KR101874028B1 - Sac 유도체 또는 smc 유도체를 포함하는 피부 미백용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피부 미백용 약학 및 화장료 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 SAC 유도체 또는 SMC 유도체를 유효성분으로 포함함으로써 피부 미백 효능이 우수한 약학 및 화장료 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 피부 미백용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 SAC (S-Allyl cysteine) 유도체 또는 SMC (S-Methyl cysteine) 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다.
피부의 과색소 침착은 피부의 염증 반응 이후의 체내 호르몬 이상, 유전질환 및 자외선 조사 등의 여러 요인에 의해 발생하며, 주된 요인은 멜라닌 색소 합성 및 분포 이상에 의한 것이다. 멜라닌은 표피의 기저층에 존재하는 멜라닌 세포에서 효소 및 비효소적 산화 반응을 통해 생성되며, 상세하게는 멜라닌 세포 내에서 티로시나아제 (tyrosinase)의 작용에 의해 티로신 (tyrosine)이 도파퀴논 (dopaquinone)으로 전환되고, 이후 상기 도파퀴논이 효소의 작용 및 자발적인 산화 반응에 의해 멜라닌으로 전환되며 생성된다.
종래, 다수의 멜라닌 생성 억제 방법이 알려져 있으며, 그 예로 자외선을 차단하여 멜라닌 생성의 주원인을 제거하는 광산란제 또는 광차단제를 함유한 화장료를 들 수 있다. 또한 글루코사민 (glucosamine) 등의 화합물을 이용하여 티로시나아제가 활성을 나타내기 위해 필요한 코어 탄수화물의 합성을 저해함으로써 멜라닌 생성을 억제하는 방법과 멜라닌 세포에 대해 특이적인 독성을 갖는 물질인 하이드로퀴논 (hydroquinone) 등의 화합물을 이용하여 멜라닌 생성 세포 분열을 방해하는 방법 (대한민국등록특허 10-1118572호)이 있다. 다음으로, 멜라닌 생성에 관여하는 효소인 티로시나아제의 기능을 방해하는 방법으로 코직산 (kojic acid) 또는 알부틴 (arbutin)과 같은 화합물을 이용할 수 있으며 (대한민국등록특허 10-1628282호, 대한민국등록특허 10-0501309호), 그 밖에 생성된 멜라닌을 환원시키는 방법도 있다. 그러나 상기 화합물들은 미백효과가 우수한 장점이 있으나, 독성이나 안정성 등 여러 가지 문제점을 포함한다.
코직산의 경우, in vitro에서의 티로시나아제 저해 능력에 비해 in vivo에서의 멜라닌 생성 억제 효과가 미비하며, 제형의 안정성 및 장기 사용시 암을 유발할 수 있다는 발표가 있었다. 비타민 C는 매우 불안정하여 제형 내에서 상 안정성이 낮아 시간이 경과함에 따라 유효성분의 활성도가 떨어질 수 있으며, 제형의 안정화를 위한 다양한 방법이 시도되고 있으나 아직 뚜렷한 방법이 제시되지 못하고 있는 실정이다. 또한 하이드로퀴논의 경우 미백효과가 우수하나 발암성 물질로 규정되어 그 사용이 제한적이며, 하이드로퀴논에 당이 붙어있는 화합물인 알부틴은 피부효소에 의해 당이 분리되면 발암물질인 하이드로퀴논이 형성되어 세포 독성을 유발할 수 있다. 이러한 미백용 소재의 부작용으로 인해 최근 생약, 천연물 등을 이용한 기능성 소재와 관련한 연구개발이 이루어지고 있으나, 대부분의 식물추출물은 저농도에서는 거의 효과가 없는 것으로 알려져 있으며, 이의 독성검증이 충분히 이루어지지 않은 상황이다. 따라서 소량으로 우수한 효능을 가지며 부작용이 적은 안전한 소재의 개발이 시급하다.
본 발명자들은 새로운 미백제를 개발하고자 연구를 거듭한 결과, s-알릴시스테인 (s-allyl cysteine; SAC) 또는 s-메틸시스테인 (s-methyl-l-cysteine; SMC)을 기반으로 한 신규한 SAC 유도체 및 SMC 유도체를 합성하였다. 상기 SAC 유도체 및 SMC 유도체는 기존의 SAC 및 SMC에 글리신 (glycine), 프롤린 (proline), 나이아신 (niacin)을 결합시킨 것으로, 이는 독성이 없고 안정성이 좋으며 우수한 미백효과를 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 SAC 유도체 또는 SMC 유도체를 유효성분으로 하는 피부 미백용 약학 및 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 및 화장료 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
{상기 화학식 1에서, R1은 C1-C6 알킬기 또는 C2-C6 알킬렌기이고, R2가 NH2일 때 R3는 수소이며, R2가 NH2가 아닐 경우 R2와 R3는 결합하여 N을 포함하는 C2-C6 헤테로고리 또는 헤테로아릴을 형성한다.}
본 발명에 의해, SAC 유도체 또는 SMC 유도체가 약학 및 화장료 조성물로 사용되어 피부 미백 효과가 우수하며 또한, 주름개선, 노화방지, 피부재생, 항염증, 항산화 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 농도별 콜라겐 생성률을 나타낸다.
도 2는 발명에 따른 펩타이드 유도체의 농도별 티로시나아제 저해율을 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 줄기세포 증식률을 나타낸다.
도 4는 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 TNF-α 발현률을 나타낸다.
도 5는 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 세포 독성을 나타낸다.
도 6은 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 DPPH 라디칼 소거능을 나타낸다.
도 7은 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 티로시나아제 활성 저해 및 멜라닌 생성 저해를 나타낸다.
도 2는 발명에 따른 펩타이드 유도체의 농도별 티로시나아제 저해율을 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 줄기세포 증식률을 나타낸다.
도 4는 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 TNF-α 발현률을 나타낸다.
도 5는 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 세포 독성을 나타낸다.
도 6은 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 DPPH 라디칼 소거능을 나타낸다.
도 7은 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 티로시나아제 활성 저해 및 멜라닌 생성 저해를 나타낸다.
이하, 본 발명의 바람직한 구현 예에 대하여 상세히 설명한다. 또한, 하기의 설명에서는 구체적인 구성요소 등과 같은 많은 특정 사항들이 도시되어 있는데, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐 이러한 특정 사항들 없이도 본 발명이 실시될 수 있음은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명하다 할 것이다. 그리고 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 및 화장료 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
{상기 화학식 1에서, R1은 C1-C6 알킬기 또는 C2-C6 알킬렌기이고, R2가 NH2일 때 R3는 수소이며, R2가 NH2가 아닐 경우 R2와 R3는 결합하여 N을 포함하는 C2-C6 헤테로고리 또는 헤테로아릴을 형성한다.}
상기 화학식 1에서 R1은 메칠기 또는 1,2-프로필렌기인 화합물이며, R2는 NH2이고 R3는 수소인 화합물인 것이 바람직하다.
상기 화학식 1에서 R2와 R3가 결합하여 N을 포함하는 C2-C6 헤테로고리 또는 헤테로아릴인 것이 바람직하다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 중 어느 하나인 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
[
합성예
1] : SAC-
Gly
본 발명에 따른 SAC-Gly 화합물은 하기 반응식 1의 반응경로에 의해 합성될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
<반응식 1>
Comp 3 (SAC) 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 정제수 110 ㎖, 암모니아수 (NH4OH) 8.39 g (0.2394 mol), L-cysteine 5 g (0.0413 mol)을 첨가하였다. 상기 flask에 allyl bromide 7.49 g (0.062 mol)을 0~5℃에서 천천히 첨가하고, 12시간 동안 실온에서 교반한 뒤 감압 건조하였다. 약 70% 가량 농축되면 5℃에서 여과하여 crude 화합물3 (SAC) 6.2 g을 얻었다. 얻어진 crude 화합물3 (SAC) 6.2 g을 H2O:EtOH=2:3 용액 7 ㎖에 첨가하여 가열, 용해 후 재결정하여 화합물3 (SAC) 5.32 g (수율 80%)을 수득하였다.
Comp 4 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 methanol 50 ㎖, 상기 화합물3 (SAC) 5 g (0.062 mol)을 투입한 후 0℃로 냉각, 교반한 뒤 상기 반응액에 thionyl chloride (SOCl2) 18.45 g (0.155 mol)을 천천히 적가하였다. 적가가 완료되면 12시간 동안 환류, 교반한 후 상기 반응액을 실온으로 냉각하여 감압 농축한 뒤, 농축 잔사에 toluene 30 ㎖를 투입한 후 농축하였다 (2회 반복). 농축 완료 후 crude 화합물4 5.7 g (수율 87%)을 얻었다. crude 화합물4는 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
Comp 6 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 화합물5 3 g (0.04 mol), isopropyl alcohol 40 ㎖, 1 N NaOH 40 g을 투입한 후 0℃로 냉각, 교반한 뒤 di-tert-butyl dicarbonate (Boc2O) 11.34 g (0.052 mol)을 isopropyl alcohol 40 ㎖로 희석하여 상기 반응액에 천천히 적가하였다. 투입이 완료되면 실온으로 가온하여 12시간 동안 교반한 뒤 반응이 완료되면 n-hexane 40 ㎖를 투입, 교반한 후 층을 분리하였다. 수층을 2 N H2SO4 용액을 사용하여 pH 3으로 조절한 후 CHCl3 40 ㎖로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 anhydrous sodium sulfate (Na2SO4)로 탈수 여과한 후 여과된 유기층을 감압 농축하여 crude 화합물6을 수득하였다. Crude 화합물6을 n-hex로 결정화하여 화합물6 5 g (수율 71%)을 얻었다.
Comp 7 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 methylene chloride (MC) 20 ㎖, 상기 화합물4 4.35 g (0.021 mol), 상기 화합물6 3 g (0.017 mol), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide HCl (EDCI) 3.94 g (0.021 mol), 1-hydroxybenzotriazole hyrdate (HOBt) 2.78 g (0.021 mol)을 투입하고 0℃로 냉각하여 10분간 교반한 후 N,N-diisopropyl-ethylamine (DIPEA) 2.66 g (0.021 mol)을 천천히 적가하였다. 실온으로 승온하여 12시간 동안 교반한 후 H2O 50 ㎖, methylene chloride (MC) 30 ㎖를 투입하여 30분간 교반한 뒤 생성된 고체를 여과하고 층분리를 실시하였다. 유기층을 포화 소금물 30 ㎖로 세척한 후 anhydrous magnesium sulfate (MgSO4)로 탈수, 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 컬럼 정제하여 화합물7 4.3 g(수율 75.5%)을 얻었다.
Comp 8 합성 예시
100 ㎖ round flask에 상기 화합물7 4.3 g (0.013 mol), tetrahydrofuran (THF) 43 ㎖, 정제수 (H2O) 40 ㎖를 투입한 후 0℃로 냉각하여 10분간 교반하였다. 상기 반응액에 lithium hydroxide monohydrate (LiOHH2O) 0.81 g을 투입하고 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤 농축하여 THF를 제거하였다. 상기 농축액을 1 N H2SO4 수용액을 사용하여 pH 3으로 조절한 후 수층을 diethyl ether 50 ㎖로 추출하고, 수층을 diethyl ether 50 ㎖로 2회 재추출하였다. 유기층을 모아 anhydrous magnesium sulfate (MgSO4)로 탈수 처리하여 여과하였다. 여과된 유기층을 감압 농축하여 화합물8 3.2 g (수율 77.7%)을 얻었다.
SAC-
Gly
합성 예시
100 ㎖ round flask에 상기 화합물8 3.2 g (0.01 mol), dioxane 20 ㎖를 투입하고 10분간 교반하였다. 상기 반응액에 4 M HCl in dioxane 용액 2 ㎖를 투입하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응액을 감압 농축하여 crude 화합물 SAC-Gly 2.3 g을 얻었다.
[
합성예
2] :
SMC
-
Gly
본 발명에 따른 SMC-Gly 화합물은 하기 반응식 2의 반응경로에 의해 합성될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
<반응식 2>
Comp 10 (
SMC
) 합성 예시
3-neck 250 ㎖ 플라스크에 화합물2 10 g (0.0825 mol), ethanol 90 ㎖, 2 N NaOH 수용액 72 g (0.144 mol)을 투입하고 실온에서 약 10분간 교반하였다. 상기 반응액에 iodomethane 11.7 g (0.0825 mol)을 천천히 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후 conc. HCl로 pH 6~7로 조절하고, 30분간 교반한 뒤 여과하였다. H2O:EtOH(1:1) 40 ㎖로 세척한 후 습체를 감압 건조하여 crude 화합물10 (SMC) 4.28 g (수율 38%)을 얻었다.
Comp 11 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 methanol 50 ㎖, 상기 화합물10 (SMC) 5 g (0.037 mol)을 투입한 후 0℃로 냉각, 교반하였다. 상기 반응액에 trimethylsilane chloride (TMSCl) 8.04 g (0.074 mol)을 천천히 적가한 뒤 12시간 동안 실온에서 교반한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사에 toluene 30 ㎖를 투입한 후 농축하였다 (2회 반복). 농축 완료 후 crude 화합물11 6.11 g(수율 89.0%)을 얻었다. 상기 crude 화합물11은 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
Comp 6 합성 예시
상기 SAC-Gly의 합성 반응경로 중 Comp 6의 합성법과 동일하게 합성하였다.
Comp 12 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 methylene chloride (MC) 30 ㎖, 상기 화합물11 3.82 g (0.021 mol), 상기 화합물6 3 g (0.017 mol), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide HCl (EDCI) 3.94 g (0.021 mol), 1-hydroxybenzotriazole hyrdate (HOBt) 2.78 g (0.021 mol)을 투입하고 0℃로 냉각하여 10분간 교반한 후 N,N-diisopropyl-ethylamine (DIPEA) 2.66 g (0.021 mol)을 천천히 적가하였다. 실온으로 승온하여 12시간 동안 교반한 후 H2O 50 ㎖, methylene chloride (MC) 30 ㎖를 투입하여 30분간 교반한 뒤 생성된 고체를 여과하고 층분리를 실시하였다. 유기층을 포화 소금물 30 ㎖로 세척한 후 anhydrous magnesium sulfate (MgSO4)로 탈수, 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 컬럼 정제하여 화합물12 4.1 g(수율 78.1%)을 얻었다.
Comp 13 합성 예시
100 ㎖ round flask에 상기 화합물12 4.1 g (0.013 mol), tetrahydrofuran (THF) 41 ㎖, 정제수 (H2O) 41 ㎖를 첨가한 후 0℃로 냉각하여 10분간 교반하였다. 상기 반응액에 lithium hydroxide monohydrate (LiOHH2O) 0.84 g을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤 농축하여 THF를 제거하였다. 농축액을 1 N H2SO4 수용액을 사용하여 pH 3으로 조절한 뒤 수층을 diethyl ether 40 ㎖로 추출하고, 수층을 diethyl ether 40 ㎖로 2회 재추출하였다. 유기층을 모아 anhydrous magnesium sulfate (MgSO4)로 탈수 처리하여 여과한 뒤 여과된 유기층을 감압 농축하여 화합물13 3.1 g (수율 79.2%)을 얻었다.
SMC
-
Gly
합성 예시
100 ㎖ round flask에 화합물13 3.2 g (0.011 mol), dioxane 20 ㎖를 첨가하고 10분간 교반하였다. 상기 반응액에 4 M HCl in dioxane 용액 2 ㎖를 투입하고 실온에서 12시간 동안 교반한 뒤 감압 농축하여 crude 화합물 SMC-Gly 2.33 g을 얻었다. Ethylacetate와 n-Hexane을 이용하여 결정화하여 화합물 SMC-Gly 2.1 g (수율 84%)을 얻었다.
[
합성예
3] : SAC-Pro
본 발명에 따른 SAC-Pro 화합물은 하기 반응식 3의 반응경로에 의해 합성될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
<반응식 3>
Comp 3 (SAC) 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 정제수 88 ㎖, 암모니아수 (NH4OH) 6.71 g (0.191 mol), L-cysteine 4 g (0.033 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합액에 allyl bromide 5.99 g (0.05 mol)을 0~5℃에서 천천히 첨가하고, 12시간 동안 실온에서 교반한 후 감압 건조하였다. 약 70% 가량 농축되면 5℃에서 여과하여 crude 화합물3 (SAC) 4.79 g을 얻었다. 얻어진 crude 화합물3 (SAC) 4.79 g을 H2O:EtOH=2:3 용액 48 ㎖에 투입하여 가열, 용해한 후 재결정하여 화합물3 (SAC) 4.3 g (수율 81%)을 수득하였다.
Comp 4 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 methanol 43 ㎖, 상기 화합물3 (SAC) 4 g (0.025 mol)을 첨가한 후 0℃로 냉각, 교반하였다. 상기 반응액에 thionyl chloride (SOCl2) 18.45 g (0.124 mol)을 천천히 적가한 후 12시간 동안 환류, 교반한 뒤 반응액을 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 농축 잔사에 toluene 30 ㎖를 첨가한 후 농축하였다 (2회 반복). 농축 완료 후 crude 화합물4 4.5 g (수율 85.7%)을 얻었다. crude 화합물4는 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
Comp 15 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 화합물14 3 g (0.026 mol), methylene chloride (MC) 60 ㎖, triethylamine (TEA) 3.05 g (0.03 mol)을 투입한 후 0℃로 냉각, 교반하였다. 상기 반응액에 di-tert-butyl dicarbonate (Boc2O) 8.4 g (0.038 mol)을 천천히 적가한 후 실온으로 가온하여 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 포화 citric acid 수용액 15 ㎖를 투입, 교반한 후 층분리를 실시하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척한 후 anhydrous magnesium sulfate (MgSO4)로 탈수, 여과하였다. 여과된 유기층을 감압 농축하여 crude 화합물15를 수득하였다. 상기 crude 화합물15를 ethyl acetate와 n-hex로 결정화하여 화합물15 4.7 g (수율 84%)을 얻었다.
Comp 16 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 methylene chloride (MC) 35 ㎖, 상기 화합물4 4.13 g (0.02 mol), 상기 화합물15 3.5 g (0.016 mol), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide HCl (EDCI) 3.74 g (0.02 mol), 1-hydroxybenzotriazole hyrdate (HOBt) 2.64 g (0.02 mol)을 투입하고 0℃로 냉각하여 10분간 교반한 후 N,N-diisopropyl-ethylamine (DIPEA) 2.52 g (0.02 mol)을 천천히 적가하였다. 실온으로 승온하여 12시간 동안 교반한 후 H2O 50 ㎖, methylene chloride (MC) 30 ㎖를 투입하여 30분간 교반한 뒤 생성된 고체를 여과하고 층분리 하였다. 유기층을 포화 소금물 30 ㎖로 세척한 후 anhydrous magnesium sulfate (MgSO4)로 탈수, 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 컬럼 정제하여 화합물16 3.93 g (수율 82%)을 얻었다.
Comp 17 합성 예시
100 ㎖ round flask에 상기 화합물16을 THF 및 정제수에 첨가한 후 0℃로 냉각하여 10분간 교반하였다. 상기 반응액에 LiOHH2O을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤 농축하여 THF를 제거하였다. 농축액을 1 N H2SO4 수용액을 사용하여 pH 3으로 조절한 뒤 수층을 diethyl ether로 추출하고, 수층을 diethyl ether 40 ㎖로 2회 재추출하였다. 유기층을 모아 anhydrous magnesium sulfate (MgSO4)로 탈수 처리하여 여과한 뒤 여과된 유기층을 감압 농축하여 화합물 SAC-Pro(수율 80%)을 얻었다.
[
합성예
4] :
SMC
-Pro
본 발명에 따른 SMC-Pro 화합물은 하기 반응식 4의 반응경로에 의해 합성될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
<반응식 4>
Comp 10 (
SMC
) 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 화합물2 15 g (0.124 mol), ethanol 135 ㎖, 2 N NaOH 수용액 108 g (0.216 mol)을 투입하고 실온에서 약 10분간 교반하였다. 상기 반응액에 iodomethane 17.55 g (0.124 mol)을 천천히 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후 conc. HCl로 pH 6~7로 조정하였다. 30분 교반 후 여과한 뒤 H2O:EtOH=1:1 용액 60 ㎖로 세척하였다. 습체를 감압 건조하여 crude 화합물10 (SMC) 6.3 g (수율 37%)을 얻었다.
Comp 11 합성 예시
상기 SMC-Gly의 합성 반응경로 중 Comp 11의 합성법과 동일하게 합성하였다.
Comp 15 합성 예시
상기 SAC-pro의 합성 반응경로 중 Comp 15의 합성법과 동일하게 합성하였다.
Comp 18 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 methylene chloride (MC) 39 ㎖, 상기 화합물11 3.99 g (0.021 mol), 상기 화합물15 3.85 g (0.018 mol), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide HCl (EDCI) 4.11 g (0.021 mol), 1-hydroxybenzotriazole hyrdate (HOBt) 2.9 g (0.021 mol)을 투입하고 0℃로 냉각하여 10분간 교반한 후 N,N-diisopropyl-ethylamine (DIPEA) 2.77 g (0.021 mol)을 천천히 적가하였다. 실온으로 승온하여 12시간 동안 교반한 후 H2O 50 ㎖, methylene chloride (MC) 35 ㎖를 투입하여 30분간 교반한 뒤 생성된 고체를 여과하고 층분리 하였다. 유기층을 포화 소금물 30 ㎖로 세척한 후 anhydrous magnesium sulfate (MgSO4)로 탈수, 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 crude 화합물18 4.9 g (crude 수율 93%)을 얻었다.
Comp 19 합성 예시
상기 화합물 SAC-Pro를 제조하는 방법과 동일하게 수행하였으며 화합물 19를 생성한 후 최종 화합물 SMC-Pro를 82% 수율로 얻었다.
[
합성예
5] : SAC-
Nico
본 발명에 따른 SAC-Nico 화합물은 하기 반응식 5의 반응경로에 의해 합성될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
<반응식 5>
Comp 3 (SAC) 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 정제수 110 ㎖, 암모니아수 (NH4OH) 8.39 g (0.2394 mol), L-cysteine 5 g (0.0413 mol)을 투입한 후 allyl bromide 7.49 g (0.062 mol)을 0~5℃에서 천천히 첨가하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후 감압 건조한 뒤 약 70% 가량 농축되면 5℃에서 여과하여 crude 화합물3 (SAC) 6.4 g을 얻었다. 얻어진 crude 화합물3 (SAC) 6.4 g을 H2O:EtOH=2:3 용액 64 ㎖에 투입하여 가열, 용해 후 재결정하여 화합물3 5.4 g (수율 81.2%)을 수득하였다.
Comp 4 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 methanol 50 ㎖, 상기 화합물3 (SAC) 5 g (0.062 mol)을 투입한 후 0℃로 냉각, 교반하였다. 상기 반응액에 thionyl chloride (SOCl2) 18.45 g (0.155 mol)을 천천히 적가한 후 12시간 동안 환류, 교반한 뒤 반응액을 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 농축 잔사에 toluene 30 ㎖를 투입한 후 농축하였다 (2회 반복). 농축 완료 후 crude 화합물4 5.83 g (수율 89.0%)을 얻었다. crude 화합물4는 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
Comp 21 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 methylene chloride (MC) 22 ㎖, 상기 화합물4 4.54 g (0.021 mol), 화합물20 2.20 g (0.018 mol), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide HCl (EDCI) 4.11 g (0.021 mol), 1-hydroxybenzotriazole hyrdate (HOBt) 2.9 g (0.021 mol)을 투입하고 0℃로 냉각하여 10분간 교반한 후 N,N-diisopropyl-ethylamine (DIPEA) 2.77 g (0.021 mol)을 천천히 적가하였다. 실온으로 승온하여 12시간 동안 교반한 후 H2O 50 ㎖, methylene chloride (MC) 30 ㎖를 투입하여 30분간 교반 후 생성된 고체를 여과하고 층분리 하였다. 유기층을 포화 소금물 30 ㎖로 세척한 후 anhydrous magnesium sulfate (MgSO4)로 탈수, 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 컬럼 정제하여 화합물21 4.2 g (수율 87.7%)을 얻었다.
Comp 22 합성 예시
100 ㎖ round flask에 상기 화합물21 4.17 g (0.013 mol), tetrahydrofuran (THF) 42 ㎖, 정제수 (H2O) 42 ㎖를 투입한 후 0℃로 냉각하여 10분간 교반하였다. 상기 반응액에 lithium hydroxide monohydrate (LiOHH2O) 0.79 g을 투입하고 실온에서 3시간 동안 교반한 후 농축하여 THF를 제거하였다. 수층을 diethyl ether 50 ㎖로 세척한 후 수층을 1 N H2SO4 수용액을 사용하여 pH 3으로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하고 정제수로 충분히 세척한 후 습체를 감압 농축하여 화합물22 2.3 g (수율 68.8%)을 얻었다.
SAC-
Nico
합성 예시
화합물 22를 메틸렌클로라이드 200ml와 t-부탄올 150ml의 혼합용매에 첨가하여 용해시킨 후 상온에서 t-부톡시화나트륨을 서서히 가하였다. 약 30분간 교반한 후 여과지로 여과하여 부유물을 제거하였다. 화합물 SAC-Nico를 수율 88%로 얻었다.
[
합성예
6] :
SMC
-
Nico
본 발명에 따른 SMC-Nico 화합물은 하기 반응식 6의 반응경로에 의해 합성될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
<반응식 6>
Comp 10 (
SMC
) 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 화합물2 15 g (0.124 mol), ethanol 135 ㎖, 2 N NaOH 수용액 108 g (0.216 mol)을 투입하고 실온에서 약 10분간 교반하였다. 상기 반응액에 iodomethane 17.55 g (0.124 mol)을 천천히 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후 conc. HCl으로 pH 6~7로 조절하였다. 30분 교반 후 여과한 뒤 H2O:EtOH=1:1 용액 60 ㎖로 세척한 뒤 습체를 감압 건조하여 crude 화합물10 (SMC) 6.5 g (수율 38%)을 얻었다.
Comp 11 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 methanol 50 ㎖, 상기 화합물 10 (SMC) 5 g (0.037 mol)을 투입한 후 0℃로 냉각, 교반하였다. 상기 반응액에 trimethylsilane chloride (TMSCl) 8.04 g (0.074 mol)을 천천히 적가한 후 12시간 동안 실온에서 교반한 뒤 감압 농축하였다. 농축 잔사에 toluene 30 ㎖를 투입한 후 농축하였다 (2회 반복). 농축 완료 후 crude 화합물11 5.97 g (수율 87.0%)을 얻었다. crude 화합물11은 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
Comp 23 합성 예시
250 ㎖ 3-neck flask에 methylene chloride (MC) 22 ㎖, 상기 화합물11 3.98 g (0.021 mol), 화합물20 2.20 g (0.018 mol), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide HCl (EDCI) 4.11 g (0.021 mol), 1-hydroxybenzotriazole hyrdate (HOBt) 2.9 g (0.021 mol)을 투입하고 0℃로 냉각하여 10분간 교반한 후 N,N-diisopropyl-ethylamine (DIPEA) 2.77 g (0.021 mol)을 천천히 적가하였다. 실온으로 승온하여 12시간 동안 교반한 후 H2O 50 ㎖, methylene chloride (MC) 30 ㎖를 투입하여 30분간 교반한 뒤 생성된 고체를 여과하고 층분리 하였다. 유기층을 포화 소금물 30 ㎖로 세척한 후 anhydrous magnesium sulfate (MgSO4)로 탈수, 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 컬럼 정제하여 화합물23 3.6 g (수율 79.2%)을 얻었다.
Comp 24 합성 예시
100 ㎖ round flask에 상기 화합물23 4.17 g (0.013 mol), tetrahydrofuran (THF) 42 ㎖, 정제수 (H2O) 42 ㎖를 투입한 후 0℃로 냉각하여 10분간 교반하였다. 상기 반응액에 lithium hydroxide monohydrate (LiOHH2O) 0.79 g을 투입하고 실온에서 3시간 동안 교반한 후 농축하여 THF를 제거하였다. 수층을 diethyl ether 50 ㎖로 세척한 후 수층을 1 N H2SO4 수용액을 사용하여 pH 3으로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하고 정제수로 충분히 세척한 뒤 습체를 감압 농축하여 화합물24를 얻었다.
SMC
-
Nico
합성 예시
화합물 24를 메틸렌클로라이드 200ml와 t-부탄올 150ml의 혼합용매에 첨가하여 용해시킨 후 상온에서 t-부톡시화나트륨을 서서히 가하였다. 약 30분간 교반한 후 여과지로 여과하여 부유물을 제거하였다. 화합물 SMC-Nico를 수율 85%로 얻었다.
실시예
1. 콜라겐 생합성 촉진 효능 측정
사람의 정상 섬유아세포 (human dermal fibroblast)를 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지가 들어있는 6-well microplate에 2×105 cells/well 농도로 접종시키고 37℃, 5% CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, 각 well에서 배지를 제거한 후 0.05% FBS (fetal bovine serum)를 포함하는 DMEM 배지에 SAC 펩타이드 및 각각의 펩타이드 유도체를 농도별 (10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 M)로 처리한 뒤, 24시간 동안 다시 배양하였다. 24시간 후, 배지를 수집하여 샘플을 제조하였으며, 콜라겐 측정 키트 (Procollagen Type I C-peptide (PIP) EIA kit (MK101), Takara, Kyoto, Japan)를 이용하여 프로콜라겐 I형의 C-말단 펩타이드 (procollagen type I C-peptide; PIP)의 양을 측정하였다. 콜라겐 측정 키트에 포함된 표준용액을 농도별로 희석하여 450 ㎚에서 흡광도를 측정한 후 표준농도 곡선을 작성하였다. 각 well에 POD (peroxidase) 효소가 붙어 있는 항체 용액 100 ㎕를 첨가하고 농도별로 희석한 표준용액과 상기 샘플의 상층액을 각각 20 ㎕씩 첨가하여 혼합하였다. 상기 혼합액을 37℃에서 3시간 동안 방치한 후 내용물을 모두 제거하고 각각의 well을 PBS (phosphate buffered saline) 400 ㎕로 4회 세척하였다. 상기 well에 100 ㎕의 기질 용액을 첨가한 후 상온에서 15분간 방치하였다. 반응을 정지시키기 위하여 1 N 황산 용액 100 ㎕를 첨가하여 혼합한 후 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 본 실험은 동시에 2회씩 수행하여 그 평균값을 구하였으며, 이를 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다. 실험 결과, 각 펩타이드 유도체는 콜라겐 생합성을 촉진시켰으며, 각각의 펩타이드 유도체는 10-9~10-7 M 농도 사이에서 가장 높은 콜라겐 생성률을 나타내었다. 이를 통해 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 주름개선 효과가 우수함을 확인하였다.
표준용액 농도 (M) | Relative collagen synthesis (of control, %) | ||||||
SAC | SAC-Gly | SMC-Gly | SAC-Pro | SMC-Pro | SAC-Nico | SMC-Nico | |
10-7 | 143 | 150 | 138 | 176 | 161 | 188 | 158 |
10-8 | 142 | 154 | 154 | 191 | 180 | 186 | 153 |
10-9 | 145 | 160 | 163 | 180 | 178 | 165 | 160 |
10-10 | 130 | 152 | 163 | 158 | 170 | 152 | 161 |
10-11 | 130 | 134 | 164 | 150 | 127 | 150 | 130 |
10-12 | 120 | 113 | 122 | 122 | 120 | 120 | 122 |
10-13 | 100 | 117 | 111 | 103 | 112 | 100 | 102 |
실시예
2. 티로시나아제 활성
억제능
측정
티로시나아제 (tyrosinase)는 피부의 표피 기저층에 존재하는 멜라노 사이트에서 티로신 (tyrosine)을 산화시켜 멜라닌의 생성을 촉진시키는 효소로서 이들의 활성 억제는 피부 미백과 노화 방지에 매우 중요하다.
티로시나아제는 버섯류로부터 추출된 시그마 (Sigma) 사의 제품을 사용하였다. 먼저, 기질인 티로신을 0.3 ㎎/㎖의 농도로 인산나트륨 완충용액 (0.1 M, pH 6.8)에 용해시킨 뒤 상기 용액 334 ㎕를 취해 시험관에 넣은 후, 여기에 다시 인산나트륨 완충용액 (0.1 M, pH 6.8) 576 ㎕를 첨가하였다. SAC 펩타이드 및 본 발명의 각 펩타이드 유도체를 농도별 (10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 M)로 70 ㎕씩 취해 상기 시험관 내의 용액에 첨가하고 37℃ 항온조에서 10분 동안 반응시켰으며, 대조군으로는 정제수 70 ㎕를 사용하였다. 실험군 및 대조군의 반응용액에 각각 1700 unit/㎖ 티로시나아제 용액 20 ㎕를 넣어 전체 부피가 1 ㎖가 되게 하고, 다시 37℃ 항온조에서 30분 동안 반응시켰다. 이 반응용액이 들어 있는 시험관을 얼음물 속에서 급냉시켜 티로시나아제의 활성을 중지시킨 후, 파장 470 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 실험군의 블랭크 (blank)는 티로시나아제 용액을 제외한 반응물, 즉 티로신, 각 펩타이드 유도체, 및 인산나트륨 완충용액으로 된 반응물이며, 대조군의 블랭크는 실험군의 블랭크에서 펩타이드 유도체 대신 정제수를 첨가하였다. 각 펩타이드 유도체의 농도별 및 대조군에 대한 티로시나아제의 저해율은 하기 식을 이용하여 구하였으며, 그 결과를 하기 표 2 및 도 2에 나타내었다.
티로시나아제 저해율 (%) = 100 - {[(A-B)-(C-D)]/(A-B)} × 100 (%)
A : 대조군의 흡광도, B : 대조군의 블랭크 흡광도, C : 실험군의 흡광도, D : 실험군의 블랭크 흡광도
하기 표 2에 도시된 바와 같이, 전반적으로 농도 의존적으로 티로시나아제 활성을 저해하는 것으로 나타났다.
IC50 (M) | Relative tyrosinase activity inhibition (of control, %) | |||||||
10-7 M | 10-8 M | 10-9 M | 10-10 M | 10-11 M | 10-12 M | 10-13 M | ||
SAC | <10-11 | 94 | 88 | 78 | 61 | 55 | 46 | 40 |
SAC-Gly | <10-11 | 95 | 79 | 78 | 66 | 43 | 50 | 35 |
SMC-Gly | <10-10 | 95 | 87 | 70 | 52 | 55 | 45 | 40 |
SAC-Pro | <10-10 | 96 | 87 | 71 | 67 | 57 | 51 | 44 |
SMC-Pro | <10-11 | 89 | 88 | 76 | 62 | 57 | 54 | 53 |
SAC-Nico | <10-11 | 96 | 91 | 75 | 61 | 56 | 44 | 45 |
SMC-Nico | <10-11 | 96 | 50 | 63 | 62 | 57 | 51 | 41 |
실시예
3. 줄기세포 증식 촉진 효능 평가
줄기세포 증식 촉진 효능 평가는 BrdU (bromodeoxyuridine) 표지로 분열하는 세포의 양을 비교하는 방법인 BrdU를 이용한 항체면역 반응 (BrdU proliferation assay, Calbiochem)으로 수행하였다. Cord-stem 유래 피부 줄기세포를 3×103 cells/cm2 농도로 접종하고, SAC 펩타이드 및 본 발명에 따른 각 펩타이드 유도체를 10-9 M 농도로 첨가하여 3~5일간 배양하였으며, 줄기세포 증식 정도를 측정하였다. 대조군으로는 DMEM-serum free로 배양한 것을 사용하였다. 그 결과, 하기 표 3 및 도 3에 도시된 바와 같이, 각각의 펩타이드 유도체는 1.6 내지 2.1배 정도의 피부 줄기세포 증식 촉진 효과를 보였으며, 이를 통해 피부 재생 효과가 우수함을 확인하였다.
SAC | SAC-Gly | SMC-Gly | SAC-Pro | SMC-Pro | SAC-Nico | SMC-Nico | Control | |
Relative Stem cell viability (of control, %) | 213 | 200 | 176 | 164 | 181 | 210 | 196 | 100 |
실시예
4. 항염증 효능 평가
인체에서 발생하는 염증반응은 주로 호염증성 사이토카인 (proinflammatory cytokine)에 의해 매개된다. 본 발명에 따른 각 펩타이드 유도체의 항염증 효능을 평가하기 위해 동물 수준의 Balb/C 마우스를 이용하여 TNF-α 발현 변화를 확인하였다.
Balb/C 마우스에 LPS (bacterial lipopolysaccharide) 300 ㎍/㎏을 주입하여 염증반응을 유도하였으며, 대조군 (+LPS & -LPS)을 제외한 마우스에 SAC 펩타이드 (10-9 M) 및 각각의 펩타이드 유도체 (10-9 M)를 주사하였다. 펩타이드 주사 16시간 후, 마우스 혈액을 채취하여 TNF-α의 양을 ELISA kit (Genzyme, Mineapolis, MN)를 이용하여 측정하였다. 하기 표 4 및 도 4에 제시된 것처럼, LPS에 의해 유도된 TNF-α의 생산이 각 펩타이드 유도체에 의해 감소하고 있음을 관찰하였다.
SAC | SAC-Gly | SMC-Gly | SAC-Pro | SMC-Pro | SAC-Nico | SMC-Nico | Control | LPS | |
Relative TNF-α expression rate (%) | 198 | 200 | 204 | 217 | 213 | 262 | 284 | 100 | 500 |
실시예
5. 항염증 세포독성 검정
항염증 세포독성 검정을 위해 인간피부세포인 human dermal fibroblast (HDF)를 대상으로 MTT 분석법을 수행하였으며, 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 먼저, 섬유아세포를 96 well plate의 각 well에 1×104 cells/well의 농도로 접종하고, DMEM 배지에서 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 이어, 본 발명의 각 펩타이드 유도체를 1, 5, 10, 20 ㎎/㎖ 농도로 하여 혈청이 2.5% 함유되어 있는 DMEM 배지로 교체한 실험군과 Vit-C를 사용한 대조군을 24시간 동안 추가로 배양하였다. 배양 후, 세포의 생존율 비교를 위해 MTT solution (3 ㎎/㎖)을 첨가하여 흡광도를 측정하였으며, 세포독성은 하기 식을 통해 계산하였다.
세포독성 (%) = (펩타이드 유도체 처리시 흡광도/대조군 흡광도)×100 (%)
하기 도 5에 도시한 바와 같이, cell viability 값이 80% 이상이므로 세포 독성에 큰 영향이 없음을 확인하였다.
실시예
6. 항산화 효능 평가
펩타이드 유도체의 항산화 활성을 DPPH 라디칼 소거능 측정법을 이용하여 ㅊ측정하였다. SAC 펩타이드 (5 μM)와 각각의 펩타이드 유도체를 농도별 (1, 5, 10, 20 ㎎/㎖)로 20 ㎕씩 취하여 0.2 mM 1,1-diphenyl-2-picryhydrazyl (DPPH) 용액 800 ㎕를 가하여 잘 혼합한 후 암소에서 30분간 반응시켜 518 nm에서 흡광도를 측정하였으며, 농도에 따른 DPPH 라디칼 소거능을 확인하였다. 하기 도 6에 나타낸 바와 같이, 펩타이드 유도체 모두 농도가 증가할수록 DPPH 자유 라디칼 소거능이 증가하였으며, SAC 펩타이드 5 μM과 비교하여 비슷한 효능을 나타냄을 확인하였다.
실시예
7. 미백 효능 평가
멜라닌 생성기전에 있어 주요한 역할을 하는 티로시나아제의 활성 저해 및 세포의 멜라닌 생성 저해 정도를 확인하여 펩타이드 유도체의 미백 효능을 평가하였다. 도 7에 도시된 바와 같이, 총 3가지 물질 중 SAC가 티로시나아제의 활성 및 발현을 억제시키고 멜라닌 생성을 저해하는 것을 관찰함으로써 미백 효능이 우수함을 확인하였다.
실시예
8. 크림 제조
하기 표 5에 기재된 조성대로 본 발명의 펩타이드 유도체를 포함한 크림을 제조하였다. 먼저, 수상과 유상을 가온하여 각각 균일하게 혼합 및 용해시킨 후 75℃에서 수상에 유상을 넣고 혼합하여 가용화시켰다. 이후 50℃까지 냉각한 후 펩타이드 유도체를 용해시킨 상으로 가용화한 첨가상 1을 투입하고 혼합시킨 뒤 첨가상 2를 혼합하였다.
상 | 성분 | 함량 (%) |
수상 | 정제수 | to 100 |
보습성분 | 10 내지 25 | |
점증제 | 적량 | |
유상 | 피이지-100스테아레이트 | 0.1 내지 2 |
글리세릴스테아레이트 | 0.1 내지 2 | |
폴리솔베이트 60 | 0.1 내지 2 | |
스테아릭엑시드 | 0.1 내지 2 | |
세테아릴알코올 | 0.1 내지 2 | |
카프릭카프릴릭트리글리세라이드 | 10 내지 30 | |
토코페릴아세테이트 | 0.1 내지 0.5 | |
첨가상 1 | 디프로필렌글라이콜 | 0.23 |
글리세린 | 0.02 | |
서양유채스테롤 | 0.05 | |
피이지-5레이프씨드스테롤 | 0.05 | |
콜레스테롤 | 0.05 | |
세테스-3 | 0.03 | |
세테스-5 | 0.03 | |
1,2-헥산디올 | 0.05 | |
하이드로제네이티드레시틴 | 0.0.5 | |
소듐스테아로일글루타메이트 | 0.02 | |
디소듐이디티에이 | 0.01 | |
옥틸도데칸올 | 0.25 | |
정제수 | 1.56 | |
펩타이드 유도체 | 0.10 | |
첨가상 2 | 향 | 적량 |
보존제 | 적량 | |
기타 첨가제 | 적량 |
이상의 설명은 본 발명을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로, 본 발명에 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시예들은 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 사상과 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호범위는 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술은 본 발명의 권리범위에 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (10)
- 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1에서 R1은 메칠기 또는 1,2-프로필렌기인 화합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물
- 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1에서 R2가 NH2이고 R3는 수소인 화합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물
- 삭제
- 제 6항에 있어서, 상기 화학식 1에서 R1은 메칠기 또는 1,2-프로필렌기인 화합물인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물
- 제 6항에 있어서, 상기 화학식 1에서 R2가 NH2이고 R3는 수소인 화합물인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물
- 삭제
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
KR1020170092899A KR101874028B1 (ko) | 2017-07-21 | 2017-07-21 | Sac 유도체 또는 smc 유도체를 포함하는 피부 미백용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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KR1020170092899A KR101874028B1 (ko) | 2017-07-21 | 2017-07-21 | Sac 유도체 또는 smc 유도체를 포함하는 피부 미백용 조성물 |
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KR101874028B1 true KR101874028B1 (ko) | 2018-07-04 |
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ID=62912674
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020170092899A KR101874028B1 (ko) | 2017-07-21 | 2017-07-21 | Sac 유도체 또는 smc 유도체를 포함하는 피부 미백용 조성물 |
Country Status (1)
Country | Link |
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KR (1) | KR101874028B1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20200143824A (ko) * | 2019-06-17 | 2020-12-28 | 주식회사 차메디텍 | Sac 유도체 또는 smc 유도체를 포함하는 피부 각질형성세포 분화 촉진용 조성물 |
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2017
- 2017-07-21 KR KR1020170092899A patent/KR101874028B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (1)
Title |
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Phytochemistry. 2010 Dec;71(17-18):2046-51 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20200143824A (ko) * | 2019-06-17 | 2020-12-28 | 주식회사 차메디텍 | Sac 유도체 또는 smc 유도체를 포함하는 피부 각질형성세포 분화 촉진용 조성물 |
KR102704068B1 (ko) | 2019-06-17 | 2024-09-06 | 주식회사 차메디텍 | Sac 유도체 또는 smc 유도체를 포함하는 피부 각질형성세포 분화 촉진용 조성물 |
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