CZ423198A3 - N-[4-(Heteroarylmetyl)-fenyl]-heteroarylaminy - Google Patents

N-[4-(Heteroarylmetyl)-fenyl]-heteroarylaminy Download PDF

Info

Publication number
CZ423198A3
CZ423198A3 CZ984231A CZ423198A CZ423198A3 CZ 423198 A3 CZ423198 A3 CZ 423198A3 CZ 984231 A CZ984231 A CZ 984231A CZ 423198 A CZ423198 A CZ 423198A CZ 423198 A3 CZ423198 A3 CZ 423198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
amino
aryl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ984231A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297769B6 (cs
Inventor
Marc Gaston Venet
Dominique Jean-Pierre Mabire
Jean Fernand Armand Lacrampe
Gérard Charles Sanz
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ423198A3 publication Critical patent/CZ423198A3/cs
Publication of CZ297769B6 publication Critical patent/CZ297769B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká N-[4 -(heteroarylmetyl)fenyl]-heteroarylaminů, jejich N-oxidů a adičních solí, dále se týká způsobů jejich přípravy a kompozicí, které je zahrnují. Sloučeniny podle vynálezu jsou silné inhibitory metabolismu kyseliny retinoové, a proto je popsáno také jejich použiti jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
EP-A-0 260 744, uveřejněná 23. března 1988, uvedla ve známost 1H-imidazol-1-ylmetyl-substituované benzimidazoly jako inhibitory tvoření androgenu z C2 -l - steroidů, jako inhibitory biosyntézy tromboxanu > a které mají schopnost také zvýšit vyměšování kyseliny močové. EP-A-0 371 559, uveřejněná 6. června 1990, uvedla ve známost uvedené benzimidazoly a analogické benzotriazoly jako silné supresory plazmové eliminace endogenně nebo exogenně podané retinoové kyseliny.
Retinoová kyselina (RA) je klíčová molekula v regulaci růstu a diferenciace epitelových tkání. Nicméně retinoová metabolizována sériemi mají za následek její retinoové kyseliny vede ke kyselina je velmi rychle enzymatických reakcí, které deaktivaci. Inhibice metabolismu zvýšení hladiny retinoové kyseliny v plazmě a tkáni. Proto sloučeniny s takovýmto inhibičním účinkem, nazývaným také
retinoová mimetická aktivita, mají terapeutický a/nebo preventivní potenciál v oblasti dermatologie a onkologie.
Podstata vynálezu
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu mají retinoovou mimetickou aktivitu, a navíc vykazují malé nebo žádné endokrinologické vedlejší účinky.
Předložený vynález se týká sloučenin vzorce
a jejich N-oxidú, farmaceuticky přijatelných adičních solí a jejich stereochemicky izomerních forem, kde:
R1 představuje vodík, hydroxyskupina, Cý_g alkyl nebo aryl ;
představuje vodík; ci_i2 alkyl; C2_7 cykloalkyl; C2_g alkenyl; aryl; pyrolydinyl volitelně substituovaný alkylem nebo alkyloxykarbonylem; nebo alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny C3_7 cykloalkyl, hydroxyskupina, C-j__4 alkyloxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, mono a di(C^_4 alkyl)aminoskupina, mono a di(aryl)aminoskupina, arylC-]__4 alkylaminoskupina, (C1-4 alkyl) (arylC4_4 alkyl)aminoskupina, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl volitelně substituovaný ^1-4 alkylem, morfolinyl, perhydro-azepinyl, karboxyl, ci-4 alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, mono a di(C4_4 alkyl)aminokarbonyl, aryl, aryloxy a arylthio;
R8 představuje vodík, ci-6 alkyl, aryl nebo C1_g alkyl substituovaný arylem;
Het představuje nenasycený heterocykl vybraný ze skupiny imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl a pyridinyl; přičemž každý z uvedených nenasycených heterocyklu může volitelně být substituován aminoskupinou, merkaptoskupinou, C^g alkylem, C1_g alkylthioskupinou nebo arylem;
představuje nenasycený mono- nebo bieyklický heterocykl vybraný ze skupiny zahrnující pyridinyl, pyridazinyl, pýrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, ftalazinyl, cinnolinyl, chinazolinyl a chinoxalinyl; přičemž každý z uvedených nenasycených mono* nebo bicyklických heterocyklu může volitelně být suvstituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými halogen, nitroskupina, hydroxy- ci-6 alkyl,
C-, r alkylthio, formyl, 1_6 alkyl)ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, ci-6 alkyl, halogenC1_g alkyl, C-j__g alkyloxy, karboxyl, mono nebo
C-j__g alkyloxykarbonyl nebo aryl; nebo
1-6 di (C amino,
představuje radikál vzorce // 'N (a) // ^7^ N (b) kde každé X nezávisle představuje NR , O, S, S(=O) nebo S(=0)2; kde R8 je vodík, ci_6 alkyl, aryl nebo arylC1_6 alkyl;
R4 a R5 každý nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, • · • · · · · ·· · # · · · · · · • · · · · ··· ··· • · · · · • · ···· · · · · aminoskupinu, ci-6 alkyl, C]__g alkyl, ci_g alkyloxy, hydroxyC^_g alkyl, halogenformyl, karboxyl, mono nebo di(C-]__g alkyl) aminoskupinu, C-j__g alkyloxykarbonyl nebo aryl;
/r ’-ί
-R -R - představuje bivalentni radikál vzorce
-CR9=CR9-CR9=CR9- (b-1);
-n=cr9-cr9=cr9- (b-2);
-cr9=n-cr9=cr9- (b-3);
-cr9=cr9-n=cr9- (b-4) ;
-cr9=cr9-cr9=n- (b-5);
-cr9=n-n=cr9- (b-6) ;
-cr9=n-cr9=n- (b-7);
-cr9=cr9-n=n- (b-8);
-n=n-cr9=cr9- (b-9);
-n=cr9-n=cr9- (b-10)
-n=cr9-cr9=n- (b-11)
-cr9=n-n=n- (b-12)
-n=cr9-n=n- (b-13)
-n=n-cr9=n- (b-14)
-N=N-N=CR9- (b-15)
nebo kde každý R9 nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, C-j__g alkyl, hydroxyC-^θ alkyl, halogenC-]__g alkyl, C1_g alkoxy, formyl, karboxyl, mono nebo di(C1_g alkyl)aminoskupinu, C^_g alkyloxykarbonyl nebo aryl; a aryl představuje fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyskupina, halogen, kyanoskupina, aminoskupina, mono nebo di(C1_g alkyl)amino, ci-6 alkyl, halogenC1_g alkyl, hydroxyC-]__g alkyl, ci_g alkyloxy, ci_g alkoxy, formyl, karboxyl a C-j__galkylkarbonyl; nebo dva sousední atomy uhlíku na uvedeném fenylu mohou být substituovány jedním
- 5 ► · · » · · bivalentním radikálem vzorce _ 12alkandiyl nebo halogenC1_12 alkandiyl.
Jak se používá ve výše uvedených definicích a v následuj ícíctn, halogen genericky představuje fluor, chlor, brom a jod; C3_7 cykloalkyl genericky představuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C2_g alkenyl definuje radikál s přímým a rozvětveným uhlovovdíkovým řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a mající 2 až 8 atomů uhlíku, jako například etenyl,
1-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl,
3-metyl-2-butenyl, 3-hexenyl, 3-heptenyl, 2-oktenyl a podobně; C1_4 alkyl definuje radikál s přímým a rozvětveným nasyceným uhlovovodíkovým řetězcem, uhlíku, jako například metyl,
1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetyletyl a podobně;
alkyl zahrnuje C4_4 alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako například pentyl, 2-metylbutyl, hexyl, 2-metylpentyl a podobně; ci_i2 alkyl zahrnuje
C4_g alkyl a jeho vyšší homology mající 7 až 12 atomů uhlíku, jako například heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, 2-metylhexyl, 3-etyloktyl a podobně;
Cl-12 alkandiyl definuje bivalentní radikál s přímým nasyceným uhlovodíkovým řetězcem majícím uhlíku, jako například 1,1-metandiyl, mající 1 až 4 atomy etyl, propyl, butyl,
1,3-propandiyl,
1.6- hexandiyl,
1.7- heptandiyl, 1,10-dekandiyl,
1,4-butandiyl, 1,2-propandiyl,
1,8-oktandiyl, 1,11-undekandiyl, a rozvětveným 1 až 12 atomů
1.2- etandiyl,
1,5-pentandiyl,
2.3- butandiyl,
1,9-nonandiyl,
1,12-dodekandiyl, 1,1,4,4 -tetrametylbutan-1,4-diyl a podobně; halogen- ci-g alkyl je definován jako polyhalogensubstituovaný ci-6 alkyl, zejména Cý.g alkyl substituovaný 1 až 6 atomy halogenu, zejména difluoro- nebo • · • · trifluorometyl; halogenC^,-^ alkandiyl je definován jako polyhalogen- substituovaný ci-i2 alkandiyl, zejména Οχ 12 alkandiyl substituovaný 1 až 12 halogenovými atomy; triazolyl zahrnuje 1,2,4-triazolyl a 1,2,3-triazolyl; tatrazolyl zahrnuje 1/í-tetrazolyl a 2H-tetrazolyl.
Nenasycená heteroarylové skupina představovaná Het může být připojena ke zbytku molekuly vzorce (I) prostřednictvím některého uhlíkového atomu nebo heteroatomů řetězce. Tak například když je heteroarylovou skupinou imidazolyl, může to být 1-imidazolyl, 2-imidazolyl,
4-imidazolyl a 5-imidazolyl; je-li j£ triazolyl, může to být
1.2.4- triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-5-yl,
1.3.4- triazol-1-yl a 1,3,4-triazol-2-yl.
Výše zmíněné farmaceuticky akceptovatelné adiční soli zahrnují terapeuticky aktivní netoxické zásadité a kyselé adiční soli, které jsou sloučeniny vzorce (I) schopny tvořit. Kyselé adiční soli sloučeniny vzorce (I), která se ve své volné formě vyskytuje jeko zásada, mohou být získány zpracováním uvedené volné zásadité formy vhodnou kyselinou, jako například anorganickou kyselinou, například halogenvodíkovou kyselinou, např. chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou a podobnými kyselinami; nebo organickou kyselinou, jako například octovou, hydroxyoctovou, propionovou, mléčnou, pyrohroznovou, štavelovou, maleinovou, jantarovou, maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, metansulfonovou, etansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, cyklámovou, salicilovou, p-aminosalicylovou, pamoovou a podobnými kyselinami.
Sloučeniny vzorce (I), které obsahují acidický proton, tt
- Ί • · · · · · · vhodnými zásadité alkalických kovů a kovů lithné, sodné, draselné, mohou být převedeny na jejich terapeuticky aktivní netoxické zásadité, tj . kovové nebo aminové, adiční soli zpracováním organickými nebo anorganickými zásadami. Vhodné soli zahrnují například amonné soli, soli alkalických zemin, např. soli hořečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými zásadami, např. s benzathinem, N-metyl-D-glukaminem, hydrabaminem, a soli s aminokyselinami jako například argininem, lysinem a podobně.
Naopak mohou být uvedené soli převedeny na volné formy zpracováním vhodnou zásadou nebo kyselinou.
Termín adiční sůl jak se jej používá výše také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny vzorce (I), jakož i jejich soli, schopné tvořit. Tyto solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.
N-oxidové formy sloučenin vzorce (I) zahrnují takové sloučeniny vzorce (I), kde je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno na takzvaný N-oxid.
Termín stereochemicky izomerní forma zde definuje všechny možné izomerní formy, ve kterých se mohou sloučeniny vzorce (I) vyskytovat. Není-li uvedeno či naznačeno jinak, chemický název sloučenin označuje směs, zejména racemickou směs, všech možných izomerních forem, tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Vzorec (I) zahrnuje stereochemicky izomerní formy sloučenin vzorce (I) a směsi těchto forem.
ve
Sloučeniny vzorce (I) a některé jejich polotovary mají své struktuře alespoň jedno asymetrické centrum.
► · · • · • · · • · · · 4 ·· ·4 » · · » · · • · · · 4
Asymetrické centrum může být přítomno v konfiguraci R a S, přičemž uvedené označení R a S se používá v souladu s pravidly popsanými v Pure Appl.Chem., 1976, 45, 11-30.
Některé ze sloučenin vzorce (I) mohou existovat také v jejich tautomerních formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně označeny ve výše uvedeném vzorci, spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu. Zejména sloučeniny vzorce (I), kde R3 je vodík, mohou existovat v jejich příslušné tauomerní formě.
Termín sloučeniny vzorce (I), jak se jej zde používá, zahrnuje také N-oxidy, farmaceuticky akceptovatelné soli a všechny stereoizomerní formy.
Zvláštní skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny vzorce (I), kde >1 ,2
Rx představuje vodík, C4_g alkyl nebo aryl;
R6 představuje vodík; C]_-i2 alkyl; C2_7 cykloalkyl; C2_8 alkenyl; aryl; nebo ci-i2 alkyl substituovaný jedním substituenty vybranými ze skupiny nebo '3-7 hydroxyskupina, aminoskupina, mono mono a
Ci_4 alkoxyskupina, a di(C1_4 alkyl)di(aryl)aminoskupina, (C]__4 alkyl) (arylC-L_4 alkyl) piperidinyl, piperazinyl, karboxyl, mono i arylthiodvěma cykloalkyl, kyanoskupina, aminoskupina, arylC1_4 alkylaminoskupina, aminoskupina, pyrolidinyl, morfolinyl, perhydro-azepinyl,
C4_4 alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, a di(C4_4 alkyl)aminokarbonyl, aryl, aryloxy skupina;
představuje nenasycený mono- nebo bicyklický heterocykl vybraný ze skupiny zahrnující 2-pyridinyl, 3-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl,
2-chinolinyl, 1-izochinolinyl, 3-izochinolinyl,
1-ftalazinyl, 3-cinnolinyl, 2-chinazolinyl, 4-chinazolinyl a 2-chinoxalinyl; přičemž každý z uvedených nenasycených mono- nebo bicyklických heterocyklu může volitelně být suvstituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, ci-6 alkyl, hydroxyC1_g alkyl, halogenC^_g alkyl, ci_6 alkyloxy, formyl, karboxyl, mono nebo diíC-j^g alkyl) amino, Cg_g alkyloxykarbonyl nebo aryl; nebo
Λ~ϊι 4 představuje radikál vzorce (a) nebo (b) , kde R a R5 každý nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu,
C1_6 alkyl, hydroxyC-^g alkyl, halogenC-^g alkyl,
C1_g alkyloxyskupinu, formyl, karboxyl, mono nebo di(Ci_g alkyl)aminoskupinu, C1_g alkyloxykarbonyl nebo aryl.
Zajímavá skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce (I), kde
R1 představuje vodík, hydroxyskupiny, Cg_g alkyl;
R2 představuje vodík; ci_i2 alkyl; C3_7 cykloalkyl;
pyrolidinyl volitelně substituovaný ci_4 alkylem nebo alkyloxykarbonylem; aryl nebo 01-12 alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny hydroxyskupina, ci-4 alkyloxyskupina, mono a di(C-j__4 alkyl) aminoskupina, (ci_4 alkyl) (arylC1_4 alkyl)aminoskupina, ci-4 alkyloxykarbonyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl volitelně substituovaný ci_4 alkylem, a aryloxy;
R3 představuje vodík a C1_g alkyl;
Het představuje imidazolyl volitelně substituovaný C-j__g alkylem; pyridinyl nebo triazolyl;
představuje 2-pyridinyl volitelně substituovaný hydroxyC-^g alkylem, formylem nebo ci_g alkoxykarbonylem;
2- chinoxalinyl; 1-izochinolinyl; 2-chinolinyl;
3- pyridazinyl volitelně substituovaný C1_g alkylem; purinyl;
2-pyrazinyl; 1-ftalazinyl; 4-chinazolinyl volitelně substituovaný arylem; 2-pyrimidinyl; 4-pyrimidinyl volitelně substituovaný C1_g alkylthioskupinou; nebo £ představuje radikál vzorce (a) nebo (b) , kde
X představuje NH, O nebo S;
R4 a R3 každý nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, C1_g alkyl, nebo aryl;
-R3-R7- představuje bivalentní radikál vzorce (b-1), (b-2) nebo (b-10), kde každý R3 nezávisle představuje vodík, C]_-g alkyl, hydroxyskupinu, halogen, aminoskupinu, halogenC-j__g alkyl nebo C-j._g alkoxyskupinu.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce (I), kde Het je volitelně substituovaný imidazolyl nebo triazolyl, zejména 1-imidazolyl volitelně substituovaný ci_g akylem nebo arylem; 2-imidazolyl volitelně substituovaný C-j._g alkylem;
5-imidazolyl volitelně substituovaný ci-6 alkylem;
1,3,4-triazol-l-yl a 1,2,4-triazol-l-yl.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny vzorce (I) , kde • · představuje radikál radikál vzorce (b) , zejmena takový, kde
X představuje 0 nebo S; a
-R6-R7- představuje bivalentní radikál vzorce (b-1) .
Jiné zvláště výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce (I) , kde R2 představuje C1_12 alkyl; C3_7 cykloalkyl; aryl nebo Ci-12 alkyl substituovaný mono nebo di(C-]__4 alkyl) amino skup i nou, ci-4 alkoxykarbonylem nebo aryloxyskupinou.
Z těchto sloučenin jsou dále zvláště výhodné ty, kde
Het je 1-imidazolyl volitelně nebo arylem; 2-imidazolyl C1_g alkylem; 5-imidazolyl substituovaný C^_g alkylem volitelně substituovaný volitelně substituovaný
C1_g alkylem; 1,3,4-triazol-1-yl a 1,2,4-triazol-1-yl; R‘ představuje ^1-12 alkyl;
Cl-12 alkyl substiruovaný skupinou;
-3_7 cykloalkyl; mono nebo di(C
Cpředstavuje radikál vzorce kde X představuje 0 nebo S.
aryl nebo alkyl)aminoVýhodnými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce (I), kde R1 je vodík a R2 je C3_7 cykloalkyl nebo C-j__g alkyl volitelně substituovaný di(C1_g alkyl)aminoskupinou.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny
N-[4-[2-etyl-l-(lH-imidazol-l-yl)butyl]fenyl]-299
-benzothiazolamin
N-[4-[2-etyl-l-(1H-1,2,4 -triazol-1-yl)butyl]fenyl]-2-benzoxazolamin
N- [4- [2-etyl-l - (lfí-1,2,4-triazol-1-yl) butyl] fenyl] - 2-benzothiazolamin
N-[4-[2-dimetylamino-1-(1H-imidazol-1-yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolamin
N-[4 -[2-dimetylamino-1-(lfí-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolamin
N-[4-[2-etyl-l-(1H-imidazol-1-yl)butyl]fenyl]-2-benzoxazolamin
N-[4-[2-etyl-l-(1H-imidazol-1-yl)butyl]fenyl]-6-metoxy-2-benzothiazolamin
N-[4-[2-dimetylamino-1-(1H-imidazol-1-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-2-benzothiazolamin
N-[4-[2-dimetylamino-2-metyl-l-(lff-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]fenyl]- 2-benzothiazolamin
N-[4-[cyklohexyl(1H-imidazol-1-yl)metyl]fenyl]-2-benzothiazolamin
N-[4 -[cyklohexyl(lfí-1,2,4-triazol-1-yl)metyl]fenyl]- 2 -benzothiazolamin, jejich N-oxidy, stereochemicky izomerní formy a farmaceuticky akceptovatelné adiční soli.
R1 až R3 , Het, aryl a \ dále používané jsou definovány stejně jako u vzorce (I), není-li uvedeno j inak.
Obecně, sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce (II), kde W1 je vhodná ztracená skupina jako například halogen, hydroxyskupina nebo alkylsulfonyloxyskupina, s meziproduktem vzorce (III) nebo jeho deriváty. Derivátem imidazolu může být například 1,1'-karbonyldiimidazoL·
Uvedené reakce rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, v například uhličitanu se mohou provádět v inertním například v acetonitrilu nebo přítomnosti vhodné zásady, jako draselného. V případě, že W1 je hydroxylová skupina, může být vhodné provádět výše uvedenou reakci v přítomnosti trifenylfospinu a dietylazodikarboxylátu nebo jejich derivátů.
V tomto a v následujících postupech mohou být reakční produkty izolovány z reakčního média a v případě potřeby dále přečištěny obecně známými metodami, například extrakcí, krystalizací, destlací, rozmělňováním a chromatografií.
Sloučeniny vzorce (I) se mohou připravovat N-alkylací meziproduktu vzorce (IV) s meziproduktem vzorcem (V) , kde je vhodná ztracená skupina jako například fenoxyskupina, v inertním rozpouštědle jako například v N,W-dimetylformamidu.
vzorce (a), kde X představuje S, kteréžto sloučeniny jsou ·
• · * • 0 · 0 · • · *· a « ·
• 0 · ·0 ·· a 4»0 0· ·«, repzentovány vzorcem (I-a-1), mohou být meziproduktu vzorce (VI) s meziproduktem připraveny reakcí vzorce (VII), kde je vhodná ztracená skupina, například tetrahydrofuranu.
v inertním rozpouštědle,
S R3
W3—CH—C—R4 +NH2— C—N 1
O
II
* '/
(VII) (VI) (1-a-l)
Meziprodukty vzorce (VII) mohou být vhodně nahrazeny jejich deriváty, například jejich ketalizovanými deriváty. V případě, že je karbonylová skupina v meziproduktech vzorce (VII) ketalizována, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.
Sloučeniny vzorce (I), kde R3 je vodík a a _ je radikál vzorce (b), kde X představuje S, kteréžto sloučeniny jsou repzentovány vzorcem (I-b-1), mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce (VIII) s meziproduktem vzorce (IX-1) v inertním rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu nebo 1-metyl-2-pyrolidinonu.
(IX-1) (VIII)
Ve výše uvedené reakci nehrazen meziproduktem vzorce vzorce (I-a-1), kde R3 je kteréžto sloučeniny jsou repre (I-b-1) může být meziprodukt (IX-1) (IX-2) za vzniku sloučeniny vodík a R4 je aminoskupina, entovány vzorcem (I-a-2).
···· ·* · ·· ·· ·· ·» • · · · · · fc · • · · · · · · • · · · · 1 · «· · • · · · · ♦ · ··** fc* ·« nh2
NC-CH-R5 + (VIII) (IX-2) h2n
R5'
// r!
C—Hel (I-a-2)
Alternativně meziproduktu (VIII) se může reakce provádět za použití meziproduktu vzorce (X) . Uvedená reakce se pak provádí v inertním rozpouštědle, jako například dimetylsulfoxidu, v přítomnosti vhodné zásady jako například hydroxidu sodného.
C|.4aIkyJ—S (ix-1) \
C=N
C|.4alkyl-S
λ z
R2
C-Hci i
(I-b-l) (X)
Sloučeniny vzorce (I), mohou připravovat reakcí kde R1 je hydroxyskupina, se meziproduktu odpovídajícího sloučenině vzorce (I), kde R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří karbonylovou skupinu, s Het-H (III) nebo jeho derivátey, v přítomnosti vhodného činidla jako například n-butyllithia v inertním rozpouštědle jako je terahydrofuran, a chlorotríetylsilanu.
volitelně přítomnosti
Sloučeniny vzorce (I), kde Rz je alkyloxyC-L_12 alkyl, mohou být připraveny reakcí meziproduktu odpovídajícího sloučenině vzorce (I), kde R je L-C1_l2malkyl, kde L je vhodná skupina jako například alkylsulfonyloxy skupina, s C·^_4 alkylO~M+, kde M+ je vhodný kovový iont jako například Na+, ve vhodném rozpouštědle, například metanolu.
Sloučeniny vzorce (I) , kde R2 je volitelně substituovaný _-^alkylem mohou být připraveny redukcí meziproduktu odpovídajícího sloučenině vzorce (I), kde R je připojen k atomu uhlíku nesoucímu substituent R dvojnou vazbou, pomocí vhodného redukčního činidla, jako například hydroboritanu sodného, ve vhodném rozpouštědle, například metanolu.
Sloučeniny vzorce (I) moho být také navzájem převáděny pomocí následujících známých postupů transformace funkčních skupin.
Například, sloučeniny vzorce (I) mohou být převedeny na sloučeniny vzorce než vodík.
kde R3 je vodík, (I) kde R3 je jiný
Také sloučeniny vzorce (I) obsahující C1_g alkyloxykarbonylový substituent mohou být transformovány na sloučeniny vzorce (I), kde je uvedený substituent omezen na hydroxymetyl; a je-li požadováno, může být uvedený hydroxymetylový substituent dále transformován na formylovou skupinu.
Sloučeniny vzorce (I-a-2), kde R^ je kyanoskupina, mohou být podrobeny reakci s HN=CH-NH2 nebo s jeho deriváty g 7 za vzniku příslušné sloučeniny vzorce (I-b-1), kde -R -R je -N=CH-N=C(NH2)-.
Sloučeniny vzorce (I) , kde R1 je hydroxyskupina, mohou být převedeny na sloučeniny vzorce (I), kde R1 je vodík, za použití vhodného činidla jako je chlorid cínatý.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být také převedeny na příslušnou N-oxidovou formu následujícím známým postupem pro • · • · ♦ ·
přeměnu troj vazného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se obecně muže provádět reakcí výchozího materiálu vzorce (I) s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnuji například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, např. peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny jako například kyselinu benzenperoxokarbonovou nebo halogenem substituovanou kyselinu benzenperoxokarbonovou, např. kyselinu 3-chlorbenzenperoxokarbonovou, peroxoalkanové kyseliny, např. kyselinu peroxooctovou, alkylhyroperoxidy, např. t-butyl hydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nízké alkanoly, např. etanol a podobně, uhlovodíky, např. toluen, ketony, např. 2-butanon, halogenované uhlovodíky, např. dichlormetan, a směsi těchto rozpouštědel.
Některé ze sloučenin vzorce (I) a některé z meziproduktů podle předloženého vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku. Stereochemické izomery uvedených sloučenin a meziproduktó v čisté formě mohou být získány aplikací postupo v oboru známých. Diastereoizomery mohou být například separovány pomocí fyzikálních metod, jako například selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, např. protiproudým rozdělováním, kapalinovou chromatografií a podobnými metodami. Enantiomery mohou být získány z racemických směsí především konverzí uvedených racemických směsí štěpením pomocí vhodného činidla, jako například chirálních kyselin, na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin; a následnou separací uvedených směsí diastereomerních solí nebo sloučenin, například selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, např.
• · ·· · • · • · c ·
• · · • · kapalinovou chromatografií a podobnými metodami; a nakonec ořvedeím uvených diastereomerních solí nebo sloučenin na příslušné enantiomery. Čisté stereoizomerní formy mohou být také získány z čistých stereochemicky izomerních forem vhodných meziproduktů a výchozích materiálů, za předpokladu, že probíhající reakce se dějí stereospecificky.
Alternativní způsob separace enantiomerních forem sloučenin vzorce (I) a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografií, zjména kapalinovou chromtografi za použití chirálni stacionární fáze.
Některé z meziproduktů a výchozích materiálů jsou známé sloučeniny, komerčně dostupné nebo připravitelné známými postupy.
Ί *3
Zejména meziprodukty vzorce (II), kde R a R jsou vodík, W1 je hydroxyskupina a je radikál vzorce (b), kteréžto meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (II-b-1), lze připravit reakcí meziproduktu vzorce (IX) s meziproduktem vzorce (XI-1) nebo (XI-2), a následnou redukcí takto vzniklého meziproduktu.
• · · • · • · * · « · · · · · · · · · ·
První reakce zahrnuje stejný postup jako byl použit výše pro přípravu sloučenin vzorce (I-b-1) vycházeje z polotovaru vzorce (IX) a polotovaru vzorce (VIII) nebo (X) . Redukce se může provádět v přítomnosti vhodného redukčního činidla ve vhodném inertním rozpouštědle jako je například hydridoboritan sodný v metanolu nebo hydridohlinitan lithný v tetrahydrofuranu a voda.
V některých případech může být vhodné nahradit hydroxylovou skupinu v meziproduktech vzorce (II-b-1) jinou skupinou, jako například halogenovým nebo sulfonylovým derivátem, např. p-toluensulfonyloxyskupinou nebo alkylsulfonyloxyskupinou, za vzniku meziproduktů vzorce (II-b-2) nebo (II-b-3). Uvedená reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako například chloroformu, v přítomnosti vhodného činidla, jako například thionylchloridu nebo metylsulfonylchloridu.
• · • ··«·.)· · · « t · · · • · ·· · ·» · ···
(II-b-3)
Meziprodukty vzorce (IV) mohou být připraveny reakcí meziprodukt vzorce (XII), kde P je chránící skupina jako například ci-4 alkylkarbonyl, benzoyl nebo C1-4 alkoxykarbonyl, s meziproduktem vzorce (III), a následnou reakcí takto vzniklého amidového derivátu s kyselinou, jako například kyselinou chlorovodíkovou. Příprava meziproduktového amidového derivátu se může provádět za použití téhož postupu, jaký byl použit pro přípravu sloučenin vzorce (I) vycházeje ze vzorce (II) a (III) .
R
C-W1 + (III) i
κι
P~N
/
R
-C-Het acid (IV)
Meziprodukty vzorce (VI) mohou být připraveny další reakcí meziproduktu vzorce (IV) s kombinací dvou vhodných činidel, jako například NH4SCN v kombinaci s bonzoylchloridem nebo derivátem některého z uvedených činidel, v inertním rozpouštědle, jako například 2-propanonu. Takto vytvořený meziprodukt může být zbaven chránící skupiny pomocí vhodné zásady, jako například hydroxidu sodného.
• · • ·
Meziprodukty vzorce (IV), kde je vodík, kteréžto meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (IV-a), mohou také být podrobeny reakci s vhodným činidlem, jako například CSCI2 nebo jeho deriváty, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné zásady, například hydroxidu sodného, za vzniku meziproduktů vzorce (VIII).
/=\ CSCtj h2n4 C~Het -- (VIII) '-' R1 base (IV-a)
Meziprodukty vzorce (IV-a) také mohou být dále použity pro přípravu meziproduktů vzorce (X). Tato příprava zahrnuje zahrnuje reakci meziproduktu (IV-a) s CS2 a CH^-I nebo s deriváty některého z uvedených činidel v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady, jako například hydroxidu sodného.
CS2 (IV-a) -- (X)
I—CH·, base
Sloučeniny vzorce (I) potlačují plazmovou elimionaci retinoidů, například kyseliny trans-retinoové, 13-cis retinoové a jejich deerivátů, což vede ke zvýšenému zadržení koncentrací retinoové kyseliny v plazmě a tkáni a ke • · • · zlepšené regulace diferenciace a růstu zůzných typů buněk. Tento účinek sloučenin podle předloženého vynálezu se také nazývá retinoová mimetická aktivita, protože podávání sloučeniny vzorce (I) má za následek týž účinek, jako podáváni retinoidů. Sloučeniny podle vynálezu jako takové mohou být použity k regulaci rychlosti růstu a diferenciace normálních, preneoplastickýcgh a neoplastických buněk, ač již jsou epiteliální nebo mezenchymální; ač jsou původu ektodermálního, endodermálního nebo mezodermálního.
kyseliny retinoové in vitro a in vivo. vitro postup a testy (I) na metabolismus
Schopnost zpomalení metabolismu může být dokázána různými experimenty V příkladu C.l je popsán konkrétní in inhibiční aktivity sloučenin vzorce retinoové kyseliny v lidských buňkách rakoviny prsu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly také účinné při potlačování indukovaných efektů vaginální keratinizace myši s vyjmutými vaječníky, jak je popsáno v příkladu C.2.
Navíc, sloučeniny vzorce (I) vykazují malé nebo žádné endokrinologické velejší účinky a mají dobrou orální použitelnost.
Z hlediska výše uvedených farmakologických vlastností, zejména jejich retinoové mimetické aktivity, jsou uvedené sloučeniny použitelné k léčení a/nebo prevenci chorob charakteristických abnormální proliferaci a/nebo abnormální diferenciací buněk, zejména buněk, jejichž růst a diferenciace jsou citlivé na účinek retinoidů. Tyto choroby se nacházejí v oblasti onkologie, například rakovina hlavy nebo krku, rakovina plic, rakovina prsu, rakovina děložního čípku, rakovina gastrointestinálního traktu, rakovina kůže, rakovina močového měchýře a rakovina prostaty a podobné • · • · • · choroby; a v oblasti dermatologie, například keratinizačních chorob jako růžovka, akné, psoriáza, těžká psoriáza, destičková ichtyóza, plantární bradavice, mozolnatosti, acanthosis nigricans, lišej plochý, moluskum, melasma, korneální epiteliální abraze, mapovitý jazyk, Fox-Fordyceova nemoc, kožní metastatické melanomy a keloidy, epidermolytický hyperkeratóza, Darierova nemoc, pityriasis rubra pilaris, vrozená ichtyozitická erythroderma, hyperkeratosis palmaris et plantaris, melasma, hyperpigmentace a podobné nemoci.
jsou sloučeniny vzorce (I) použitelné pro metabolizmu exogenně podávaného a endogenně la,25-dihydroxy vitamínu D3 (calcotriol). aktivita sloučenin vzorce (I) na metabolickou měřením měřením
Dále potlačování vytvářeného Inhibiční degradaci calcitriolu může být dokázána vlivu uvedených sloučenin na degradaci calcitriolu v lidských keratinocytech předkožky, prasečích ledvinových buňkách a lidských buňkách hepatomu. Z hlediska jejich inhibičního účinku na metabolismus calcitriolu mohou být sloučeniny vzorce (I) použity při léčení stavů nedostatku vitamínu D. Klasická aplikace sloučenin vitamínu D leží v oblasti nemocí metabolismu kostí. Byl také popsán vliv calcitriolu na účinek a/nebo produkci interleukinů. Dále se calcitriol používá při léčení nemocí charakteristických abnormální proliferací a/nebo diferenciací buněk, zejména keratinizačních chorob jako například výše popsaných (Bouillon et al . , Endocrine Reviews, 1995, 16, 200-257).
Z hlediska výše popsaného použití sloučenin vzorce (I), je zřejmé, že předložený vynález poskytuje způsob léčení teplokrevných živočichů trpících nemocemi, které jsou charakteristické abnormální proliferací a/nebo abnormální
- 24 • · c « « · • ·
diferenciací normálních, preneoplastickýcgh a neoplastických buněk, af již jsou epiteliální nebo mezenchymální; af jsou původu ektodermálniho, endodermálního nebo mezodermálního. Uvedený způsob zahrnuje systémové nebo lokální podávání retinomimetické množství sloučeniny vzorce (I) účinné pro léčení výše uvedených nemocí, zejména keratinizačních nemocí jako například psoriázy, volitelně v přítomnosti účinného množství kyseliny retinoové, jejích derivátů nebo stereochemicky izomerních forem. Předložený vynález se dále týká způsobu léčení pacientů trpících patologickým stavem, který lze příznivě ovlivnit podáváním calcitriolu nebo jeho prekurzoru, zejména keratinizačních nemocí jako psoriázy, kterýžto způsob spočívá v podávání pacientovi (a) účinného množství calcitriolu nebo jeho prekurzoru a (b) účinného množství sloučeniny vzorce (I).
Předložený vynález se dále týká sloučenin vzorce (I) definovaných výše pro použití v lékařství, zejména pro použití pro výrobu léku pro léčení keratinizačních nemocí, například psoriázy. Předložený vynález se dále týká sloučenin vzorce (I) definovaných výše v kombinaci s retinoovou kyselinou, jejich derivátů nebo stereochemicky izomerních forem, nebo v kombinaci s calcitriolem nebo jeho prekurzorem, pro použití v lékařství.
obvykle využívané pro léků. Pro přípravu
Pro snadné podávání mohou být předmětné sloučeniny připraveny v různých lékových formách. Jako vhodné kompozice zde je možno uvést všechny kompozice systémové nebo lokální podávání farmaceutických kompozicí podle vynálezu se retinomimeticky účinné množství konkrétní sloučeniny, volitelně ve formě adiční soli, jako aktivní složky kombinuje s farmaceuticky akceptovatelným nosičem, který může mít velké množství forem • φ • φ φ φ φ · φ φ * φ φφφ φ·· φ φφφφ φ · φφφφ φ ·· φφφφ φφ ··
- 25 v závislosti na formě přípravku požadovaného pro podávání. Tyto farmaceutické kompotice mohou být požadovány v jednotných dávkových formách vhodných s výhodou pro podávání orálně, rektálně, perkutánně nebo parenterálně. Například, při přípravě kompozicí v orální dávkové formě mohou být vpoužity jakékoliv obvyklé farmaceutické látky, jako například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních kapalných přípravků jako suspenzí, syrupů, elixírů a roztoků; nebo pevné nosiče jako škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, dezintegrační činidla a podobně v případě prášků, pilulek, tobolek a tablet. Pro snadnost podávání představují nejvýhodnějšími orální dávkové formy tabletya tobolky, v nichž sjou použity pevné farmaceutické nosiče. Pro parenterální kompozice nosič zpravidla zahrnuje sterilní vodu, alespoň z velké části, a může obsahovat přísady například pro zlepšení rozpustnosti. Injikovatelné roztoky mohou například být připraveny s nosičem sestávájícícm ze solného roztoku, roztoku glukózy nebo směsi soli a glukózy. V kompozicích vhodných pro perkutánní podávání muže nosič volitelně obsahovat činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčitelné činidlo, volitelně kombinované s vhodnými aditivy různé povahy v menších množstvích, která nezpůsobují znatelný škodlivý účinek na kůži. Uvedená aditiva mohou usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou napomáhat při přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice mohou být podávány různými cestami, např. jako transdermální náplast, jako nanesená skvrna nebo jako mast. Adiční soli sloučenin vzorce (I) pro svou, proti příslušné základní formě zvýšenou, rozpustnost ve vodě jsou zřejmě vhodnější pro přípravu vodných kompozic.
Jako vhodné kompozice pro lokální aplikace možno uvést • · · · · · · · • · · ·· · · · · • ····«· 9 · · 44 9
4 4 9 9 9 4
4444 4 ·4 9499 44 ··
- 26 všechny kompozice obvykle používané pro lokálně podávaná léčiva, např. krémy, gely, obvazy, šampóny, tinktury, pasty, mazání, masti, prášky a podobně. Uvedené kompozice se mohou aplikovat v aerosolu, např. pomoci propelentu jako je dusík, oxid uhličitý, freon, nebo bez propelentu, například pumpičkovým sprejem, jako kapky, vody nebo jako polotuhé láky, například zahuštěná kompozice, která může být aplikována jako tampón. Pro některé kompozice je možno vhodně použít polotuhé kompozice jako masti, krémy, gely, mazání a podobně.
Je zvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické kompoyice v dávkových jednotkách pro snadné podávání a stejnoměrnost dávkování. Dávková jednotková forma podle této přihlášky a nároků zde představuje fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako unitární dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní látky, propočtené pro vyvolání požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s potřebným farmaceutickým nosičem. Příklady takovýchto dávkových jednotkových forem jsou tablety (včetně rýhovaných nebo potahovaných tablet), tobolky, pilulky, sáčky prášku, oplatky, injektovatelné roztoky nebo suspenze, obsahy lžičky, obsahy polévkové lžíce a podobně, a jejich oddělené násobky.
Jiné takové kompozice jsou přípravky kosmetického typu, například toaletní vody, pleťové masky, pleťové vody, pleťová mléka nebo jemné oývací vody. Uvedené přípravky obsahují, vedle aktivních přísad, složky obvykle používané v takovýchto přípravcích. Příklady těchto složek jsou oleje, tuky, vosky, povrchově aktivní činidla, smáčedla, zahušťovací činidla, antioxidanty, stabilizátory viskozity, komplexotvorná činidla, pufry, konzervační látky, parfémy, barviva, nižší alkoholy a podobně. Je-li požadováno, mohou • ·
- 27 být v kompozici zahrnuty další přísady, např. protizánětlivá činidla, antibakteriální činidla, antifungální činla, desinfekční prostředky, vitamíny, sluneční filtry, antibiotika, nebo prostředky proti akné.
Předložený vynález také poskytuje zvláštní farmaceutické nebo kosmetické kompozice, které zahrnují inertní nosič, účinné množství složky vzorce (I) a účinné množství kyseliny retinoové, její deriváty nebo stereochemicky izomerní formy. Uvedené kompozice obsahující kyselinu retinoovou jsou vhodné zvláště pro léčení akné nebo pro potlačení účinků dráždění kůže a obecně zlepšují kvalitu kůže, zejména lidské obličejové kůže.
Vynález se dále týká zvláštních farmaceutických nebo kosmetických kompozicí, které zahrnují inertní nosič, účinné množství sloučeniny vzorce (I) a účinné množství calcitriolu nebo jeho prekurzoru. Posledně uvedené kompozice jsou vhodné zvláště pro léčení keratinazačních nemocí.
Vynález se také týká výrobku, obsahujícího kyselinu retinoovou nebo její deriváty a sloučeninu vzorce (I), jako kombinovaného přípravku pro současné, seperátní nebo následné použití při dermatologických nebo onkologických týká výrobku obsahujícího a sloučenimu vzorce (I) jako současné, separátní nebo nemocích. Vynález se také calcitriol nebo jeho prekurzor kombinovaného přípravku pro následné použití při nemocích na které má příznivý účinek calcitriol. Tyto výrobky mohou obsahovat například balení obsahující kontejner s vhodnou kompozicí obsahující sloučeninu vzorce (I) a jiný kontejner s kompozicí obsahující calcitriol nebo retinouid. Tento výrobek má tu výhodu, že lékař může na základě diagnózy pacienta zvolit • · • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ··
- 28 vhodné množství každé složky a sled a časování jeich podávání.
Odborník na léčení výše popsaných nemocí může stanovit účinnou terapeutickou denní dávku z výsledků testů uvedených v experimentální části. Účinné terapeutické denní množství by mělo být od asi 0,01 mg/kg do asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji asi 0,1 mg/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Je vhodné podávat terapeuticky účinnou dávku jednou denně, nebo jako dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek ve vhodných intervalech během dne. Uvedené dílčí dávky mohou být připraveny jako jednotkové dávkové formy, například obsahující 0,1 mg až 500 mg aktivní složky na jednotkovou dávkovou formu.
Přesná dávka a frekvence podávání závisí na konkrétní sloučenině vzorce (I), léčených příznacích, prudkosti léčených příznaků, věku, hmotnosti a celkové fyzické kondici konkrétního pacienta, jakož i na další medikaci pacienta, jak je odborníkovi dobře známo. Dále je zřejmé, že účinné denní množství může být sníženo nebo zvýšeno v závislosti na odezvě léčení pacienta a/nebo v závisloti na posouzení lékaře, který předepisuje sloučeniny podle předloženého vynálezu. Rozmezí účinné denní dávky uvedené výše představuje pouhé vodítko.
Experimentální část
Příklady provedení vvnálezu
Následující příklady jsou určeny k vysvětlení a ne k omezení rozsahu předloženého vynálezu.
» 0
0 ·
• 0
- 29 U některých sloučenin vzorce (I) nebyla experimentálně určena absolutní stereochemická konfigurace stereogenického atomu (atomů) uhlíku. V těchto případech první izolovaná stereochemicky izomerní forma je označena jako A a druhá jako B, bez vztahu ke skutečné stereochemické konfiguraci. Uvedené A a B formy sloučenin vzorce (I) se dvěma stereometrickými atomy uhlíku byly odděleny v jejich čistých stereochemicky izomerních formách a označeny jako Al a A2, a Bl a B2, bez vztahu ke skutečné stereochemické konfiguraci.
V následujícím textu THF znamená tetrahydrofuran, EtOAc je definováno jako etylacetát, DIPE je definováno jako diizopropyl éter a TM je definováno jako teplota místnosti.
A) Příprava meziproduktů
Příklad A-l
a) Benzoylchlorid (0,067 mol) byl přidán do roztoku aminothiokyanátu (5,09 g) ve 2-propanonu (150 ml) a směs byla míchána pod refluxem po dobu 20 minut. Byl přidán roztok 4- [1- (lH-imidazol-l-yl) - 2-metylpropyl]benzenaminu (0,0557 mol) ve 2-propanonu (150 ml) a směs byla míchána pod ref luxem přes noc při 80 °C. Směs byla ochlazena, přefiltrována přes celit a filtrát byl odpařen. Zbytek byl převeden do CH2Cl2· Organická vrstva byla vysušena, odfiltrována a rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn přes silikagel (eluent:
Čisté frakce byly shromážděny bylo získáno 15,2 g (72%) sloupcovou chromatografií
CH2C12/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1) a rozpouštědlo odpařeno, i
- 30 ( + ) -N-benzoyl-N- [4- [1- (lH-imidazol-l-yl) -2-metylpropyl] fenyl] thiomočoviny (meziprodukt 1).
b) Směs meziproduktu (1) (0,0329 mol) v NaOH (300 ml, 3N) byla míchána pod ref luxem po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena, nalita do ledu, neutralizována koncentrovanou HCl a extrahována CH2Cl2· Organická vrstva byla vysušena, odfiltrována a rozpouštědlo odpařeno, a bylo získáno 7,91 g (88%) N-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl] fenyl]thiomočoviny (meziprodukt 2).
Příklad A-2
a) Sec-butyllithium (298 ml, 1,3M) bylo přidáno po kapkách při -60 °C pod proudem N2 do roztoku N-(4-bromofenyl)acetamidu (0.1892 mol) v THF (400 ml) a směs byla míchána pří -70 °C po dobu 2 hodin. Po kapkách byl přidán roztok 1-kyano-l-metyl-N,N-dimetyletanaminu (0,075 mol) v THF (60 ml), směs byla uvedena na TM a pak míchána při TM po dobu 12 hodin. Směs byla nalita do ledu a extrahována EtOAc. Roztok byl odpařen, zbytek byl převeden do HCl (3N) a EtOAc, extrahován EtOAc, alkalizován K2CO3 (10%) a extrahován CH2C12· Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a roztok byl odpařen. Zbytek byl rekrystalizován z (C2Hg)2O a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 6,8 g (36%)
N- [4- [2- (dimetylamino) - 2-metyl-1-oxopropyl] fenyl] acetamidu (meziprodukt 3) .
b) Směs meziproduktu (3) (0,026 mol) v HCl (180 ml, 6N) byla míchána a zahřívána při 100 °C po dobu 2 hodin. Směs byla nalita do ledu, promyta EtOAc, alkalizována NH4OH a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, • · 0 · · 0 · 0 0 ·· 0*· 0000 0000
000 00 0 0000 0 0000 0 0 0 0 0 000 000
0 0 0 0 0 0 •000 · 00 0000 00 ·0 vysušena, přefiltrována a roztok byl odpařen, a bylo získáno
5.1 g (94%) 1-(4-aminofenyl)-2-(dimetylamino)-2-metyl-l-propanonu (meziprodukt 4).
c) Karbonothiodichlorid (2,45 ml) byl přidán po kapkách při 0 °C do roztoku meziproduktu (4) (0,0247 mol) v NaOH (10,7 ml, 3N) a CHCl3 (200 ml) a směs byla míchána při 0 °C po dobu 4 hodin. Směs byla nalita do K2CO3 a extrahována CH2Cl2. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a roztok byl odpařen, a bylo získáno
6.1 g (99%) 2 -(dimetylamino)- 2-metyl-1-(4-izothiokyanátofenyl)-1-propanonu (meziprodukt 5).
d) Směs meziproduktu (5) (0,0247 mol) a 2-aminobenzenthiolu (0,0298 mol) v THF (60 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 2 hodin a pak míchána dále při TM po dobu 72 hodin. Směs byla nalita do vody a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z (C2H5)2O a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 5,57 g (67%) 1-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-2-(dimetylamino)-2-metyl-1-propanonu (meziprodukt 6).
e) NaBH4 (3,72 g) byl po částech přidán při 10 °C do roztoku meziproduktu (6) (0,0164 mol) v metanolu (60 ml) a směs byla míchána při TM po dobu 24 hodin. Směs byla nalita do vody a ledu a extrahována CH2Cl2. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 5,2 g (93%) 1-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-2-(dimetylamino)-2-metyl-l-propanolu (meziprodukt 7) .
• ·
- 32 Příklad A-3
a) Roztok hydridohlinitanu lithného (0,1107 mol) v THF (10 ml) byl přidán po kapkách při 0 °C pod proudem N2 do suspenze etyl 4 -(2-benzothiazolylamino)benzoanu (0,1107 mol) ve vodě. Směs byla uvedena na TM a míchána po dobu 30 minut. Směs byla hydrolyzována přidáním vody (8 ml) po kapkách a pak CH2Cl2 (50 ml), a bylo přidáno trochu CH^OH. Sraženina byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z 2-propanonu a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 8 g (86%) 4-(2-benzothiazolylamino)benzenmetanolu (meziprodukt 8).
b) Thionylchlorid (10 ml) byl přidán po kapkách při
0 °C do roztoku meziproduktu (8) (0,039 mol) v ch2ci2
(100 ml) a směs byla míchána při 0 °C po dobu 2 hodin.
Rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 10,7 g
N- [4-(chlorometyl)fenyl]-2-benzothiazolaminu (meziprodukt 9) .
Příklad A-4
a) Směs meziproduktu manganičitého (0,115 mol) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) po dobu 12 hodin. Znovu byl (8) (0,0312 mol) a oxidu v CH2C12 (200 ml) byla míchána nejvýše při TM přidán oxid manganičitý přefiltrováno 7 g (89%)
4-(2-benzothiazolylamino)benzaldehydu (meziprodukt 10) (0,115 mol) a směs byla míchána při TM po dobu 12 hodin.
Směs byla přefiltrována přes celit, promyta CH2C12 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Byla přidána voda (100 ml), odpařeno, přefiltrováno, krystalizováno, a vysušeno, a bylo získáno ·« ·· ·· ··
9 9 9 9 · « ··· ·· · ···· • ···· · · · » · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· 9999 99 99
- 33 b) Roztok 1-bromo-3-fluorbenzenu (0,213 mol) v THF (60 ml) byl po kapkách přidán při TM pod proudem N2 do suspenze hořčíku (0,213mmol) v THF (60 ml) a směs byla míchína po dobu 30 minut. Směs byla ochlazena na 0 °C, po kapkách byl přidán roztok meziproduktu (10) (0,071 mol) v THF (60) a směs byla míchána po dobu 15 minut. Směs byla nalita do vody a NH4Cl a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 100/0/0 až 90/10/0.1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 22,4 g (90%) ( + ) -oi- [4- (2-benzothiazolylamino)f enyl] - 3 - f luorobenzenmetanolu (meziprodukt 11).
c) kapkách při -70 °C pod N- (1-metyletyl)-2-propanaminu Směs byla míchána po dobu 20 zahřát na -30 °C. Při -78 C° n-butyllithium (0,1836 mol, 1.6M) bylo přidáno po proudem N2 do roztoku (0,1836 mol) v THF (60 ml), minut, přičemž byla ponechána byl přidán roztok etyl propionátu (0,1836 mol) v THF (10 ml). Směs byla ponechána zahřát na -30 °C a pak byla ochlazena na -78 °C. Po kapkách byl přidán roztok meziproduktu (10) (0,0875 mol) v THF (60 ml) . Směs byla míchána při -60 °C po dobu 20 minut, potom nalita do vody a NH4Cl a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z 2-propanonu a dietyléteru. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 18 g (±)-etyl 4- (2-benzothiazolylamino) -β-hydroxy-a-metylbenzenpropanoátu φ φ ·
- 34 φφ φφ φφ ·Φ • φφ φ · φφ * φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφφφφ φφφ # φ φφ φφφφ φφ φφ (meziprodukt 12).
Příklad Α-5
a) Roztok 3-brompentanu (0,331 mol) v (C2Hg)2O (200 ml) byl po kapkách přidán do roztoku zlomkového hořčíku (0,331 mol) v (C2H5^20, směs byla míchána při TM po dobu 2 hodin a pak ochlazena na 0 °C. Po kapkách byl přidán roztok N-(4-formylfenyl)acetamidu (0,11 mol) v THF (400 ml) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Směs byla nalita do vodného NH^Cl a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla vysušena, odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1). Čisté frakce byly shromážděny a odpařeny, a bylo získáno 13,5 g (52%) ( + )-N- [4-(2-etyl-1-hydroxybutyl)fenyl] acetamidu (meziprodukt 13).
b) Metansulfonylchlorid (0,114 mol) byl přidán po kapkách při 0 °C pod N2 do roztoku meziproduktu (13) v CH2C12 (250 ml) (0,114 mol) po dobu 12 hodin. Roztok byl získáno 17,86 g (10%) (0,057 mol) a trietylaminu a směs byla míchána při TM odpařen, a bylo (+)-4-(acetylamino)-a-(1-etylpropyl)benzenmetanol metansulfonátu (ester) (meziprodukt 14).
c) Směs meziproduktu (14) (0,187 mol), 1H-1,2,4-triazolu (0,561 mol) a uhličitanu draselného (0,561 mol) v metanolu (600 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 20 hodin. Směs byla nalita do vody a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena, odfiltrována a rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent:
·« · ·· • 9 · » · «
9 9 9 9
999999 · • · * ·
0« » · · · · «» ·· ·· • · · · · • · · · · • · «9» 999
9 9
9 9 9 9 99
CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1). Čisté frakce byly shromážděny a odpařeny, a bylo získáno 22 g ( + )-N-[4-[2-etyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]acetamidu (41%) (meziprodukt 15).
krystalizován odfiltrována
d) Směs meziproduktu (15) (0,0073 mol) v HCl (10 ml,
3N) byla míchána při 60 °C po dobu 12 hodin. Směs byla nalita do ledové vody, alkalizována koncentrovaným roztokem NaOH a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl z metyletylketonu/DIPE. Sraženina byla a vysušena, a bylo získáno 1,8 g ( + )-4-[2-etyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]benzenaminu (meziprodukt 16). Produkt byl oddělen pomocí HLPC na materiálu Chiralpack AS 20μιυ (eluent: hexan/C2H5OH 65/35). Čisté frakce byly shromážděny, odpařeny a vysušeny, a bylo získáno 0.54 g (A)-4 - [2-etyl -1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) butyl] benzenaminu (meziprodukt 17), a 0,588 g (B)-4 -[2-etyl-1-(1H-1,2,4 -triazol-1-yl)butyl]benzenaminu (meziprodukt 18).
e) Směs CS2 (0,0819 mol) v NaOH (3,8 ml, 20N) byla přidána při TM do směsi v dimetylsulfoxidu (37 ml) meziproduktu (16) (0,063 mol)
Směs byla míchána po dobu 1 hodiny a ochlazena na 0 °C. Byl přidán jodmetan (4,9 ml
Směs byla míchána při TM po dobu 3 hodin a ochlazena na °C. Byl přidán NaOH (3,8 ml, 2ON) a JOdmetan (4,9 ml) .
Směs byla míchána při TM přes noc. Byl přidán EtOAc a voda a směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, vysušena, odfiltrována
- 36 ·· · ·· ·· «· ·· • · · · · 9 · *··· ··· · · · · · · · • <*·· · · · 9 4 444 444 • · · « · · · ···· 4 44 4444 44 44 a rozpouštědlo odpařeno, a bylo získáno 25 g (±) -N- [bis (metylthio) metyl] -4 - [2-etyl-l - (lH-l,2,4-triazol-1-yl)butyl]benzenaminu (meziprodukt 19a).
f) Karbonothiodichlorid (0,216 mol) byl přidán po kapkách při 0 °C do roztoku meziproduktu (16) (0,1665 mol) v hydroxidu sodném (3N, 72,15 ml) a CH2CI2 (400 ml). Směs byla ponechána zahřát na TM po dobu dvou hodin za míchání a pak nalita do K2CO3 (10%, 200 ml) . Směs byla míchána po dobu 30 minut a pak dekantována. Organická vrstva byla vysušena, přefiltrována a roztok byl odpařen, a bylo získáno
47,7 g (100%) ( + )-1-[2-etyl-1-(4-izothiokyanátfenyl)butyl]1H-1,2,4-triazolu (meziprodukt 19b).
Podobně byl připraven ( + )-1-[1-(4 - izothiokyanátfenyl)-2-etylbutyl]-lH-imidazol (meziprodukt 19c) .
Příklad A-6 (0,0637 mol) (0,0637 mol) refluxem po
Směs 1- (4-aminofenyl)-2-metyl-l-propanonu a metyl 2-chlor-3-pyridinkarboxylátU v 2-metoxyetanolu (200 ml) byla míchána pod dobu 90 hodin. Směs byla převedena do vody a EtOAc a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrovába a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 22,6 g metyl 2-[[4-(2-metyl-l-oxopropyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboxylátU (meziprodukt 20).
b) Tetrahydroboritan sodný (0,0764 mol) byl přidán po částech při 0 °C do směsi meziproduktu (20) (0,0637 mol) v metanolu (200 ml) . Směs byla míchána po dobu 2 hodin. Byla přidána voda a organické rozpouštědlo bylo odpařeno.
Koncentrát byl převeden do CH2Cl2, vysušen, přefiltrován • 9 • ·
- 37 a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 18,38 g ( + )-metyl 2- [ [4- (1-hydroxy-2-metylpropyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboxylátu (meziprodukt 21).
Příklad A-7
a) Chlorid hlinitý (0,666 mol) byl přidán po částech při TM do roztoku N-fenyl-2-benzothiazolylaminu (0,222 mol) a 1,2-dichloro-1-propanonu (0,233 mol) v 1,2-dichloretanu (500 ml) a směs byla míchána a zahřívána při 80 °C po dobu 2 hodin. Směs byla nalita do ledu a extrahována CH2Cl2. Organická vrstva byla dekantována, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 68 g ( + )-1-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl] -2-chloro-1-propanonu (95,7%) (meziprodukt 22).
b) Směs meziproduktu (22) (0,0423 mol),
N-metyletanaminu (0,084 mol) a uhličitanu draselného (0,127 mol) v metanolu (150 ml) bylo mícháno pod refluxem po dobu 90 minut. Směs byla nalita do vody, extrahována CH2C12 a dekantována. Organická vrstva byla vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent:
CH2Cl2/2-propanol/NH4OH 95/5/0,1 a 90/10/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 6,85 g (54%) (+)-1-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-2- (etaylmetylamino)-1-propanonu (meziprodukt 23) .
Podobným způsobem byl připraven (±)-1-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-2-(dimetylamino) -1-propanon (meziprodukt 24).
• · • ·
- 38 • · · · · · • ······ · · • · · · · ···· · ·· · · ··
c) Borohydrid sodný (0,0642 mol) byl přidán po částech při 0 až -5 °C do roztoku meziproduktu (24) (0,0584 mol) v metanolu (250 ml) a směs byla míchána po dobu 3 hodin. Směs byla nalita do vody, extrahována CH2CI2 Organická vrstva byla dekantována, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 45 g (±)-4-(2-benzothiazolylamino)-a-[1-(dimetylamino)etyl]benzenmetanolu (meziprodukt 25).
Příklad A-8
a) Následující reakce byla prováděna v atmosféře N2. Směs N-(4-bromfenyl)-2-benzothiazolaminu (0,492 mol) v THF (2700 ml) byla míchána při -70 °C. Po kapkách bylo přidáno při -65 °C butyllithium (0,984 mol, 2 , 5M v hexanu). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Po kapkách byl přidán při -75 °C roztok 2-etyl-butanalu (0,492 mol) v THF (3000 ml). Směs byla ponechána zahřát na TM přes noc. Byl přidán 10% vodný roztok NH^Cl (3000 ml) a směs byla míchána po dobu 15 minut. Oddělená vodná fáze byla extrahována EtOAc (lOOOmml). Oddělená organická vrstva byla vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl metyl izobutyl ketonu. Sraženina byla vysušena, a bylo získáno 109 g (68%) (±)-4-(2-benzothiazolylamino)-a-(1-etylpropyl)benzenmetanolu (meziprodukt 28).
krystalizován z odfiltrována a
b) Směs meziproduktu (28) (0,156 mol) a trietylaminu (0,312 mol) v CH2C12 proudem N2. Po metylsulfonylchloridu byla míchána při °C po (500 ml) byla míchána při 0 kapkách byla přidána (0,314 mol) v CHOC1O (500 ml) ’C pod směs Směs dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno (±)-4-(2-benzothiazolylamino)-a4 · · • ·
- 39 -(1-etylpropyl)benzenmetanol metansulfonátu (ester) (meziprodukt 26).
c) Toluen (150 ml) byl přidán do meziproduktu (28) (0,0582 mol) . Heterogenní směs byla míchána při TM. Po kapkách byl přidán roztok thionylchloridu (0,0644 mol) v toluenu (50 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při TM, pak zchlazena na 0 °C. Sraženina byla odfiltrována a vysušena při TM, a bylo získáno 25 g ( + ) -N- [4- (l-chlor-2-etylbutyl) fenyl) -2-benzothiazolylamin chlorovodíku (meziprodukt 29) .
Příklad A-9
Směs (±)-a-(1-etylpropyl)-4-[[2-(metylthio)-4-pirimidinylamino]benzenmetanolu] , připravená podle postupu popsaného v příkladu A-2,e, (0,0227 mol) v metanolu (144 ml) byla hydrogenována při TM po dobu 2 dní na Raneyově niklu (7,2 g) jako katalyzátoru. Po převedení hydrogenu (1 ekviv.), katalizátor byl přefiltrován přes cellit, promyt metanolem a filtrát byl odpařen. Zbytek byl vyčištěn chromatografií přes silikagel (eluent: 95/5). Požadované frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno.
z dietyléteru. Sraženina byla a bylo získáno (±)-a-(1-etylpropyl)-4-(4-pyrimidinylamino)benzenmetanol (meziprodukt 27).
sloupcovou ch2ci2/ch3oh
Zbytek byl krystalizován odfiltrována a vysušena,
Příklad A-10
a) Sloučenina (130) (0,009 mol) byla přidána při 0 °C do thionylchloridu (40 ml) . Směs byla míchána při 0 °C po dobu 90 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno « ·
- 40 • · · ···· ···* • · · · * · ···< • ···· · · φ φ · ··· ··· • · · V · · « *··· φ ·· ···· φφ «Φ
3,5 g Ν-[4-[2-(dimetylamino)-1-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)-l-propenyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (meziprodukt 56).
b) Použitím podobného reakčního postupu, jako je popsán dále v příkladu B-12, byl připraven N-[4-[2-etyl-1-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)-1-butenyl] fenyl]-2-benzothiazolamin (meziprodukt 57).
Následující meziprodukty, všechny racemické směsi kromě meziproduktu č. 55, který neobsahuje žádný chirální atom uhlíku, byly připraveny podle jednoho z výše uvedených postupů:
Tabulka 1
Mexip ν' ' p- Př. c. Rw Rx Ry Rz
30 A.l.b C(=S)-NH2 H l//-imidazol- 1-yl CH(C2H5)2
31 A.3.b 2-benzothiazolyl H Cl CH(CH3)-N(CH3)2
32 A.3.b 4-pyrimidinyl H Cl CH(C2H5)2
33 A.3.b 2-quinoxalinyl H Cl CH(C2H5)2
34 A.4.b 2-benzothiazolyl CH·, OH CH(CH3)-N(CH3)2
35 A.ó.b 2-quinolinyl H OH CH(C2H5)2
36 A.ó.b 2-phenyl-4quinazolinyl H OH CH(C2H,)2
37 A.ó.b 2-quinoxalinyl H OH CH(C2H5)2
38 A.ó.b 2-pyrimidinyl H OH CH(C2HsH
Γ\
39 A.7.c 2-benzothiazolyl H OH 0 N—CH— A-y íh,
• · • · · · 1 · · * · 1 • ···· * · | · · ··· ··<
• · · · » · « • · · ♦
(Jczip. PA. C' Rw Rx Ry
40 A.7.c 2-benzothiazolyl H OH
41 A.7.C 2-benzothiazoly! H OH
42 A.S.c 2-benzothiazolyl H O-SO2-CH3
43 A.S.c 2-benzothiazolyl H lH-imidazol-l-yl
44 A.S.c 2-benzothiazolyl H O-SO2-CH3
45 A.9 4-pyrimidinyl H OH
46 A.7.C 2-benzothiazolyl H OH
47 A.ó.b 2-methylthio-4pyrimidinyl H OH
48 A.S.c 6-methyl-3pyridazinyl H O-SO2-CH3
Η
OH
Rz
H,C—N
N— CH— / I
CH,
CH(CH3)-N(C2H5)2
O CH,
II I
H,C—S—O—CH,—CH— II o
CH(CH3)-N(CH3)2
CH(C2H5)2
CH(C2H5)2
A.6.b
A.ó.b
A.3.b
A.6.b
A.4.C
A.3.b
A.6.a
6-methyl-3pyridazinyl
2-pyrazinyl
2-benzothiazolyl
X 2-benzothiazolyl =0
OH
Cl
OH
OH
Cl
CH(C2H5)2
CH(C2H5)2
CH(C2H5)2
CH(C2H5)2
CH(C2H5)2
H,C.
Λ
H,C CH, .0.
N.
CH(C2H5)2
CH(C2H5);
* · « • · • · 1
9 9 9 9
9
9 9 9
- 42 B) Příprava finálních sloučenin
Příklad B-l
Směs meziproduktu (9) (0,0125 mol), IH-imidazolu (0,0584 mol) a uhličitanu draselného (0,0586 mol) v metanolu (300 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl převeden do vody a CH2Cl2· Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikágel (eluent; CH2C12/CH3OH/NH4OH 96,5/3,5/0,2).
shromážděny a rozpouštědlo bylo z 2-propanonu a
Čisté frakce byly odpařeno. Zbytek byl DIPE. Sraženina byla krystalizován odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 1,65 g (28: N- [4- (1H-imidazol-l-ylmetyl) -fenyl] -2-benzothiazolaminu (sloučenina 24).
Příklad B-2
Trifenylfosfin (4,8 g) a 1H-1,2,4-triazol (0,018 mol) byly přidány pod proudem N2 při 5 °C do roztoku meziproduktu (7) (0,00732 mol) v THf. Pak byl přidán roztok dietyl azodikarboxylátu (2,88 ml) v THF, směs byla uvedena na TM a pak míchána přes noc. Byla přidána voda, rozpouštědlo bylo odpařeno, směs okyselena HCl (3N) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla promyta EtOAc, alkalizována NH^OH a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikágel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,5). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl
- 43 byla odfiltrována 1 g (49%) krystalizován z (C2H5)2O. Sraženina a vysušena, a byl získán ( + )-N- [4- [2-(dimetylamino)-2-metyl-1-(1H-1,2,4 -triazol -1-yl) propyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (sloučenina 38
Příklad B-3
a) Směs meziproduktu (19b) (0,1665 mol) a 2-aminobenzenthiolu (0,2 mol) v THF (500 ml) byla míchána pod refluxem přes noc. Směs byla ochlazena, nalita do vody, extrahována CH2Cl2 a dekantována. Organická vrstva byla vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z 2-butanonu/dietyléteru. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 31,2 g (49,6%) (+) -N- [4 -[2-etyl-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl] fenyl] -2-benzothiazolaminu (sloučenina 25).
b) Sloučenina (25) (0,0265 mol) byla oddělena a vyčištěna chirální sloupcovou chromatografií přes stacionární fázi Chiralcel OJ (eluent: hexan/etanol 50/50). Dvě požadované skupiny frakcí byly shromážděny a jejich rozpouštědlo bylo odpařeno. Frakce 1 byla krystalizována z 2-propanolu. Sraženina byla odfiltrována, promyta 2-propanolem, pak vysušena, a bylo získáno 2 g (20%) (A)-N- [4- [2-etyl-1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl] -2-benzothiazolaminu (sloučenina 33) .
Frakce 2 byla krystalizována z 2-propanolu. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 1,9 g (19%) (B)-N-[4- [2-etyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyl] fenyl] -2- 44 -benzothiazolaminu (sloučenina 34). Odpovídající filtrát krystalizované frakce 2 byl odpařen. Část zbytku byla rozpuštěna ve 2-propanolu a převedena do soli kyseliny (E)-2-butendiové (2:3). Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a byly získány 3 g (B)-N-[4 - [2-etyl-1- (1H-1,2,4 -triazol-1-yl)butyl]fenyl] -2-benzothiazolaminu (E)-2-butendioátu (2:3) (sloučenina 35).
c) 2-metyl-2-propanol, draselná sůl (0,0127 mol) byla po částech přidána při 0 °C do roztoku sloučeniny (25) (0,0106 mol) v THF (30 ml) a směs byla míchána při 0 °C po dobu 10 minut. Pomalu byl přidán roztok jódmetanu (0,0127 mol) v THF (10 ml) a směs byla míchána při TM po dobu 12 hodin. Směs byla nalita CH2CI2. Organická vrstva byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo vyčištěn sloupcovou chromatografií CH2C12/CH3OH/NH4OH 98,5/1,5/0,1). shromážděny a rozpouštědlo bylo do vody a extrahována oddělena, vysušena, odpařeno. Zbytek byl přes silikagel (eluent:
Čisté frakce byly odpařeno. Zbytek byl DIPE. Sraženina byla krystalizován odfiltrována a z 2-butanonu a vysušena, a bylo získáno 1,5 g (36%) (±)-N-[4 -[2-etyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyl]fenyl]-N-metyl-2-benzothiazolaminu (sloučenina 32).
Příklad B-4
a) Do roztoku 2-aminobenzenthiolu (0,0637 mol) v dimetylsulfoxidu (115 ml) byl přidán při TM NaOH (6,35 ml, 2ON). Směs byla míchána při TM po dobu 30 minut. Byl přidán (±)-β-[4-[[bis (metylthio)metylen]amino]fenyl]-N,N,a-trimetyl-lH-imidazol-l-etanamin připravený shodně s meziproduktem (19a). při 110 °C přes noc, pak nalita na led, (0,0637 mol),
Směs byla míchána extrahována EtOAc
- 45 • ΒΒΒΒ • · · · Β · Β Β Β • Β Ο Β Β · · · Β ·
Β ···· * · · · Β ΒΒΒ ···
Β · Β · Β · ·
ΒΒΒΒ Β ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ a promyta HCl (3Ν). Vodná vrstva byla alkalizována NH^OH a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 a 90/10/0,1). Dvě čisté frakce (Fl a F2) byly shromážděny a jejich rozpouštědla byla odpařena. Fl byla krystalizována z 2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována a vysušena. Zbytek byl převeden do K2CO3 (10%), přefiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 1,12 g (5%) (+)-(A)-N-[4-[2-(dimetylamino)-1-(1H-imidazol-l-yl)propyl]fenyl]- 2-benzothiazolaminu (sloučenina 1). F2 byla krystalizována z 2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována a vysušena. Zbytek byl rekrystalizován z 2-propanonu.
a vysušena, a bylo ( + )-(B)-N-[4-[2-(dimetylamino)-1-(1H-imidazol-1-yl)propyl] fenyl]-2-benzothiazolaminu (sloučenina 2).
Sraženina byla odfiltrována získáno 0,9 g (4%)
b) Sloučenina (2) (0,021 mol) byla oddělena pomocí
HLPC na materiálu Chiralpack AS (eluent: hexan/C2H5OH. 87/13 až 70/30). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Frakce 1 byla převedena do DIPE. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 2,54 g (Bl)-N-[4-[2-(dimetylamino)-1-(1H-imidazol-1-yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (32%) (sloučenina 3). Frakce 2 byla převedena do dietyléteru. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 2,41 g (B2)-N-[4-[2-(dimetylamino)-1-(1H-imidazol-1-yl)propyl] fenyl]-2-benzothiazolaminu (30,3%) (sloučenina 4).
Příklad B-5
a) Do směsi meziproduktu (21) (0,0612 mol) v THF » · · · |r ·
- 46 • · · « • · * · · · · • · • · · · (250 ml) byl byl přidán při 60 °C
1,1* -karbonylbis-lH-imidazol (0,122 mol) . Směs byla míchána přes noc, nalita do vody a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2CI2/CH-^OH/NH^OH 99,25/0,75/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Část zbytku (2 g) byla krystalizována, z CH3OH/2-propanonu/DIPE. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 1,6 g (40%) (±)-metyl
- [ [4 - [1- (1H-imidazol-1-yl) - 2 -metylpropyl ] fenyl] amino] -3-pyridinkarboxylátu (sloučenina 52).
b) Lithiumaluminiumhydrid (0,0242 mol) byl přidán po částech při 0 °C pod proudem N2 do THF (100 ml) . Po kapkách byl přidán při 0 °C roztok sloučeniny (52) (0,022 mol) v THF (200mml) . Směs byla míchána po dobu 7 hodin, pak ochlazena na 0 °C, hydrolizována EtOAc a vodou a přefiltrována přes celit. Rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 6,5 g (93%) (±) -2- [ [4- [1- (lH-imidazol-l-yl) -2-metylpropyl] fenyl] amino]-3-pyridinmetanolu (sloučenina 54).
c) Směs sloučeniny (54) (0,02 mol) a oxidu manganičitého (65 g) v CH2C12 (200 ml) byla míchána při TM po dobu 16 hodin. Směs byla přefiltrována přes celit a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 5,2 g (81%) ( + ) -2- [ [4- [1- (ΙΗ-imidazol-l-yl) -2-metylpropyl] fenyl] amino]-3-pyridinkarboxaldehydu (sloučenina 55).
Příklad B-6
2-fenoxy-l,3-benzoxazol (0,0123 mol) byl přidán do roztoku meziproduktu (16) (0,0123 mol) • · • · • 9 · · • · Λ · ·
- 47 v Ν,N-dimetylformamidu (20 ml). Směs byla míchána pod refluxem při TM po dobu 12 hodin a pak přes noc. Bylo přidáno EtOAc. Směs byla nalita do vody a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: cyklohexan/2-propanol/NH^OH 90/10/0,5). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl z DIPE. Sraženina byla odfiltrována a bylo získáno 2,04 g (49,5%)
N-[4 -[2-etyl-1-(IH-1,2,4 -triazol-1-yl)butyl]fenyl] - 2 -benzoxazolaminu (sloučenina 56).
krystalizován a vysušena,
Příklad B-7
Směs meziproduktu (2) (0,0123 mol) v l-chlor-2-propanonu (1,08 ml) a etanolu (20 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena a rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl převeden do CH2Cl2 a promyt K2CO2 (10¾) a vodou. Organická vrstva byla vysušena, odfiltrována a odpařena. Zbytek byl krystalizován z 2-propanonu a (C2H5)2O, a bylo získáno 3,08 g (80%) (+)-N-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-4-metyl-2-thiazolaminu (sloučenina 50).
Příklad B-8
Směs meziproduktu (2) (0,0269 mol) a 2-brom-l,1-dietoxyetanu (0,035mmol) v HCI (11,8 ml, 3N) a etanolu (200 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena a odpařena. Zbytek byl převeden do CH2C12 a K2CO2 (10%) a extrahován CH2C12. Organická vrstva byla promyta vodou a K2CO2 (10%), vysušena, «· • · odfiltrována a rozpouštědlo sloupcovou chromatografií CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2).
odpařeno. Zbytek byl vyčištěn přes silikagel (eluent:
Čisté frakce byly shromážděny a odpařeny. Zbytek byl krystalizován z 2-propanonu a DIPE, a bylo získáno 0,9 g (11%) (±)-N-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]fenyl] -2-thiazolaminu (sloučenina 51).
Příklad B-9
Do roztoku sloučeniny 113 (0,0155 mol) v 1-metyl - 2-pyrrol idinonu. (35 ml) byl přidán metanimidamidacetát (0,0309 mol). Směs byla míchána pod refluxem po dobu 2 hodin, pak ochlazena, nalita do vody a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek (28,4 g) byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z CH3OH. Sraženina byla odfiltrována, promyta dietyléterem a vysušena, a bylo získáno 1,66 g (±)-N2-[4-[2-etyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2,7-diaminu (sloučenina 117).
Příklad B-10
Směs meziproduktu (43) (0,0089 mol) a CH3ONa 30% v CH3OH (0,0445 mol) v CH3OH (81 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 15 hodin. Směs byla ochlazena, nalita do vody, saturována NaCl a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek (3,3 g) byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH
• · · · • · ···» ·* ··
95/5/0,2, 15-40 gm). Dvě čisté frakce byly shromážděny a jejich rozpouštědla byla odpařena. Frakce 1 byla krystalizována 2-butanonu a dietyléteru odfiltrována a vysušena, a bylo (A)-N-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)- 3-metoxy-2-metylpropyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (sloučenina 86).
Sraženina byla získáno 0,6 g
Příklad B-ll
Do roztoku meziproduktu (56) (0,009 mol) v metanolu (100 ml) byl po částech při -4 °C pod proudem N2 přidán NaBH^CN (0,009 mol). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny, pak nalita do K2CO3 (10%) a ledu extrahován CH2Cl2. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silíkagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95,5/4,5/0,2). Dvě čisté frakce byly shromážděny a jejich rozpouštědla byla odpařena. Zbytek byl krystalizován z 2-butanonu. Sraženina byla odfiltrována, promyta dietyléterem a vysušena, a bylo získáno 0,61 g (B)-N-[4-[2-(dimetylamino)-l-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)propyl]fenyl]-2-bemzothiazolaminu (18%) (sloučenina 109).
Příklad B-12
Do směsi sloučeninyfl26) (0,039 mol) v kyselině octové (159 ml) byly přidány SnCl2 (0,156 mol) a HCI 12N (0,562 mol). Směs byla míchána pod refluxem přes noc, pak nalita do ledu, alkalizována koncentrovaným roztokem NH^OH a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, přefiltrována přes celit, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silíkagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH • φ • · ·
• · φ φ φ · • φ · · • » • »
97,5/2,5/0,2, 15-40 gm). Čisté a rozpouštědlo bylo odpařeno, z 2-propanonu a dietyléteru. a vysušena, a bylo (±)-N-[4-[2-etyl-l-(1-metyl-1H-i -2-bemzothiazolaminu (sloučenina frakce byly shromážděny Zbytek byl krystalizován Sraženina byla odfiltrována získáno 1,19 g (8%) midazol-2-yl)propyl] fenyl] 110) .
Příklad B-13
Sloučenina (34) (0,0053 mol) byla rozpuštěna ve vařícím etylacetátu (15 ml). Za míchání byla po kapkách přidána H3PO4 (85%, 2,5 ml). Způsobil olejové sražení. Kal byl přemístěn dekantací, a na zbylý olej byl nalit 2-propanon (20 ml). Směs byla intenzívně míchána. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 3,0 g (82%) (B)-N- [4- [2-etyl-l-(1H-1,2,4 -triazol-1-yl)butyl]fenyl]-2-bemzothiazolamin fosfát monohydrát (1:3) (sloučenina 87).
Příklad B-14
Směs meziproduktu (26) (0,156 mol), 1H-1,2,4-triazolu (0,313 mol) a K2CO3 (0,313 mol) v CW3CN (800 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl převeden do CH2C12/H2O. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z dietyléteru. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 16,8 g (+)-N-[4-[2-etyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]-2-bemzothiazolaminu (26%) (sloučenina 25).
• *
Příklad B-15
Do roztoku l-metyl-1H-imidazolu (0,0607 mol) v THF (60 ml) bylo přidáno po kapkách při -70 °C pod proudem N2 n-butyllithium (1,6M, 0,0607 mol). Směs byla míchána při
-70 °C po dobu 30 minut. Po kapkách byla přidána směs meziproduktu 24 (0,0243 mol) v THF (60 ml). směs byla míchána a nalita do vody a NH^Cl. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2). Dvě čisté frakce byly shromážděny a jejich rozpouštědla byla odpařena. Zbytek byl krystalizován z dietyléteru a metyletylketonu. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 2,4 g (24%) (A)-a-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-α-[1-(dimetylamino)etyl]-1-metyl-1H-imidazol-2-metanolu (sloučenina 127) a 0,66 g (6%) (Β)-a-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-α-[1-(dimetylaminoetyl]-l-metyl-lH-imidazol-2-metanolu (sloučenina 128) .
Příklad B-16 (A, -ot- [4- (2-benzothiazolylamino) fenyl] -a- [1- (dimetylamino) etyl ]-1-metyl - 1H-imidazol - 5-metanol (sloučenina 130) byl připraven podobným způsobem jako je popsán v příkladu B-15, avšak s tím, že do reakční směsi byl přidán chlortrietylsilan (ekvimolární s 1-metyl-1H-imidazolem) před přidáním meziproduktu (24).
Příklad B-17
Do roztoku amino-propandinitrilu (0,045 mol) v l-metyl-2-pyrrolidinonu (100 ml) byla po kapkách přidána • « · • · • ·« směs meziproduktu (19b) (0,0409 mol) v l-metyl-2-pyrrolidinonu (40 mllSměs byla míchána při TM po dobu 15 hodin, pak nalita do vody a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: Cř^C^/CH-jOH/NH^OH 97/3/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován metyletylketonu z dietyléteru. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 0,96 g (+)-5-amino-2 -[[4 -[2-etyl-1-(1H-1,2,4 -triazol-1-yl)butyl]fenyl]amino-4 -thiazolkarbonitrilu (sloučenina 113) .
Tabulky 1-6 obsahují sloučeniny vzorce (I), které byly připraveny podle jednoho z výše uvedených příkladů.
• ·
4 4
S
R9a-rr
Tabulka 1 i /
R’I
CH
Sl . e. Příklad e. R2 R3 R9a Fyzikální data
1 B.4.a CH(CH3)N(CH3)2 H H (±)-(A)
2 B.4.a or B.5.a CH(CH3)N(CH3)2 H H (±)-(B)
3 B.4.b CH(CH3)N(CH3)2 H H (Bl)
4 B.4.b CH(CH3)N(CH3)2 H H (B2)
5 B.5.a 3-fluorophenyl H H (±)
6 B.5.a ch3 H H (±)
7 B.5.a phenyl H H (±)
8 B.5.a cyclohexyl H H (±)
9 B.5.a 4-fluorophenyl H H (±)
10 B.5.a CH(CH3)N(CH3)(C2H5) H H (±)
1 1 B.5.a CH(CH3)COOC2H5 H H (±)
12 B.5.a CH(C2H5)N(CH3)2 H H (±)-(A)
13 B.5.a CH(C2H5)N(CH3)2 H H (±)-(B)
14 B.5.a CH(CH3)-O-phenyl H H (±)-(A)
15 B.5.a C(CH3)2N(CH3)2 H H (±)
16 B.3.a or CH(CH3)2 H H (±)
B.4.a
17 B.4.a CH(C2H5)2 H 6-OCH3 (±)
18 B.4.a CH(C2H5)2 H H (±)
19 B.3.c CH(CH3)N(CH3)2 ch3 H (±)-(B)
20. B.3.a+b CH(CH3)N(CH3)2 H 6-OC2H5 (±)-(A)
21 B.3.a+b CH(CH3)N(CH3)2 H 5-CF3 (±)-(B)
22 B.3.a+b CH(CH3)N(CH3)2 H 5-CF3 (±)-(A)
24 B.l H H H •
59 B.13 CH(CH3)N(CH3)2 H H (Bl) / HBr (1:2) / H2O(1:1)
60 B.13 CH(C2H5)2 H H HBr(l:2)/H2O (1:1)
Sl. e. Pbíklad e. R2 R3 R9a Fyzikální data
61 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-OC2H5 (B)
62 B.3.b C(CH3)2N(CH3)2 H H (A)
63 B.3.b C(CH3)2N(CH3)2 H H (B)
64 B.5.a CH(CH3)N(CH3)(CH2-<j)) H H (A)
65 B.5.a Z~\ Q N—CH— \_/ 1 CH, H H (B)
66 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-F (A)
67 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-CH3 (B)
68 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-F (B)
69 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-CH3 (A)
70 B.5.a O-»'-/ CH, H H (A)
71 B.5.b CH(CH3)-CH2OH H H (A+B)
72 B.5.a r~\ O N— CH— CH, H H (A)
73 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-OCH3 (A)
74 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-C1 (A)
75 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-OCH3 (B)
76 B.14 CH(CH3)N(C2H5)2 H H (A)
77 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-C1 (B)
78 B.3.b CH(C2H5)N(CH3)2 H H (B1);£/.236°C
79 B.3.b CH(C2H5)N(CH3)2 H H (B2)
80 B.5.a r~\ CH,—N N—CH— H H (A)
\ / CH,
81 B.5.a CH,—N N—CH — \_/ 1 CH, H H (B)
82 B.5.b CH, čr H H (A)
83 B.5.b CH, l N H H (B)
cr
Tabulka 2
N
Sl . Příklad R2 R3 R9a t?9b r *
e. e. Fyzikální data
25 B.3.a; B.4.a CH(C2H5)2 H H H (±)
or B. 14
26 B.4.a CH(CH3)N(CH3)2 H H H (±)-(A)
27 B.4.a CH(CH3)N(CH3)2 H H H (±)-(B)
28 B.4.b CH(CH3)N(CH3)2 H H H (Bl)
29 B.4.b CH(CH3)N(CH3)2 H H H (B2)
30 B.4.a CH(C2H5)2 H 5-OCH3 6-OCH3 (±)
31 B.4.a CH(C2H5)2 H 6-OCH3 H (±)
32 B.3.c CH(C2H5)2 ch3 H H (±)
33 B.3.b CH(C2H5)2 H H H (A)
34 B.3.b CH(C2H5)2 H H H (B); ii. 138°C
35 B.3.b CH(C2H5)2 H H H (B); (E)-2-
butenedioate (2:3)
36 B.3.a 4-fluorophenyl H H H (±)
37 B.3.a CH(CH3)2 H H H (±)
38 B.2 C(CH3)2N(CH3)2 H H H (±)
39 B.2 H H H H
40 B.l cyclohexyl H H H (±)
··· • Φ • · ·
Sl. e. PMklad č. R2 R3 R9a R9b Fyzikální data
41 B.l ch3 H H H (±)
42 B.l 3-fluorophenyl H H H (±)
43 B.l phenyl H H H (±)
87 B.13 CH(C2H5)2 H H H (B); hydráte (1:1) phosphate (1:3)
Sl. e. Ph č. R2 F N Fyzikální data
44 B.5.a CH(C2H5)2 AA-N 1 » 1 N S (±)
45 B.4.a CH(CH3)2 cri (±);ΑΛ 228.7°C
1 H
46 B.5.a CH(C2H5)2 on (±)
47 B.5.a CH(CH3)2 cu (±);Χ<. 173.6°C
48 B.6 H Γ~ϊ JŘZ- > 300°C
49 B.7 CH(CH3)2 πΑλ (±); /./. 205.4°C
Μ
50 B.7 CH(CH3)2 „Λλ (±);Xh 174.7°C
51 B.8 CH(CH3)2 α (±);/ť· 15O.9°C
• ·
Sl. č. Pb. e. R2 o- Fyzikální data
52 B.5.a CH(CH3)2 C! (±)
53 B.5.a CH(CH3)2 CH’\Ao 0 (±); 188.5°C
54 B.5.b CH(CH3)2 X (±)
J HO
55 B.5.c CH(CH3)2 X (±)
8S B.5.a CH(C2H5)2 H-So -
89 B.l CH(C2H5)2 -
90 B.5.a CH(C2H5)2 Xj nitráte (1:1)
91 B.3.b CH(C2H5)2 GX (A);/t. 145°C
92 B.3.b CH(C2H5)2 CX (B);/ť. 170°C
93 B.5.a CH(C2H5)2 A.212°C
94 B.5.a CH(C2H5)2 cýx -
95 B.5.a CH(C2H5)2 X -
• »
- 58 - ·· * ··· ·· · · » · i • *· · : · · ··: ··· • ··! · · · - ·· ··
S1. £. P£ £. o- R2 Het Fyzikální data
102 B.l CH(C2H5)2 -N J N=J -
103 B.l CH(C2H5)2 -N I N=J -
104 B.l CH(C2H5)2 /=N -N, J -
105 B.2 CH(C2Hs)2 z=N -N. J Nr=J -
106 B.2 aý° CH(C2H5)2 Z=N “Ν. J N=J -
107 B.2 ΧΌ CH(C2H5)2 z=N J N=J -
108 Bil CH(CH3)N(CH5)2 ζΝ=Λ VCH, (A)
1
109 Bil [^ii—N CH(CH3)N(CH5)2 ιΝ“Λ yNxc„, (B)
s'^'x 1
110 B12 CH(C2H5)2 r=\ n<^/n'^ch3 (±)
111 B.7 OH N-Z CH(C2H5)2 1 -CJ -
112 B.2 OO-X· CH(C2H5)2 z=N -N J N=J -
113 B17 H—/ % ΛΧ CH(C2H5)2 z=N <] N=J (±)
/ s nh2
φφ · • · · • 9 » · · • ·
ΦΦΦ* *
• * « · • · •Φ ··'· ·· : :: s • ··: ··: »· ··
S1. e. Př e. O- R2 Het Fyzikální data
/=N
114 B14 CH(C2H5)2 -N J -
115 B.l .N. X CH(C2H5)2 /=N -ÍJ N=0 -
/ X'/ /=N
116 B.l co CH(C2H5)2 -N J N=J -
1 nh2 z=N
117 B.9 CH(C2H5)2 -N.l (±)
Ν<ί7ΐ-N ŮÁ N —
SI . e. Ph č. Rl R4 R9a R9b Fyzikální data
118 B.3.a H H och3 OCH3 (A)
119 B.3.a H H och3 och3 (B)
120 B.3.a H H ch3 ch3 (A)
121 B.3.a H H ch3 ch3 (B)
122 B.5.a ch3 H H H -
123 B.l H 4-phenyl H H (A)/HC1 (1:2)/H2O (1:2)
124 B.l H 4-CH-, H H (A)
125 B.14 H 2- CH3 H H (A)
·· *·• · · * • · · · ··· ··· > · ·· ·· ·· • · • ·
- 61 ···· ·· 4 r
·· ·· » · · · • · * • · · • · · ·· ····
Sl. έ. Pť. e. R2 Het Fyzikální data
126 B.15 CH(C2H5)2 (±)
127 B.15 CH(CH3)N(CH5)2 r=\ ΝγΝ^Η3 (A)
128 B.15 CH(CH3)N(CH5)2 f^\ ΝγΝ0Η, (B)
129 B.16 CH(C2H5)2 N=^ -
130 B.16 CH(CH3)N(CH5)2 1 N=\ (A)
131 B.15 CH(CH3)N(CH5)2 q (A)
Tabulka 7 obsahuj e experimentální (ve sloupcích nadepsaných exp) a teoretické (sloupce nadepsané theor) hodnoty elementární analýzy uhlíku, vodíku a dusíku sloučenin připravených podle výše uvedené experimentální části .
• ·
ΒΒ · • Β Β
ΒΒΒ • ΒΒΒΒ
Β ·
ΒΒΒΒ Β
Β Β · · · *
Β Β Β Β Β φ · ΒΒΒ ΒΒΒ
Tabulka 7
Sl . v c. C H N
exp theor exp theor exp theor
5 68.85 68.98 4.64 4.28 13.43 13.99
Ί 70.09 72.23 4.54 4.74 14.21 14.65
8 69.45 71.10 6.14 6.23 14.33 14.42
9 68.43 68.98 4.42 4.28 13.64 13.99
10 67.35 67.49 6.51 6.44 17.57 17.89
11 63.89 65.00 5.34 5.45 13.50 13.78
12 67.46 67.49 6.21 6.44 17.87 17.89
13 67.70 67.49 6.56 6.44 18.16 17.89
14 68.66 70.40 5.18 5.20 12.77 13.14
16 69.13 68.94 5.52 5.78 15.77 16.OS
19 67.64 67.49 6.52 6.44 18.10 17.89
21 59.26 59.31 5.13 4.98 15.42 15.72
22 59.12 59.31 5.07 4.98 15.50 15.72
25 66.72 66.81 6.11 6.14 18.50 18.55
28 63.0S 63.47 6.04 5.86 21.92 22.20
29 62.56 63.47 6.04 5.86 21.53 22.20
30 62.60 63.13 6.10 6.22 15.25 16.01
31 64.89 64.84 6.11 6.18 16.77 17.18
27 62.85 63.47 5.68 5.86 21.86 22.20
33 66.64 66.81 6.32 6.14 18.37 18.55
34 67.47 66.81 6.18 6.14 17.87 18.55
35 58.31 58.79 5.04 5.30 12.37 12.70
38 64.23 64.26 6.01 6.16 21.46 21.41
39 61.01 62.52 4.31 4.26 22.04 22.78
40 66.82 67.84 5.81 5.95 17.80 17.98
41 62.31 63.53 4.62 4.70 21.25 21.79
43 69.00 68.91 4.42 4.47 18.44 18.26
47 69.79 72.27 6.19 6.06 16.15 16.85
51 64.30 64.40 6.07 6.08 18.67 18.78
57 62.65 62.52 4.35 4.26 22.56 22.78
9 ·
- 63 • ·
* · * *
C) Farmakologické příklady
Příklad C.l: Inhibice metabolizmu retinoové kyseliny (Ra)
MCF-7 lidské buňky rakoviny prsu byly pěstovány jako stálé kultury podle známých postupů. Jeden den před experimentem byla ke stálé kultuře přidána RA pro stimulaci RA-metabolismu. Na začátku experimentu byly suspenze buněk inkubovány v médiu tkáňové kultury obsahujícím 3H-RA jako substrátu. Různé koncentrace testovací sloučeniny (rozpuštěné v 1% DMSO) byly přidány do inkubační směsi, a na konci inkubace byla nemetabolizovaná RA oddělena od jejích polárních metabolitů. Frakce obsahující polární
-i
H-znackovane metabolity byly shromážděny a byla zjištěna radioaktivita scintilačním počítadlem. Pro každý experiment probíhala paralelně kontrolní a slepá inkubace. Sloučeniny, které byly testovány, tj. sloučeniny číslo 1-4, 8, 10, 16-18, 24, 25, 27, 29-31, 33, 34, 35, 37, 40, 44-47, 49-51,
53, 56 a 58, měly všechny hodnotu IC5Q menší než 1 χ 10“8 M, přičemž hodnota IC50 je definována jako koncentrace potřebná pro snížení množství na 50 % kontrolního vzorku.
Příklad C.2: Test vaginální keratinizace na myších s
vyjmutými vaječníky
Myším s vyjmutými vaj ečníky byl subkutánně inj ikován
roztok sezamového oleje obsahuj ící 100 μς
estradiol undecylátu v množství 0,1 ml na 100 g tělesné
hmotnosti, a kontorlním zvířatům byl injikován sezamový olej. V první, druhý a třetí den byla pokusná zvířata ošetřena nosičem léčiva (PEG 200). Jeden den po posledním ošetření byla zvířata utracena a jejich vagíny byly podrobeny histologickému rozboru způsobem popsaným v / 'x
J.Pharmacol. Exp.Ther. 261(2),773-779 (1992). Dávka, při které 50 % testovaných myší vykazovalo úplné potlačení keratinizačního účinku indukovaného estradiol undecylátem je definována jako účinná dávka. Sloučeniny číslo 2-5, 8, 15-19, 25, 27-29, 31, 34, 42, 46 a 56 všechny měly nejnižší účinnou dávku (LAD, lowest active dose) rovnou nebo menší než 2,5 mg/kg.
Jiné sloučeniny, které byly testovány, měly LAD vyšší než 2,5 mg/kg.
D) Příklady kompozicí
Následující formulace představují typické farmaceutické kompozice vhodné pro systémové nebo lokální podávání lidským nebo zvířecím subjektů, podle předloženého vynálezu.
Účinná látka (A.I., active ingredient) znamená v těchto příkladech sloučeninu vzorce (-Iá nebo její farmaceuticky akceptovatelnou kyselou adiční sůl.
Příklad D.l: Ústní roztok g metyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxy-bemzoátu byly rozpuštěny ve 4 1 vařící přečištěné vodě. Ve 3 1 tohoto roztoku bylo rozpuštěno nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny pak 20 g A.I. Posledně uvedený roztok byl spojen se zbytkem prvního roztoku a bylo přidáno 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sodného sacharinu bylo rozpuštěno v 0,5 1 vody a bylo přidáno 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Posledně uvedený roztok byl spojen s prvním, byla přidána voda do
objemu20 1 a byl získán ústní roztok obshující 5 mg A.I. na
obsah jedné lžičky (5 ml) vhodných nádob. Výsledný roztok byl plněn do
Příklad D.2: Ústní kapky
500 g A.I. bylo rozpuštěno v 0,5 1 kyseliny
2-hydroxypropionové a 1,5 1 polyetylenglykolu při 60-80 °C.
Po ochlazení na 30-40 °C bylo přidáno 35 1 polyetylenglykolu a směs byla dobře míchána. Potom byl přidán roztok 1750 g sodného sacharinu ve 2,5 1 přečištěné vody a za míchání bylo přidáno 2,5 1 kokosového aroma a polyetylén do 50 1, a byl získán roztok ústních kapek obsahující 10 mg/ml A.I. Výsledný roztok byl plněn do vhodných nádob.
Příklad D.3: Tobolky g A.I., 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého bylo intenzivně mícháno. Výsledná směs byla následně naplněna do 1000 vhodně tvrzených želatinových tobolek, obsahujících každá 20 mg A.I.
Příklad D.4: Injekční roztok
0,5 mg bezvodé glukózy a 0,332 koncentrované kyseliny chlorovodíkové bylo smícháno s 0,8 ml vody pro injekce. Byl přidáván hydroxid sodný až do dosažení pH 3,2+0,1 a byla přidána voda do 1 ml. Rotztok byl sterilizován a naplněn do sterilních nádob.
Příklad D.5: Povlečené tablety « · ř · » · • · » • ·
Příprava jádra tablety
Směs 100 g A.I., 570mg laktózy a 200 g škrobu bylo dobře mícháno a poté zvlhčeno roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidonu (Kollidon-K 90R) v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs byla proseta, vysušena a znovu proseta. Poté bylo přidáno 100 g mikrokrystalické p
celulózy (Avicel ) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje p
(Sterotex ) . Vse bylo dobře promícháno a slisováno do tablet, a bylo získáno 10 000 tablet, obsahujících každá 10 mg účinné látky.
Povlékání
K roztoku 10 g metylcelulózy (Methocel 60 HGR) v 75 ml denaturovaného etanolu byl přidán roztok 5 g etylcelulózy (Ethocel 22 cpsR) ve 150 ml dichlormetanu. Poté bylo přidáno 75 ml dichlormetanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyetylenglykolu bylo roztaveno a rozpuštěno v 75 ml dichlormetanu. Posledně uvedený roztok byl přidán k prvnímu a poté bylo přidáno 2,5 g oktadekanátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barvy (Opasray K-l-2109R), a vše bylo homogenizováno. Jádra tablet byla povlečena takto získanou směsí v povlékacím aparátu.
Příklad D.6: 2% krém % stearylalkoholu, 2 mg cetylalkoholu, 20 mg sorbitan monostearátu a 10 mg izopropyl myristátu bylo zavedeno do dvouplášťové nádoby a zahříváno až do úplného roztavení směsi. Tato směs byla přidána do zvlášť, připravené směsi přečištěné vody, 200 mg propylenglykolu a 15 mg polysorbátu 60, při teplotě 70 až 75 °C za použití homogenizéru pro kapaliny. Výsledná emulze byla ponechána zchladnout pod 25 °C za stálého míchání. Roztok 20 mg A.I., • · • ·
- 67 1 mg polysorbátu 80 a přečištěné vody a roztok 2 mg bezvodého siřičitanu sodného v přečištěné vodě pak byly přidány do emulze za stálého míchání. Krém, obsahující 1 g A.I., byl homogenizován a plněn do vhodných tub.
Příklad D.7: 2% gel pro zevní použití
Do roztoku 200 mg hydroxypropyl b-cyklodextrinu v přečištěné vodě bylo za míchání přidáno 20 mg A.l. Kyselina chlorovodíková byla přidávána až do úplného rozpuštění a pak byl přidáván hydroxid sodný až do pH 6,0. Roztok byl za míchání přidán do disperze 10 mg karagenanu PJ v 50 ml propylenglykolu.Za pomalého míchání byla směs zahřáta na 50 oC a ponechána zchladnout na asi 35 °C, načež bylo přidáno 50 mg etylalkohlu 95% {v/v}. Do 1 g byla přidána přečištěná voda a směs byla mícháním zhomogenizována.
Příklad D.8: 2% krém pro zevní použití
K roztoku 200 mg hydroxypropyl b-cyklodextrinu v přečištěné vodě bylo za míchání přidáno 20 mg A.l. Kyselina chlorovodíková byla přidávána až do úplného rozpuštění a poté byl přidáván hydroxid sodný až do pH 6,0. a míchání bylo přidáno 50 mg glycerolu a 35 mg polysorbátu 60 a směs byla zahřáta na 70 °C. Výsledná směs byla přidána ke. směsi 100 mg minerálního oleje, 20 mg stearylalkoholu, 20 mg cetylalkoholu, 20 mg glycerol monostearátu a 15 mg sorbátu 60 za pomalého míchání při teplotě 70 °C. Po ochlazení pod 25 °C byl přidán zbytek přečištěné vody do 1 g a směs byla mícháním zhomogenizována.
Příklad D.9: 2% liposomový přípravek
Směs 2 g jemné A.I., 20 g fosfatidu cholinu, 5 g cholesterolu a 10 g etylalkoholu byla míchána a zahřívána na 55-60 °C až do úplného rozpuštěni a byla přidána k roztoku 0,2 mg metylparabenu, 0,02 g propylparabenu, 0,15 g edetátu sodného a 0,3 g chloridu sodného v přečištěné vodě bylo homogrnizováno. Do 100 g bylo přidáno 0,15 g hydroxypropylmetylcelulózy v přečištěné vodě a míchání pokračovalo až do úplného zbotnání.
· • · » · · v · · · ·

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY její N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo její stereochemicky izomerní forma, kde:
    R1 představuje vodík, hydroxyskupina, alkyl nebo aryl;
    π
    R představuje vodík; ci_i2 alkyl; C3_7 cykloalkyl; C2_g alkenyl; aryl; pyrolydinyl volitelně substituovaný C2_4 alkylem nebo C4_4 alkyloxykarbonylem; nebo C1_^2 alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny C3_7 cykloalkyl, hydroxyskupina, C4_4 alkyloxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, mono a di(C4_4 alkyl)aminoskupina, mono a di(aryl)aminoskupina, arylC1_4 alkylaminoskupina, (cl-4 alkyl) (arylC-^ alkyl)aminoskupina, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl volitelně substituovaný cl-4 alkylem, morfolinyl, perhydro-azepinyl, karboxyl, cl-4 alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, mono a di(C4_4 alkyl)aminokarbonyl, aryl, aryloxy a arylthio;
    R3 představuje vodík, cl-6 alkyl, aryl nebo
    C3_g alkyl substituovaný aryiem;
    Het představuje nenasycený heterocykl vybraný ze skupiny imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl a pyridinyl;
    přičemž každý z uvedených nenasycených heterocyklu může volitelně být substituován aminoskupinou, merkaptoskupinou, ·
    • · »· ·· • · · · ·
    Β * »· · ·
    Cy_g alkylem, C4_g alkylthioskupinou nebo arylem;
    nenasycený mono- nebo bicyklický heterocykl vybraný ze skupiny zahrnující pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, ftalazinyl, cinnolinyl, chinazolinyl a chinoxalinyl; přičemž každý z uvedených nenasycených mononebo bicyklíckých heterocyklu může volitelně být suvstituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, cl-6 alkyl, hydroxyC1_g alkyl, halogenC1_g alkyl, Cg.g alkyloxy, ci_g alkylthio, formyl, karboxyl, mono nebo di (C-j__g alkyl) amino, ci-6 alkyloxykarbonyl nebo aryl; nebo nezávisle představuje NR°, O, kde každé X nebo S(=O)2; kde Rc arylC1_6 alkyl;
    R4 a R9 každý hydroxyskupinu, halogen, aminoskupinu, ci-6 alkyl, C-j__g alkyl, C1_g alkyloxy,
    S, S(=O) aryl nebo nezávisle představuje vodík, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyC-j__g alkyl, halogenformyl, karboxyl, mono nebo ditC^.g alkyl) aminoskupinu, C-^g alkyloxykarbonyl nebo aryl;
    -R -R - představuje bivalentní radikál vzorce je vodík, ci_g alkyl,
    -CR9=CR9-CR9=CR9(b-1) ;
    -cr9=n-n=cr9-cr9=n-cr9=n-cr9=cr9-n=n-n=n-cr9=cr9-n=cr9-n=cr9-n=cr9-cr9=n-cr9=n-n=n-n=cr9-n=n-n=n-cr9=n-N=N-N=CR9(b-6);
    (b-7) ;
    (b-8);
    (b-9) ; (b-10); (b-11); (b-12); (b-13); (b-14) nebo (b-15);
    kde každý R9 nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, C1_g alkyl, hydroxyC1_g alkyl, halogenC1_g alkyl,
    CJ-g alkoxy, formyl, karboxyl, mono nebo di(C1_g alkyl)aminoskupinu, CJ_g alkyloxykarbonyl nebo aryl; a aryl představuje fenyl nebo fenyl substituovaný nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny halogen, kyanoskupina, aminoskupina, mono nebo di(CJ_g alkyl)amino, C-j__g alkyl, halogenCJ-g alkyl, hydroxyC1_g alkyl, ci_6 alkyloxy, C1_g alkoxy, formyl, karboxyl a C-j__galkylkarbonyl; nebo dva sousední atomy uhlíku na uvedeném fenylu mohou být substituovány jedním bivalentním radikálem vzorce CJ _ -^alkandiyl nebo halogenC1_12 alkandiyl.
    jedním, dvěma hydroxyskupina,
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, ν' ze
    R1 představuje vodík, C-^g alkyl nebo aryl;
    - 72 *·
    Rz představuje vodík; Cl-12 alkyl; C-j_7 cykloalkyl; C2-8 alkenyl; aryl; nebo alkyl substituovaný jedním nebo dvěma £3.7 cykloalkyl, kyanoskupina, aminoskupina, aminoskupina, pyrolidinyl, substituenty vybranými ze skupiny hydroxyskupina, cl-4 alkoxyskupina, aminoskupina, mono a diíC·^^ alkyl)mono a di(aryl)aminoskupina, arylC7_4 alkyl(C-j__4 alkyl) (arylC1_4 alkyl) aminoskupina, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, perhydro-azepinyl, karboxyl, cl-4 alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, mono a di(C-j__4 alkyl) aminokarbonyl, aryl, aryloxy a arylthio- skupina;
    představuje nenasycený mono- nebo bicyklický
    2-chinolinyl, 1 - ftalazinyl, heterocykl vybraný ze skupiny zahrnující 2-pyridinyl, 3-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl,
    1-izochinolinyl, 3 -izochinolinyl,
  3. 3-cinnolinyl, 2-chinazolinyl,
  4. 4-chinazolinyl a 2-chinoxalinyl; přičemž každý z uvedených nenasycených mono- nebo bicyklických heterocyklu může volitelně být suvstituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, ci-6 alkyl, hydroxyC1_g alkyl, halogenC-^g alkyl, alkyloxy, formyl, karboxyl, mono nebo diíC-^g alkyl) amino, C-j._g alkyloxykarbonyl nebo aryl; nebo Z N představuje radikál vzorce (a) nebo (b), kde R· a R3 každý nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, halogen, kyanoskupínu, nitroskupinu, aminoskupinu, C1_6 alkyl, hydroxyC1_g alkyl, halogenC-]__g alkyl, C^_g alkyloxyskupinu, formyl, karboxyl, mono nebo di(C1_g alkyl) aminoskupinu, C-L_g alkyloxykarbonyl nebo aryl.
    3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že
    R1 představuje vodík, hydroxyskupiny, C4_g alkyl;
    O
    R představuje vodík; C1_12 alkyl; C3_7 cykloalkyl; pyrolidinyl volitelně substituovaný C4_4 alkylem nebo C4_4 alkyloxykarbonylem; aryl nebo C1_12 alkyl substituovaný ze skupiny mono jedním nebo dvěma hydroxyskupina, substituenty vybranými C4_4 alkyloxyskupina, a di(C1_4 alkyl) aminoskupina, (C4_4 alkyl) (arylC-i__4 alkyl)aminoskupina, ^1-4 alkyloxykarbonyl, piperidinyl, piperazínyl volitelně
    C-j__4 alkylem, a aryloxy;
    R3 představuje vodík a C-^g alkyl; Het představuje imidazolyl volitelně
    C4_g alkylem; pyridinyl nebo triazolyl;
    morfolinyl, substituovaný substituovaný představuje 2-pyridinyl volitelně substituovaný hydroxyC4_g alkylem, formylem nebo C4_g alkoxykarbonylem;
    2- chinoxalinyl; 1-izochinolinyl; 2-chinolinyl;
    3- pyridazinyl volitelně substituovaný C^_g alkylem; purinyl;
    2-pyrazinyl; 1-ftalazinyl; 4-chinazolinyl volitelně substituovaný arylem; 2-pyrimidinyl; 4-pyrimidinyl volitelně substituovaný C4_g alkylthioskupinou; nebo y— představuje radikál vzorce (a) nebo (b), kde
    X představuje NH, 0 nebo S;
    R4 a r5 každý nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu,
    Cj__g alkyl, nebo aryl;
    -R-R- představuje bivalentni radikal vzorce (b-1), • ·
    - 74 (b-2) nebo (b-10), kde každý Ry nezávisle představuje vodík, Ci_6 alkyl, hydroxyskupinu, halogen, aminoskupinu, halogenC1_g alkyl nebo C^_g alkoxyskupinu.
    >· ···· .
    vyznačuj ící
    Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, se tím, že Het je 1-imidazolyl volitelně substituovaný ci_g akylem nebo arylem; 2-imidazolyl volitelně substituovaný C4_g alkylem; 5-imidazolyl volitelně substituovaný cl-6 alkylem; 1,3,4-triazol-1-yl a 1,2,4-triazol-l-yl.
  5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že představuje radikál radikál vzorce (b), zejména takový, kde
    X představuje 0 nebo S; a
    R -R - představuje bivalentní radikál vzorce (b-1) .
  6. 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že R představuje ci_i2 alkyl; C3-7 cykloalkyl; aryl nebo ^1-22 alkyl substituovaný mono nebo di(C-L_4 alkyl) aminoskupinou, C1_4 alkoxykarbonylem nebo aryloxyskupinou.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina je
    N-[4-[2-etyl-l-(1H-imidazol-1-yl)butyl]fenyl] - 2-benzothiazolamin
    N-[4-[2-etyl-l-(ltf-1,2,4-triazol-1-yl)butyl]fenyl] -2-benzoxazolamin ·· · ··
    Ν-[4-[2-etyl-1-(1Η-1,2,4-triazol-l-yl)butyl)fenyl] -2-benzothiazolamin
    N-[4-[2-dimetylamino-1-(1H-imidazol-1-yl)propyl]fenyl] -2 -benzothiazolamin
    N-[4-[2-dimetylamino-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolamin
    N-[4-[2-etyl-l-(1H- imidazol-1-yl)butyl ] fenyl]- 2 -benzoxazolamin
    N-[4-[2-etyl-l-{lH-imidazol-l-yl)butyl]fenyl]-6-metoxy-2-benzothiazolamin
    N-[4-[2-dimetylamino-1-(1H-imidazol-1-yl)- 2-metylpropyl] fenyl]-2-benzothiazolamin
    N-[4 -[2-dimetylamino-2-metyl-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) propyl]fenyl]- 2-benzothiazolamin
    N-[4 -[cyklohexyl(1H- imidazol-1-yl)metyl] fenyl ] -2 -benzothiazolamin
    N- [4-[cyklohexyl(1H-1,2,4-triazol-1-yl)metyl] fenyl] -2-benzothiazolamin, jejich H-oxidy, stereochemícky izomerní formy a farmaceuticky akceptovatelné adiční soli.
  8. 8. Kompozice obsahující farmaceuticky akceptovatelná nosič a, jako účinnou složku, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7.
  9. 9. Způsob přípravy kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že se farmaceuticky akceptovatelný nosič důkladně smísí s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7.
  10. 10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 pro použití jako léčivo.
  11. 11. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provádí
    a) reakcí meziproduktu vzorce (II) nároku 1, a W1 je vhodná ztracená skupina, s Het-H (III) nebo jeho deriváty, kde Het je definován stejně jako v nároku 1, v inertním rozpouštědle v přítomnosti vhodné zásady, a volitelně v přítomnosti trifenylfospinu a dietylazodikarboxylátu nebo jejich derivátů;
    b) N-alkylací meziproduktu vzorce
    RI
    C-Het i
    (IV) (IV) kde Rx až R a Het jsou definovány stejně jako v nároku 1, s meziproduktem vzorcem (V) kde
    A — je definováno stejně jako v nároku 1 a W2 je vhodná ztracená skupina, v inertním rozpouštědle;
    c) reakcí meziproduktu vzorce (VI) s R3 R2
    H2N-C-N-Z Vc-Het (VI) \-/ Ri kde R1 až R3 a Het jsou definovány stejně jako v nároku 1, s meziproduktem vzorce (VII) nebo s jeho derivátem,
    O
    W3 —CH-C-R4 (VII)
    R’ kde R4 a R5 jsou definovány stejně jako v nároku 1 a kde W3 je vhodná ztracená skupina, v inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti kyseliny; čívž vzniká sloučenina vzorce (I-a-1) ;
    RV r3
    I
    C-Het (I-a-l)
    d) reakcí meziproduktu vzorce (VIII(
    S=C=N < r
    RC—Het (VIII) kde R1, R2 a Het jsou definovány stejně jako v nároku 1, s meziproduktem vzorce (IX-1)
    SH (IX-1)
    NH2 kde -R6-R7- je definováno stejně jako v nároku 1, v inertním rozpouštědle, čímž vzniká sloučenina vzorce (I-b-1);
    Rx
    -C-Het (I-b-D i
    e) reakcí meziproduktu vzorce (VIII) /=\ R2
    S = C=N-k Vc-Het (VIII) \-/ Ri kde R1, R2 a Het jsou definovány stejně jako v nároku 1, s meziproduktem vzorce (IX-2)
    NH,
    NC-CH-R5 (IX-2) kde r5 je definován stejně jako v nároku 1, v inertním rozpouštědle, čímž vzniká meziprodukt vzorce (I-a-2);
    f) reakcí meziproduktu vzorce (X)
    CMaIkyl-S\ /==\ zC=N-Z >-C-Het (X)
    CMalkyl—S '-' p1 kde R1, R2 a Het jsou definovány stejně jako v nároku 1, s meziproduktem vzorce (IX-1) v inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné zásady, čímž vzniká sloučenina vzorce • · · ·· • · « ···· · · · · * · · · · * · · · · • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ··»· · ·· ···· ·· ·· (I-b-1);
    g) reakcí meziproduktu odpovídajícího sloučenině vzorce (I), kde R a R spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří karbonylovou skupinu, s Het-H (III) nebo jeho deriváty, přičmž Het je definován stejně jako v nároku t 1, v přítomnosti vhodného činidla v inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti chlorotrietylsilanu, za vzniku • sloučeniny vzorce (I) kde R1 je hydroxyskupina;
    h) reakci meziproduktu odpovídajícího sloučenině vzorce (I), kde R je L-C^_12 alkyl, kde L je vhodná ztracená skupina, s C4_4 alkylO~M+, kde M+ je vhodný kovový iont, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny vzorce (I), kde R2 je C4_4 alkyloxyC1_12 alkyl;
    i) redukcí meziproduktu odpovídajícího sloučenině vzorce (I), kde R je připojen k atomu uhlíku nesoucímu substituent R dvojnou vazbou, pomocí vhodného redukčního činidla, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny vzorce (I) , kde
    R je volitelné substituovaný C1_12alkylem;
    a je-li požadováno, vzájemnou konverzí sloučenin vzorce (I) následnými známými transformacemi a dále, je-li požadováno, konverzí sloučenin vzorce (I) na terapeuticky i aktivní netoxické kyselé adiční soli zpracováním s kyselinou, nebo na terapeuticky aktivní netoxické zásadité 1 adiční soli zpracováním zásadou, nebo naopak, konverzí kyselí adiční soli na volnou zásadu zpracováním alkálií nebo konverzí zásadité adiční sloi na volnou kyselinu zpracováním kyselinou; a také, je-li požadováno, přípravou jejich stereochemicky izomerních forem nebo N-oxidových forem.
CZ0423198A 1996-06-27 1997-06-19 N-[4-(heteroarylmetyl)fenyl]-heteroarylaminy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití jako léciva CZ297769B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201781 1996-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ423198A3 true CZ423198A3 (cs) 1999-05-12
CZ297769B6 CZ297769B6 (cs) 2007-03-28

Family

ID=8224119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0423198A CZ297769B6 (cs) 1996-06-27 1997-06-19 N-[4-(heteroarylmetyl)fenyl]-heteroarylaminy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití jako léciva

Country Status (33)

Country Link
US (5) US6124330A (cs)
EP (1) EP0907650B1 (cs)
JP (1) JP3404749B2 (cs)
KR (1) KR100365312B1 (cs)
CN (1) CN1102593C (cs)
AR (1) AR007626A1 (cs)
AT (1) ATE229019T1 (cs)
AU (1) AU711575B2 (cs)
BG (1) BG63545B1 (cs)
BR (1) BR9710002A (cs)
CA (1) CA2258165C (cs)
CZ (1) CZ297769B6 (cs)
DE (1) DE69717627T2 (cs)
DK (1) DK0907650T3 (cs)
EE (1) EE03688B1 (cs)
ES (1) ES2188957T3 (cs)
HK (1) HK1018458A1 (cs)
HU (1) HU223093B1 (cs)
ID (1) ID17275A (cs)
IL (1) IL127740A (cs)
MY (1) MY116917A (cs)
NO (1) NO312102B1 (cs)
NZ (1) NZ333382A (cs)
PL (1) PL201704B1 (cs)
PT (1) PT907650E (cs)
RU (1) RU2190611C2 (cs)
SI (1) SI0907650T1 (cs)
SK (1) SK282769B6 (cs)
TR (1) TR199802709T2 (cs)
TW (1) TW490464B (cs)
UA (1) UA53649C2 (cs)
WO (1) WO1997049704A1 (cs)
ZA (1) ZA975698B (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1102593C (zh) * 1996-06-27 2003-03-05 詹森药业有限公司 N－[4－(杂芳基甲基)苯基]－杂芳基胺类化合物
CA2312720A1 (en) 1997-12-11 1999-06-17 Janssen-Cilag S.A. Retinoic acid mimetic anilides
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
DE19951701A1 (de) 1999-10-27 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von 2-Imidazolyl-substituierten Carbinolen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten
AU2003223672A1 (en) * 2002-04-17 2003-11-03 Tyco Healthcare Group Lp Method and apparatus for anastomosis including an expandable anchor
AU2003284981B2 (en) 2002-10-30 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
WO2004096130A2 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US7618975B2 (en) * 2003-07-03 2009-11-17 Myriad Pharmaceuticals, Inc. 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
DE10337942A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
MX2007003094A (es) * 2004-09-24 2007-06-07 Allergan Inc 4-(metilo ciclico condensado)-imidazol-2-tionas como agonistas alfa2 adrenergicos.
JP2008514601A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アラーガン、インコーポレイテッド 特異的α２アドレナリン作動剤としての４−（フェニルメチルおよび置換フェニルメチル）−イミダゾール−２−チオン
BRPI0516025A (pt) 2004-09-24 2008-08-19 Allergan Sales Inc 4-(heteroaril-metil e heteroaril-metil substituìda)-imidazol-2-tionas que atuam como agonistas alfa2 adrenérgicos
KR101202066B1 (ko) * 2004-09-28 2012-11-15 알러간, 인코포레이티드 특이적인 또는 선택적인 알파2 아드레날린성아고니스트로서 작용하는 비치환된 및 치환된4-벤질-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온 및 이를 사용하는방법
US8258145B2 (en) * 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
EP1981343B8 (en) 2006-01-17 2015-06-24 Stiefel Laboratories, Inc. Treatment of inflammatory disorders with triazole compounds
BRPI0718310A2 (pt) 2006-10-17 2013-11-19 Stiefel Laboratories Metabólitos de talarozol
ATE501140T1 (de) * 2007-10-18 2011-03-15 Dompe Spa (r)-4-(heteroaryl)phenylethylderivate und pharmazeutische zusammensetzungen damit
GB0811091D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 Cancer Rec Tech Ltd CYP26 Inhibitors
JP6088425B2 (ja) 2010-06-01 2017-03-01 アンジオン バイオメディカ コーポレーション チトクロームｐ４５０阻害剤およびその使用
US10414760B2 (en) 2016-11-29 2019-09-17 Angion Biomedica Corp. Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof
KR101108577B1 (ko) * 2010-07-28 2012-01-30 국제엘렉트릭코리아 주식회사 테이프 히터
PL2730564T3 (pl) 2010-11-19 2018-09-28 Ligand Pharmaceuticals Inc. Heterocykliczne aminy i ich zastosowania
US9248120B2 (en) 2011-08-23 2016-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Reversing intestinal inflammation by inhibiting retinoic acid metabolism
HUE055262T2 (hu) 2014-08-11 2021-11-29 Angion Biomedica Corp Citokróm P450 inhibitorok és ezek alkalmazásai
AU2015374231B2 (en) 2014-12-31 2020-07-23 Angion Biomedica Corp. Methods and agents for treating disease
US10807983B2 (en) 2015-03-16 2020-10-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
CN106588779A (zh) * 2016-12-15 2017-04-26 青岛辰达生物科技有限公司 一种合成盐酸右美托咪定中间体的方法
CN106632051A (zh) * 2016-12-15 2017-05-10 青岛辰达生物科技有限公司 一种盐酸右美托咪定中间体的合成方法
CN106588780A (zh) * 2016-12-15 2017-04-26 青岛辰达生物科技有限公司 一种盐酸右美托咪定中间体的制备工艺
KR20210055340A (ko) 2019-11-07 2021-05-17 정화종 화물 커버
CN115462347B (zh) * 2021-08-13 2024-07-16 广州市妇女儿童医疗中心 视黄酸代谢通路在先天性巨结肠疾病中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ221729A (en) * 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
CA2002859C (en) * 1988-11-29 1998-12-29 Jean P. F. Van Wauwe Method of treating epithelial disorders
KR970002876B1 (ko) 1990-04-25 1997-03-12 닛산가가꾸고오교 가부시끼가이샤 피리다지논 유도체
TW321649B (cs) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
US5582832A (en) * 1995-06-06 1996-12-10 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Compositions for topical application to skin
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
US5731342A (en) * 1996-02-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
CN1102593C (zh) * 1996-06-27 2003-03-05 詹森药业有限公司 N－[4－(杂芳基甲基)苯基]－杂芳基胺类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000503670A (ja) 2000-03-28
ES2188957T3 (es) 2003-07-01
TW490464B (en) 2002-06-11
UA53649C2 (uk) 2003-02-17
AU3435697A (en) 1998-01-14
SI0907650T1 (en) 2003-06-30
MY116917A (en) 2004-04-30
EP0907650B1 (en) 2002-12-04
US20030176419A1 (en) 2003-09-18
ATE229019T1 (de) 2002-12-15
KR100365312B1 (ko) 2003-03-06
BG63545B1 (bg) 2002-04-30
HU223093B1 (hu) 2004-03-29
SK178198A3 (en) 2000-05-16
BR9710002A (pt) 1999-08-10
EE03688B1 (et) 2002-04-15
CN1102593C (zh) 2003-03-05
JP3404749B2 (ja) 2003-05-12
US6486187B1 (en) 2002-11-26
DK0907650T3 (da) 2003-03-10
CN1223654A (zh) 1999-07-21
CA2258165A1 (en) 1997-12-31
PL201704B1 (pl) 2009-04-30
IL127740A (en) 2001-09-13
PT907650E (pt) 2003-04-30
NO986017D0 (no) 1998-12-21
BG103013A (en) 1999-09-30
HUP9902138A3 (en) 2001-10-29
CA2258165C (en) 2009-03-03
TR199802709T2 (xx) 1999-02-22
SK282769B6 (sk) 2002-12-03
AU711575B2 (en) 1999-10-14
RU2190611C2 (ru) 2002-10-10
EE9800437A (et) 1999-06-15
WO1997049704A1 (en) 1997-12-31
HK1018458A1 (en) 1999-12-24
AR007626A1 (es) 1999-11-10
NO312102B1 (no) 2002-03-18
PL330816A1 (en) 1999-06-07
ID17275A (id) 1997-12-18
ZA975698B (en) 1999-01-20
US7378433B2 (en) 2008-05-27
US20070088062A1 (en) 2007-04-19
EP0907650A1 (en) 1999-04-14
US6833375B2 (en) 2004-12-21
KR20000016196A (ko) 2000-03-25
NO986017L (no) 1999-02-19
US6124330A (en) 2000-09-26
IL127740A0 (en) 1999-10-28
DE69717627D1 (de) 2003-01-16
US20050113378A1 (en) 2005-05-26
HUP9902138A2 (hu) 1999-10-28
CZ297769B6 (cs) 2007-03-28
DE69717627T2 (de) 2003-09-18
US7205312B2 (en) 2007-04-17
NZ333382A (en) 2000-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ423198A3 (cs) N-[4-(Heteroarylmetyl)-fenyl]-heteroarylaminy
EP1037880B1 (en) Retinoic acid mimetic anilides
PL194085B1 (pl) Nowy zwiazek przeciwgrzybiczy, rozpuszczalny w wodzie azol, jego zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
CZ20002156A3 (cs) Mimetické anilidy kyseliny retinoové

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170619