietoksyczną sól addycyjną z zasadą przez działanie zasadą bądź na odwrót, przeprowadza się sól addycyjną z kwasem w formę wolnej zasady przez działanie alkaliami lub przeprowadza się sól addycyjną z zasadą w formę wolnego kwasu przez działanie kwasem.