ITFI20120170A1 - Nuovi composti ad azione anti-allodinica ed anti-iperalgesica. - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Description
Nuovi composti ad azione anti-allodinica ed anti-iperalgesica
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al campo di composti organici contenenti etero cicli aventi efficacia farmacologica come anti-iperalgesici ed anti allodinici.
STATO DELL’ARTE
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (O.M.S.) definisce il dolore neuropatico come: “una sensazione spiacevole e un’esperienza emotiva dotata di un tono affettivo negativo, associata ad un danno tissutale potenziale o reale o comunque, descritta in rapporto a tale danno†. L’ Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP) lo definisce come: “Una sgradevole esperienza sensoriale ed emotiva, associata ad un effettivo o potenziale danno tissutale o comunque descritta come tale†.
Il dolore neuropatico à ̈ un problema importante in neurologia in quanto à ̈ frequente e spesso invalidante per il suo carattere fastidioso e cronico.
Esempi ne sono il dolore post-herpetico, il dolore da arto fantasma che può insorgere dopo un'amputazione, il dolore presente nelle neuropatie periferiche quali : diabete o AIDS, il dolore nelle cosiddette sindromi regionali complesse o distrofie simpaticoriflesse, e il dolore da lesioni del sistema nervoso centrale. Queste ultime possono essere sequele di un ictus, di un trauma, di tumori o dovute a malattie sistemiche. Il dolore spesso presente nella sclerosi multipla ha in molti casi questa origine. In questi ultimi anni l’interesse si à ̈ focalizzato sul dolore neuropatico indotto da chemioterapici (vincristina, paclitaxel, oxaliplatino, bortezomib ecc.)
Le caratteristiche di questo dolore variano da paziente a paziente, ma in genere si hanno sensazioni di bruciore continuo o di scosse elettriche; sono spesso presenti parestesie, cioà ̈ sensazioni anomale anche nelle zone circostanti la sede primaria del dolore. Tali sensazioni sono dette iperalgesia, quando una leggera stimolazione dolorifica crea invece un dolore molto spiccato, e allodinia quando una stimolazione non dolorifica, quale può essere il semplice strisciamento della pelle o il peso del lenzuolo, viene avvertita come dolore.
Questo tipo di dolore che non risponde bene ai più comuni analgesici come acido acetilsalicilico, paracetamolo oppure ai tanto usati farmaci antinfiammatori non steroidei ed anche la morfina à ̈ solo parzialmente efficace. Esso à ̈ difficilmente curabile e non esistono ancora trattamenti specifici; si tratta di uno dei problemi più frustranti della terapia antalgica.
I farmaci più comunemente usati per la cura di questo tipo di dolore sono gli anticonvulsivanti quali: gabapentin, carbamazepina e lamotrigina, lidocaina sotto forma di cerotto (non ancora disponibile in Italia), tramadolo, gli antidepressivi triciclici come ad es. l'amitriptilina o la meglio tollerata nortriptilina. Tramadolo e farmaci oppioidi sono da impiegare con particolare cura per il loro potenziale di dipendenza, gli antidepressivi triciclici possono avere seri effetti collaterali soprattutto in persone anziane. Quando non si raggiunge un buon controllo con un singolo farmaco di prima scelta, à ̈ giustificata una combinazione di più farmaci in quanto sono diversi i meccanismi molecolari sui quali agiscono le diverse categorie di questi farmaci.
Un discorso a parte merita di essere fatto per il dolore neuropatico indotto da chemioterapici.
L’oxalilplatino, un chemioterapico a base di platino, e’ ormai diventato il trattamento standard per il trattamento del tumore avanzato al colon retto. Diversamente da altri derivati del platino (es. cisplatino) l’oxalilplatino causa ridotti danni renali o ototossicita’ e presenta una blanda tossicita’ a livello ematico e gastrointestinale. Il vero fattore limitante nell’uso da oxalilplatino e’ l’insorgenza della sindrome neuropatica con perdita’ di sensibilita’ degli arti combinata con parestesia, disestesia e dolore. L’insieme di tutti questi sintomi possono essere altamente invalidanti per il paziente riducendone pesantemente la qualita’ della vita. Purtroppo nel caso di trattamenti ripetuti oxalilplatino puo’ causare neuropatie croniche che spesso conducono all’abbandono della terapia stessa. Un vero trattamento farmacologico per questo tipo di neuropatia non esiste e trials clinici hanno dimostrato che gli effetti profilattici o terapeutici di farmaci anti-iperalgesici per il trattamento ripetuto con oxalilplatino sono risultati totalmente inconcludenti. Da non sottovalutare poi il requisito fondamentale per un farmaco da utilizzare per questo tipo di neuropatia ovvero quello di non inficiare l’effetto anti-tumorale del chemioterapico.
Infusione di calcio e magnesio hanno dato buoni risultati contro questo tipo di dolore e i pazienti cosi’ trattati non hanno sviluppato sintomi di neuropatie acute. Putroppo pero’ i trials relativi a questo trattamento sono stati presto interrotti perche’ i pazienti che ricevevano calcio e magnesio mostravano effetti secondari legati al tumore piu’ gravi.
“Radical scavangers†sono stati utilizzati contro le neuropatie da chemioterapici. In studi recenti pero’ i pazienti che ricevevano Amifostine hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di problemi di ipotensione.
Glutatione come farmaco per ridurre il cisplatino che si accumula nella “root dorsal ganglia†dei malati trattati con tale chemioterapico ha dato buoni risultati come neuro protettore ma e’ stata anche osservata una diminuzione dell’attivita’ dell’antitumorale. Anche anticonvulsivanti quali la Carbamazepine sono stati utilizzati nei pazienti trattati con oxalilplatino ma senza alcun beneficio in termini di sollievo del dolore. Altri farmaci sono attualmente allo studio ma i trials non sono al momento statisticamente significativi.
Risulta pertanto evidente la necessità di disporre di nuove molecole che siano efficaci contro il dolore neuropatico, in particolare quello derivante da terapia chemioterapica, e che possibilmente presentino minori effetti collaterali quali la dipendenza o alterazioni del comportamento.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione sono composti di formula (I)
X
N<n>R
H1
S S
(I)
dove
R1 = -SO3H, -PO3H, -PO2(OH)2, -NHSO3H, -SH(N=H)Me, -COOH, -SH, -SR o guanidil,
R = C1-4alchile, fenile o eterocilci aromatici azotati a 5 o 6 termini;
n = 1, 2, 3, 4 o 5;
X = C=O, C(OH)H, C(OAlk)H, C=S, CH2
Alk = C1-6alchile lineare, ramificato o ciclico opzionalmente ossidrilato o poliossidrilato; ed in cui s’intendono inclusi tutti i possibili isomeri ottici, come enantiomeri e/o diastereoisomeri, loro miscele, sia come racemi o in vari rapporti, e sali inorganici o organici (farmaceuticamente accettabili).
Composti di formula (I) come sopra descritti sono utili come medicamenti in particolare come analgesici, anti-iperalgesici ed anti-allodinici.
Saggi farmacologici effettuati su una molecola di formula (I) come sopra descritta hanno mostrato che queste molecole possiedono piccate proprietà antiossidanti e il profilo antiossidante à ̈ emerso anche in una coltura cellulare primaria di astrociti di ratto (Figura 1) in presenza di oxalilplatino. Esprimenti in vivo hanno evidenziato la capacità di composti di formula (I) di revertire l’iperalgesia indotta dalla sostanza neurotossica oxaliplatino.
E’ pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione anche una composizione farmaceutica comprendente un composto di formula (I) ed almeno un altro ingrediente farmaceuticamente accettabile; preferibilmente detto altro ingrediente à ̈ scelto fra chemioterapici (quali ad esempio oxalilplatino o cisplatino)
Oggetto della presente invenzione à ̈ anche un processo per la preparazione di composti di formula (I) a partire da acido lipoico, il cui gruppo carbossilico à ̈ stato preferibilmente ed opportunamente attivato per la formazione di un legame ammidico, e un composto di formula (II)
R1-(CH2)n-NH2(II)
in cui
R1 = -SO3H, -PO3H, -PO2(OH)2, -NHSO3H, -SH(N=H)Me, -COOH, -SH, -SR o guanidil;
R= C1-4alchile, fenile o eteroclici aromatici azotati a 5- o 6- termini;
n= 1, 2, 3, 4 o 5;
ed in cui R1 per convenienza sintetica, puo’ anche essere opportunamente mascherato o protetto, cosi’ come noto ad un esperto del mestiere.
Sono altresì oggetto della presente invenzione intermedi di sintesi per la preparazione di composti di formula (I).
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1. Valutazione del profilo antiossidante di ADM-12 in una coltura di astrociti di ratto. *P<0.01 rispetto al controllo non trattato e ^P<0.01 rispetto ai trattati con oxaliplatino.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Sono preferiti quei composti di formula (I) in cui il centro stereogenico derivante dall’acido lipoico à ̈ a configurazione (R) o (R,S).
Sono preferiti quei composti di formula (I) in cui -R1 = -SO3H, sono altresì preferiti quei composti in cui n= 2, 3 o 4, e quei composti in cui X = C=O.
In maniera particolare à ̈ preferito un composto di formula (I), in cui R1 = -SO3H, X = C=O e n = 3 (di seguito denominato ADM-12), preferibilmente in miscela racemica. Preferibilmente i composti secondo l’invenzione sono utili nel trattamento del dolore neuropatico, in particolare il dolore indotto da chemioterapici. Detti chemioterapici sono preferibilmente scelti fra quelli neurotossico e più preferibilmente scelti nel gruppo consistente in oxalilplatino, cisplatino, paclitaxel, vincristina, vinblastina.
Sui composti secondo l’invenzione, ed in particolare ADM-12, sono stati realizzati, in vivo e in vitro, studi sul meccanismo di azione dai quali studi à ̈ emerso che oltre a mostrare evidenti proprieta’ antiossidanti, i composti secondo l’invenzione sono utili anche nel trattamento del dolore indotto da infiammazione del nervo trigemino e anche nel trattamento della sindrome “restless legs†.
I composti di formula (I) sono chimicamente stabili in saliva ed in condizioni di pH sia acidi che basici. Inoltre à ̈ stato verificato che composti di formula (I) e chemioterapici (come oxalilplatino) sono compatibili in miscela; infatti à ̈ stato verificato che miscelati in soluzione fisiologica sia ADM-12 che oxalilplatino rimangono strutturalmente inalterati.
E’ pertanto oggetto preferito della presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente un composto di formula (I) ed un agente chemioterapico, preferibilmente detto chemioterapico à ̈ neurotossico, più preferibilmente scelto nel gruppo consistente in oxalilplatino, cisplatino, paclitaxel, vincristina, vinblastina.
I composti di formula (I) come sopra descritti possono essere preferibilmente preparati attraverso due passaggi sintetici in cui prima si fa reagire l’acido lipoico con un reattivo atto ad attivare il gruppo carbossilico per la successiva formazione di legame ammidico con un composto di formula (II)
R1-(CH2)n-NH2(II)
in cui
R1 = -SO3H, -PO3H, -PO2(OH)2, -NHSO3H, -SH(N=H)Me, -COOH, –SH, -SR o guanidil;
R= C1-4alchile, fenile o eterocilci aromatici azotati a 5 o 6 termini;
n= 1, 2, 3, 4 o 5.
ed in cui R1 per convenienza sintetica, puo’ anche essere opportunamente mascherato o protetto, cosi’ come noto ad un esperto del mestiere.
Preferibilmente il composto di formula (II) Ã ̈ acido 3-aminopropan-1-solfonico.
Questi due passaggi sono sufficienti ad ottenere un composto di formula (I) in cui X = C=O.
Un composto di formula (I) in cui X = C(OH)H, C=S, CH2può essere preparato a partire da un composto di formula (I) in cui X = C=O mediante opportune e note metodologie di trasformazione del legame C=O.
Date le diverse caratteristiche di lipo-idrofilia dell’ acido lipoico e dei composti di formula (II), la scelta delle condizioni di reazione (solvente e agente accoppiante) non risulta banale, cosi’ come non e’ banale la purificazione del prodotto finale. Molte condizioni generalmente usate per molecole analoghe e per reazioni analoghe non hanno infatti portato al prodotto desiderato nelle rese e con la purezza auspicabili. Preferibilmente quindi l’acido lipoico viene attivato mediante trattamento con N-idrossi succinimmide per ottenere composti di formula (III)
O
O
N O
S S O
(III)
in cui s’intendono inclusi i due possibili enantiomeri e loro miscele.
Suddetti composti di formula (III) sono isolabili e costituiscono utili intermedi per la sintesi di composti di formula (I) come sopra descritti.
Composti di formula (III) sono stati precedentemente descritti in WO2011/080725. I composti di formula (III) come sopra descritti possono essere ottenuti mediante reazione dell’acido lipoico con l’N-idrossi succinimmide in presenza di una carbodiimmide (ad esempio cicloesil-carbodiimmide, 4-(4,6-dimetossi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin cloruro (DMTMM), O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio esafluorofosfato (HATU), ossalicloruro, isopropenil cloro formiato (IPCF), in un solvente polare aprotico (ad esempio THF, DMF, dietil etere, nitrometano, acetonitrile, trietilammina). Mentre l’aggiunta della carbodiimmide, al resto della miscela di reazione, à ̈ preferibilmente effettuata ad una temperatura di 0-5 °C poi la miscela di reazione à ̈ scaldata a temperatura ambiente (20-25°C) e lasciata reagire per il tempo sufficiente al completamento della reazione (ad esempio 5-6 ore). I composti di formula (III) come sopra descritti possono poi essere fatti reagire con composti di formula (II) come sopra descritti per ottenere i composti di formula (I) come sopra descritti in cui X = C=O. In particolare i composti di formula (III) possono essere fatti reagire con acido 3-aminopropan-1-solfonico per ottenere un composto di formula (I) in cui X = C=O, R1= -SO3H ed n=3 (ADM-12).
Preferibilmente la reazione fra intermedi di formula (III) e composti di formula (II) viene effettuata in miscele H2O/solvente polare aprotico (ad esempio DMSO, DMF, acetonitrile, nitrometano, THF) in presenza di una base (ad esempio NaHCO3, Na2CO3, trietilammina, piridina, lutidina, DBU). Preferibilmente l’intermedio di formula (III), disciolto in un solvente polare aprotico (ad esempio DMF), viene aggiunto ad una soluzione del composto di formula (II) lentamente (in 0.5-1.5 ore) ad una temperatura compresa fra -5 e 5 °C; poi la suddetta miscela di reazione à ̈ lasciata scaldare a temperatura ambiente (20-25 °C) per un tempo sufficiente a completare la reazione (ad esempio 12-18 ore).
Il prodotto ottenuto al termine della reazione viene estratto in un solvente organico (ad esempio AcOEt) ed, evaporato il solvente, à ̈ un solido e può convenientemente essere purificato per filtrazione su gel di silice.
I composti di formula (I) in cui X = C=O, al termine del processo sopra descritto, vengono ottenuti sotto forma di sali in cui il catione corrisponde a quello della base utilizzata nella reazione di coupling con il composto di formula (II).
La presente invenzione potrà essere meglio compresa alla luce dei seguenti esempi realizzativi.
PARTE SPERIMENTALE
Qui di seguito si riporta un esempio di sintesi di un composto secondo l’invenzione in miscela racemica a partire da acido lipoico e acido 3-aminopropan-1-solfonico attraverso i seguenti passaggi mostrati nello schema seguente:
Sintesi del composto 1 [composto di formula (III)]
Ad una soluzione di R/S acido lipoico (1g, 4.85 mmol) e N-idrossi succinimmide (674 mg, 5.82 mmol) in 30 mL di THF a 4 °C si aggiunge lentamente una soluzione di cicloesilcarbodiimide (1.2g, 5.82 mmol in 2 mL di THF). Si scalda a temperatura ambiente (20-25 °C) e si mantiene l’agitazione per 5.5 h. Si allontana il solido per filtrazione e si evapora il solvente organico ottenendo un solido giallo che viene purificato per cristallizzazione (acetato di etile: esano- 1:1). Si ottiene cosi’ il composto 1 puro con una resa del 57%.
<1>H NMR (CDCl3): Î ́ 1.4-2.1 (m), 2.4-2.6 (m), 2.7 (t), 2.9 (as), 3.1-3.3 (m), 3.5-3.7 (m).
Sintesi del composto 2 (ADM-12)
Ad una sospensione di acido 3-aminopropan-1-solfonico (omotaurina) (1.5 g, 10.88 mmol) e NaHCO3in H2O/DMF (1/1 v/v, 30 mL) si aggiunge a 0 °C una soluzione del composto 1 in DMF (20 mL). Si scalda a temperatura ambiente (20-25 °C) e si mantiene l’agitazione per 18 h. Dopo alcuni lavaggi con AcOEt la fase acquosa viene evaporata e il solido giallo sciolto in metanolo e filtrato su gel di silice (diclorometano/metanolo 2/1). Si ottiene cosi’ il derivato 2 puro e con una resa del 59%.
<1>H NMR (D2O): d 1.20-1.25 (m), 1.4-1.6 (m), 1.65-1.85 (m), 2.05 (t), 2.2-2.4 (m), 2.6-2.8 (m), 3.0-3.2 (m), 3.4-3.6 (m), 7.8 (bs).
Stabilità chimica chimiche
ADM_12 e’ risultato chimicamente stabile nelle seguenti condizioni: in saliva, e a pH 1 e 10.
ADM_12 in soluzione fisiologica con oxalilplatino dopo 24 e 48h a temperatura ambiente e a 37 °C non mostra all’1H NMR e in spettrometria di massa variazioni dei segnali e anche l’oxalilplatino non mostra variazioni dei segnali; da questo si suppone che i due composti non subiscano, qualora presenti in una unica composizione, cambiamenti strutturali.
Saggi farmacologici
In tabella 1 sono riportati gli effetti delle sostanze nel test di ossidazione del Nitro Blue Tetrazolium (NBT). Gli esperimenti sono stati condotti secondo il metodo descritto da Ciuffi et al., 1998. Il saggio comporta la produzione di anione superossido mediante la reazione tra ipoxantina (600 mM) e xantina ossidasi (10 mU/ml). E’ stato valutato il profilo antiossidante dei composti in esame monitorando la cinetica di ossidazione del nitro blue tetrazolium (NBT, 10 mM) in presenza di concentrazioni crescenti delle singole sostanze. La misurazione dell’attività antiossidante à ̈ stata effettuata spettrofotometricamente alla lunghezza d’onda di 560 nm. I valori sono espressi come Unità Arbitrarie di Assorbanza (U.A).
Il livello basale di ossidazione del Nitro Blue Tetrazolium à ̈ stato normalizzato a 100 U.A. In seguito alla reazione tra xantina e ipoxantina, grazie alla quale viene generato anione superossido, il valore di ossidazione del Nitro Blue Tetrazolium risulta significativamente incrementato, circa 4000 U.A. La presenza nell’ambiente di reazione di ADM-12 riduce significativamente l’ossidazione a partire da una concentrazione pari a 3 µM con efficacia crescente in maniera proporzionale alla concentrazione riuscendo a prevenire totalmente l’ossidazione (109 ± 37) quando valutato alla concentrazione di 1 mM.
Tabella 1
ADM-12
Controllo Ossidazione
concentrazione (µM)
0.1 1 3 30 100 1000
3629 ± 3611 ± 109 ± 100 ± 16 3996 ± 81 3753 ± 116 3790 ± 70 2844 ± 42**
56* 112* 37** Il profilo antiossidante di ADM-12 emerge anche in una coltura cellulare primaria di astrociti di ratto (Figura 1). L’incubazione delle cellule con l’agente chemioterapico oxaliplatino 100 µM induce una significativa produzione di anione superossido che dopo 4h si innalza da 16.9 ± 0.3 µM del controllo a 31.1 ± 2.1 µM, il co-trattamento con ADM-12 100 µM riduce la produzione di radicali liberi dell’ossigeno a 21.0 ± 0.4 µM.
Quando somministrato in vivo, nel ratto, ADM-12 à ̈ in grado, dopo un’unica somministrazione alla dose di 30 mgkg<-1>, di revertire l’iperalgesia indotta dalla sostanza neurotossica oxaliplatino (oxaliplatino 2.4 mgkg<-1>i.p. per 21 giorni). ADM-12 à ̈ efficace già dopo 15 minuti dalla somministrazione per os, riuscendo a riportare i valori della soglia algica ai livelli dei controlli (Tabella 2).
VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI DI ADM-12
SULL’IPERALGESIA INDOTTA DA OXALIPLATINO
NEL TEST DEL PAW PRESSURE
S o g l i a a l g i c a a u n o s t i m o l o m e c c a n i c o ( g )
Pre test Dopo il trattamento (minuti)
Pre test
giorno 0
RATTAMENTO<giorno 21>15’ 30’ 45’ 60’ MNO-1106
<-1 73.3 ± 1.4 51.2 ± 0.2*>70.6 ± 63.1 ± 51.1 ± 51.9 ±30 mg kg4.8^ 1.2^ 2.4 3.3
*P<0.01 rispetto al pretest effettuato prima dell’inizio del trattamento con oxaliplatino. ^P<0.01 rispetto al valore ottenuto il 21 giorno di trattamento con oxaliplatino.
Tab. 2
ADM-12 presenta un ottimo profilo di sicurezza dopo un trattamento alla dose di 30 mgkg<-1>p.o. ripetuto quotidianamente per 21 giorni. L’esame istologico del rene (Figura 2) ha permesso di evidenziare che il corpuscolo renale appare costituito da un normale glomerulo di forma arrotondata circondato da uno stretto spazio, lo spazio di Bowmann. L’interstizio formato da normali sezioni di tubuli contorti distali, non presenta segni di infiammazione e/o edema.
L’esame del fegato rivela che il trattamento ripetuto con ADM-12 non compromette la citoarchitettura epatica permettendo di rilevare una struttura compatta costituita da epatociti, normalmente disposti in sottili lamine densamente impacchettate e ben colorate dall’eosina. In Figura 3 i sinusoidi possono essere debolmente intravisti come sottili spazi posti tra le lamine delle cellule epatiche.
Claims (17)
- RIVENDICAZIONI 1. Un composto di formula (I) X N<n>R H1 S S (I) dove R1 = -SO3H, -PO3H, -PO2(OH)2, -NHSO3H, -SH(N=H)Me, -COOH, -SH, -SR o guanidil; R= C1-4alchile, fenile o eterocilci aromatici azotati a 5 o 6 termini; n= 1, 2, 3, 4 o 5; X = C=O, C(OH)H, C(OAlk)H, C=S, CH2, Alk = C1-6alchile lineare, ramificato o ciclico opzionalmente ossidrilato o poliossidrilato; ed in cui s’intendono inclusi tutti i possibili isomeri ottici, come enantiomeri e/o diastereoisomeri, loro miscele, sia come racemi o in vari rapporti, e sali inorganici o organici.
- 2. Composto secondo la rivendicazione 1 in cui R1= -SO3H.
- 3. Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-2 in cui n= 2,3 o 4.
- 4. Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-3 in cui X = C=O.
- 5. Un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4 per l’uso come medicamento.
- 6. Un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4 per l’uso come analgesico.
- 7. Un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4 per l’uso nel trattamento del dolore neuropatico.
- 8. Un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4 per l’uso nel trattamento del dolore indotto da chemioterapici.
- 9. Un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4 per l’uso nel trattamento del dolore indotto da infiammazione del nervo trigemino, incluso cefalea.
- 10. Un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4 per l’uso nel trattamento della sindrome “restless legs†.
- 11. Una composizione farmaceutica comprendente un composto di formula (I) secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4 ed almeno un altro ingrediente farmaceuticamente accettabile.
- 12. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione precedente in cui à ̈ presente un agente chemioterapico.
- 13. Composizione secondo la rivendicazione 12 in cui detto chemioterapico à ̈ neurotossico, preferibilmente scelto fra oxalilplatino, cisplatino, paclitaxel, vincristina e vinblastina.
- 14. Un processo per la preparazione di un composto di formula (I) secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4, detto processo a partire da acido lipoico ed un composto di formula (II): R1-(CH2)n-NH2(II) in cui R1 = -SO3H, -PO3H, -PO2(OH)2, -NHSO3H, -SH(N=H)Me, -COOH, -SH, -SR o guanidil; R= C1-4alchile, fenile o eterocilci aromatici azotati a 5 o 6 termini; n= 1, 2, 3, 4 o 5; ed in cui R1 per convenienza sintetica, puo’ anche essere opportunamente mascherato o protetto.
- 15. Un processo secondo la rivendicazione 14 in cui s’impiega come intermedio un composto di formula (III) O O N O S S O (III) in cui s’intendono inclusi i due possibili enantiomeri e loro miscele.
- 16. Uso di un composto di formula (III) come definiti nella rivendicazione 15 come intermedio di sintesi nella preparazione di un composto di formula (I) secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4.
- 17. Uso di un composto di formula (I) in cui X = C=O come intermedio di sintesi per la preparazione di un composto di formula (I) secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4 in cui X = C(OH)H, C=S, CH2.
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