KR101154233B1 - 타이로신 유도체를 함유하는 미백용 화장료 조성물 - Google Patents

타이로신 유도체를 함유하는 미백용 화장료 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미백용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 미백용 화장료 조성물에 관한 것이다.
Figure 112011080307543-pat00009

[화학식 1]
이때, R1 및 R2는 각각 H이거나 CH3이고, R3는 NH2 또는 NHCOAc, R4는 COOH이 거나 CONHAc이며, R1=R2=H이고, R3는 NH2이며, R4는 COOH인 경우는 제외한다.
본 발명의 타이로신 유도체들은 상용중인 미백제와 유사한 미백효과를 나타내면서, 합성이 용이하며 독성이 매우 낮아 효과적이고 안전한 미백제로 사용이 가능하다.

Description

타이로신 유도체를 함유하는 미백용 화장료 조성물{Cosmetic whitening composition containing tyrosine derivatives}
본 발명은 미백용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 타이로시네이즈 저해 활성을 나타내는 타이로신 유도체를 함유하는 미백용 조성물에 관한 것이다.
사람의 피부색은 멜라닌, 카로틴, 헤모글로빈의 양에 따라 결정되며, 그 중 멜라닌이 가장 결정적인 요소로 작용한다. 멜라닌 색소는 검은 색소와 단백질의 복합체 형태를 갖는 페놀계 고분자 물질로서 자외선을 차단하는 역할을 한다. 또한, 단파장의 자외선 및 발암물질은 피부에서 유해한 자유 라디칼을 형성하는데 멜라닌은 이러한 자유 라디칼을 제거하여 단백질과 유전자들을 보호해 주는 유용한 역할을 한다.
체내에서 생성된 멜라닌은 피부 세포에 전달되어 표피와 진피의 경계부에 존재하며, 표피 박리와 함께 멜라닌이 상실되어 소멸되는 순환 작용을 보인다. 이러한 멜라닌 생성 과정은 자연적으로 일어나는 현상으로서, 정상 상태의 피부에서는 멜라닌의 과다 생성이 일어나지 않는다. 그러나 피부가 외부의 자극, 예를 들면 자외선, 환경오염 또는 스트레스 등에 반응하면 과다 생성된 멜라닌이 피부 밖으로 배출되지 못하고 각질형성세포(keratinocyte)로 전달되며 피부 표피층에 축적되어 기미, 주근깨 및 노인성 흑자 등을 형성하거나 피부를 탁하고 칙칙하게 만들기도 한다.
희고 고운 피부를 갖고자 함은 모든 사람의 한결같은 소망이다. 멜라닌 색소의 생성을 억제할 수 있다면, 미백효과에 의해 하얀 피부를 얻을 수 있을 것이다. 뿐만 아니라, 피부에 과도한 멜라닌 색소의 침착을 방지하거나 또는 이미 침착된 멜라닌 색소의 색을 엷게하는 것에 의해 기미, 주근깨, 흑자와 같은 색소 침착으로 인한 병변을 치료하는 것이 가능하다.
이러한 대표적인 미백제로서 코직산(Kojic acid), 비타민 C, 하이드로퀴논, 알부틴 등이 알려져 있다. 이들 대부분은 타이로시네이즈에 대한 경쟁적 저해작용 및 킬레이트 형성을 이용한 것이다. 그러나, 코직산은 in-vitro 상의 타이로시네이즈의 저해 능력에 비해 in-vivo 상의 멜라닌 생성 억제효과가 미비할 뿐 아니라 제형의 안정성에 문제가 있으며 최근에는 장기 사용시 간암을 유발할 수 있다고 보고된 바 있다. 비타민 C는 매우 불안정하여 제형 내에서 상 안정성이 낮아 시간이 경과하면서 그 유효성분의 활성도가 떨어지는 문제점이 있다. 최근에는 캡슐 또는 리포좀으로 비타민 C의 제형을 안정화시키기 위한 다양한 방법이 제안되고 있으나 아직 뚜렷한 안정화 방법이 제시되지 못하고 있다. 하이드로퀴논은 미백효과가 우수하나 발암성 물질로 규정되어 그 사용이 제한적이다. 알부틴은 하이드로퀴논에 당이 결합된 화합물로서 역시 우수한 미백효과를 나타내지만, 화장료 등에 적용 시 피부 효소에 의해 당이 분리되면 발암 물질인 하이드로퀴논이 형성되어 세포 독성을 유발한다는 문제가 있다.
미백제의 부작용 등이 발표됨에 따라 최근에는 감초, 닥나무 등 생약과 천연물을 이용한 기능성 미백제와 관련하여 다양한 연구 개발이 이루어지고 있으나 아직까지 그 효능이나 독성에 대한 검증이 충분하지 못하다. 따라서 소량으로도 효능이 우수하고 부작용이 적은 안전한 대체 미백제의 개발이 시급한 실정이다.
멜라닌은 태생기의 신경절에서 유래하여 피부와 중추신경계 및 망막부위에 분포된 멜라노사이트에서 만들어진다. 피부에서는 세포 내의 소기관인 리보솜에서 멜라노사이트 내에 존재하는 타이로시네이즈의 작용에 의해 타이로신으로부터 복잡한 과정을 거쳐 생성된다. 멜라닌은 신경 멜라닌과 피부 멜라닌으로 구분되며 단위체의 구성물질에 따라 유멜라닌과 pheomelanin 및 trichochrome으로 나누어진다. 유멜라닌은 DHI 또는 DHICA 등의 단위체로 구성된 암갈색 또는 흑갈색 중합체이고, pheomelanin은 benzothiazine 등의 유도체를 단위체로 하는 적갈색 중합체로 존재한다.
자외선이 피부의 색소 세포에 전달되면 타이로시네이즈가 L-타이로신 (2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid: pKa1=2.20 (-COOH), pKa2=9.11 (α-CH), pKa3=10.07 (-OH), pI=5.7)과 상호작용하여 멜라닌 색소를 형성하는데, 도 1을 참조하여 구체적인 멜라닌의 생성과정을 살펴보면 다음과 같다(비특허문헌 1). 타이로신은 타이로시네이즈의 작용으로 DOPA (3,4-dihydroxy phenylalanine)가 되고 다시 타이로시네이즈의 작용으로 DOPA-quinone 및 DOPA-chrome이 된다. DOPA-chrome은 DOPA-chrome oxidase에 의하여 DHICA (dihydroxyindol carboxylic acid)를 경유하여 유멜라닌(eumelanin)을 생성한다.
본 발명자들은 상기 메카니즘에서 페닐 고리의 ortho-위치에 보호기가 존재하거나, α-아미노기 또는 카르복실기에 보호기가 도입된 타이로신 유도체들은 타이로시네이즈에 의해 형성된 DOPA-quinone의 DOPA-chrome으로의 전환이 불가능하므로 유멜라닌 생성을 차단하여 멜라딘 생성을 저해할 수 있다는 것에 착안하여 본 발명을 완성하게 되었다.
Kameyama, K., Takemura, T., Hamada, Y., Sakai, C. Kondoh, S., Nishiyama, S., Urabe, K. and Hearing, J. (1993) J. Invest. Dermatol. 2, 126. Peter. W. S., Thi. M. D. N., Irena. B., Sebastien. D., Grazyna. W., Nga N. C. and Carole. L., Synthesis and in vitro opioid activity profiles of DALDA analogues. Eur. J. Med. Chem. 35, 895-901 (2000). Masamoto Y, Kubo SML, Planta Medica 40 : 361-365 (1980).
본 발명은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여, 미백활성이 우수하면서도 세포독성이 낮으며, 안정한 미백용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 미백용 화장료 조성물에 관한 것이다.
Figure 112010009426017-pat00001
[화학식 1]
이때, R1 및 R2는 각각 H이거나 CH3이고, R3는 NH2 또는 NHCOAc, R4는 COOH이 거나 CONHAc이며, R1=R2=H이고, R3는 NH2이며, R4는 COOH인 경우는 제외한다.
상기 화학식 1의 화합물들은 페닐 고리의 ortho-위치에 보호기가 존재하거나, α-아미노기 또는 카르복실기에 보호기가 도입되어 타이로시네이즈에 의해 형성된 DOPA-quinone의 DOPA-chrome으로의 전환이 구조적으로 불가능하므로 유멜라민의 합성 경로가 차단되어 멜라닌 생성을 저해하게 된다. 따라서, 본 발명의 실시예에서는 R1 및 R2에 대한 알킬의 예로 메틸기를 갖는 화합물만을 제조하여 그 저해 활성을 측정하였으나, 다른 알킬 화합물 역시 타이로시네이즈 저해활성을 나타낼 것임은 당연하다. 또한, 다른 유도체들 역시 실시예에 제시된 방법을 이용하여 출발물질로 적절한 페놀 유도체를 사용하는 것에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물들은 상용화된 미백제인 알부틴과 유사한 타이로시네이즈 저해 활성을 나타내었다. 반면, 잠재독성을 비롯한 경구 독성 등에서 알부틴에 비해 현저히 낮은 독성 예측 수치를 나타내어, 알부틴과 유사한 미백효과를 나타내면서 알부틴에 비해 안전하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
또한 본 발명은 상기 미백용 조성물을 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물에 관한 것이다. 상기 화장료는 유연 화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림 또는 팩 등 다양한 제형으로 제조될 수 있다.
이상과 같이 화학식 1의 타이로신 유도체들은 상용중인 미백제와 유사한 미백효과를 나타내면서, 합성이 용이하며 독성이 매우 낮아 효과적이고 안전한 미백제로 사용이 가능하다.
도 1은 타이로시네이즈의 작용에 의해 타이로신으로부터 멜라닌이 생성되는 과정을 보여주는 반응식.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 의한 화합물(6; HS-01)의 타이로시네이즈 저해 활성을 보여주는 그래프.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 또한 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다.
< 실시예 >
제조 예 1 : 2'-메틸타이로신(1, R 1 =CH 3 , R 2 =H, R 3 =NH 2 , R 4 =CO 2 H)의 제조.
3-메틸 페놀로부터 종래기술(Peter. W. S., Thi. M. D. N., Irena. B., Sebastien. D., Grazyna. W., Nga N. C. and Carole. L., Synthesis and in vitro opioid activity profiles of DALDA analogues. Eur. J. Med. Chem. 35, 895-901 (2000))에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다. Mp.; 207~209 ℃; [α]25 D -1.54o (c 1.09, H2O), 96% e.e.; 1H NMR (CD3OD-d 3 ) δ: 7.01 (1H, d, J =8.3 Hz), 6.67 (1H, d, J =2.4 Hz), 6.6 (1H, dd, J =8.2, 2.6 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 9.0, 5.7 Hz), 3.31 (1H, dd, J =14.5, 5.7 Hz), 2.97 (1H, dd, J =14.7, 9.1 Hz), 2.30 (3H, s); LC/MS(EI), m/z(relative intensity): [M+H]+ (238). Anal. Calcd. [C10H13NO3]; C, 61.53; H, 6.71; N, 7.18; O, 24.59, Found: C, 61.55; H, 6.70; N, 7.18; O, 24.60.
제조예 2 : N-아세틸-2'-메틸타이로신(2, R 1 =CH 3 , R 2 =H, R 3 =NHCOCH 3 , R 4 =CO 2 H)의 제조.
Figure 112010009426017-pat00002
2-메틸 타이로신(1) 1.95 g에 10 ml의 메틸렌 크로라이드와 2 ml 무수 초산(Ac2O)을 가하여 용해시켰다. 촉매로 triethylamine 1.40 ml를 첨가하고 2 시간 환류하여 반응하였다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하여 triethylamine 염을 제거하고 메틸렌 크로라이드 100 ml을 사용하여 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 감압증류하고 메탄올과 에테르 혼합 용액으로 재결정하여 N-아세틸-2'-메틸타이로신 (2, 2-acetamido-3-(4-hydroxy-2-methylphenyl) propanoic acid) 2.2 g (수율 93%)을 얻었다. Anal. Calcd. [C12H15NO4]; C, 60.75; H, 6.37; N, 5.90; O, 26.97, Found: C, 60.74; H, 6.37; N, 5.91; O, 26.99.
제조예 3 : 2-amino-3-(4-hydroxy-2-methylphenyl)- N -methylpropanamide (3, R 1 =CH 3 , R 2 =H, R 3 =NH 2 , R 4 =CONHCH 3 )의 제조.
Figure 112010009426017-pat00003
(1) 화합물 A의 제조:
di-tert-butoxypyrocarbonate (Boc)2O (8.7 g, 40.0 mmole)을 녹인 다이옥산 20ml 용액에 20ml 물에 2'-메틸 타이로신(1) (8.5 g, 36.0 mmole)과 10g(100mmole) 트리에틸아민을 녹인 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 15분 동안 교반하여 반응시키고 실온에서 2시간 이상 다시 반응시켰다. 반응이 완결되면, 감압 농축하여 용매를 제거하고 10% 시트릭 산을 천천히 첨가하여 pH 범위가 2~3 정도가 되도록 하였다. 생성된 침전물을 에틸아세테이트로 수 차례 추출하고 쏘디움썰페이트로 건조하여 감압농축하였다. 감압 농축에 의해 얻어진 잔사에 과량의 n-헥산을 첨가하여 고체화하고 여과한 후 감압 건조하여 목적하는 화합물, A (3-(4-acetoxy-2-methylphenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoic acid) 11.6 g(수율 96%)을 얻었다. Mp.; 132~134 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d, J =8.3 Hz), 6.66 (1H, d, J =2.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.95 (1H, br), 4.94 (1H, br), 4.5 (1H, br), 3.17 (1H, dd, J =14.3, 5.6 Hz), 2.95 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.30~1.41 (9H, d); LC/MS(EI), m/z(relative intensity): [M+H]+ (337).
(2) 화합물 B의 제조.
무수 N,N-디메틸포름아미아드 (DMF) 10 ml에 3-(4-아세톡시-2-메틸페틸)-(터셔리-뷰톡시카르보닐아미노)프로파노익에시드 (A) (3.4g, 10.0 mmole)을 녹인 용액에, 무수 DMF 20 ml에 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움헥사플로로포스페이트 (HBTU) (3.8 g, 10.0 mmole), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) (1.4 g, 10.0 mmole) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (DIEA) (1.8 ml, 12.0 mmole)을 녹인 용액을 실온에서 천천히 적가하고 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 메틸아민(5 ml, 10.0 mmole, in 2.0 M THF 용액)을 천천히 적가하고, 실온에서 12시간 이상 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압 농축하고 잔사에 1 N 염산 용액 20 ml를 혼합한 후에 에틸아세테이트로 3 번 이상 추출하였다. 세척 후, 유기층을 합하여 소디움썰페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그라피를 이용하여 정제하여 중간체 프로판아마이드, 화합물 B (R1=CH3, R2=H, R3=NHBoc, R4=CONHCH3) 2.8 g (수율 91%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J =8.3 Hz), 6.64 (1H, d, J =2.8 Hz), 6.60 (1H, d, J =8.1 Hz), 5.95 (1H, br), 4.94 (1H, br), 4.5 (2H, br), 3.17 (1H, dd, J =14.3, 5.6 Hz), 2.95 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.41 (9H, s); LC/MS(EI), m/z(relative intensity): [M+H]+ (309).
(3) 화합물 3 (R1=CH3, R2=H, R3=NH2, R4=CONHCH3)의 제조.
(2)에서 얻어진 화합물 B 2.8 g을 소량의 메틸렌클로라이드에 녹인 후, 트리플로로아세틱에시드 (TFA) (10 ml)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 12시간 이상 실온에서 교반시키고 감압 농축하여 과량 처리된 트리플로로아세텍에시드를 제거하였다. 얻어진 고체를 다시 최소량의 메탄올에 녹인 후, 냉동고에서 0 ℃이하로 냉각시킨 과량의 디에틸에테르를 첨가하여 침전시킨 후 여과, 건조하여 백색의 화합물, 3 (2-amino-3-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-N-methylpropanamide) 1.8 g (수율 98%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J =8.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.60 (1H, d, J =8.1 Hz), 5.95 (1H, br), 4.5 (2H, br), 3.17 (1H, dd, J =14.0, 5.2 Hz), 3.95 (1H, br), 2.95 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.29 (3H, s); LC/MS(EI), m/z(relative intensity): [M+H]+ (209)., Anal. Calcd. [C11H16N2O2]: C, 63.44; H, 7.74; N, 13.45; O, 15.37, Found: C, 63.45; H, 7.74; N, 13.44; O, 15.38.
제조예 4 :2-(N-acetylamino)-3-(4-hydroxy-2-methylphenyl)- N -methyl- propanamide (4, R 1 =CH 3 , R 2 =H, R 3 =NHCOCH 3 , R 4 =CONHCH 3 )의 제조.
Figure 112010009426017-pat00004
20 ml 메틸렌 클로라이드에 무수 초산(1.5 g, 15.0 mmole)을 녹인 용액에 제조예 3에서 중간체로 제조된 프로판아마이드, B (1.95 g, 10.0 mmole) 및 트리에틸아민 (3.0 g, 30 mmole)을 메틸렌 클로라이드 20 ml에 녹여 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 15분간 그리고 실온에서 2시간 이상 다시 반응시켰다. 반응 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 수차례 추출하였다. 세척 후, 유기층은 소디움썰페이트로 건조하고 감압 농축하여 얻은 혼합물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 아세틸-프로판아마이드, 백색 결정체 화합물, 4 약 2.0 g을 88%의 수율로 얻었다. Anal. Calcd. [C13H18N2O3]: C, 62.38; H, 7.25; N, 11.19; O, 19.18, Found: C, 62.38; H, 7.25; N, 11.20; O, 19.19.
제조예 5 : N-아세틸타이로신(6, R 1 = R 2 =H, R 3 = NHCOCH 3 , R 4 = CO 2 H )의 제조.
2'-메틸 타이로신(1) 대신 타이로신 (5, R1=R2=H, R3=NH2, R4=CO2H)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 2와 동일한 방법에 의해 N-아세틸타이로신, 6을 95 %의 수율로 제조하였다. Anal.Calcd. [C11H13NO4]; C, 59.19; H, 5.87; N, 6.27; O, 28.67, Found: C, 59.20; H, 5.88; N, 6.27; O, 28.65.
제조예 6: 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)- N -methylpropanamide (7, R 1 =R 2 =H, R 3 =NH 2 , R 4 =CONHCH 3 )의 제조.
2'-메틸 타이로신(1) 대신 타이로신 (5, R1=R2=H, R3=NH2, R4=CO2H)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법에 의해 백색의 화합물, 7 (R1=CH3, R2=H, R3=NH2, R4=CONHCH3) 1.66 g을 70%의 수율로 합성하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J =8.3 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.60 (1H, d, J =8.1 Hz), 6.08 (1H, br), 4.50 (2H, br), 3.17 (1H, dd, J =14.0, 5.2 Hz), 3.95 (1H, br), 2.95 (1H, m), 2.71 (3H, s); [M+H]+ (195)., Anal.Calcd. [C10H14N2O2)]: C, 61.84; H, 7.27; N, 14.42; O, 16.47, Found: C, 61.85; H, 7.27; N, 14.41; O, 16.48.
제조예 7 : 2- acetamido -3-(4- hydroxyphenyl )- N - methylpropanamide (8, R 1 =R 2 =H, R 3 = NHCOCH 3 , R 4 = CONHCH 3 )의 제조.
제조예 3에서 중간체로 제조된 프로판아마이드, B 대신 제조예 6에서 타이로신으로부터 제조된 프로판아마이드 중간체를 사용한 것을 제외하고는 제조예 4와 동일한 방법에 의해 목적하는 아세틸-프로판아마이드, 8 (R1=H, R2=H, R3=NHCOCH3, R4=CONHCH3) 2.1 g(타이로신으로부터의 수율 67%)을 백색 결정체의 형태로 얻었다. Mp.; 191~192 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.01 (1H, d, J =8.2 Hz), 6.68 (1H, d, J =2.7 Hz), 6.64 (1H, d, J =8.1 Hz), 6.08 (1H, br), 4.92 (2H, br), 3.17 (1H, dd, J =14.0, 5.2 Hz), 3.95 (1H, br), 2.95 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.02 (3H, s); LC/MS(EI), m/z(relative=14tens1ty): [M+H]+ (237)., Anal. Calcd.; [C12H16N2O3]: C, 61.00; H, 6.83; N, 11.86; O, 20.32, Found: C, 60.98; H, 6.82; N, 11.85; O, 20.33.
제조예 8 : 2',6'-디메틸타이로신(9, R 1 =R 2 =CH 3 , R 3 =NH 2 , R 4 =CO 2 H)의 제조.
3,5-디메틸 페놀로부터 종래기술(Peter. W. S., Thi. M. D. N., Irena. B., Sebastien. D., Grazyna. W., Nga N. C. and Carole. L., Synthesis and in vitro opioid activity profiles of DALDA analogues. Eur. J. Med. Chem. 35, 895-901 (2000))에 기재된 방법을 이용하여 제조예 1과 동일한 방법에 의해 합성하였다. Anal. Calcd: [C11H15NO3]; C, 63.14; H, 7.23; N, 6.69; O, 22.94, Found: C, 63.15; H, 7.23; N, 6.70; O, 22.96.
제조예 9 : N-아세틸-2',6'-디메틸타이로신(10, R 1 =R 2 =CH 3 , R 3 =NHCOCH 3 , R 4 =CO 2 H)의 제조.
2'-메틸 타이로신(1) 대신 2',6'-디메틸 타이로신 (9, R1=R2=CH3, R3=NH2, R4=CO2H)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 2와 동일한 방법에 의해 N-아세틸-2',6'-디메틸타이로신, 10을 92%의 수율로 제조하였다. Anal. Calcd: [C13H17NO4]; C, 62.14; H, 6.82; N, 5.57; O, 25.47, Found: C, 62.12; H, 6.80; N, 5.59; O, 25.46).
제조예 10: 2- amino -3-(4- hydroxy -2,6- dimethylphenyl )- N - methylpro - panamide (11, R 1 = R 2 = CH 3 , R 3 = NH 2 , R 4 = CONHCH 3 )의 제조.
2'-메틸 타이로신(1) 대신 2',6'-디메틸 타이로신 (9, R1=R2=CH3, R3=NH2, R4=CO2H)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법에 의해 백색의 화합물, 11 (R1=R2=CH3, R3=NH2, R4=CONHCH3) 93%의 수율로 합성하였다. Anal. Calcd: [C12H18N2O2]; C, 64.84; H, 8.16; N, 12.60; O, 14.40, Found: C, 64.85; H, 8.16; N, 12.62; O, 14.42.
제조예 11 : 2-acetamido-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)- N -methyl- propan amide (12, R 1 =R 2 =CH 3 , R 3 =NHCOCH 3 , R 4 =CONHCH 3 )의 제조.
제조예 3에서 중간체로 제조된 프로판아마이드, B 대신 제조예 10에서 3,5-디메틸타이로신으로부터 제조된 프로판아마이드 중간체를 사용한 것을 제외하고는 제조예 4와 동일한 방법에 의해 목적하는 백색 결정체 형상의 아세틸-프로판아마이드, 12 (R1=R2=CH3, R3=NHCOCH3, R4=CONHCH3)을 90% 수율(3,5-디메틸타이로신으로부터의 수율)로 얻었다. Anal. Calcd: [C14H20N2O3]; C, 63.62; H, 7.63; N, 10.60; O, 18.16, Found: C, 63.65; H, 7.64; N, 10.61; O, 18.15.
실시 예 1 : 타이로신 유도체의 타이로시네이즈에 대한 저해 활성 측정.
타이로시네이즈의 저해 활성은 타이로시네이즈의 작용결과 타이로신으로부터 생성되는 DOPAchrome을 비색법에 의해 측정하는 Masamoto 등의 방법에 준하여 아래 수식에 의해 계산하였다 (Masamoto Y, Kubo SML, Planta Medica 40 : 361-365 (1980)).
타이로시네이즈의 저해율 (%) = (1-(시료첨가구의 흡광도-blank의 흡광도)/(대조구의 흡광도-blank의 흡광도)) × 100
보다 구체적으로, L-타이로신(0.3 mg/ml) 500 ㎕에 Potassium phosphate buffer 용액 (pH 6.8, 0.1 M) 500 ㎕와 제조예에서 제조한 화합물 1~12 중 하나의 시료 또는 비교물질로 알부틴을 Potassium phosphate buffer 용액 (pH 6.8, 0.1 M)에 녹인 후 450 ㎕를 넣고 37℃ 수용액상에서 20분간 인큐베이션하였다. 이후, 타이로시네이즈(1,250 units/ml, T3824 sigma) 50 ㎕를 넣어 10분간 인큐베이션 시킨 후, UV-Visible Spectrophotometer 480 nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조구는 시료 용액대신 용매를 Potassium phosphate buffer 용액 450 ㎕를 넣었다. Blank는 타이로시네이즈 대신 potassium phosphate buffer (pH 6.8, 0.1M)를 50 ㎕첨가하며, 실험군과 동일한 농도의 시료를 첨가하였다.
표 1은 상기 실험 방법에 의해 여러 가지 농도의 화합물 6의 용액 또는 알부틴을 사용하여 얻은 결과를 일예로 보여준다. 도 2는 표 1을 그래프로 나타낸 것으로서, 도 2의 그래프로부터 IC50(㎍/mL) 값을 얻었다. 도 2에서 'HS-01'은 화합물 6을 의미한다.
Figure 112010009426017-pat00005
표 2는 화합물 6 및 알부틴과 동일한 방법에 의해 얻어진 화합물 1~12의 타이로시네이즈 활성 저해 효과를 pI50 값으로 환산하여 나타낸 표이다.
Figure 112010009426017-pat00006
표 2에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 의한 타이로신 유도체들은 알부틴과 유사한 미백효과를 나타내었다.
실시 예 2 : 타이로신 유도체의 독성 예측.
타이로신 유도체를 대상으로 미국연방식품의약국(FDA)이 규정한 잠재독성 및 쥐 경구독성(LD50) 등의 독성을 TOPKAT (Accelrys Inc., Web. http://www. accelrys.com) 프로그램을 이용하여 예측하였으며 그 결과를 표 3에 정리하였다.
일반적인 항목별 독성발현 기준으로서 잠재적 독성 발현수치는 0.3 이하일 경우에는 발현 확률이 매우 낮으나 0.7이상인 경우에는 발현확률이 매우 높은 것으로 평가한다.
일반적인 독성발현 예측기준에 기초하여 본 발명에서 제시된 후보 화합물들의 독성 예측 결과는 대부분 매우 경미할 것으로 예측되었다. 특히, 모든 화합물들의 잠재독성은 알부틴보다 낮았으며, LD50 값은 알부틴보다 매우 높아 매우 안전한 물질로 평가할 수 있다.
Figure 112010009426017-pat00007

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 미백용 화장료 조성물.
    Figure 112011080307543-pat00008

    [화학식 1]
    이때, R1 및 R2는 각각 H이거나 CH3이고, R3는 NH2 또는 NHCOAc, R4는 COOH이 거나 CONHAc이며, R1=R2=H이고, R3는 NH2이며, R4는 COOH인 경우는 제외한다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화장료 조성물의 제형은 유연 화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림 또는 팩인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
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