KR101023696B1 - 신규 사이클릭 티오 유레아 유도체, 그의 제법 및 이를 함유한 미백용 조성물 - Google Patents

신규 사이클릭 티오 유레아 유도체, 그의 제법 및 이를 함유한 미백용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미백활성이 우수한 하기 사이클릭 티오 유레아 유도체, 이의 제조 방법 및 이 물질을 유효성분으로 하는 과색소 침착과 관련된 피부질환 예방·치료용 조성물과 미백용 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 종래의 미백제에 비해 멜라닌 색소의 생성을 효과적으로 억제하고 피부에 과도한 멜라닌 색소의 침착을 방지하거나 또는 이미 침착된 멜라닌 색소의 색을 엷게 하여 기미, 주근깨 등의 과색소 침착 피부질환을 개선하며 효율적인 미백제로 사용할 수 있다.
사이클릭 티오 유레아, 테트라하이드로피리미딘-2-티온, 이미다졸리딘-2-티온, 제법, 미백, 화장품, 과색소 침착, 피부질환, 조성물

Description

신규 사이클릭 티오 유레아 유도체, 그의 제법 및 이를 함유한 미백용 조성물{Novel derivatives of cyclic thio-urea, their preparation method and composition containing these compounds as an effective component for depigmentation}
본 발명은 미백활성이 우수한 신물질 사이클릭 티오 유레아 유도체, 이의 제조 방법 및 이 물질을 유효성분으로 하는 과색소 침착과 관련된 피부질환 예방·치료용 조성물과 미백용 화장료 조성물에 관한 것이다.
사람의 피부색은 멜라닌, 카로틴, 헤모글로빈의 양에 따라 결정되며, 그 중 멜라닌이 가장 결정적인 요소로 작용한다. 멜라닌 색소는 검은 색소와 단백질의 복합체 형태를 갖는 페놀계 고분자 물질로서 자외선 차단 역할을 하여, 멜라닌 색소가 부족한 사람은 햇빛에 매우 민감하여 화상을 입기 쉬우며 어린 나이에도 피부암의 발생 확률이 높다. 한편, 단파장의 자외선 및 발암물질은 피부에서 유해한 자유 라디칼을 형성하는데 멜라닌은 이러한 자유 라디칼 등을 제거하여 단백질과 유전자들을 보호해 주는 유용한 역할을 한다. 따라서 멜라닌의 양이 많다는 것은 물리적 또는 화학적 독성 물질로부터 피부를 보호할 수 있는 효과적인 대응 체계를 가지고 있다는 것을 의미한다.
멜라닌은 색소 세포 내에 존재하는 티로시나아제의 작용에 의해 티로신으로부터 복잡한 과정을 거쳐 생성된다. 이 때 생성된 멜라닌은 피부 세포에 전달되고 표피 박리와 함께 멜라닌이 상실되어 소멸되는 순환 작용을 보인다. 이러한 멜라닌 생성 과정은 자연적으로 일어나는 현상으로서, 정상 상태의 피부에서는 멜라닌의 과다 생성이 일어나지 않는다. 그러나 피부가 외부의 자극, 예를 들면 자외선, 환경오염 또는 스트레스 등에 반응하면 멜라닌이 과다 생성되어 피부 밖으로 배출되지 못하고 각질형성세포(keratinocyte)로 전달되어 피부 표피층에 축적되어 기미, 주근깨 및 노인성 흑자 등 심각한 미용상의 문제를 일으킬 뿐만 아니라, 피부노화를 촉진하며 피부암을 유발하기도 한다.
희고 고운 피부를 갖고자 하는 것은 모든 사람의 한결같은 소망이다. 멜라닌 색소의 생성을 억제할 수 있다면, 미백효과에 의해 하얀 피부를 얻을 수 있을 것이다. 뿐만 아니라, 피부에 과도한 멜라닌 색소의 침착을 방지하거나 또는 이미 침착된 멜라닌 색소의 색을 엷게하는 것에 의해 기미, 주근깨, 흑자과 같은 색소 침착으로 인한 병변을 치료하는 것이 가능하다. 이러한 대표적인 미백제로서 코직산(Kojic acid), 비타민 C, 하이드로퀴논, 알부틴 등이 알려져 있다. 그러나, 코직산은 in vitro 상의 티로시나아제의 저해 능력에 비해 in vivo 상의 멜라닌 생성 억제효과가 미비할 뿐 아니라 제형의 안정성에 문제가 있으며 최근에는 장기 사용 시 간암을 유발할 수 있다고 보고된 바 있다. 비타민 C는 매우 불안정하여 제형 내에서 상 안정성이 낮아 시간이 경과하면서 그 유효성분의 활성도가 떨어지는 문제점이 있다. 최근에는 캡슐 또는 리포좀으로 비타민 C의 제형을 안정화시키기 위한 다양한 방법이 제안되고 있으나 아직 뚜렷한 안정화 방법이 제시되지 못하고 있다. 하이드로퀴논은 미백효과가 우수하나 발암성 물질로 규정되어 그 사용이 제한적이다. 알부틴은 하이드로퀴논에 당이 붙어있는 화합물로서 화장료 등에 적용 시 피부 효소에 의해 당이 분리되면 발암물질인 하이드로퀴논이 형성되어 세포 독성을 유발한다는 문제가 있다. 미백제의 부작용 등이 발표됨에 따라 최근에는 감초, 닥나무 등 생약과 천연물을 이용한 기능성 미백제와 관련하여 다양한 연구 개발이 이루어지고 있으나 아직까지 그 효능이나 독성에 대한 검증이 충분하지 못하다. 따라서 소량으로도 효능이 우수하고 부작용이 적은 안전한 대체 미백제의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명은 종래 알려져 있는 멜라닌 생성 저해제들이 갖고 있는 문제점을 극복하고 보다 안전하면서도 우수한 미백효과를 나타내는 신규 화합물 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 과색소 침착과 관련된 피부질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 멜라닌 색소 생성 저해 효과가 있는 하기 화학식 1로 표기되는 사이클릭 티오 유레아 유도체에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112009036203647-pat00001
이때, -Ar은
Figure 112009036203647-pat00002
또는
Figure 112009036203647-pat00003
이며,
R = H, C1~C5의 저급 알킬, 메톡시 또는 클로로이고,
m = 1 또는 2이며,
n = 0~5인 정수이다.
본 발명자들은 종래 알려져 있는 멜라닌 생성 저해제들이 갖고 있는 문제점을 극복하고 보다 미백효과가 강한 물질을 찾기 위하여 다원화된 활성 분석법을 도입하여 스크리닝을 수행한 결과, 신물질 사이클릭 티오 유레아 유도체들을 유효성 분으로 함유한 화장품 조성물이 우수한 미백효과를 나타낸다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
하기 실시예의 표 7에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 사이클릭 티오 유레아 유도체들은 세포 독성이 없이 cAMP/단백키나제 A를 통한 멜라닌 생성을 억제하였으며 미백제로 사용되고 있는 코직산, 알부틴과 비교하여 수십 배 강한 멜라닌 생성 억제능을 나타내었다. 동일 치환체를 가진 m=1인 이미다졸리딘-2-티온과 m=2인 테트라하이드로피리미딘-2-티온을 비교하면 일반적으로 테트라하이드로피리미딘-2-티온의 미백효과가 더 우수하였다. Ar기가 벤젠기인 경우, 벤젠기의 치환체의 영향에 대해서는 동일한 n값에 대하여 R=H인 경우(1a)보다는 치환체가 있는 경우의 멜라닌 생성 저해능이 전반적으로 우수하였다. 알킬기의 경우에는 탄소수가 증가할수록 멜라닌 생성 억제능 또한 증가하였다(Me(1b) < Et(1c) < t-Bu(1d)). 또한, -Ar기는 벤젠인 경우보다 나프탈렌의 경우 억제능이 현격하였다. 본 실시예에서는 n=0인 경우에 한하여 치환체가 활성에 미치는 영향을 검토하였으나, n≥1인 경우에도 유사한 경향을 나타낼 것으로 예상할 수 있다. 치환체가 R=H로 동일한 경우, 테트라하이드로피리미딘-2-티온 화합물들은 n=0에서 2로 증가함에 따라 10μM의 저해도가 42에서 93, >100으로 점차 증가하였으며, EC50 값은 25.3에서 2.9, 2.1로 점차 감소하여 n이 증가할 수록 효능이 우수하였다. 따라서, 본 실시예에서 직접적으로는 그 데이터를 측정하지 않은 화학식 1의 다른 화합물에 대해서도 최소한 1a보다는 우수한 멜라닌 생성 저해능을 나타낼 것임을 쉽게 예측할 수 있다. 이미다졸리딘-2-티온 화합물의 치환체에 따른 저해 효과 역시 테트라하이드로피리미딘-2-티온 유도체와 유사하였다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 1의 신규 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법을 개략적으로 도식화하면 하기 반응식 1과 같다.
Figure 112009036203647-pat00004
즉, 본 발명의 화합물은 다이아미노프로판을 출발 물질로 하여 5단계 공정에 의해 제조될 수 있다.
먼저, 출발물질인 다이아미노프로판을 다이터셜리뷰틸 다이카보네이트로 처리하여 한쪽 아민기만이 보호된 중간체 3을 얻는다. 이를 목적 물질에 해당하는 n값 및 -Ar기를 갖는 알데하이드와 축합한 후 in-situ로 환원제와 반응하여 중간체 5를 합성한다. 환원제로는 실시예에서는 NaHB4를 예로 들었으나, H2/Pd을 사용하여도 무방하다. 중간체 5를 강염기로 처리하여 탈보호와 함께 환을 형성시켜 사이클릭 유레아 유도체 6을 얻는다. 강염기로는 KOMe. KOEt, t-BuONa, t-BuOK, NaOMe, NaOEt, BuLi, LiN(iPr)2로 이루어진 군으로부터 선택하여 사용할 수 있다. 이후 중간체 6을 라외슨 시약으로 처리하여 목적화합물 사이클릭 티오 유레아 유도체 1을 얻는다.
본 발명은 또한 상기 신규 유도체를 유효성분으로 함유하는 과색소침착 피부질환 예방-치료용 조성물 및 미백용 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의한 상기 화합물이 과색소침착 피부질환 예방-치료용으로 활용될 경우에는 환자의 증상과 상태에 따라 전문가에 의해 적절한 함량과 제형으로 처방될 수 있을 것이다. 상기 화합물들은 필요에 따라서는 정제나 과립과 같은 경구용 제제 또는 건강식품 첨가제로 사용할 수도 있을 것이나, 연고나 패치 등의 형태로 과색소 침착이 심하거나 우려되는 부위에 집중적으로 사용하는 것이 보다 바람직하 다.
또한 본 발명에 의한 상기 화합물을 각종 화장수(수렴화장수, 유연화장수, 다층상화장수 등), 각종 크림 및 유액(밀크로션), 팩 등 다양한 유형의 화장품에 첨가하여 기미, 주근깨 등의 과색소 침착을 예방 및 치료하거나, 피부 미백용으로 활용할 수 있다. 이 경우, 화장품의 성분으로 통상 이용되는 방부제, 착색제, 향료, 미백제, 보습제, 산화방지제, 자외선 차단제, 계면 활성제, 증점제, 알콜류, 보존제, 겔화제, 향, 충전제, 물, 알코올 등의 성분을 필요에 따라 적당량 첨가할 수 있다. 이들을 어느 정도 첨가할 것인가는 화장품의 유형 및 용도 등에 따라 당업자가 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
이때 본 발명에 의한 상기 화합물의 첨가량 역시 당업자가 용이하게 결정할 수 있을 것이지만, 전체 조성물에 대해 0.001~2중량% 정도 사용하는 것이 바람직하다.
이상과 같이 본 발명은 신물질 사이클릭 티오 유레아 유도체(1)들과 이의 제법 및 용도에 관한 것으로, 사이클릭 티오 유레아 유도체(1)들을 유효성분으로 함유하는 조성물은 종래의 미백제에 비해 멜라닌 색소의 생성을 효과적으로 억제하여 피부에 과도한 멜라닌 색소의 침착을 방지하거나 또는 이미 침착된 멜라닌 색소의 색을 엷게 하여 기미, 주근깨 등의 과색소 침착 피부질환을 개선하며 효율적인 미백제로 사용할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 그러나, 하기 실시예의 제조예, 실험예 및 제형예는 예시적인 목적일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
제조예
단계 1 : 터셜리뷰틸 아미노알킬카바메이트(3)의 합성
Figure 112009036203647-pat00005
디터셜리뷰틸 디카보네이트(Boc2O, 20 mmol)를 클로로폼에 녹여 0.5M 용액을 만들었다. 이 용액을 5℃로 냉각시키고, 여기에 m=1 또는 2인 디아민 2(100 mmol)을 0.25 M 농도로 클로로폼에 녹여 30분에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료되면 반응액을 실온에서 12시간 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 남는 잔사를 에틸 아세테이트 400 mL에 용해시키고 소금 포화 수용액으로 3회 세척한 후 무수 소디움 설페이트로 탈수시켰다. 용매를 증발 건조하여 한쪽의 아미노기만 터셜리뷰틸옥시카본닐기로 보호된 터셜리뷰틸 아미노프로필카바메이트 3을 고순도로 얻었다.
터셜리부틸 2-아미노에틸카바메이트 (m=1)
수율 55%; colorless oil; NMR (CDCl3); δ 1.49 (s, 9H), 2.79 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 4.91 (bs, 1H).
터셜리부틸 3-아미노프로필카바메이트 (m=2)
수율 50%; viscous oil; NMR (CDCl3): δ 1.44 (s, 9H), 1.61(m, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.22 (t, 2H, J = 6.0 Hz).
단계 2 : 중간체 (5)의 합성
Figure 112009036203647-pat00006
중간체 5의 제조를 위한 일반화된 방법은 하기와 같다.
단계 1에서 얻은 터셜리뷰틸 2-아미노프로필카바메이트 3(1 mmol)과 트리에틸아민(1 mmol)을 메탄올 (50 mL)에 녹이고, 알데하이드 4 (1 mmol)를 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 교반이 완료되면 반응액을 0℃로 냉각시키고 소디움 보로하이드라드(2 mmol)를 가하고 30분간 교반하였다. 반응액을 4 M 염산으로 중화시키고 에테르 50 mL로 세척하였다. 수층을 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 에틸 아세테이트 200 mL로 추출하여 얻은 유기층을 무수 소디움 설페이트로 탈수한 후 용매를 제거하여 표 1의 중간체 5를 얻었다.
구체적인 화합물 5a~5o의 수율, 성상 및 NMR 데이터는 표 1 및 표 2와 같다.
Figure 112009036203647-pat00007
Figure 112009036203647-pat00008
단계 3 : 중간체 테트라하이드로피리미딘-2-온(6)의 합성.
Figure 112009036203647-pat00009
하기 방법에 의해 일반식 6의 중간체를 제조하였다.
건조된 반응용기에 단계 2에서 얻은 중간체 5(16.9 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹이고, 포타슘 터셜리-뷰톡사이드(51 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 50 mL에 용해시킨 용액을 가하여 얻은 반응액을 3시간 동안 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 염산(1 M, 35 mL)으로 중화한 후 감압하에서 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 두번 세척하고, 무수 소디움 설페이트로 건조한 후 용매를 제거하였다. 남은 잔사를 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 중간체 6을 얻었다.
구체적인 화합물 6a~6o의 수율, 성상 및 IR을 포함한 분석 데이터는 표 3 및 표 4와 같다.
Figure 112009036203647-pat00010
Figure 112009036203647-pat00011
단계 4 : 목적화합물 사이클릭 티오 유레아 유도체(1)의 합성.
Figure 112009036203647-pat00012
단계 3에서 얻은 화합물 6 (10 mmol)을 무수 톨루엔 75 mL에 용해시키고, 여기에 라외슨스(Lawesson's) 시약 (12 mmol)을 질소 기류 하에서 가하였다. 얻어진 반응액을 12시간 환류시키고, 용매를 제거하였다. 남은 잔사를 물에 분산시킨 후 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 후 감압하에서 용매를 제거하여 액상 잔사를 얻고 이를 컬럼 클로마토그라피로 분리하여 목적 화합물 1을 얻었다.
구체적인 제조예의 화합물 1a~1o의 수율, 성상 및 NMR을 포함한 분석 데이터는 표 5 및 표 6과 같다.
Figure 112009036203647-pat00013
Figure 112009036203647-pat00014
실험예 : cAMP/단백키나제 A를 통한 멜라닌 생성 억제효과의 측정
알파-멜라노사이트 자극 호르몬을 가한 세포주 melanoma B16은 cAMP/단백키나제 A의 신호전이를 통하여 멜라닌을 생성한다 (Rasmussen, N., et al., Neuroendocrinol. Lett., 20:265-282, 1999; Scott, M. C., et al., J. Cell. Sci. 115:2349-55, 2002). 알파-멜라노사이트 자극 호르몬과 함께 제조예 1에서 제조된 화합물 1을 동시에 처리한 후 생성된 멜라닌의 양과, 제조예의 화합물 1을 처리하지 않은 경우 생성된 멜라닌 양을 비교하여 하기 수식에 의해 멜라닌 생성 저해효과를 계산하였다.
<수식>
Figure 112009036203647-pat00015
Mc : 알파-멜라노사이트 자극 호르몬만을 첨가한 대조군의 멜라닌 생성 양
Mo : 알파-멜라노사이트 자극 호르몬을 첨가하지 않고 배양한 세포주의 멜라닌 생성양
Mi : 제조예 1의 화합물과 알파-멜라노사이트 자극 호르몬이 첨가된 시험군의 멜라닌 생성 양
보다 구체적으로, 세포주 melanoma B16을 96-웰 플레이트의 웰당 2,500개씩 분주한 다음 10% 소태반 혈청을 함유한 DMEM 배지에서 37℃, 5% CO2 조건에서 24시간 배양하였다. 배양 후 알파-멜라노사이트 자극 호르몬(최종농도 1 nM)과 제조예에서 제조한 사이클릭 티오 유레아 유도체(1a~1f 중 하나)를 다양한 시료농도(10 μM, 5 μM, 2.5 μM 또는 1.3 μM)로 동시에 처리하고 3일간 추가로 배양한 다음 배지로 방출된 멜라닌의 양을 파장 405 nm에서의 흡광도 측정을 통하여 정량 하였다. 본 발명에 의한 모든 화합물들은 본 실시예의 측정 농도에서 B16 cell의 성장을 억제하지 않아 세포 독성이 없음을 확인할 수 있었다.
10% 소태반 혈청을 함유한 DMEM 배지에서 알파-멜라노사이트 자극 호르몬을 첨가하지 않고 3일간 배양한 세포주 melanoma B16은 59±1 ㎍/ml의 멜라닌을 방출하였고, 동일한 배지에 알파-멜라노사이트 자극 호르몬을 첨가하였을 때는 156±2 ㎍/ml의 멜라닌을 방출하였다.
알파-멜라노사이트 자극 호르몬과 시료인 사이클릭 티오 유레아 유도체 (1a~1f)를 동시에 처리하였을 때 방출된 멜라닌의 양을 시료농도 10 μM, 5 μM, 2.5 μM, 1.3 μM에서 정량하여 50%의 저해도를 나타내는 농도(EC50)를 결정하고 10μM 농도에서의 저해도와 함께 표 7에 나타내었다. 동일한 실험모델에서 알부틴과 코직산의 미백효능 EC50값는 각각 121 μM 과 263 μM이었다.
표 7에서 확인할 수 있듯이 본 발명에 의한 사이클릭 티오 유레아 유도체 (1)들의 cAMP/단백키나제 A의 신호전이를 통한 세포주 melanoma B16의 멜라닌 생성에 대한 저해도가 알부틴이나 코직산 보다 매우 강하여 과색소 침착의 예방·치료제 및 미백제로 효과적임을 확인할 수 있었다.
Figure 112009036203647-pat00016
제형예 1 : 영양크림의 조제
하기 표 8과 같은 조성으로 화합물 1a ~ 1o 중의 하나가 유효성분으로 함유된 영양크림을 통상의 방법에 따라 조제하였다.
Figure 112009036203647-pat00017
제형예 2 : 유연화장수의 조제
하기 표 9와 같은 조성으로 화합물 1a ~ 1o 중의 하나가 유효성분으로 함유된 유연화장수를 통상의 방법에 따라 조제하였다.
Figure 112009036203647-pat00018
제형예 3 : 팩의 조제
하기 표 10과 같은 조성으로 화합물 1a ~ 1o 중의 하나가 유효성분으로 함유된 팩을 통상의 방법에 따라 조제하였다.
Figure 112009036203647-pat00019
제형예 4 : 연고의 조제
하기 표 11과 같은 조성으로 화합물 1a ~ 1o 중의 하나가 유효성분으로 함유된 연고를 통상의 방법에 따라 조제하였다.
Figure 112009036203647-pat00020
피부 자극 시험
폐쇄 첩포 시험방법으로 건강한 남녀 20명을 대상으로 24시간 동안 상기 제조예 1에서 제조한 6종의 영양크림의 피부자극 정도를 확인한 바, 대상자 모두에게서 특이한 자극반응이 발생되지 않았다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (1)로 표시되는 사이클릭 티오 유레아 유도체.
    Figure 112009036203647-pat00021
    [화학식 1]
    여기서, -Ar은
    Figure 112009036203647-pat00022
    또는
    Figure 112009036203647-pat00023
    이며,
    R = H, C1~C5의 저급 알킬, 메톡시 또는 클로로이고,
    m = 1 또는 2이며,
    n = 0~5인 정수.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 유도체는 1-벤질-테트라하이드로피리미딘-2-티온, 1-(4-메틸벤질)-테트라하이드로피리미딘-2-티온, 1-(4-에틸벤질)-테트라하이드로피리미딘-2-티온, 1-(4-t-부틸벤질)-테트라하이드로피리미딘-2-티온, 1-(4-클로로벤질)-테트라하이드로피리미딘-2-티온, 1-(4-메톡시벤질)-테트라하이드로피리미딘-2-티온, 1-(나프틸)-테트라하이드로피리미딘-2-티온, 1-(2-페닐에틸)-테트라하이드로피리미딘-2-티온, 1-(3-페닐프로필)-테트라하이드로피리미딘-2-티온, 1-벤질-이미다졸리딘-2-티온, 1-(4-메틸벤질)-이미다졸리딘-2-티온, 1-(4-클로로벤질)-이미다졸리딘-2-티온, 1-(4-메톡시벤질)-이미다졸리딘-2-티온, 1-(2-페닐에틸)-이미다졸리딘-2-티온 또는 1-(3-페닐프로필)-이미다졸리딘-2-티온인 것을 특징으로 하는 사이클릭 티오 유레아 유도체.
  3. 하기 반응식에 의해,
    (A) 다이아미노프로판(2)을 다이터셜리뷰틸 다이카보네이트와 반응하여 한쪽 아민기를 터셜리뷰틸카보네이트로 보호한 화합물(3)을 제조하는 단계;
    (B) 화합물(3)과 알데하이드(4)를 축합 반응한 후 환원하여 아민화합물(5)을 제조하는 단계;
    (C) 아민화합물(5)를 염기성 조건에서 반응시켜 보호기가 제거되고 고리화된 사이클릭 유레아 유도체(6)을 제조하는 단계;
    (D) 사이클릭 유레아 유도체(6)을 라외슨 시약과 반응하여 목적화합물 사이클릭 티오 유레아 유도체(1)를 제조하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 의한 사이클릭 티오 유레아 유도체(1)의 제조방법.
    [반응식]
    Figure 112009036203647-pat00024
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 의한 사이클릭 티오 유레아 유도체를 유효성분으로 함유하는 과색소침착 피부질환 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 의한 사이클릭 티오 유레아 유도체를 유효성분으로 함유하는 미백용 화장료 조성물.
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