JP5792318B2 - ブロムフェナク有機塩、ならびにその製造方法、組成物および使用 - Google Patents
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Description
発明的研究と絶え間のない努力の結果、本発明の発明者らは、良好な抗炎症・鎮痛活性を有し、良好な安定性を有する、新たなブロムフェナク有機塩を発見し、その間に、本発明者らはまた、驚くべきことに、それがブロムフェナクナトリウムよりも優れた経皮性と組織分布濃度を有することも見出した。よって、本発明を以下の通りに提供する。
1)ブロムフェナクを有機溶媒に溶かし、溶解のために加熱し、その後、有機塩基を等モル量で加え、反応が終わるまで撹拌する(薄層クロマトグラフィーを用いて、反応が終了したことを確認する)工程;
2)反応溶液を濃縮し、蒸発乾固させ、淡黄色または橙黄色の固体を得る工程;
3)工程2)で得られた固体を再結晶させ、ブロムフェナク有機塩を得る工程
を含んでなる。
4)再結晶化により得られた結晶を真空乾燥させる工程
をさらに含んでなる。
本発明は、抗炎症作用および鎮痛作用を有し、良好な水溶性および脂溶性を有し、長期貯蔵後に良好な安定性を有する、新規ブロムフェナク有機塩を提供する。加えて、本発明の化合物は、市場のブロムフェナクナトリウムと比べて、より良好な経皮作用および組織分布濃度を有する。
次の実施例とともに本発明の実施態様を詳細に示す。しかしながら、当業者ならば、次の実施例は、本発明を理解するために用いられているに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないことが分かるであろう。実施例に示されていない特定の手段または条件は当技術分野の文献または仕様書に従って管理した。製造業者が示されていない試薬または機器は市販されている総ての従来品である。
3.8g(0.0113mol)のブロムフェナクを正確に秤量し、乾燥した清浄な100mL三つ口瓶に入れ、それに60mLのアセトンを加え、撹拌し、溶解するまで55℃で加熱し、それを1.2mL(0.0113mol)のジエチルアミンとともに反応器に加え、沈殿が完全に溶解するまで連続加熱し、反応が終わるまで、55℃で1時間撹拌および反応させ(薄層クロマトグラフィーにより反応が終了したことを確認した)、溶媒を減圧蒸留により除去し、淡黄色の固体を得た。その固体に、28mLのアセトン・水(体積比は3:1であった)の混合溶媒を加え、淡黄色の固体が完全に溶解するまで還流し、少量の活性炭を加え、10分間さらに撹拌し、熱いうちに濾過し、濾液を冷蔵庫内に一晩置き(−5℃で冷却および結晶化させ)、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させ、2.7gの淡黄色の結晶を得た。mp:151〜153℃、収率58.7%。
3.8g(0.0113mol)のブロムフェナクを正確に秤量し、乾燥した清浄な100mL三つ口瓶に入れ、それに80mLのアセトンを加え、撹拌し、溶解するまで55℃に加熱し、それを1.4g(0.0113mol)のトロメタモールとともに反応器に加え、沈殿が完全に溶解するまで連続加熱し、反応が終わるまで55℃で1時間撹拌し(薄層クロマトグラフィーにより反応が終了したことを確認した)、溶媒を減圧蒸留により除去し、橙黄色の固体を得た。その固体に、33mLのエタノール・水(体積比は9:1であった)混合溶媒を加え、橙黄色の固体が溶解するまで還流し、少量の活性炭を加え、10分間連続撹拌し、加温濾過し、濾液を冷蔵庫内に一晩置き(−5℃で冷却結晶化させ)、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させ、3.5gの淡黄色の結晶を得た。Mp:144〜147℃、収率67.3%。
ブロムフェナク塩溶液の調製:ブロムフェナクナトリウム、実施例1のブロムフェナクジエチルアミン塩、および実施例2のブロムフェナクトロメタモール塩を別々に正確に秤量して0.25gサンプルを得、それらのサンプルを別々に、25mlメスフラスコに入れ、リン酸緩衝溶液(pH値は7.0であった)を用いて定容とし、予備用の保存溶液を得た。
表1および表2から、本発明のブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩、ならびにブロムフェナクナトリウムは総てある程度の経皮吸収作用を有することが分かる。それに関して、24時間の総重量オスモル濃度はブロムフェナクジエチルアミン塩が最も高く、ブロムフェナクトロメタモール塩は2番目であったが、ブロムフェナクナトリウムよりはいっそう高かった。これらの結果により、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩のin vitro経皮吸収作用はブロムフェナクナトリウムよりも著しく優れており、それらの経皮吸収量は、別々に、ブロムフェナクナトリウムの1.85倍と1.61倍であることが示された。これは、本発明の2種の新規ブロムフェナク有機塩が優れた経皮吸収作用を有し、臨床応用において有望であることを示している。
ブロムフェナク塩溶液の調製:ブロムフェナクナトリウム、実施例1で調製したブロムフェナクジエチルアミン塩、および実施例2で調製したブロムフェナクトロメタモール塩の0.25gサンプルを別々に正確に秤量し、25mlメスフラスコにそれぞれ入れ、定容にし、予備用の保存溶液を得た。
1)試験当日に、ラットの背部の被毛を電気バリカンで剃り、皮膚の表面層を露出させ、被毛を剃る間に皮膚を裂傷しないようにした。その後、剃毛部位を多量の水で洗浄した;
2)10%抱水クロラールを麻酔薬用量3.5ml/kgで使用し、ラットを麻酔した;
3)ラットを3群に無作為に分け、1群当たりラット15匹とした。3群のラットには、背部の剃毛部位に、ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミンおよびブロムフェナクトロメタモールの調製物1gを別々に投与し、投与部位を鮮度保持プラスチックフィルムで覆った;
4)投与前(0時間)および投与の2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、10時間後にラットを殺し、投与部位の皮下の筋肉組織を採取した;
5)筋肉組織を生理食塩水で簡単に洗浄し、その後、余分な水を濾紙で吸い取った;
6)1gの筋肉組織を正確に秤量し、細かく切り、3mlの生理食塩水を加えて電気粉砕機でホモジナイズした。筋肉組織を完全に粉砕した後に均質な筋肉組織ホモジネートを得た;
7)200μLの組織サンプルを取り、それに50μLの内部標準溶液を加え、均一に混合し、それに1mLのメタノールを加え、1分間ボルテックス混合し、5分間遠心機にかけ(3500rpm)、分離し、上層の有機相を別の試験管に入れ、37℃の空気で送風乾燥させ、100μLの移動相を加えることにより残渣を溶解させ、ボルテックス混合し、20μLを取り、HPLC分析を行った。
本実施例では、ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩の抗炎症活性を、マウスでのキシレンに起因する耳介腫脹およびラットでの卵白に起因する足腫脹に対するブロムフェナク塩の効果を試験することにより測定した。
試験群:マウス40匹(体重20±2g)を、1群当たりマウス10匹として4群に無作為に分けた、すなわち、生理食塩水対照群(physiological control group)、ブロムフェナクナトリウム群、ブロムフェナクジエチルアミン塩群およびブロムフェナクトロメタモール塩群とした。
試験群:ラット40匹(体重200〜220g)を、1群当たりラット10匹として4群に無作為に分けた、すなわち、生理食塩水対照群、ブロムフェナクナトリウム群、ブロムフェナクジエチルアミン塩群およびブロムフェナクトロメタモール塩群とした。
1)固体状態のブロムフェナク有機塩の化学安定性
ブロムフェナクナトリウム、実施例1で調製したブロムフェナクジエチルアミン塩、および実施例2で調製したブロムフェナクトロメタモール塩に対して60℃での加速安定性試験を行い、それらの結果を表6に示した。
検出器:紫外吸収検出器(波長:266nm)。
クロマトグラフィーカラム:オクタデシルシリカゲルカラム(4.0mm×150mm、5μm)。
移動相:3.85gの酢酸アンモニウムを正確に秤量し、水を加えて1000mLの定容とした。この溶液の600mLを取り、それに250mLのメタノールと150mLのテトラヒドロフランを加えた。
流速:1.5mL/分。
含水状態での安定性を測定するために、実施例3の、ブロムフェナクナトリウム、ブロムフェナクジエチルアミン塩およびブロムフェナクトロメタモール塩の水溶液を完全な暗所内25℃で4週間貯蔵し、その後、ブロムフェナク有機塩の含有量を、HPLC法により、固体状態の場合の安定性試験と同じ条件下で測定し、それらの結果を表7に示した。
Claims (25)
- 請求項1に記載のブロムフェナク有機塩を製造するための方法であって、次の工程:
1)ブロムフェナクを有機溶媒に溶かし、溶解のために加熱し、その後、有機塩基を等モル量で加え、反応が終わるまで撹拌する工程;
2)反応溶液を濃縮し、蒸発乾固させ、淡黄色または橙黄色の固体を得る工程;
3)工程2)で得られた固体を再結晶させ、ブロムフェナク有機塩を得る工程
を含んでなり、
前記有機塩基がジエチルアミンまたはトロメタモールである、方法。 - 工程1)における有機溶媒が、メタノール、エタノール、アセトン、n−ブタノールおよびトルエンからなる群から選択される1種以上のものである、請求項2に記載の方法。
- 工程1)における有機溶媒がアセトンである、請求項2に記載の方法。
- 工程1)における加熱温度が25〜80℃である、請求項2に記載の方法。
- 工程1)における加熱温度が45〜65℃である、請求項2に記載の方法。
- 工程1)における加熱温度が55℃である、請求項2に記載の方法。
- 工程1)における撹拌および反応のための時間が0.5〜2時間である、請求項2に記載の方法。
- 工程1)における撹拌および反応のための時間が1時間である、請求項2に記載の方法。
- 工程3)における再結晶化が0℃以下で行われる、請求項2に記載の方法。
- 工程3)における再結晶化が−5℃で行われる、請求項2に記載の方法。
- 工程4):再結晶化により得られた結晶を真空乾燥させる工程をさらに含んでなる、請求項2に記載の方法。
- 請求項1に記載のブロムフェナク有機塩を含んでなる医薬組成物であって、錠剤、カプセル剤、ドリッピングピル、エアゾール剤、丸剤、散剤、エマルション剤、顆粒剤、リポソーム剤、経皮吸収型薬剤、口内錠剤、坐剤および凍結乾燥粉末注射剤から選択される投与形である、医薬組成物。
- 炎症の治療および/もしくは予防のための医薬または鎮痛のための医薬の製造における、請求項1に記載のブロムフェナク有機塩または請求項13に記載の組成物の使用。
- 前記炎症が、プロスタグランジンに関連したまたは媒介される炎症である、請求項14に記載の使用。
- 前記炎症が、皮膚の炎症または耳の炎症または眼の炎症である、請求項14に記載の使用。
- 前記炎症が、眼瞼炎、結膜炎、角膜潰瘍または眼の術後炎症である、請求項14に記載の使用。
- 前記鎮痛が、プロスタグランジンに起因するまたは媒介される疼痛を和らげることである、請求項14に記載の使用。
- 前記鎮痛が、眼疾患に起因する疼痛を和らげることである、請求項14に記載の使用。
- 炎症の治療および/もしくは予防のための、または鎮痛のための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記炎症が、プロスタグランジンに関連したまたは媒介される炎症である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記炎症が、皮膚の炎症または耳の炎症または眼の炎症である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記炎症が、眼瞼炎、結膜炎、角膜潰瘍または眼の術後炎症である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記鎮痛が、プロスタグランジンに起因するまたは媒介される疼痛を和らげることである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記鎮痛が、眼疾患に起因する疼痛を和らげることである、請求項20に記載の医薬組成物。
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