KR101202066B1 - 특이적인 또는 선택적인 알파2 아드레날린성아고니스트로서 작용하는 비치환된 및 치환된4-벤질-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온 및 이를 사용하는방법 - Google Patents

특이적인 또는 선택적인 알파2 아드레날린성아고니스트로서 작용하는 비치환된 및 치환된4-벤질-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온 및 이를 사용하는방법 Download PDF

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켄 차우
퐁 엑스. 구엔
다니엘 더블유. 길
존 이. 도넬로
마이클 이. 가스트
래리 에이. 휠러
존 알. 카피엘로
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    • C07D233/84—Sulfur atoms

Abstract

각각의 변수가 상세한 설명에 정의된 의미를 가지는 화학식 1의 화합물은 알파2 아드레날린성 수용체를 활성화시키는 데 사용된다. 화학식 1의 화합물은 약제학적 조성물에 함유되며, 사람을 포함하는 포유류에서 알파 2 아드레날린성 수용체의 아고니스트에 의한 처치에 반응하는 질병을 처치하거나 질환을 완화시키는 의약품으로서 사용된다.
화학식 1

Description

특이적인 또는 선택적인 알파2 아드레날린성 아고니스트로서 작용하는 비치환된 및 치환된 4-벤질-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온 및 이를 사용하는 방법{UNSUBSTITUTED AND SUBSTITUTED 4-BENZYL-1,3-DIHYDRO-IMIDAZOLE-2-THIONES ACTING AS SPECIFIC OR SELECTIVE ALPHA2 ADRENERGIC AGONISTS AND METHODS FOR USING THE SAME}
본 발명은 포유류에서 알파 2 아드레날린성 수용체 아고니스트로서 비치환된 및 치환된 4-벤질-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온을 사용하는 방법 및 동일한 일반식의 특정한 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비치환된 및 치환된 4-벤질-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온 구조를 가지는 하나 이상의 조성물을 포함하는 포유류에서 알파 2 아드레날린성 수용체를 조절하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 더욱 특별하게는 이러한 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하여 만성 통증, 이질통(allodynia), 근육 경련(muscle spasticity), 설사, 신경병증성 통증(neuropathic pain), 내장통 및 다른 질환이나 질병을 경감시키는 데 관한 것이다.
사람 아드레날린성 수용체는 두가지 광범위한 부류, 즉 알파 및 베타 아드레날린성 수용체로 분류되는, 내재성(integral) 막 단백질이다. 두 유형 모두 카테 콜아민, 노르에피네프린 및 에피네프린과 결합시 말초 교감 신경계의 작용을 매개한다.
노르에피네프린은 아드레날린성 신경 말단에 의해 생성되는 반면에, 에피네프린은 부신 수질에 의해 생성된다. 이들 화합물에 대한 아드레날린성 수용체의 결합 친화도는 분류하는 하나의 기준이 된다: 알파 수용체는 에피네프린보다는 더 강하게, 합성 화합물 이소프로테레놀보다는 훨씬 더 강하게 노르에피네프린과 결합하는 경향이 있다. 이들 호르몬의 우선적인 결합 친화도는 베타 수용체에 대해서는 역전된다. 많은 조직에서, 알파 수용체 활성화에 의해 유도되는, 평활근 수축과 같은 기능성 반응은 베타 수용체 결합에 의해 유도되는 반응과는 반대이다.
따라서, 알파 수용체와 베타 수용체 간의 기능적인 구별은 다양한 동물 및 조직원으로부터의 이들 수용체의 약리학적 특징에 의해 더욱 확연해지고 세밀히 구별된다. 결과적으로, 알파 및 베타 아드레날린성 수용체는 α1 , α2 , β1, 및 β2 서브 타입으로 더욱 세분된다. α1 및 α2 수용체 사이의 기능적인 차이가 인식되어 왔으며, 이들 두 서브 타입 사이에서 선택적 결합을 보이는 화합물들이 개시되어 있다. 즉, WO 92/00073에는, α1 서브 타입의 아드레날린성 수용체에 선택적으로 결합하기 위한 테라조신의 R(+) 에난티오머의 선택능이 보고되어 있다. 이러한 화합물의 α1 /α2 선택성은 상당한 것으로 개시되었는데, 그 이유는 α2 수용체의 아고니스트 자극이 에피네프린 및 노르에피네프린의 분비를 억제하는 반면에, α2 수용체의 길항작용이 이들 호르몬의 분비를 증가시킨다고 되어 있기 때문이다. 따라서, 페녹시벤즈아민 및 펜톨아민과 같은 비-선택성 알파-아드레날린성 차단제의 사용은, 이들의 α2 아드레날린성 수용체 매개 유도로 증가되는 혈장 카테콜아민 농도와 부대적인 생리학적 후유증(증가된 심박동수 및 평활근 수축)에 의해 제한 받는다고 한다.
더욱 일반적인 α-아드레날린성 수용체의 배경기술에 대하여, α1 /α2 소분류의 기초, 분자생물학, 신호 전달, 아고니스트 구조-활성 상관관계, 수용체 기능, 및 α-아드레날린성 수용체 친화도를 나타내는 화합물의 치료학적 적용이 설명되어 있는 Robert R. Ruffolo, Jr., α-Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991)에 주목한다.
동물 조직으로부터 알파 수용체 서브타입의 클로닝, 서열화 및 발현은 α1 아드레날린성 수용체를 α1A, α1B 및 α1D로 소분류하게 하였다. 유사하게, α2 아드레날린성 수용체도 α2A, α2B 및 α2C로 분류되었다. 각각의 α2 수용체 서브타입은 고유한 약리학적 및 조직 특이성을 나타내는 것으로 보인다. 하나 이상의 이러한 서브타입들에 대해 일정 정도의 특이성을 가지는 화합물들이 소정 징후에 대하여 α2 수용체 판-아고니스트(약물 크로니딘과 같은) 또는 판-길항제보다 더욱 특이적인 치료학적 제제일 수 있다.
녹내장, 고혈압, 성기능장애, 및 우울증과 같은 다른 징후들의 처치에서, 알파 2 아드레날린성 수용체 아고니스트 활성을 가지는 특정 화합물들은 공지의 진통제들이다. 그러나, 이러한 활성을 가지는 화합물들 대부분이 알파2 아드레날린성 수용체에 의해서 조절되는 장애를 처치할 때 원하는 활성 및 특이성을 제공하지 않는다. 예를 들어, 통증 처치에 효과적인 것으로 알려진 많은 화합물들이 전신적으로 효과적인 투여량에서 종종 저혈압 및 진정(sedation)을 야기하는 것과 같은 바람직하지 않은 부작용을 가지는 것으로 알려져 있다. 이러한 바람직하지 못한 부작용을 야기하지 않으면서 통증 구제를 제공하는 새로운 약물이 필요하다. 또한, 통증 구제 활성, 특히, 만성 신경병증성 통증 및 내장통과 같은 만성 통증에 대한 구제 활성을 나타내는 제제가 필요하다.
미국특허 4,798,843호에는 도파민 (페닐)-이미다졸-2-티온 및 치환된 (페닐)-이미다졸-2-티온이 기재되어 있다.
2003.12.04에 공개된 PCT 공개 WO 03/099795에는 4-(치환된 시클로알킬메틸)이미다졸-2-티온, 4-(치환된 시클로알케닐메틸)이미다졸-2-티온 및 관련 화합물들과 알파 2B 및/또는 알파2C 아드레날린성 수용체의 특이적이거나 선택적인 아고니스트로서의 이들의 용도가 기재되어 있다.
2002.05.10에 공개된 PCT 공개 WO 02/36162에는 눈의 신혈관형성을 처치하는 데 사용되는 알파 2B 또는 알파 2C 선택적인 아고니스트로서 몇몇 시클로알케닐-메틸-이미다졸, 축합된 시클릭-메틸 이미다졸 및 다음과 같은 구조의 이미다졸 티온이 개시되어 있다.
Figure 112007024002920-pct00001
1978.02.01 공개된 영국 특허 1 499 485에는 어떤 티오카바마이드 유도체가기재되어 있으며; 이들 중 몇몇은 고혈압, 우울증 또는 통증의 처치에 유용하다고 언급되었다.
2001.01.04에 공개된 PCT 공개 WO 01/00586 및 1999.06.10에 공개된 WO 99/28300에는 알파 2B 및/또는 알파 2C 아드레날린성 수용체의 아고니스트로서 작용하는 특정 이미다졸 유도체가 기재되어 있다. 미국 특허 6,313,172는 통증 처치에 사용되는 페닐메틸-티오유레아 유도체를 개시하였다.
미국 특허 6,545,182 및 6,313,172에는 심각한 심혈관 또는 진정 효과가 없이 만성 통증 및 이질통을 경감시키는 데 유용한 페닐메틸-(2-히드록시)-에틸티오유레아가 기재되어 있다. 미국 특허 6,534,542에는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬메틸 및 시클로알케닐메틸 (2-히드록시)에틸티오유레아 및 알파 2B 아드레날린성 수용체의 특이적이거나 선택적인 아고니스트로서의 이의 용도가 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 배경기술로서, 미국 특허 6,124,330 및 6,486,187의 화합물들이 있다. 이들 화합물은 레티노익-유사 활성(retinoic mimetic activity)이 있는 것으로 언급되었다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 1이 화합물을 사용하여 포유류에서 알파2 아드레날린성 수용체를 활성화시키는 방법에 관한 것이다.
Figure 112007024002920-pct00002
여기서, n은 0 내지 5의 정수이고;
R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, (CH2)mOR2, (CH2)mNR3R4, (CH2)mCN, C(O)R5, C(O)OR5, (CH2)mSO2R5, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, 1 내지 4개의 탄소 원자와 1 내지 9개의 플루오르 원자를 가지는 플루오로알킬, 1 내지 4개의 탄소원자와 1 내지 9개의 플루오르 원자를 가지는 플루오로알콕시, N3 및 NO2로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고,
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, (CH2)mOR2, (CH2)mNR3R4, (CH2)mCN, C(O)R5, C(O)OR5, (CH2)mSO2R5, 1 내지 4개의 탄소 원자와 1 내지 9개의 플루오르 원 자를 가지는 플루오로알킬, 1 내지 4개의 탄소원자와 1 내지 9개의 플루오르 원자를 가지는 플루오로알콕시, N3 및 NO2로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 선택적으로 치환되며,
m은 0, 1, 2 또는 3인 정수이고;
R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, C(O)R5, 및 아릴, 또는 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, (CH2)mOR2, (CH2)mNR3R4, (CH2)mCN, C(O)R5, C(O)OR5, (CH2)mSO2R5, 1 내지 4개의 탄소 원자와 1 내지 9개의 플루오르 원자를 가지는 플루오로알킬, 1 내지 4개의 탄소원자와 1 내지 9개의 플루오르 원자를 가지는 플루오로알콕시, N3 및 NO2로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R3및 R4는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, C(O)R5 및 벤질로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 아릴, 또는 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 및 상기 아릴 및 헤테로아릴은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, (CH2)mOR2, (CH2)mNR3R4, (CH2)mCN, C(O)R5, C(O)OR5, (CH2)mSO2R5, 1 내지 4개의 탄소 원자와 1 내지 9개의 플루오르 원 자를 가지는 플루오로알킬, 1 내지 4개의 탄소원자와 1 내지 9개의 플루오르 원자를 가지는 플루오로알콕시, N3 및 NO2로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 선택적으로 치환된다.
본 발명은 또한 다음 화학식의 신규한 화합물들을 포함한다.
Figure 112007024002920-pct00003
본 발명의 또다른 실시형태에서, 본 발명은 활성 구성성분으로서 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 상기한 신규 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은 사람을 포함하는 포유류에서 알파 2 아드레날린성 수용체의 아고니스트에 의한 처치에 반응하는 질병을 처치하거나 질환을 완화시키기 위한 의약품으로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 주로(독점적인 것은 아님) 만성 통증 및/또는 이질통의 완화에 사용된다. 본 발명의 방법에 사용되는 화합물 일부는 알파 2A 아드레날린성 수용체에 비하여 우선적으로 알파 2B 및/또는 알파 2C 아드레날린성 수용체에 특이적이거나 선택적이라는 입증할 수 있는 유리한 특성을 가지며, 일부 화합물들은 심혈관 및/또는 진정 활성이 전혀 없거나 단지 미미하다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 일반적인 설명을 화학식 1에 관한 발명의 개요 부분에서 제공하였다. 화학식 1로 나타내어진 화합물들 일부는 트랜스(E) 및 시스(Z) 이성질체로서 존재할 수 있다는 것이 해당분야의 당업에게는 쉽게 명백할 것이다. 더욱이, 본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으므로, 화합물들은 부분입체이성질체뿐아니라 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 별도의 특별한 언급이 없는 한, 본 발명의 범주는 모든 트랜스(E) 및 시스(Z) 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있으며, 화학식 1의 화합물의 이러한 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 이미다졸-2-티온 화합물은 호변이성체 변환(tautomeric transformation)을 진행할 수 있고, 하기한 호변이성체 화학식으로 나타낼 수 있다. 화학식 1의 모든 호변이성체가 본 발명의 범주에 속한다.
Figure 112007024002920-pct00004
일반적으로 그리고 화학식 1을 참조하면, 본 발명의 치료방법에 바람직하게 사용되는 화합물에서,
변수 R1은 바람직하게 할로겐이고, 훨씬 더 바람직하게는 F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH이고, 바람직하게 다리에 대하여 오르소 또는 메타 위치이고,
n은 1 또는 2가 바람직하고;
m은 1이 바람직하고;
R2는 H가 바람직하고;
R3 및 R4는 H 또는 Me가 바람직하고,
R5는 H 또는 Me가 바람직하다.
본 발명의 치료방법에 사용되는 가장 바람직한 화합물은 신규한 화합물 1 내지 5이다.
본 발명의 화합물을 얻기 위한 일반적인 방법
반응식 A-B는 4-(벤질-1,3-디히드로)-이미다졸-2-티온을 얻기 위한 일반적인 방법을 나타낸다.
반응식 A는 상업적으로 입수하거나 화학 문헌 또는 특허 문헌의 공지된 방법 또는 공지된 방법을 현업 합성 유기 화학자에게 명백하게 수정한 방법으로 제조할 수 있는 화학식 2의 알파-할로 케톤 출발 물질을 사용한다. 변수 R1 및 n은 화학식 1에서 정의된 바와 같다. 화학식 2의 화합물은 포름아미드와 반응하여 화학식 3의 이미다졸 화합물을 생성한다. 화학식 3의 이미다졸을 소디움 바이카보네이트 및 물의 존재 하에 페닐 클로로티오노포르메이트와 반응하게 한 다음, 트리에틸아민과 같은 염기로 처치하여 화학식 1의 4-(벤질-1,3-디히드로)-이미다졸-2-티온을 생성시킨다.
Figure 112007024002920-pct00005
반응식 B는 상업적으로 입수하거나 화학 문헌 또는 특허 문헌의 공지된 방법 또는 공지된 방법을 현업 합성 유기 화학자에게 명백하게 수정한 방법으로 제조할 수 있는 화학식 4의 알데하이드 출발물질을 사용한다. 화학식 4의 알데하이드는 토실 메틸이소시아나이드(TosMIC) 및 소디움 시아나이드와 반응시킨 다음 과량의 암모니아의 존재 하에 가열하여 화학식 3의 이미다졸 화합물을 생성시킨다. 화학식 3의 이미다졸을 상술한 바와 같이 페닐 클로로티오노포르메이트와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는다.
Figure 112007024002920-pct00006
반응식 C는 화학식 1의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 제공한다. 반응 식 C에서 변수들은 화학식 1에서와 동일한 방식으로 정의된다. 화학식 5의 알데하이드는 상업적으로 입수하거나 화학 문헌 또는 특허 문헌의 공지된 방법 또는 공지된 방법을 현업 합성 유기 화학자에게 명백하게 수정한 방법으로 제조할 수 있는 출발물질이다. 알데하이드 화학식 5는 4-요오도-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸의 그리냐르 시약과 반응하여 화학식 6의 트리페닐메틸 (트리틸)보호된 히드록시이미다졸 화합물을 생성한다. 트리에틸 실란(Et3SiH) 중의 트리플루오로아세트산(TFA)으로 처치하는 것과 같은 방법으로 다리의 히드록시 잔기를 탈산소화시킨 다음, 트리틸 그룹을 산성 탈보호화하여 화학식 3의 이미다졸을 생성시킨다. 화학식 3의 이미다졸을 소디움 바이카보네이트 및 물의 존재 하에 페닐 클로로티오노포르메이트와 반응하게 한 다음, 트리에틸아민과 같은 염기로 처치하여 화학식 1의 4-벤질-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온을 생성시킨다. 화학식 1의 화합물은 본 발명의 범주에 속한다.
Figure 112007024002920-pct00007
본 발명의 신규한 화합물들의 합성은 본 명세서의 실시예 부분에서 기재되어 있다.
생물학적 활성, 투여 방식
화학식 1의 이미다졸-2-티온 화합물 및 신규한 화합물 1 내지 5는 알파 2 아드레날린성 수용체의 아고니스트로서 본 발명에 따라 사용된다. 화학식 1의 화합물 일부는 알파 2A 아드레날린성 수용체보다 우선하여 알파 2B 및/또는 2C 아드레날린성 수용체에 특이적인 또는 선택적인 아고니스트로서 작용할 수 있다. 신규한 화합물 3, 4 및 5는 알파 2A 및 2C 아드레날린성 수용체보다 우선하여 알파 2B 수용체에 특이적인 아고니스트이다. 일반적으로 화학식 1의 화합물 및 본 발명의 신규한 화합물들의 특이적인 또는 선택적인 활성은 수용체 선택 및 증폭 기술(RSAT) 에세이로 입증하며, 이는 문헌 Messier et. al., 1995, Pharmacol. Toxicol. 76, pp. 308 - 311(본 명세서에 참조로 병합)에 기재되어 있으며, 또한 하기에 설명한다. 이 에세이에 대한 또다른 참조문헌은 Conklin et al. (1993) Nature 363:274-6이며, 또한 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.
RSAT 에세이는 합류 세포의 혼합 집단에서 수용체-함유 세포의 선택적인 증식의 원인이 되는 접촉 억제(contact inhibition)의 수용체-매개 손실을 측정한다. 세포수의 증가는 β-갈락토시다아제와 같은 적합한 트랜스펙션된 마커 유전자를 사용하여 평가하며, 활성은 96-웰 포맷을 사용하여 쉽게 측정할 수 있다. G 단백질, Gq를 활성화시키는 수용체가 이러한 반응을 이끌어낸다. 정상적으로 Gi에 결합하는 알파 2 수용체가, Gq/i5라 칭하는 Gi 수용체 인식 도메인을 가지는 하이브리드 Gq 단백질과 함께 발현될 때, RSAT 반응을 활성화시킨다.
NIH-3T3 세포를 15 cm 접시에 2 X 106 세포의 밀도로 플래이팅하고, 10% 소혈청으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbeco's Modified Eagle's Medium) 중에 유지한다. 1일 후에, 칼슘 포스페이트 침전에 의해서 포유류 발현 플라스미드 인코딩 p-SV-β-갈락토시다아제(5-10㎍), 수용체(1-2㎍) 및 G 단백질(1-2㎍)와 함께 세포를 코트랜스펙션(cotransfected)한다. 40㎍ 연어 정자 DNA가 또한 트랜스펙션 혼합물에 포함된다. 다음날 및 1-2일 후에 신선한 배지를 가하고, 세포를 수확하여 50개의 에세이 분액(aliquot)으로 동결한다. 세포를 녹여서, 100㎕를 96-웰 접시의 다양한 농도의 약물 100㎕에 가하였다(3세트). 72-96시간 동안 37℃에서 배양을 계속한다. 포스페이트-완충된 염수로 세척한 후 200㎕의 발색 기질(chromogenic substrate)(포스페이트 완충 염수 중의 3.5mM o-니트로페닐-β-D-갈락토피라노시드 및 0.5% 노니데트 P-40으로 구성)을 가하고 30℃에서 밤새 배양하고 420nm에서 광학 밀도를 측정하여 β-갈락토시다아제 효소 활성을 결정한다. 흡광도는 효소 활성의 척도이며, 세포 수에 의존적이고 수용체-매개 세포 증식을 반영한다. 고유 활성의 효능은 각 수용체 서브타입에 대하여 표준 완전 아고니스트의 최대 효과에 대한 약물의 최대 효과의 비로서 계산된다. 하기의 화학식을 가지는 브리모니딘(UK14304라고도 함)을 알파 2A, 알파 2B 및 알파 2C 수용체에 대한 표준 아고니스트로 사용하였다.
Figure 112007024002920-pct00008
브리모니딘
본 발명의 신규한 화합물들에 대한 RSAT 에세이의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
생물학적 데이터: 고유 활성
구조식 알파 2A 알파 2B 알파 2C

Figure 112007024002920-pct00009

화합물 1

0.74

1.11

1.18

Figure 112007024002920-pct00010

화합물 2

0.78

1.05

NA

Figure 112007024002920-pct00011

화합물 3

NA

1.3

NA

Figure 112007024002920-pct00012

화합물 4

NA

0.92

NA

Figure 112007024002920-pct00013

화합물 5

NA

0.95

NA
Figure 112007024002920-pct00014

화합물 6



NA



0.70



0.71
NA는 10 마이크로몰 이하의 농도에서 "비활성"을 나타낸다.
본 발명에 따라, 일반적으로 화학식 1의 화합물을 사용하여, 특히 신규한 화합물 1 내지 5을 사용하여, 처치할 수 있는 질환으로는 다음이 포함되나, 하기 질환의 신경퇴화성 양상에 제한되지는 않는다.:
황반병증(maculopathy)/망막 변성: 비-삼출성 노인성 황반 변성(ARMD), 삼출성 노인성 황반변성(ARMD), 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization), 당뇨병성 망막증, 중심성 장액성 맥락망막병증(central serous chorioretinopathy), 낭포성 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 근시성 망막 변성.
포도막염/망막염/맥락막염/다른 염증성 질환: 급성 다발성 판상색소 상피증(acute multifocal placoid epitheliopathy), 베체트 병, 버드샷 망막맥락막증(birdshot retinochoroidopathy), 전염병 (매독, 라임병, 결핵, 톡소플라스마증), 중간포도막염(평면부염), 다소성 맥락막염(multifocal choroiditis), 다발성 소실성 백반증후군(multiple evanescent white dot syndrome; MEWDS), 눈의 사르코이드증(ocular sarcoidosis), 후공막염(posterior scleritis), 사행성 맥락막염(serpiginous choroiditis), 망막하 섬유화 및 포도막염 증후군(subretinal fibrosis and uveitis syndrome), 보그트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-and Harada syndrome), 천공성 내측 맥락막증(Punctate Inner Choroidopathy), 급성 후측 다발성 판상색소 상피증, 급성 망막색소 상피염, 급성 황반 신경망막병증.
혈관 질환/삼출성 질환: 당뇨병성 망막증, 망막동맥폐쇄병(retinal arterial occlusive disease), 중심성 망막 정맥 폐쇄(central retinal vein occlusion), 파종성 혈관내응고증 (disseminated intravascular coagulopathy), 망막 분지 정맥 폐쇄(branch retinal vein occlusion), 고혈압성 안저변화(hypertensive fundus changes), 안허혈 증후군(ocular ischemic syndrome), 망막 동맥 미세혈관류(retinal arterial microaneurysms), 코우츠 병(Coat's disease), 중심오목부근 모세혈관확장증(parafoveal telangiectasis), 반측 망막정맥폐쇄(hemi-retinal vein occlusion), 유두정맥염(papillophlebitis), 중심성 망막 동맥 폐쇄(central retinal artery occlusion), 망막 분지 동맥 폐쇄(branch retinal artery occlusion), 경동맥 질환(CAD), 언가지모양혈관염(frosted branch angiitis), 겸상세포 망막증(sickle cell retinopathy) 및 다른 혈색소병증(hemoglobinopathie), 혈관무늬 망막증(angioid streaks), 가족성 삼출 유리체망막증(familial exudative vitreoretinopathy), 일스 병(Eales disease).
외상성/수술성 질환: 교감성안염(sympathetic ophthalmia), 포도막 망막 질환, 망막 박리, 외상, 레이저로 인한 질환, PDT, 광응고술(photocoagulation), 수술 중 저관류(hypoperfusion), 방사선 망막증(radiation retinopathy), 골수 이식 망막증.
증식성 질환: 증식성 유리체 망막증과 망막전막(epiretinal membranes).
감염성 질환: 안 히스토플라즈마증, 안 톡소카라증, 추정 안 히스토플라즈마증 증후군(presumed ocular histoplasmosis syndrome, POHS), 내안구염(endophthalmitis), 톡소플라즈마증, HIV 감염과 관련된 망막 질환, HIV 감염과 관련된 맥락막 질환, HIV 감염과 관련된 포도막 질환, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막괴사, 진균성 망막 질환, 안 매독, 안 결핵, 광범위 일측 아급성 신경망막염(diffuse unilateral subacute neuroretinitis), 구더기증(myiasis).
유전성 질환: 색소성 망막염, 망막 이영양증(retinal dystrophies)과 관련된 전신질환, 선천성 정지형 야맹증(congenital stationary night blindness), 추체 이영양증(cone dystrophies), 스타르가르트병(Stargardt's disease) 및 노란점 안저(fundus flavimaculatus), 베체트 병, 망막 색소 상피의 패턴 이영양증(pattern dystrophy of the retinal pigmented epithelium), X-염색체관련 망막층간분리(X-linked retinoschisis), 소르스비 안저 이영양증(Sorsby's fundus dystrophy), 양성 동심성 황반병증(benign concentric maculopathy), 비에티 결정 이영양증(Bietti's crystalline dystrophy), 탄성섬유 가성 황색종(pseudoxanthoma elasticum).
망막 열공/원공(retinal tears/holes): 망막 박리, 황반 원공, 거대 망막 열공.
종양: 종양과 관련된 망막 질환, 망막 색소 상피의 선천성 비후(congenital hypertrophy), 후측 포도막 흑색종(posterior uveal melanoma), 맥락막 혈관종(choroidal hemangioma), 맥락막 골종(choroidal osteoma), 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 복합 과오종(combined hamartoma of the retina and retinal pigmented epithelium), 망막아세포종, 안저의 혈관증식성 종양(vasoproliferative tumors of the ocular fundus), 망막별아교세포종(retinal astrocytoma), 안내 림프성 종양.
일반적으로, 알파 2 아고니스트는 전형적으로 스트레스 기간과 관련된 교감적으로-감작되는 질환들을 완화시킬 수 있다. 여기에는 다음의 신경학적 질환들이 포함된다; 1) 편두통 및 다른 두통의 두개내 압박, 빛 및 소음 특성과 같은 자극에 대한 민감도의 증가; 2) 과민성 장증후군 및 기능성 소화불량과 같은 다른 GI 질환의 결장 자극 특성에 대한 민감도의 증가; 3) 건선 및 다른 피부과적 질환과 관련된 소양증; 4) 근육 긴장 및 경련; 5) 섬유근육통과 같은 질환의 자발통(spontaneous pain) 특성 및 빛 터치와 같은 정상적인 무해한 자극에 대한 민감성; 6) 고혈압, 빈맥, 심허혈 및 말초혈관수축을 포함하는 다양한 심혈관 질환; 7) 비만 및 인슐린 저항을 포함하는 대사 장애; 8) 약물 및 알콜 의존증, 강박적 성격장애, 뚜렛 증후군, 주의력 결핍 증후군, 불안증 및 우울증과 같은 행동 장애; 9) 홍반성 루푸스 및 안구건조증을 포함하는 자가면역질환과 같은 면역계의 기능 이상; 10) 크론씨 병 및 위염과 같은 만성 염증 질환; 11) 땀흘림(다한증) 및 떨림; 12) 성기능장애.
알파 2B 및2C 아고니스트를 포함하는 알파 2 아고니스트는 또한 녹내장, 고안압, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환, 파킨슨병, ALS, 정신분열증, 졸중 또는 척수 손상과 같은 허혈성 신경 손상, 및 녹내장에서 나타나는 것과 같은 망막 손상, 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 망막 이영양증, 레버 시신경병증, 다른 시신경병증, 다발성 경화증과 종종 관련되는 시신경염, 망막 정맥 폐쇄, 및 광역학 요법 및 라식과 같은 수술 후의 처치에 유용하다. 또한, 암 통증, 수술후 통증, 이질통, 신경병성 통증, CRPS 또는 작열통, 내장통과 같은 만성 통증 질환이 포함된다.
알파 2A 수용체에 대한 것보다 알파 2B 수용체에 대하여 또는 알파 2C 수용체에 대하여 더 활성이 있고, 바람직하게 적어도 10배 더 활성이 있는 화합물이라면, 알파 2A 수용체에 비하여 우선적으로 알파 2B 및/또는 알파 2C 아드레날린성 수용체에 선택적인 아고니스트라고 생각할 수 있다. 상기 표로부터 본 발명의 많은 화합물들이 앞선 정의에 따른 알파 2B 및/또는 알파 2C 아드레날린성 수용체의 특이적 또는 선택적인 아고니스트이며, 알파 2A 수용체에 대해서는 아고니스트 유사 활성을 전혀 나타내지 않거나 단지 약간의 아고니스트 유사 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있다.
따라서, 이미다졸-2-티온 화합물은 알파 2B 및/또는 알파 2C를 포함하는 알파 2 아드레날린성 아고니스트에 의한 처치에 반응하는 질환 및 질병을 처치하기 위해 본 발명에 사용한다. 이러한 질환 및 질병으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 만성 통증(기원(origin)의 내장통, 염증성 통증, 연관통(referred pain) 또는 신경병증성 통증일 수 있으나, 이에 제한되지는 않음), 신경병증성 통증, 각막통증, 녹내장, 고안압, 허혈성 신경병증 및 다른 신경퇴행성 질환, 설사, 및 코막힘이 포함된다. 만성 통증은 관절염(류마티스 관절염 포함), 척추염, 통풍성 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 및 홍반성 루프스(이에 제한되지는 않음)를 포함하는 자가 면역 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환들의 결과로서 또는 부수적으로 발생한다. 내장통은 암에 의한 통증 또는 예를 들어, 화학요법 또는 방사선 요법과 같은 암 처치에 수반되는 통증을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 과활동성 배뇨(hyperactive micturition)를 포함하는 근육 경련, 이뇨, 금단 증후군, 시신경변증을 포함하는 신경퇴행성 질환, 척수 허혈 및 졸중, 기억 및 인지 결핍, 주의력 결핍 장애, 조증, 불안증, 우울증을 포함하는 정신병, 고혈압, 울혈성 심부전, 심허혈 및 코막힘, 만성 위장관 염증, 크론씨병, 위염, 과민성 장질환(IBD), 기능성 소화불량 및 궤양성 대장염을 처치하는 데 유용하다. 본 발명의 화합물을 포유류에 투여하여도 진정효과 또는 심각한 심혈관 효과(혈압 또는 심박의 변화와 같은)를 야기하지 않기 때문에, 본 발명의 알파 2B/2C 특이적인 또는 선택적인 화합물의 활성은 매우 우수하다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물은 알파 2 수용체의 다른 아고니스트들에서 보통 나타나는 진정 또는 심혈관 기능 저하와 같은 바람직하지 못한 부작용을 최소화하면서, 특히 만성 통증 모델에서, 매우 효과적인 진통제로 작용하므로 진통제로 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 신규한 화합물 1 내지 5를 포함하는 화학식 1의 화합물 은 약제학적으로 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 투여량은 정상적으로 원하는 치료학적 효과를 달성하는 데 필요한 최소의 양이다; 만성 통증의 처치에 있어서, 대략 이러한 양은 통증에 의해서 야기되는 불편감을 참을만한 수준으로 감소시키는 데 필요한 양일 것이다. 일반적으로, 이러한 투여량은 1-1000 mg/일의 범위일 것이고; 바람직하게는 10 내지 500 mg/일의 범위일 것이다. 그러나, 소정 케이스에서 투여되는 화합물의 실제 투여량은 통증의 경중, 환자의 나이 및 체중, 환자의 일반적인 건강 상태, 통증의 원인, 및 투여경로와 같은 관련 조건들을 고려하여 주치의에 의해서 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 포유류, 특히, 사람에서 통증의 처치에 유용하다. 바람직하게, 환자에 본 화합물을 정제, 액제, 캅셀제, 분말제 등의 허용가능한 임의의 형태로 경구로 투여할 수 있다. 그러나, 특히 환자가 구역질로 고생하는 경우에, 다른 경로가 바람직하거나 필요할 수 있다. 이러한 다른 경로로는, 경피, 비경구, 피하, 비강내, 초내, 근육내, 정맥내 및 직장내 송달 모드가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 소정 기간에 걸쳐 활성 화합물의 방출을 지연시키거나, 치료 과정동안 소정 시기에 방출되는 약물의 양을 조심스럽게 제어하도록 제형을 디자인할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시형태는 신규한 화합물 1 내지 5를 포함하는 화학식 1의 화합물 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 치료학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 부형제(excipient)는 캐리어 또는 희석제일 수 있으며; 보통 활성 화합물과 혼합되거나, 활성 화합물을 희석 또는 포함(enclose)할 수 있다. 캐리어는 활성 화합물의 부형제 또는 비히클로 작용하는 고체, 반-고체, 또는 액체일 수 있다. 제제는 또한 습윤제, 에멀젼화제, 방부제, 감미제, 및/또는 향미제를 포함할 수 있다. 안약 또는 주입액 형태로 사용되는 경우, 제제는 보통 제제의 삼투압에 영향을 주는 하나 이상의 염을 포함할 것이다.
만성 통증(암, 관절염 및 많은 신경병증성 손상으로 인한 통증과 같은) 및 급성 통증(조직 절단, 끼임, 찔림 또는 압좌와 같은 즉각적인 기계적 자극에 의해 생성되는 통증 등)은 대부분 상이한 신경섬유 및 신경수용체에 의해서 또는 만성 자극시 이러한 신경의 기능의 재배열 또는 변경에 의해서 매개되는 독특한 신경학적 현상이다. 급성 통증의 감각은 정상적으로 기계적, 열적, 및 화학적 자극에 대한 높은 스레스홀드(threshold)를 가지는 C 섬유라고 하는 구심성 신경 섬유에 의해서 일차적으로 매우 신속히 전달된다. 만성 통증의 매커니즘이 완전하게 밝혀지지는 않았지만, 급성 조직 손상은 통증 반응을 유발하는 데 필요한 자극의 크기를 구부적으로 감소시키는 것을 포함하는 2차 증상을 초기 자극 후 수분 또는 수시간 안에 발생시킬 수 있다. 원래의 자극 부위로부터 퍼져나온 (그보다 큰) 지역에서 전형적으로 발생하는 이러한 현상을 통각과민(hyperalgesia)이라고 한다. 2차 반응은 기계적 또는 열적 자극에 대해 크게 향상된 민감성을 야기한다.
A 구심성 섬유(A∃ 및 A* 섬유)는 C 섬유보다 더 낮은 스레스홀드에서 자극받을 수 있으며, 만성 통증의 감각과 관련된 것으로 여겨진다. 예를 들어, 정상 상태에서는, 이들 섬유의 낮은 스레스홀드 자극(빛 브러쉬 또는 간지럼과 같은)은 아프지 않다. 그러나, 신경 손상 후의 특정 상태나 대상포진으로 알려진 헤르페스 바이러스 매개된 질환에서는 빛 터치에도 또는 옷감에 스치기만 해도 매우 고통스럽다. 이러한 질환을 이질통이라고 하며, 적어도 일부분 A∃ 구심성 신경에 의해서 매개되는 것으로 여겨진다. C 섬유가 또한 만성 통증의 감각과 관련될 수 있으나, 그렇다면 시간에 따른 지속적인 뉴런의 발화가 만성 통증의 감각을 가져오는 몇가지 변화를 야기하는 것이 분명한 것으로 보인다.
"급성 통증"은 절단(cut), 압좌(cruch), 화상과 같은 손상에 의해서, 또는 고추의 활성성분인 캡사이신에 노출될 때 경험하는 것과 같은 화학적 자극에 의해서 야기되는 즉각적이고, 보통 높은 스레스홀드인, 통증을 의미한다.
"만성 통증"은 이에 제한되지는 않지만 신경병증성 통증, 내장통(크론씨병 및 과민성 장증후군(IBS)에 의해 야기되는 것을 포함) 및 연관통과 같은, 급성 통증 이외의 통증을 의미한다.
하기한 in vivo 에세이가 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 입증하기 위하여 사용될 수 있다.
진정 활성
진정을 시험하기 위하여, 6마리의 수컷 스프래그-다우리 (Sprague-Dawley) 래트에 염수 또는 DMSO 비히클 중의 3mg/kg의 시험 화합물을 복강내 주사(i.p.)한다. 약물 투여 30분 후에 다음과 같이 이동기술(locomotor skill)을 모니터링하여 진정 효과에 대해 점수를 매긴다.
스프래그-다우리 래트를 칭량하고, 1ml/kg 체중의 적합한 농도(즉, 3mg/kg의 최종 투여량에 대하여 3mg/ml) 약물 용액을 복강내로 주사한다. 전형적으로, 시험 화합물은 약 10 내지 50% DMSO 중에 조성된다. 결과는 1mg/kg 염수 또는 10 내지 50% DMSO를 주사한 대조구와 비교한다. 그리고 나서, 약물 용액 주사 30분 후에 래트 활동성을 결정한다. 래트를 어두운 밀폐된 챔버에 넣고, 5분간 디지콤 분석기(Omnitech Electronic)로 탐험 행동(exploratory behavior)을 평가한다. 기계는 래트가 X-Y 좌표의 32개 광전자 빔 배열을 건드릴 때마다 기록을 한다.
심혈관계에 대한 영향
본 화합물의 심혈관계에 대한 영향을 시험하기 위하여, 전형적으로 6마리의 사이노몰거스 원숭이에 500㎍/kg의 시험 화합물을 정맥 주사(i.v.)하거나 3mg/kg을 경구로 위관 공급한다. 약물 투여 후 30분 내지 6시간 동안 시간 간격을 두고 동물의 혈압 및 심박에 대한 본 화합물의 효과를 측정한다. 원숭이에게 사용하도록 개조된 혈압 커프를 사용하여, 약물 투여 30분 전에 측정한 기준선으로부터의 최대 변화를 기록한다.
특히 그리고 전형적으로 원숭이의 체중을 재고(약 4kg), 10 내지 50% DMSO 중에 조성된 시험 화합물 5mg/ml 용액을 적합한 부피(0.1ml/kg)로 동물 팔의 두부 정맥에 주사한다. 0.5, 1, 2, 4 및 6시간에, BP 100S 자동화 혈압계(Nippon Colin, 일본)를 사용하여 심혈관 측정을 한다.
본 시험의 결과를 보면, 본 발명의 화합물은 심혈관계에 대하여 전혀 영향을 주지 않거나 단지 최소한의 검출가능한 영향만을 줄 것으로 예상된다.
급성 통증의 완화
급성 통증에 대한 민감도를 측정하기 위한 모델은 전형적으로, 자극받은 부위를 자극으로부터 떼어내려는 프로그램된 탈출 메커니즘을 야기하는 자극과 같은, 열적 자극의 급성 적용을 포함하였다. 적합한 자극은 높은 스레스홀드 열수용체 및 통증 신호를 척수로 전달하는 C 섬유 배근 신경절 뉴런의 활성화를 포함하는 것으로 생각된다.
탈출 반응은 척수 뉴런을 통해 단독으로 발생하도록 "전송될(wired)" 수 있으며, 이는 자극받은 신경 수용체로부터의 구심성 입력을 받아서 "탈출" 신경근 반응을 야기하며, 또는 상척수성으로(supraspinally) - 즉, 뇌 레벨에서 진행될 수 있다. 침해수용성 반사(nociceptive reflex)를 측정하기 위하여 보통 사용되는 방법은 열적 자극 후의 발 뺌 또는 발 핥기 횟수를 측정하는 것을 포함한다. Dirig, D.M. et al., J. Neurosci. Methods 76:183-191(1997) 및 Hargreaves, K, et al., Pain 32:77-88(1988) 참조, 이들은 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.
이러한 후자의 모델의 변형에서, 수컷 스프래그-다우리 래트를 Hargreaves 등의 문헌에 기재된 것과 같은 구조의 상업적으로 입수가능한 열자극기에 넣어서 시험한다. 이러한 장치는 유리판을 포함하는 박스로 구성된다. 시험 동물의 뒷발 하나 또는 둘 모두의 뒷꿈치에 자극을 줄 수 있는 이동가능한 초점을 맞춘 프로젝션 벌브로 침해수용성 자극을 제공한다. 광원과 함께 타이머가 작동하고, 타이머와 빛을 끄는 광다이오드 모션 센서 어래이를 사용하여 반응 대기시간(latency)를 기록한다. 광원의 전류 조절로 자극 강도를 제어할 수 있다. 조직 손상을 방지하기 위하여 20초 후에 가열은 자동적으로 종료된다.
전형적으로 그룹당 4마리의 시험 동물의 체중을 재고(약 0.3kg), 10 내지 50% 디메틸술폭사이드(DMSO) 비히클에 조성된 1ml/kg의 시험 화합물을 복강내 주사한다. 동물에는 전형적으로 3가지 화합물의 0.1mg/kg 및 1 mg/kg 투여량을 투여한다. 시험 전 약 15분간 래트가 시험 챔버에 익숙해지도록 한다. 발 뺌 대기시간(paw withdrawal latency)는 약물 투여후 30, 60 및 120분에 측정하였다. 오른쪽 및 왼쪽 발을 1분 간격으로 시험하고, 각 발의 반응 대기시간을 평균한다. 자극 강도는 각각의 래트 뒷발에 섭씨 45-50도의 온도를 제공하면 충분하다.
이러한 시험의 결과는 본 발명의 화합물이 급성 통증의 본 생체검사에서는 진통효과를 제공하지 않는 것으로 나타날 것으로 예상된다.
만성 통증의 완화
만성 통증(특히 말초 신경병증)에 대한, Kim 및 Chung 1992, Pain 150, pp355-363에 따른 모델(Chung 모델)은 실험 동물의 한쪽에서 L5(및 선택적으로 L6) 척수 신경의 수술적 결찰을 포함한다. 수술 회복 래트는 체중이 늘고 정상 래트와 비슷한 일반적인 활동성 레벨을 나타낸다. 그러나, 이러한 래트는 발에 이상이 나타나서, 뒷발은 약간 외번(everted)되고 발가락은 서로 붙어 있다. 더욱 중요하게, 수술후 약 1주 안에 수술받은 한쪽 뒷발은, 사람에서 접촉의 약한 감각을 제공하는 것과 같이, 낮은 스레스홀드 기계적 자극의 통증에 민감하게 된 것으로 나타난다. 정상적으로는 아프지 않은 접촉에 대한 이러한 민감성을 "접촉 이질통"이라고 하며, 적어도 2 개월간 지속된다. 이러한 반응은 자극을 피하기 위하여 자극받은 뒷발을 들고, 발을 핥고, 수초 동안 발을 공중에 두고 있는 것을 포함한다. 대조구에서는 이러한 반응들을 정상적으로는 전혀 볼 수 없다.
수술전에 래트를 마취한다. 수술 부위를 면도하고 베타딘 또는 노바카인으로 준비한다. 흉추 XIII로부터 아래쪽으로 천골을 향해 절제한다. L4-S2 레벨에서 근육 조직을 척추(왼쪽)로부터 분리한다. L6 척추의 위치를 잡고 L4-L6 척수 신경을 노출하도록 작은 론저를 사용하여 횡돌기를 조심스럽게 떼어낸다. L5 및 L6 척수 신경을 분리하고, 6-0 견사로 단단히 결찰한다. 척수 신경의 결찰을 실시하지 않는 것을 제외하고는 동일한 수술을 대조구인 오른쪽에 실시한다.
완전히 지혈한 다음 상처를 봉합하였다. 소량의 항생 연고를 절개부에 바르고, 래트를 조절된 열-온도 램프가 있는 회복 플라스틱 케이지로 옮겼다. 실험 당일에, 수술후 적어도 7일에, 전형적으로 그룹당 6마리의 래트에 시험 약물을 복강내 주사(i.p.)하거나 경구로 위관 공급한다. i.p. 주사의 경우, 화합물은 d H2O로 조성하고, 식도를 통해 위장으로 천천히 들어가는 18-게이지, 3-인치 위관공급 니들을 사용하여 1ml/kg 체중의 부피를 투여한다.
뻣뻣함이 점증하는 일련의 미세한 털인 폰 프레이 털(von Frey hair)를 사용하여 약물 투여 전 및 30분 후에 접촉 이질통(tactile allodynia)을 측정한다. 래트를 철망 바닥으로 된 플라스틱 케이지에 넣고 약 30분간 익숙해 지도록 두었다. 철망을 통해 수직으로 폰 프레이 털을 약간 구부러질 정도로 충분한 힘으로 래트 뒷발의 발바닥 중간부에 대고 6-8초간 둔다. 가해진 힘은 0.41 내지 15.1 그램의 범위로 계산되었다. 발을 재빨리 빼는 경우, 양성 반응으로 간주한다. 정상적인동물은 이 범위의 자극에는 반응하지 않을 것이나, 수술적으로 결찰된 경우엔 1-2 그램 털에 반응해서 발을 뺄 것이다. 본 명세서에 참조로 병합되어 있는, Dixon, W.J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462(1980)의 방법을 사용하여 50% 발 뺌 스레스홀드를 결정한다. 후-약물 스레스홀드를 전-약물 스레스홀드와 비교하고, 15.1 그램의 정상적인 스레스홀드에 기초하여 접촉 민감도의 퍼센트 반전(percent reversal)을 계산한다.
마우스 설프로스톤 모델이 만성 통증에서의 대체 모델이며, 50% DMSO 중의 200ng 설프로스톤(프로스타글란딘 E2 수용체 아고니스트)을 5㎕ 부피로 동물에 초내 투여하여 마우스에서 이질통을 유도할 수 있다. 이러한 모델에서, 페인트 붓으로 옆구리를 쓰다듬는 데 대한 통증 반응을 설프로스톤 최종 투여 15분후에 시각하여 35분에 걸쳐 8회 점수를 매긴다. Minami et al., 57 Pain 217-223(1994), 본 명세서에 참조로 병합되어 있음. 설프로스톤 처치는 16점법에서 단독으로 12-13점을 유도해 낸다.
이러한 모델의 변형에서, 300㎍/kg 설프로스톤 또는 30㎍/kg 페닐에프린을 복강내 주사하여 이질통을 유도할 수 있다. 이와 달리, d H2O 중에 조성된 100ng N-메틸-D-아스파레이트(NMDA) 또는 30ng 페닐에프린(PE)을 예를 들어 5마이크로리터의 부피로 초내 투여하여 이질통을 유도할 수 있다.
다른 모델에서, 화합물은 dH2O 중에 조성되어, 1ml/kg 체중의 부피로 복강내 투여(IP)된다.
이러한 실험의 결과는 신규한 화합물 1 내지 5를 포함하는 화학식 1의 화합물이 이질통을 상당히 완화시키는 것으로 나타날 것으로 예상되며, 이러한 시험 및/또는 알파 2A 아드레날린성 수용체보다 우선하여 알파 2B 및/또는 알파 2C 아드레날린성 수용체를 활성화 시키는 화합물의 능력에 기초하면, 본 발명의 화합물은 심각한 부작용이 없는 진통제로서 유용할 것으로 예상된다.
실시예 A
방법 A:4-(2,6- 디클로로 -벤질)-1,3- 디히드로 - 이미다졸 -2- 티온(화합물 1)의 제조방법
Figure 112007024002920-pct00015
에탄올(40ml) 및 물(50ml) 중의 (2,6-디클로로-페닐)-아세토니트릴(중간물질 A1)(Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)(18.6g, 100mmol) 용액을 KOH(30g)로 처치하고, 혼합물을 20시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 HCl로 pH3까지 퀀칭(quenched)하였다. 생성물을 클로로포름(5 x 50ml)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 건조하였다. 생성물은 (2,6-디클로로-페닐)-아세트산, 17g(83%)이었다. 벤젠(200ml) 중의 (2,6-디클로로-페닐)-아세트산(10g, 49mmol) 용액을 옥살릴 클로라이드(32ml, 디클로로메탄 중의 2M)로 처리한 다음 디메틸 포름아미드를 몇방울 가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여 ~11.5g의 (2,6-디클로로-페닐)-아세틸 클로라이드(중간물질 A2)를 얻었다.
산 클로라이드, 중간물질 A2(6g, 26.8mmol)을 0℃에서 피펫으로 에테르 중의 디아조메탄 용액(30mmol)(표준 Aldrich 디아조메탄 키트를 사용하여 Diazald로부터 생성)에 가하였다. 35분 후에, 0℃에서 HBr(conc.)(10ml)를 가하였다. 35분간 반 응이 되도록 두었다. 에테르를 제거하고 혼합물을 소디움 바이카보네이트 용액으로 중화시켰다. 유기층을 옮기고 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켜서 1-브로모-3-(2,6-디클로로-페닐)-프로판-2-온(중간물질 A3)(~5g, 66%)을 얻었다.
1-브로모-3-(2,6-디클로로-페닐)-프로판-2-온(중간물질 A3)(~2.5g)을 포름아미드 중에서, 180℃에서 2시간 그리고 150℃에서 추가로 1시간 가열하였다. 물(50ml)을 가하고 혼합물을 클로로포름(4 x 50ml)으로 추출하였다. 용액을 염수로 세척(1 x 30ml)하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 5% NH3-MeOH:CH2Cl2를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 생성물 5-(2,6-디클로로-벤질)-1H-이미다졸(중간물질 A4), 400mg을 얻었다.
THF(6ml) 및 물 (6ml)중의 5-(2,6-디클로로-벤질)-1H-이미다졸(중간물질 A4)(0.34g, 1.5mmol)을 실온에서 10분간 NaHCO3(1.2g)으로 처리하였다. 페닐 클로로티온포르메이트(0.60ml, ~4.3mmol)를 가하고 3시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물(10ml)로 희석하고 에테르(4 x 15ml)로 추출하였다. 유기 부분를 합하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH(6ml)에 용해시키고, 18시간동안 NEt3(0.6ml)로 처리하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고 생성물을 글래스 프릿(glass frit) 상에서 50% CH2Cl2로 세척하여 백색 고체 4-(2,6-디클로로-벤질)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 1)을 ~50% 수득율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.0 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.98 (s, 2H).
실시예 B
방법 B: 4-(3-클로로-2-플루오로-벤질)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 2)의 제조방법
Figure 112007024002920-pct00016
에테르(7ml) 및 헥산(7ml) 중의 3-클로로-2-플루오로페닐아세토니트릴(중간물질 B1)(Matrix Scientific으로부터 상업적으로 입수가능)(340mg, 2.0mmol)를 0℃로 냉각하고 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL, 3.0ml, 헥산 중의 3.0 M)로 처리하였다. 몇 분 후에, 혼합물을 1M HCl로 희석하고 15분간 교반을 계속하였다. 수층을 분리하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물, (3-클로로-2-플루오로-페닐)-아세트알데하이드(중간물질 B2)를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간물질 B3의 제조는 본 명세서에 참조로 병합되어 있는 Home et al. Heterocycles, 1994, 39, 139의 방법을 따랐다. EtOH(7ml) 중의 (3-클로로-2-플루오로-페닐)-아세트알데하이드(중간물질 B2)(0.30g, 4.57mmol)를 토실메틸 이소시아나이드(TosMIC)(0.33mg, 7.18mmol) 및 NaCN(~10mg, cat.)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하고 잔류물을 MeOH 중의 ~7M NH3(35ml)에 용해하고, 재밀봉가능한 튜브로 옮겼다. 재밀봉가능한 튜브 안의 이 혼합물을 90-100℃로 12시간 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 농축하고 5% MeOH(sat.w/NH3):CH2Cl2를 사용한 SiO2 상의 크로마토그래피로 정제하여 5-(3-클로로-2-플루오로-벤질)-1H-이미다졸 0.4g(31%)을 호박색 오일로서 얻었다. 메탄올 및 테트라히드로푸란 중에서 이 화합물의 푸마르산염을 형성시켰다. 용매를 제거하고 염을 메탄올:테트라히드로푸란 중에 재용매화(re-solvated)하고 20% 에테르-헥산과 잘 섞었다. 글래스 플릿 상에 고체를 잘 수집하여 진공 하에서 건조하였다.
THF(3ml) 및 물(3ml) 중의 5-(3-클로로-2-플루오로-벤질)-1H-이미다졸 푸마르산염(중간물질 B3)(0.24mmol) 용액을 실온에서 10분간 NaHCO3(0.12g)으로 처리하였다. 페닐 클로로티오노포르메이트(0.11ml, 0.6mmol)을 가하고 3시간 동안 계속해서 교반하였다. 혼합물을 물(10ml)로 희석하고 에테르(3 x 15ml)로 추출하였다. 유기 부분을 합하여, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH(8ml) 중에 용해시키고 16시간 동안 NEt3(0.3ml)로 처리하였다. 진공 하에 용매를 제거하고 CH2Cl2을 사용하여 생성물을 글래스 프릿 상에서 세척하여, 백색 고체 4-(3-클로로-2-플루오로-벤질)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 2)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4): δ 7.38-7.34 (m, 1H), 7.16 (t, J = 3.9 Hz, IH), 7.11 (t, J = 4.8 Hz, 1H) 6.53 (s, 1H), 3.87 (s, 2H).
실시예 C
방법 C: 4-(2-플루오로-벤질)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 3)의 제조방법
Figure 112007024002920-pct00017
셀라이트(Celite, 10g)의 존재 하에 피리디늄 클로로크로메이트:PCC(5g, 23mmol)를 -10℃에서 1시간 그리고 실온에서 2시간 작용시켜서, -10℃ CH2Cl2 중의 2-플루오로펜에틸 알콜(중간물질 C1)(Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)(2.8g, 20mmol) 혼합물을 산화시켰다. 혼합물을 실리카겔로 여과하고 진공 하에 용매를 제거하여 (2-플루오로-페닐)-아세트알데하이드(중간물질 C2) 2.8g(99%)를 얻었다.
(2-플루오로-페닐)-아세트알데하이드(중간물질 C2)를 사용하여 방법 B의 적절한 단계들을 거쳐(주의:푸마르산염은 형성되지 않음), 백색 고체 4-(2-플루오로-벤질)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 3) 160mg을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.0 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.30-7.14 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 3.73 (s, 2H).
실시예 C-1
(4-플루오로-페닐)-아세트알데하이드(Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)를 사용하여 방법 C의 적절한 단계들을 거쳐서 백색 고체 4-(4-플루오로-벤질)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 4)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.9 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 3.68 (s, 2H).
실시예 C-2
2-(2,4-디클로로-페닐)-에탄올(Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)을 사용하여 방법 C로(본 명세서에 참조로 병합되어 있는 Dess et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277에 따라 PCC 산화방법 대신에 Lancaster로부터 상업적으로 입수가능한 Dress-Martin 페리오디난 시약을 사용하였다) 백색 고체 4-(2,4-디클로로-벤질)-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온(화합물 5)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.0 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.77 (s, 2H).
실시예 D
방법 D: 2'-(2- 티옥시 -2,3- 디히드로 -1H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-비페닐-4- 카보니 트릴의 제조방법
Figure 112007024002920-pct00018
CH2Cl2(35ml) 중의 2-요오도-1-트리틸-1H-이미다졸(2.5g, 5.8mmol)(Synchem으로부터 상업적으로 입수가능)을 0℃로 냉각하고, 에틸마그네슘 브로마이드(1.9ml, 에테르 중의 3.0M)로 처리하였다. 몇 분 후에, 냉각조를 제거하였다. 그리고 나서, 혼합물을 추가로 1시간동안 교반하였다. 그리고 나서, CH2Cl2(15ml) 중의 2'-포르밀-비페닐-4-카보니트릴(Oakwood로부터 상업적으로 입수가능)(중간물질 D1)(1.0g, 4.8mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 플라스크를 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O(50ml)로 퀀칭한 다음, NH4Cl(sat. aq)(50ml)로 처리하였다. 생성물을 CH2Cl2(2 x 50ml)로 추출하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 5% NH3-MeOH:CH2Cl2를 사용한 실리카겔 패드로 여과하여, 2.5g의 2'-[히드록시-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메틸]-비페닐-4-카보니트릴(중간물질 D2)를 백색 고체로 얻어서 그대로 사용하였다.
CH2Cl2(100ml) 중의 2'-[히드록시-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-메틸]-비페닐-4-카보니트릴(중간물질 D2)(2.4g, 4.6mmol)을 0℃로 냉각하고 트리에틸 실란, Et3SiH(7.4ml, 46mmol)(Aldrich로부터 상업적으로 입수가능)으로 처리한 다음 트리플루오로아세트산, TFA(10.7ml, 140mmol)을 적가하였다. 몇 분 후에, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 추가로 12시간 교반하였다. 고체 NaHCO3로 반응을 퀀칭한 다음 수성 워크업하였다. 층을 분리하고 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 5% NH3-MeOH:CH2Cl2를 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 생성물 2'-(1H-이미다졸-4-일메틸)-비페닐-4-카보니트릴(중간물질 D3), 0.74mg을 62% 수득율로 얻었다.
THF(11ml) 및 물(10ml) 중의 2'-(1H-이미다졸-4-일메틸)-비페닐-4-카보니트릴(중간물질 D3)(0.36g, 1.4mmol)을 실온에서 5분간 NaHCO3(1.2g)로 처리하였다. 페닐 클로로티오노포르메이트(0.95ml, 7.0mmol)을 가하고 16시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물(10ml)로 희석하고 에테르로 추출하였다(4 x 15ml). 유기부분을 합하여 MgSO4로 건조하고 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH(15ml)에 용해시키고 NEt3(2.0ml)로 18시간동안 처리하였다. 진공 하에 용매를 제거하고 생성물을 글래스 플릿 상에서 CH2Cl2및 펜탄으로 세척하여 2'-(2-티옥시-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-비페닐-4-카보니트릴(화합물 6)을 40% 수득율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.8 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.44-7.19 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 3.63 (s, 2H).

Claims (22)

  1. 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 5, 및 화합물 6으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 포함하는, 포유류에 투여하여 만성 통증, 내장통, 또는 신경병증성 통증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    Figure 112012044025495-pct00036
    Figure 112012044025495-pct00037
    Figure 112012044025495-pct00038
    Figure 112012044025495-pct00039
    Figure 112012044025495-pct00040
  2. 제 1 항에 있어서, 포유류에 투여하여 만성 통증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 포유류에 투여하여 신경병증성 통증(neuropathic pain)을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 포유류에 투여하여 내장통을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 경구로 투여하기 위한 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 복강내 투여하기 위한 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식으로 나타내어지는 화합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
    Figure 112012044025495-pct00041
    Figure 112012044025495-pct00042
    Figure 112012044025495-pct00043
    Figure 112012044025495-pct00044
    Figure 112012044025495-pct00045
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 약제학적 조성물.
    Figure 112012044025495-pct00046
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 약제학적 조성물.
    Figure 112012044025495-pct00047
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 약제학적 조성물.
    Figure 112012044025495-pct00048
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 하기 구조식으로 나타내어지는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 5, 및 화합물 6으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112012044025495-pct00049
    Figure 112012044025495-pct00050
    Figure 112012044025495-pct00051
    Figure 112012044025495-pct00052
    Figure 112012044025495-pct00053
  18. 제 17항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112012044025495-pct00054
  19. 제 17항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112012044025495-pct00055
  20. 제 17항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112012044025495-pct00056
  21. 삭제
  22. 제 17항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112012044025495-pct00057
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