ES2331832T3 - Nuevo derivado de acido lipoico y su uso. - Google Patents

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Takahiro Sakaue
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Abstract

Un quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc representado por la siguiente fórmula (I), en la que M denota zinc y A denota un aminoácido que está unido por medio de N, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

Description

Nuevo derivado de ácido lipoico y su uso.
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La presente invención se refiere a derivados de ácido \alpha-lipoico, sales farmacológicamente aceptables del mismo y aplicaciones del mismo.
Fundamentos de la técnica
El ácido alfa-lipoico (también conocido como ácido tióctico o ácido 6,8-ditiooctanoico), un coenzima que se da en la mitocondria, tiene actividad anti-oxidante y atrae la atención como un agente terapéutico para una variedad de enfermedades patológicas inducidas por estrés oxidativo, tal como arteriosclerosis y cataratas. Su compuesto en estado reducido, ácido dimercaptooctanoico, actúa para restaurar las formas reducidas del glutatión o vitamina C desde sus formas oxidadas.
Se conoce una clase de derivados de ácido \alpha-lipoico, \alpha-lipoilaminoácidos, en que el ácido \alpha-lipoico está unido a glicina, metionina, ácido glutámico, valina o similares, respectivamente (Publicación de Patente Japonesa núm. S42-1286 y su correspondiente Patente de EE.UU. núm. 3.238.224). La Publicación de Solicitud de Patente Japonesa núm. 2000-169371 describe una sal de ácido \alpha-lipoilaminoetilsulfónico con imidazol y su uso como un mejorador de la actividad de la glutatión reductasa.
Sobre el anterior fundamento, los actuales inventores tuvieron éxito en la síntesis eficiente de quelatos metálicos y sus sales farmacológicamente aceptables de las formas reducidas (formas dihidro) de nuevos \alpha-lipoilaminoácidos, encontraron que estos compuestos poseen una actividad inhibidora de tirosinasa, una actividad supresora de la producción de melanina y una actividad inhibidora de la elastasa, y completaron la presente invención a lo largo de estudios adicionales.
Descripción de la invención
Así, la presente invención se refiere a:
(1) un quelato de N-(6,8-dimercatooctanoil)aminoácido de zinc representado por la siguiente fórmula (I),
1
en la que M denota zinc y A denota un aminoácido que está enlazado por medio de N, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo (se denominará en adelante como el compuesto actual),
(2) el quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc de la fórmula (I) identificada anteriormente o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc se selecciona del grupo que consiste en quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\alpha-aminoácido de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\beta-aminoácido de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\gamma-aminoácido de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\delta-aminoácido de metal, y quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\varepsilon-aminoácido de zinc,
(3) el quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc de la fórmula (I) identificada anteriormente o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc se selecciona del grupo que consiste en quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-aminoetanosulfónico de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)glicina de zinc, quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)aspártico de zinc, quelato de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-6-aminohexanoico de zinc, quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\gamma-amino-n-butírico de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-fenilalanina de zinc, quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)antranílico de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)metionina de zinc y quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)cisteina de zinc,
(4) un medicamento que comprende el compuesto o unas sales farmacológicamente aceptables del mismo definido en uno de (1)-(3) anteriores,
(5) un medicamento que comprende el compuesto de uno de (1) a (3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la profilaxis o tratamiento de la enfermedad cardiovascular isquémica, isquemia cerebral, arteriosclerosis, diabetes mellitus o cataratas,
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(6) un preparado cosmético que comprende el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo definido en uno de (1)-(3) anteriores,
(7) el uso del preparado cosmético de (6) para evitar arrugas de la piel, mantener la belleza de la piel o mantener la extensibilidad de la piel,
(8) el compuesto de cualquiera de (1) a (3) anterior, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para usar en la profilaxis o tratamiento de la enfermedad cardiovascular isquémica, isquemia cerebral, arteriosclerosis, diabetes mellitus o cataratas.
El compuesto actual es de una estructura que consiste en un ácido \alpha-lipoico que está unido a una amida con un aminoácido y un metal quelatado con él, y es un compuesto nuevo que no se ha encontrado en la literatura. En la presente invención, aminoácido significa \alpha-aminoácido, \beta-aminoácido, \gamma-aminoácido, \delta-aminoácido y \varepsilon-aminoácido, que tienen en su molécula un grupo carboxilo junto con un grupo amino y ácido aminometilciclohexanoico y ácido antranílico, además de ácido aminoetanosulfónico (taurina), que tiene en la molécula un grupo ácido sulfónico junto con un grupo amino. Ejemplos de \alpha-aminoácidos incluyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, tirosina, cisteina, metionina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, arginina, lisina, histidina, fenilalanina y triptófano. Ejemplos de \beta-aminoácidos incluyen \beta-alanina. Ejemplos de \gamma-aminoácidos incluyen ácido \gamma-amino-n-butírico (GABA) y carnitina. Ejemplos de \delta-aminoácidos incluyen ácido 5-aminolevulínico y ácido 5-aminovalérico. Ejemplos de \varepsilon-aminoácidos incluyen ácido 6-aminohexanoico. Entre esos aminoácidos, se prefieren ácido antranílico, ácido aminoetanosulfónico, metionina, fenilalanina, ácido \gamma-amino-n-butírico y ácido 6-aminohexanoico.
Como el metal en los quelatos metálicos de la presente invención, se emplea el zinc, que es un metal divalente. El compuesto actual es un compuesto estable, fácilmente purificado.
Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables del compuesto actual incluyen sales de metales alcalinos como sal de sodio y sal de potasio y sales de metales alcalinotérreos tal como sal de calcio y sal de magnesio. Cualquier otra sal puede emplearse como se desee para el propósito de la presente invención en la medida en que sean farmacológicamente aceptables.
Además, también se incluyen en la presente invención monohidratos, dihidratos, ½ hidratos, 1/3 hidratos, ¼ hidratos, 2/3 hidratos, 3/2 hidratos y 6/5 hidratos.
En general, para la síntesis de \alpha-lipoilaminoácidos, compuestos intermedios, un aminoácido se esterifica con su grupo carboxilo para tener el grupo protegido, después se convierte a una amida de ácido con ácido \alpha-lipoico usando un agentes de deshidratación condensación, y finalmente se somete a saponificación. Sin embargo, la síntesis es difícil por este método donde se emplea ácido aminoetanosulfónico.
El compuesto actual puede sintetizarse como se desee por, o según, por ejemplo, el siguiente esquema de síntesis.
2
(En las fórmulas, A y M son como se definen anteriormente).
Como un resultado de un estudio para una producción eficiente de \alpha-lipoilaminoácido, un intermedio para el compuesto actual, se encontró que el \alpha-lipoilaminoácido pretendido se obtiene con alto rendimiento cuando se sintetiza por el método del anhídrido de ácido mezclado (MA). Brevemente, el ácido \alpha-lipoico disuelto en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.) se hace reaccionar con un reactivo de anhídrido de ácido mezclado tal como un éster de ácido carbónico halogenado (tal como cloruro de etilcarbonilo, cloruro de butilcarbonilo), cloruro de isobutiloxicarbonilo, cloruro de dietilacetilo, cloruro de trimetilacetilo y similares, para formar un anhídrido de ácido mezclado del ácido \alpha-lipoico de -15 a -5ºC en presencia de amina terciaria (tal como trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina (NMM)). La longitud de tiempo de la reacción es de 1-2 minutos a varias decenas de minutos. Entonces, se añade un aminoácido disuelto en alcohol, agua o una disolución de mezcla de los mismos en presencia de una base (tal como hidróxido sódico, hidróxido de potasio, o una amina terciaria tal como trietilamina o tributilamina) y se hace reaccionar. La posterior recristalización a partir de un disolvente adecuado, por ejemplo, agua o alcohol, da un ácido \alpha-lipoilamino en un alto rendimiento.
La reducción del así obtenido \alpha-lipoilaminoácido con un metal y un ácido da, por medio de un dihidro-compuesto, un quelato de la presente invención en un alto rendimiento. Ejemplos de ácidos empleados en la reducción de un \alpha-lipoilaminoácido estable incluye ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido cítrico. En el caso de un quelato de zinc, los dos grupos -SH (grupo mercapto) en su molécula se piensa que enlazan con un átomo de zinc.
La melanina en la piel se produce por los melanocitos. La tirosinasa se conoce desde hace tiempo como una enzima de control de velocidad en exclusiva que regula la producción de melanina. La tirosinasa se cataliza por tres enzimas, es decir, tirosina hidroxilasa, 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) oxidasa y 5,6-dihidroxiindol (DHI) oxidasa, que juegan papeles importantes en reacciones tempranas además de tardías en la producción de melanina. Como es evidente a partir de los ejemplos de ensayo mencionados posteriormente, el compuesto actual suprime la producción de melanina inhibiendo la tirosinasa, la enzima de control de velocidad, por medio de la inhibición de la tirosina
hidroxilasa.
Por otro lado, la elastasa en una enzima que divide la elastina, una proteína de estructura elástica que tiene un número de enlaces cruzados entre sus cadenas peptídicas y se da en tejidos con extensibilidad considerable tales como la piel. Por lo tanto, la inhibición de la elastasa en la piel sería útil para la prevención de arrugas y mantenimiento de la belleza de la piel, puesto que serviría para mantener la extensibilidad y elasticidad de la piel. Como es evidente a partir de los ejemplos de ensayo descritos posteriormente, el compuesto actual tiene también una actividad inhibidora de la elastasa.
Así, el compuesto actual tiene, como sus características, la actividad supresora de la producción de melanina y la actividad inhibidora de la elastasa.
Por lo tanto, el compuesto actual es útil como un agente profiláctico o terapéutico para manchas y pecas o bronceado de la piel, un agente blanqueante, un agente embellecedor de la piel y un agente antiarrugas.
El compuesto actual también muestra actividad anti-oxidación y actividad supresora de radicales (eliminando un radical estable, 1,1-difenil-2-picrilhidroradical (DPPH)). Que el compuesto actual tiene dicha actividad se demuestra por el hecho de que se necesita un mol del compuesto actual para reducir y decolorar un mol de yodo (I_{2}), que concuerda con lo que se calcula teóricamente, y el compuesto actual se oxida así a sí mismo de nuevo a un \alpha-lipoilaminoácido (véase el siguiente esquema).
3
(En las fórmulas, A es como se define anteriormente).
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El compuesto actual es útil para la profilaxis y tratamiento de una variedad de trastornos provocados por estrés oxidativo en mamíferos (por ejemplo, ganado bovino, caballo, conejo, ratón, rata, ser humano), por ejemplo, enfermedad cardiovascular isquémica, isquemia cerebral, arteriosclerosis, diabetes mellitus y cataratas.
Cuando el compuesto actual se usa como un fármaco médico, una de las especies del compuesto actual, o dos o más de ellas en combinación, pueden emplearse como se desee según el propósito y la necesidad.
\newpage
El compuesto actual se usa como se desee, de forma oral o parenteral, como un fármaco para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente. En cuanto a las formas de preparación, puede proporcionarse en cualquier forma por un método conocido, por ejemplo, preparados sólidos tales como comprimidos, gránulos, polvo, cápsulas, o preparados líquidos tales como inyección o gotas de ojos. Estos preparados pueden contener aditivos convencionales como se desee, tal como diluyentes, aglutinantes, agentes espesantes, agentes de dispersión, mejoradores de la reabsorción, tampones, tensioactivos, agentes de solubilización, conservantes, emulsionantes, isotonizadores, estabilizadores y agentes ajustadores de pH.
Las dosis del compuesto actual, cuando se usa como un fármaco médico, variará según las especies empleadas del compuesto actual, el peso corporal y edad de un paciente dado, el trastorno a tratar y su enfermedad y la vía de administración. Cuando se usa para enfermedades cardiovasculares isquémicas, isquemia cerebral, arteriosclerosis o diabetes mellitus, las dosis para un adulto son aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg por día dados en una vez en el caso de una inyección y aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg en una vez, administradas varias veces al día, en el caso de un preparado oral. Cuando se usa como un fármaco anti-cataratas, las gotas oculares que contienen aproximadamente 0,01 a 5% (p/v) se aplican preferiblemente varias veces al día, varias gotas cada
vez.
Un fármaco médico que contiene el compuesto actual puede contener además otros ingredientes que tienen la misma o diferente actividad farmacológica en la medida en que no actúen contra el propósito de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede añadirse como se desee a cremas, agentes enmascarantes faciales, polvos, lociones, perfumes para la profilaxis o tratamiento de manchas y pecas o bronceado de la piel, o para blanqueamiento, embellecimiento de la piel o actividad anti-arrugas. Cuando el compuesto actual se añade a productos cosméticos, otros aditivos convencionales usados en productos cosméticos puede emplearse también, tales como diluyentes, estabilizadores, pigmentos, materiales fragantes, absorbentes de ultravioleta, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes de metal y ácidos orgánicos.
Cuando el compuesto actual se usa para productos cosméticos, se añade normalmente a aproximadamente 0,001 a 5% (p/p), preferiblemente a aproximadamente 0,005 a 2% (p/p), aunque esto depende de las especies empleadas del compuesto, el tipo de producto cosmético y el propósito de la adición.
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Ejemplos
La presente invención se describirá posteriormente en más detalle con referencia a los ejemplos de referencia, ejemplos y ejemplos de ensayo.
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Ejemplo de Referencia 1
Sal sódica de ácido N-\alpha-lipoilaminoetanosulfónico
A 6,2 g de ácido DL-\alpha-lipoico, disuelto en 60 ml de cloroformo, se añadieron 3,2 g de trietilamina, y se enfrió a -5ºC. A esto, se añadieron lentamente en gotas 3,3 g de cloruro de etilcarbonilo y, 15 minutos después de completar la adición, se añadieron de una vez 4,5 g de ácido aminoetanosulfónico y 1,5 g de hidróxido sódico disueltos en 60 ml de metanol, y se agitó durante 15 minutos a la misma temperatura y una hora más a temperatura ambiente. A esto se añadió una disolución de 1,5 g de hidróxido sódico disuelto en 50 ml de metanol, el disolvente se condensó a presión reducida a 1/3 del volumen inicial, se añadieron 60 ml de etanol, y se recogieron por filtración los cristales precipitados. El recristalizado de esto a partir de agua-metanol dio 5,8 g de cristales blancos de la sal sódica pretendida. Punto de fusión: 235-237ºC. TLC, Rf=0,53 (n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
Análisis elemental: Para C_{10}H_{17}NO_{4}S_{3}Na \cdot H_{2}O
Calculado: C, 34,08 H, 5,43 N, 3,97
Encontrado: C, 34,23 H, 5,54 N, 3,80 
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Ejemplo de Referencia 2
Sal de potasio de ácido N-\alpha-lipoilaminoetanosulfónico
Se siguió el mismo procedimiento que el Ejemplo de Referencia 1 excepto que el hidróxido sódico del Ejemplo de Referencia 1 se sustituyó con 4,0 g de hidróxido de potasio. La recristalización a partir de agua/metanol dio 6,5 g de cristales blancos de la sal de potasio pretendida. Punto de fusión: 240-242ºC.
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Ejemplo de Referencia 3
Sales de calcio y de magnesio del ácido N-\alpha-lipoilaminoetanosulfónico
La sal sódica obtenida en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en agua, se desaló con una resina tipo ácido sulfónico en una forma de ácido libre y se neutralizó con carbonato de calcio o carbonato de magnesio básico para dar las sales solubles de calcio y magnesio, respectivamente. Punto de fusión: por encima de 300ºC, respectivamente.
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Ejemplo de Referencia 4
Sal sódica de ácido N-\alpha-lipoil-6-aminohexanoico
Usando 4,2 g de ácido DL-\alpha-lipoico y 3,0 g de ácido 6-aminohexanoico, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 1. La recristalización a partir de etanol dio 3,0 g de cristales blancos amarillentos del compuesto pretendido. Punto de fusión: 200-202ºC (descomposición). TLC, Rf=0,84 (cloroformo:metanol:agua=5:4:1).
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Ejemplo de Referencia 5
Sal disódica de ácido N-\alpha-lipoilaspártico
Usando 4,2 g de ácido DL-\alpha-lipoico y 2,9 g ácido L-aspártico, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 1. La recristalización a partir de agua/metanol dio 4,5 g de cristales blancos del compuesto pretendido. Punto de fusión: por encima de 300ºC. TLC, Rf=0,47 (cloroformo:metanol:agua=4:1:2).
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Ejemplo de Referencia 6
Sal sódica de ácido N-\alpha-lipoil-\gamma-amino-n-butírico
Usando 4,2 g de ácido DL-\alpha-lipoico y 2,3 g de ácido \gamma-amino-n-butírico, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 1. La recristalización a partir de etanol dio 4,0 g de sal sódica, el compuesto pretendido. Punto de fusión: comienzo de la descomposición gradual a aproximadamente 235ºC. TLC, Rf=0,76 (cloroformo:metanol:agua=4:1:2).
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Ejemplo de Referencia 7
Sal sódica de N-\alpha-lipoilglicina
Usando 4,2 g de ácido DL-\alpha-lipoico y 1,9 g de glicina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 1. La recristalización a partir de metanol/etanol dio 4,5 g de cristales amarillo claro del compuesto pretendido. Punto de fusión: 218-220ºC (descomposición). TLC, Rf=0,64 (cloroformo:metanol:agua=4:1:2).
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Ejemplo de Referencia 8
N-\alpha-lipoilfenilalanina
Usando 4,2 g de ácido DL-\alpha-lipoico y 3,5 g de fenilalanina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 1. Después de la evaporación del disolvente y la acidificación con ácido clorhídrico, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Después del lavado con agua, se evaporó el acetato de etilo. El residuo cristalino se recristalizó a partir de etanol/isopropiléter, dando 5,4 g de cristales amarillo claro. Punto de fusión: 154-156ºC. TLC, Rf=0,86 (n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
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Ejemplo de Referencia 9
Sal sódica de ácido N-\alpha-lipoilantranílico
Usando 4,2 g de ácido DL-\alpha-lipoico y 2,9 g de ácido antranílico, el mismo procedimiento seguido en el Ejemplo de Referencia 1 dio 3,6 g de cristales blancos. Punto de fusión: por encima de 300ºC. TLC, Rf=0,89 (n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
\newpage
Ejemplo de Referencia 10
N-\alpha-lipoilmetionina
Usando 4,2 g de ácido DL-\alpha-lipoico y 3,5 g de L-metionina, el mismo procedimiento seguido en el Ejemplo de Referencia 8 dio 4,0 g de cristales amarillo claro. Punto de fusión: 108-109ºC. TLC, Rf=0,81 (n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
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Ejemplo de Referencia 11
Sal sódica de N-\alpha-lipoilcisteina
4,2 g de ácido DL-\alpha-lipoico y 2,2 g de trietilamina se disolvieron en 60 ml de tetrahidrofurano y se enfrió a -5ºC. A esto, se añadieron lentamente en gotas 2,3 g de cloruro de etilcarbonilo y, 6 minutos después de completar la adición, se añadió una disolución de 2,6 g de L-cisteina y 2,5 g de trietilamina disueltas en 20 ml de agua y se hicieron reaccionar como en el Ejemplo de Referencia 1. Después de la acidificación con ácido clorhídrico, la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. Después del lavado, se evaporó el acetato de etilo y el residuo se disolvió en etanol. Por adición gradual de hidróxido sódico en metanol para ajustar el pH a 7, se obtuvieron 4,3 g de cristales blancos precipitados. Punto de fusión: comienzo de descomposición gradual a aproximadamente 150ºC. TLC, Rf=0,72 (n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2). Para un producto donde se añadió N-etilmaleimida, se encontró el Rf=0,69.
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Ejemplo de Referencia 12
N-\alpha-lipoil-5-hidroxitriptófano
Usando 4,2 g de ácido DL-\alpha-lipoico y 5,0 g de L-5-hidroxitriptófano, el mismo procedimiento seguido en el Ejemplo de Referencia 8 dio 6,4 g de cristales blancos. Punto de fusión: 118-120ºC. TLC, Rf=0,85 (n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
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Ejemplo 1 Quelato de sal sódica de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-aminoetanosulfónico de zinc
5,0 g del compuesto en la forma de sal sódica obtenida en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvieron en 100 ml de agua, y a esto se añadieron 10 ml de ácido acético y 1,3 g de polvo de zinc. Después de una hora agitando a 50ºC, el zinc no reaccionado se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, y se añadió etanol. Se recogieron por filtración cristales blancos precipitados, se disolvieron en agua, se ajustó el pH a aproximadamente 8 con bicarbonato sódico y se concentró. Se añadió entonces metanol y se recogieron por filtración cristales blancos precipitados. La recristalización a partir de agua/metanol dio 4,3 g del compuesto pretendido. Punto de fusión: comienzo de la descomposición a aproximadamente 293ºC. TLC, Rf=0,51 (n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
Análisis elemental: para C_{10}H_{17}NO_{4}S_{3}NaZn \cdot H_{2}O
Calculado: C, 28,75 H, 4,58 N, 3,35
Encontrado: C, 28,56 H, 4,69 N, 3,13 
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Ejemplo 2 Quelato de sal de potasio de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-aminoetanosulfónico de zinc
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando 6,5 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, dando 5,0 g del compuesto pretendido.
Análisis elemental: para C_{10}H_{17}NO_{4}S_{3}KZn \cdot ½ H_{2}O
Calculado: C, 28,27 H, 4,27 N, 3,30
Encontrado: C, 28,38 H, 4,52 N, 3,10 
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Ejemplo 3 Quelato de sal sódica de N-(6,8-dimercaptooctanoil)glicina de zinc
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando 4,5 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 7, dando 3,9 g del compuesto pretendido. Punto de fusión: comienzo de la descomposición a aproximadamente 297ºC. TLC, Rf=0,64 (cloroformo:metanol:agua=4:1:2).
Análisis elemental: para C_{10}H_{16}NO_{3}S_{2}NaZn \cdot H_{2}O
Calculado: C, 32,57 H, 4,92 N, 3,80
Encontrado: C, 32,43 H, 4,83 N, 3,74 
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Ejemplo 4 Quelato de sal sódica de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)aspártico de zinc
La reducción se llevó a cabo como en el Ejemplo 1 usando 3,0 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 5. Se recogieron por filtración cristales blancos precipitados y se suspendieron en agua, se disolvieron a pH 7-8 con hidróxido sódico, se filtró la materia insoluble y el filtrado se concentró. Se añadió metanol y se recogieron por filtración cristales blancos precipitados, dando 2,3 g del compuesto pretendido. Punto de fusión: comienzo de la descomposición a aproximadamente 295ºC. TLC, Rf=0,53 (cloroformo:metanol:agua=5:4:1).
Análisis elemental: para C_{12}H_{17}NO_{5}S_{2}NaZn \cdot H_{2}O
Calculado: C, 32,11 H, 4,29 N, 3,12
Encontrado: C, 32,09 H, 4,44 N, 3,10 
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Ejemplo 5 Quelato de sal sódica de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-6-aminohexanoico de zinc
Se disolvieron 3,0 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 en 70 ml de tetrahidrofurano al 50% y se redujeron como en el Ejemplo 1. El disolvente se evaporó y se recogieron por filtración los cristales blancos precipitados. Punto de fusión: 215-217ºC. Estos se suspendieron en agua y se disolvieron a pH 7-8 con hidróxido sódico. La disolución se concentró y se añadió metanol. Se recogieron por filtración cristales blancos precipitados, dando 2,0 g del producto pretendido. Punto de fusión: comienzo de la descomposición a aproximadamente 295ºC. TLC, Rf=0,84 (cloroformo:metanol:agua=5:4:1).
Análisis elemental: para C_{14}H_{24}NO_{3}S_{2}NaZn \cdot H_{2}O
Calculado: C, 39,58 H, 6,17 N, 3,30
Encontrado: C, 39,38 H, 6,02 N, 3,13 
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Ejemplo 6 Quelato de sal sódica de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\gamma-amino-n-butírco de zinc
4,0 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 se redujeron y se desarrollaron como en el Ejemplo 1, dando 2,1 g de cristales blancos del compuesto pretendido. Punto de fusión: comienzo de la descomposición a aproximadamente 297ºC. TLC, Rf=0,70 (cloroformo:metanol:agua=5:4:1).
Análisis elemental: para C_{12}H_{20}NO_{3}S_{2}NaZn \cdot H_{2}O
Calculado: C, 36,32 H, 5,59 N, 3,53
Encontrado: C, 36,08 H, 5,81 N, 3,29 
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Ejemplo 7 Quelato de sal sódica de N-(6,8-dimercaptooctanoil)fenilalanina de zinc
A 5,4 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 se añadieron 80 ml de metanol al 30%, 2,0 g de polvo de zinc, 10 ml de ácido acético y 20 ml de HCl 2N. Después de 3 horas de agitación a 50ºC, se filtró el zinc no reaccionado y el filtrado se concentró. Después de la adición de agua, se recogió la materia oleosa precipitada. Para la conversión a una sal sódica, ésta se disolvió en metanol y se ajustó el pH a 7 con hidróxido sódico/metanol. Se recogieron por filtración los cristales precipitados, dando 3,9 g. Punto de fusión: comienzo de descomposición gradual a aproximadamente 270ºC. TLC, Rf=0,82 (n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
Análisis elemental: para C_{17}H_{23}NO_{3}S_{2}NaZn \cdot ½ H_{2}O
Calculado: C, 45,39 H, 5,15 N, 3,11
Encontrado: C, 45,55 H, 5,33 N, 3,23 
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Ejemplo 8 Quelato de sal sódica de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-antranílico de zinc
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7 usando 3,6 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 9, dando 2,1 g de cristales blancos. Punto de fusión: comienzo de la descomposición a aproximadamente 290ºC. TLC, Rf=0,88 (n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
Análisis elemental: para C_{15}H_{18}NO_{3}S_{2}NaZn \cdot H_{2}O
Calculado: C, 41,81 H, 4,68 N, 3,25
Encontrado: C, 41,98 H, 4,64 N, 3,26 
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Ejemplo 9 Quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)metionina de zinc
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7 usando 4,0 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10, dando 2,8 g del compuesto pretendido, ácido libre. Punto de fusión: comienzo de la descomposición gradual a aproximadamente 260ºC. TLC, Rf=0,82 (n-butanol:ácido acético:agua=4:1:2).
Análisis elemental: para C_{13}H_{23}NO_{3}S_{3}Zn \cdot 1,5 H_{2}O
Calculado: C, 36,32 H, 6,10 N, 3,26
Encontrado: C, 36,17 H, 5,78 N, 3,34 
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Ejemplo 10 Quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)cisteina de zinc
A 5,7 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 11 se añadieron 100 ml de metanol al 50%, 3,5 g de polvo de zinc, 10 ml de ácido acético y 40 ml de ácido clorhídrico 2N. Después de 3 horas de agitación a 50ºC, se filtró el zinc no reaccionado, el filtrado se concentró a aproximadamente ½. El pH de éste se ajustó a 3-4 con hidróxido sódico 2N y se recogieron por filtración los cristales blancos precipitados y se lavaron con ácido acético al 3% y agua. Se disolvieron en hidróxido sódico al 1%, se acidificaron con ácido acético y se recogieron por filtración los cristales precipitados, se lavaron con agua y metanol y se secaron. Punto de fusión: comienzo de la descomposición a aproximadamente 280ºC. TLC (después de disolver por neutralización con agua de amonio), Rf=0,71 (cloroformo:metanol:agua=5:4:1).
Análisis elemental: para C_{22}H_{36}N_{2}O_{6}S_{6}Zn \cdot 3H_{2}O
Calculado: C, 31,79 H, 4,61 N, 3,37
Encontrado: C, 31,98 H, 4,77 N, 3,14 
\newpage
Ejemplo de Ensayo 1
Actividad Inhibidora de la Tirosina Hidroxilasa del Compuesto Actual
El compuesto actual se examinó para la actividad inhibidora de la tirosina hidroxilasa.
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Método de ensayo
Se usó tirosina hidroxilasa procedente de cerebro de rata en el ensayo.
Un compuesto de ensayo añadido a tirosina 100 \muM que contenía L-[3,5^{-3}H]-tirosina (0,5 \muCi/ensayo), 1 mg de tirosina hidroxilasa, 0,2 mM de (6R)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, 1,8 mg/ml de catalasa, ditiotreitol 5 mM (en tampón MES, pH 6,0) se incubó a 37ºC durante 40 minutos. La reacción se terminó por adición de carbón vegetal al 7,5% en ácido clorhídrico 1M.
Se determinó el ^{3}H_{2}O derivado de 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) por centelleo líquido.
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Compuesto de Ensayo
Los compuestos del Ejemplo de Referencia 1, Ejemplo 1 y ácido \alpha-lipoico (concentración final: 0,1 mM, 1 mM).
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Resultados del Ensayo
Los resultados se muestran en la Tabla 1
TABLA 1 Actividad Inhibidora de la Tirosina Hidroxilasa del Compuesto Actual
4
Como es evidente a partir de la Tabla 1, la actividad inhibidora de tirosina hidroxilasa se notó con el compuesto actual. En contraste, el ácido \alpha-lipoico no mostró actividad inhibidora de tirosina hidroxilasa. Así, se encontró que el compuesto actual inhibe la tirosinasa, una enzima que regula la producción de melanina.
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Ejemplo de Ensayo 2
Actividad Supresora de la Producción de Melanina del Compuesto Actual Método de Ensayo
Se usó en el experimento una línea celular de melanoma B16-F0 de origen de ratón, comprada a Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. En una placa petri de 60 mm, se incubaron 200.000 células durante cinco días en un medio (D-MEM* + FBS* al 10%) suplementado con hidrocloruro de D-glucosamina al 0,1%, un inhibidor de la síntesis de carbohidratos, para interrumpir la síntesis de melanina y volver blanco el cultivo. Después del cultivo de 5 días, las células se lavaron con PBS(-)* para eliminar el hidrocloruro de D-glucosamina y se añadió teofilina 2 mM (disolución concentrada 250 veces/agua destilada), un inhibidor de fosfodiesterasa, para elevar la cAMP intracelular y promover así la recuperación de la síntesis de tirosinasa. Al mismo tiempo, se añadió un compuesto de ensayo (disolución concentrada 250 veces/PBS(-)). Tres días después de la adición de teofilina y el compuesto de ensayo, las células se cosecharon por tratamiento con tripsina. Las bolitas de células se volvieron a suspender en 1 ml de PBS(-), 0,1 ml de los cuales se usaron para el conteo de células, y 0,9 ml para la determinación de melanina. La determinación de melanina se llevó a cabo lavando las bolitas de células una vez con ácido tricloroacético al 5%, etanol/dietiléter (3:1) y después dietiléter, añadiendo 1 ml de NaOH 2N para lisar las células, midiendo la densidad óptica a 420 nm y comparando el resultado con una curva de calibrado producida con patrón de referencia.
*(NB)
D-MEW: EAGLE MEDIUM "Nissui" Modificado de Dulbecco (2)
FBS: Suero Bovino Fetal Certificado, Origen: Estados Unidos
PBS(-): PBS(-) "Nissui" de Dulbecco
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
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TABLA 2 Actividad Supresora de la Producción de Melanina del Compuesto Actual
5
En la tabla, Zn denota quelato de zinc y Na-Zn quelato de zinc de sal sódica (lo mismo se aplica posteriormente).
Como es evidente a partir de la Tabla 2, el ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-aminoetanosulfónico Na-Zn, ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminohexanoico Na-Zn, ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\gamma-amino-n-butírico Na-Zn, N-(6,8-dimercaptooctanoil)-metionina Zn, N-(6,8-dimercaptooctanoil)fenilalanina Na-Zn y ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)antranílico Na-Zn mostraron una potente acción supresora en la producción de melanina, que fue significativamente más potente que la arbutina o ácido kójico, compuestos usados hasta ahora como agentes blanqueantes.
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Ejemplo de Ensayo 3
Actividad Inhibidora de Elastasa del Compuesto Actual Método de Ensayo
Se usaron platos de 96 pocillos. Se añadieron 1 mM de Suc(Ome)-Ala-Ala-Pro-Val-MCA, 30 \mul de una muestra de ensayo, 210 \mul de Tampón Tris-NaCl (25ºC, pH 7,5) y 30 \mul de 1 unidad/ml de elastasa y la fluorescencia se midió cada minuto (Ex. 360/40 nm, Em. 460/40 nm). Los grados de inhibición de actividad de elastasa se determinaron en base a la curva de calibrado producida con el patrón de referencia AMC (7-amino-4-metil-cumarina).
Los resultados se muestran en la Tabla 3.
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TABLA 3 Actividad Inhibidora de Esterasa del Compuesto Actual 
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7 
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Como evidente a partir de la Tabla 3, la actividad inhibidora de elastasa comparable a Elastinal se notó con ácido N-\alpha-(6,8-dimercaptooctanoil)-6-aminohexanoico Na-Zn, ácido N-\alpha-(6,8-dimercaptooctanoil)-\gamma-amino-n-butírico Na-Zn, N-\alpha-(6,8-dimercaptooctanoil)metionina Zn, N-\alpha-(6,8-dimercaptooctanoil)fenilalanina Na-Zn, ácido N-\alpha-(6,8-dimercaptooctanoil)antranílico Na-Zn. Por otro lado, el ácido \alpha-lipoico no mostró ninguna actividad inhibidora de elastasa.
A partir de los resultados, se encontró que el compuesto actual es útil como un agente anti-arrugas.
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Ejemplo de Preparado 1
Inyección 
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100 
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Usando los ingredientes anteriores, se prepara una inyección por un método convencional.
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Ejemplo de Preparado 2
Gotas oculares 
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101 
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Usando los ingredientes anteriores, se preparan gotas oculares por un método convencional.
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Ejemplo de Preparado 3
Comprimidos 
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102 
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Usando los ingredientes anteriores como los materiales para un comprimido, se preparan los comprimidos por un método convencional.
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Ejemplo de Preparado 4
Crema cosmética
104
Los ingredientes anteriores se mezclan para formar una crema cosmética.
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Aplicabilidad Industrial
El quelato de zinc de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo tiene actividad inhibidora de tirosinasa, actividad supresora de la producción de melanina y actividad inhibidora de elastasa, y por lo tanto, es útil como un agente para la profilaxis y el tratamiento de manchas y pecas y el bronceado de la piel, un agente blanqueante, un agente embellecedor de la piel y un agente anti-arrugas.
Además, el quelato de zinc de la presente invención también es útil para la profilaxis y tratamiento de una variedad de trastornos inducidos por el estrés oxidativo, tales como enfermedad cardiovascular isquémica, isquemia cerebral, arteriosclerosis, diabetes mellitus y cataratas.

Claims (8)

1. Un quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc representado por la siguiente fórmula (I),
9
en la que M denota zinc y A denota un aminoácido que está unido por medio de N, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
2. El quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc según la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc se selecciona del grupo que consiste en quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\alpha-aminoácido de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\beta-aminoácido de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\gamma-aminoácido de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\delta-aminoácido de zinc y quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\varepsilon-aminoácido de zinc.
3. El quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc según la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc se selecciona del grupo que consiste en quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoetanosulfónico de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)glicina de zinc, quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)aspártico de zinc, quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil-6-aminohexanoico de zinc, quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-\gamma-amino-n-butírico de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)fenilalanina de zinc, quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-antranílico de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)metionina de zinc y quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)cisteina de zinc.
4. Un medicamento que comprende el compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 o unas sales farmacológicamente aceptables del mismo.
5. Un medicamento que comprende el compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la profilaxis o tratamiento de enfermedad cardiovascular isquémica, isquemia cerebral, arteriosclerosis, diabetes mellitus o cataratas.
6. Un preparado cosmético que comprende el compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El uso del preparado cosmético según la reivindicación 6, para evitar arrugas de la piel, mantener la belleza de la piel o mantener la extensibilidad de la piel.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para usar en la profilaxis o tratamiento de enfermedad cardiovascular isquémica, isquemia cerebral, arteriosclerosis, diabetes mellitus o cataratas.
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