JP3457687B2 - 白内障治療用薬剤 - Google Patents
白内障治療用薬剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は白内障治療用眼科用外用
薬剤に関するものである。 【０００２】 【従来技術】白内障は加齢や他の種々の原因によりひき
起こされる、水晶体の透明度が失われていく疾患であ
る。いくつかの抗白内障作用のある化合物が文献に記載
されてはいるが、現在の所、白内障は外科的治療が一般
的であり、薬剤が治療に供されるには至っていない。 【０００３】例えば、Ｎ−アセチル−システイン（メル
ク インデクッス １１版、Ｎｏ．８２、１４頁）は抗
白内障作用のある薬物として日本特許Ｎｏ．５６／１４
７７１５（千寿製薬株式会社、デルウエント アセッシ
ョン ナンバー８１−９５８８０ Ｄ／５２）に記載さ
れている。 【０００４】しかし、白内障治療にＮ−アセチル−シス
テインを用いようとすると大変限られた使用法をせねば
ならず、それは経口、あるいは注射による投与法であ
る。局所に直接投与するとＮ−アセチルーシステインは
その効果を発揮しない。 【０００５】このような場合、不都合なことに作用部位
でその薬物が効果を発揮するに足る濃度を行き渡らせる
ためには、大量投与をせねばならない。 【０００６】式、化１ 【化１】 （式中Ｒは水素原子またはＲ２ＣＯ−基；Ｒ２は直鎖ま
たは有枝鎖の炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜３
のジアルキルアミノ基、フェニル基で部分置換された炭
素数１〜３のアルコキシ基、またはフェニル基を表す。
Ｒ１は直鎖または有枝鎖の炭素数１〜３のアルキル基、
またはベンジル基；＊印炭素原子はＬ−システインと同
じ立体構造を持つ。）で示される化合物は既知の物質で
ある。特にＲが水素原子である化合物は南アフリカ特許
Ｎｏ．７０／４９４（ブリストール−メイヤーズ会社）
に記載されており、尿路結石の形成を阻害するのに有効
であるとされている。 【０００７】化１のＲ２が直鎖か有枝鎖の炭素数１〜４
のアルキル基、又はフェニル基であり、Ｒ１が直鎖か有
枝鎖の炭素数１〜３のアルキル基である化合物は、フラ
ンス特許Ｎｏ．４６１９Ｍ（エム ピー ヴァース）に
すでにムコリティック試薬として記載がある。 【０００８】化１のＲが水素原子かＲ２ＣＯ−基で、Ｒ
２がフェニール基、Ｒ１がベンジル基のものは、インタ
ーナショナル ジャーナル オブ ファーマシー、６２
巻、１９３〜２０５頁、１９９０年にカーンス氏等によ
り記述されている。 【０００９】化１のＲ２が炭素数１〜３のジアルキルア
ミノ基かアルコキシ基である化合物はいくつか知られて
いる。（例えば、フベル等により記述されているジャー
ナルオブ アグリカルチュラル フード ケミストリ
ー、２５巻（２号）、４０４〜４１３頁、１９７７年、
又はケミカル アブストラクト、８６巻、１１５８３２
ｒを参照のこと）又、これらの化合物は化１のＲが水素
原子であるものの対応エステルから製造する方法が知ら
れている。 【００１０】Ｒが水素原子ではない化１なる化合物の一
般的製造法は以下の通りである。つまり、化１（Ｒ＝
Ｈ）のメルカプト誘導体を式、化２ 【化２】 （式中Ｒ２は先に記述の通り。Ｘは塩素か臭素原子であ
るか、Ｒ２がアルキル基の場合はＲ２ＣＯＯ−基である
こともある。）で示される適当なアシル化剤と反応させ
る。 【００１１】アシル化反応は一般的には溶媒中で、塩基
の存在下、通常の方法で行う。 【００１２】化１なる化合物を合成する為のもう１つの
一般的方法は式、化３ 【化３】 （式中Ｒは先に記述の通り。）で示される化合物を、対
応する酸でエステル化するやり方である。 【００１３】化３は既知の物質であり（南アフリカ特許
Ｎｏ．７０／４９４）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン
より出発して既知の方法により合成する。 【００１４】 【発明が解決しようとする課題】Ｎ−アセチル−Ｌ−シ
ステインを白内障治療に用いる為に、化１なる化合物を
合成し、これに適当な賦形剤、添加剤を加えて眼科用外
用薬剤を提供することが本発明の目的である。 【００１５】 【課題を解決するための手段】化１なる化合物は白内障
治療に有効であり、とりわけ外用投薬に有効である。と
いうのは眼球に投与後、角膜を通過してから化１はＮ−
アセチル−Ｌ−システインを放出するからである。 【００１６】化１で示される物質の抗白内障活性は、試
験内的には角膜透過（実施例８参照）と作用部位でのＮ
−アセチル−Ｌ−システインの放出の評価テストにより
検定される。化合物１は驚く程、角膜を灌注する効果の
あることが分かった。 【００１７】さらに、本化合物は角膜透過後、大変速や
かにＮ−アセチル−Ｌ−システインを放出するので、局
所にて治療上有効な濃度に短時間で到達することも判明
した。 【００１８】実際、試験管内検定により、本化合物の角
膜透過後には高濃度の加水分解産物が確認されている
が、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインそのものは角膜を透
過できないので、局所投与しても抗白内障の作用を示さ
ない。（実施例８参照） 【００１９】実際の治療に当たっては、化合物１は錠
剤、顆粒、溶液そして好ましくは点眼薬、クリーム、軟
膏、浮遊液、ゲル、オキューラー インサートなどのよ
うな眼科用外用薬のような剤型で投与する。 【００２０】本発明の目的とする外用薬剤は、化合物１
に加えて適当な眼科用賦形剤も含んでいる。適当な賦形
剤としては水、オリーブ油、パラフィン、ジェリー、パ
ラフィン油、ラノリン等があり、ここヘさらに等調液、
緩衝液、防腐剤、防菌剤、抗酸化剤、保湿剤、濃厚剤、
界面活性化剤が加えられる。 【００２１】オキューラー インサートの特別の例とし
ては生体内に吸収されやすいヒドロキシプロピル セルロースの定着薬があげられる。本発明をよりよく説
明するために次に実施例を述べる。 【００２２】 【実施例１】 Ｓ−イソブチリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン エ
チルエステルの製法 【００２３】ピリジン（８５．７ｍｌ；ｄ＝０．９８
２；１．０６４モル）と、イソブチリル クロライド
（４８．３４ｍｌ；ｄ＝１．０１７；０．４５２モル）
をクロロホルム（９５ｍｌ）に滴下した液を、Ｎ−アセ
チル−Ｌ−システインエチルエステル（５０ｇ；０．２
６１モル）を３０℃にて窒素を通じながらクロロホルム
（４６０ｍｌ）に加えた液に加える。反応混液は室温に
て一晩攪拌した後、水（２５０ｍｌ）と濃塩酸（８５ｍ
ｌ）に注ぎ込む。 【００２４】層を分けてから、有機層は１０％塩酸で淡
い、次いで水で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（２×２５０ｍ１）、次に再度水で洗う。 【００２５】硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒をとばすと
粗オイルが得られるので、シリカゲルにてクロマトにか
ける。（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝８：２） 【００２６】得られた固形物をジイソプロピル エーテ
ルにて結晶化するとＳ−イソブチリル−Ｎ−アセチル−
Ｌ−システイン エチルエステル（５４．６ｇ）が得ら
れる。 ［α］Ｄ ２０＝−２０．４℃（Ｃ＝１％、メタノール） ｍ．Ｐ．６５〜６６℃１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐ
ｍ）：６．２４（ｄ，１Ｈ，ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，Ｎ
Ｈ）；４．８０−４．７１（ｄｔ，１Ｈ，ＪＨＨ＝７．
８Ｈｚ，ＪＨＨ５．５Ｈｚ，ＣＨ−ＣＨ２）；４．２７
−４．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ２−ＣＨ３）；３．３２
（ｄ，２Ｈ，ＪＨＨ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ ２−ＣＨ）；
２．７２［ｄｑ，１Ｈ，ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２］；１．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）；１．
２６（ｔ，３Ｈ，ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ ３ Ｃ
Ｈ２）；１．１５［ｄ，６Ｈ，ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，
（ＣＨ ３）２ＣＨ］． 【００２７】 【実施例２】 Ｓ−イソブチリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン イ
ソプロピルエステルの製法。 【００２８】ピリジン（７８．５ｍｌ；ｄ＝０．９８
２；０．９７４モル）とイソブチルクロライド（４２ｍ
ｌ；ｄ＝１．０１７；０．４１３モル）をクロロホルム
（１００ｍｌ）に滴下した液を、Ｎ−アセチル−Ｌ−シ
ステイン イソプロピルエステル（５０ｇ；０．２４３
モル）を３０℃にて窒素を通じながらクロロホルム（４
３０ｍｌ）に加えた液に加える。 【００２９】反応混液は室温にて一晩攪拌した後、水
（２５０ｍｌ）と濃塩酸（８５ｍｌ）の混合液に注ぎ込
む。 【００３０】層を分けてから、有機層は１０％塩酸で洗
い、次いで水で２回、５％炭酸水素ナトリウム、最後に
再び水で洗う。 【００３１】硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒をとばすと
粗オイルが得られるので、シリカゲルにてクロマトにか
ける。（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝７：３） 【００３２】得られた固形物をヘキサンにて結晶化する
とＳ−イソブチリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン
イソプロピルエステル（４０ｇ）が得られる。 ［α］＝Ｄ ２０＝−２０．８°（Ｃ＝１％，メタノー
ル） ｍ．ｐ．５９〜５９．５℃１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐ
ｍ）：６．２２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；５．００（ｍ，
１Ｈ，ＣＯＯＣＨ）；４．７７−４．６８（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ２）；３．３８−３．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ ２）；２．７２（ｍ，１Ｈ，ＳＣＯＣＨ）；１．
９６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；１．２３［ｄ，６Ｈ，
ＪＨＨ＝６．２Ｈｚ，ＣＯＯＣＨ（ＣＨ ３）２］；１．
１５［ｄ，６Ｈ，ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＳＣＯＣＨ（Ｃ
Ｈ ３）２］． 【００３３】 【実施例３】 Ｓ−プロピオニル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン エ
チルエステルの製法。 【００３４】ピリジン（８４．２ｍｌ；ｄ＝０．９８
２；１．０４５モル）とプロピオニルクロライド（３
８．８ｍｌ；ｄ＝１．０５９；０．４４４モル）をクロ
ロホルム（９５ｍｌ）に滴下した液を、Ｎ−アセチル−
Ｌ−システイン エチルエステル（５０ｇ；０．２１６
モル）を３０℃にて窒素を通じながらクロロホルム（４
６０ｍｌ）に加えた液に加える。反応混液は室温にて一
晩攪拌した後、水（２５０ｍｌ）と濃塩酸（８５ｍｌ）
の混合液に注ぎ込む。 【００３５】層を分けてから、有機層は１０％塩酸で洗
い、次いで水で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
次に再度水で洗う。 【００３６】硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒をとばすと
粗オイルが得られるので、シリカゲルにてクロマトにか
ける。（溶出液：酢酸エチル：ヘキサン＝８：２） ［α］Ｄ ２０＝−２８．７℃（Ｃ＝１％，メタノール） ｍ．ｐ．４９〜５０℃１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐ
ｍ）：６．２８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．８０−４．
７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；４．１６（ｑ，２Ｈ，ＪＨＨ
＝７．１；ＣＯＯＣＨ ２ＣＨ３）；３．４１−３．２４
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｓ）；２．５４（ｑ，２Ｈ，ＪＨＨ
＝７．５Ｈｚ，ＳＣＯＣＨ２ＣＨ３）；１．９７（ｓ，
３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；１．２５（ｔ，３Ｈ，ＪＨＨ＝
７．１Ｈｚ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ ３）；１．１３（ｔ，３
Ｈ，ＪＨＨ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＯＣＨ２ＣＨ ３）． 【００３７】 【実施例４】 Ｓ−ピヴァロイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン エ
チルエステルの製法。 【００３８】ピリジン（６８．５ｍｌ；ｄ＝０．９８
２；０．８５モル）と、ピヴァロイルクロライド（４
４．６ｍｌ；ｄ＝０．９８；０．３５５モル）をクロロ
ホルム（７５ｍｌ）に滴下した液を、Ｎ−アセチル−Ｌ
−システイン エチルエステル（４０ｇ；０．２０９モ
ル）を３０℃にて窒素を通じながらクロロホルム（３７
０ｍｌ）に加える液に加える。反応混液は室温にて一晩
攪拌した後、水と濃塩酸の混液（７０ｍｌ）に注ぎ込
む。 【００３９】層を分けてから、有機層は１０％塩酸で洗
い、次いで水で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（２×２５０ｍｌ）、次に再度水で洗う。 【００４０】硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒をとばすと
半固形の粗成分が得られるので、シリカゲルにてクロマ
トにかけると（溶出液：酢酸エチル：ヘキサン＝７５：
２５）純粋のＳ−ピヴァロイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−シ
ステイン エチルエステルが油状で得られる。 ［α］Ｄ ２０＝−１５．６° （Ｃ＝１％，メタノー
ル）１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐ
ｍ）：６．２０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．８０−４．
７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；４．２７−４．０５（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ３）；３．３１（ｄ，２Ｈ，ＪＨＨ＝
５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｓ）；１．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣ
Ｈ３）；１．２６（ｔ，３Ｈ，ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，Ｃ
Ｈ２ＣＨ ３）；１．２０［２，９Ｈ，Ｃ（Ｃ
Ｈ ３）３］． 【００４１】 【実施例５】 Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−Ｎ−アセ
チル−Ｌ−システインメチルエステルの製法。 室温中にてＮ−アセチル−Ｌ−システイン メチルエス
テル（３．５４ｇ；２０ミリモル）とクロロホルム（３
５ｍｌ）に溶かしたピリジン（４．０２ｍｌ；５０ミリ
モル）の溶液中へジメチルカルボニル クロライド
（２．７６ｍｌ；３０ミリモル）を加える。 【００４２】反応液は２時間還流後、希塩酸と水で洗
う。硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒をとばすと、
粗生成物が得られるのでシリカゲルにてクロマトにかけ
る。（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝９５：５） 【００４３】イソプロパノール：ジエチルエーテルの混
液から結晶化するとＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル）−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン メチルエス
テル（３．６ｇ）が得られる。 【００４４】［α］Ｄ ２０＝−３１．７°（Ｃ＝１％，
メタノール） ｍ．ｐ．１１９〜１２１℃ 【００４５】 【実施例６】 Ｓ−エトキシカルボニル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイ
ン エチルエステル 実施例１と同様にして、ただしイソブチリル クロライ
ドの代わりにエトキシカルボニル クロライドを使うこ
とにより、Ｓ−エトキシカルボニル−Ｎ−アセチル−Ｌ
−システイン エチルエステルを合成する。 【００４６】［α］Ｄ ２０＝−３９．１°（Ｃ＝１％，
メタノール） ｍ．ｐ．４１．５〜４２．０℃１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐ
ｍ）：６．３４（ｄ，１Ｈ，ＪＨＨ＝７．６Ｈｚ，Ｎ
Ｈ）；４．８２−４．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；４．２
２（ｑ，２Ｈ，ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，ＳＣＯＯＣ
Ｈ２）；４．１６（ｑ，２Ｈ，ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，Ｃ
ＯＯ−ＣＨ２）；（ＡＢＸシステムのＡＢポーショ
ン）：νＡ＝３．３６，νＢ＝３．２６；ＪＡＢ＝１
４．４Ｈｚ，ＪＡＸ＝４．５Ｈｚ，ＪＢＸ＝６．０Ｈ
ｚ，ＳＣＨ２）；１．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；
１．２４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ ３）；１．２５（ｔ，
３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ ３）． 【００４７】 【実施例７】 Ｓ−プロピルオニル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン
イソプロピルエステルの製法。 実施例２と同様にして、ただしイソブチリル クロライ
ドの代わりにプロピオニル クロライドを使うことによ
り、Ｓ−プロピオニル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン
イソプロピルエステルを合成する。 ［α］Ｄ ２０＝−２７．７°（Ｃ＝１％，メタノール） ｍ．ｐ．５４〜５５℃１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
（ｐｐｍ）：６．２７（ブロード シグナル，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）；４．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；４．７６−
４．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２）；３．４１−３．
２３（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２）；２．５４（ｑ，２Ｈ，Ｊ
ＨＨ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＯＣＨ２）；１．９６（ｓ，３
Ｈ，ＣＯＣＨ３）；２．４５［ｄ，６Ｈ，ＪＨＨ＝６．
２Ｈｚ，ＣＨ（ＣＨ ３）２］；１．１３（Ｔ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ２ＣＨ ３）． 【００４８】 【実施例８】 試験管内透過検定 化合物１とＮ−アセチル−Ｌ−システインの角膜透過性
をカンバーによる実験モデル（アクタ ファルマシュー
ティカ スエシカ ２２巻、３３５〜３４２頁、１９８
５年）により検定した。 【００４９】豚の角膜は屠殺後１〜２時間以内に実験に
供する。角膜は２ｍｍの鞏膜と共にとり出し、灌注する
細胞の上に乗せる。 【００５０】細胞のドナーコンパートメントと受入のた
めのコンパートメントは各々１ｍｌと６ｍｌの予め３５
℃に加温したグルタチオン ビカルボネート リンゲル
（ＧＢＲ）液で満たしておく。実験中、細胞は３４〜３
５℃に保ち、２つのコンパートメントに含まれている液
には９５％酸素と５％二酸化炭素を通じる。 【００５１】ドナーコンパートメントのに予め入れた液
は、実験開始に当たって酸素−二酸化炭素の混合ガスで
飽和したＧＢＲ液１ｍｌと入れ換えるが、この時にテス
トするべき化合物（３０マイクロモル）を加えておく。 【００５２】４時間に渡って４０分ごとに受け入れコン
パートメント中の液を６００μｌずつサンプリングし
て、直ちに同量のＧＢＲ溶液を加える。サンプリングを
終わった時点で一括してＨＰＬＣにかけて分析する。 【００５３】分析は、受け入れコンパートメントに透過
して出てきた検定中の化合物そのものと、その加水分解
産物の量について行う。実験方法が、サンプリングする
都度、その後ヘ同量のＧＢＲ溶液を加えていく手法をと
っているので、得られたデーターは補正（＋１０％）を
して表す。 【００５４】角膜透過性検定に供した化合物１の代表的
なものを下に列記する。対称としてはＮ−アセチル−Ｌ
−システイン（ＮＡＣ）を用いた。 化合物Ａ：Ｓ−イソブチリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−シス
テイン エチルエステル 化合物Ｂ：Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）
−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン メチルエステル 化合物Ｃ：Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン エチルエス
テル 化合物Ｄ：Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン イソプロピ
ルエステル 化合物Ｅ：Ｓ−プロピオニル−Ｎ−アセチル−Ｌ−シス
テイン エチルエステル 化合物Ｆ：Ｓ−エトキシカルボニル−Ｎ−アセチル−Ｌ
−システイン エチルエステル 化合物Ｇ：Ｓ−プロピオニル−Ｎ−アセチル−Ｌ−シス
テイン イソプロピルエステル 【００５５】豚角膜を透過した化合物１とＮＡＣの量は
表１に示した通りである。 【００５６】 【表１】【００５７】次に、化合物１の透過に際してのラグ タ
イムと絶対透過係数を透過量より計算し、白内障治療用
ではない、いくつかの眼科外用薬剤の透過量値（文献
値）と比較した。結果は表２に示す通りである。 【００５８】 【表２】【００５９】表２の透過係数とラグ タイムの結果は明
らかに、化合物Ａ〜Ｇが眼科疾患のための外用治療剤と
して適していることを示している。 【００６０】 【実施例９】眼科用外用薬剤の成分の例を表３（Ａ）
（Ｂ）に記載する。 【００６１】 【表３】
薬剤に関するものである。 【０００２】 【従来技術】白内障は加齢や他の種々の原因によりひき
起こされる、水晶体の透明度が失われていく疾患であ
る。いくつかの抗白内障作用のある化合物が文献に記載
されてはいるが、現在の所、白内障は外科的治療が一般
的であり、薬剤が治療に供されるには至っていない。 【０００３】例えば、Ｎ−アセチル−システイン（メル
ク インデクッス １１版、Ｎｏ．８２、１４頁）は抗
白内障作用のある薬物として日本特許Ｎｏ．５６／１４
７７１５（千寿製薬株式会社、デルウエント アセッシ
ョン ナンバー８１−９５８８０ Ｄ／５２）に記載さ
れている。 【０００４】しかし、白内障治療にＮ−アセチル−シス
テインを用いようとすると大変限られた使用法をせねば
ならず、それは経口、あるいは注射による投与法であ
る。局所に直接投与するとＮ−アセチルーシステインは
その効果を発揮しない。 【０００５】このような場合、不都合なことに作用部位
でその薬物が効果を発揮するに足る濃度を行き渡らせる
ためには、大量投与をせねばならない。 【０００６】式、化１ 【化１】 （式中Ｒは水素原子またはＲ２ＣＯ−基；Ｒ２は直鎖ま
たは有枝鎖の炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜３
のジアルキルアミノ基、フェニル基で部分置換された炭
素数１〜３のアルコキシ基、またはフェニル基を表す。
Ｒ１は直鎖または有枝鎖の炭素数１〜３のアルキル基、
またはベンジル基；＊印炭素原子はＬ−システインと同
じ立体構造を持つ。）で示される化合物は既知の物質で
ある。特にＲが水素原子である化合物は南アフリカ特許
Ｎｏ．７０／４９４（ブリストール−メイヤーズ会社）
に記載されており、尿路結石の形成を阻害するのに有効
であるとされている。 【０００７】化１のＲ２が直鎖か有枝鎖の炭素数１〜４
のアルキル基、又はフェニル基であり、Ｒ１が直鎖か有
枝鎖の炭素数１〜３のアルキル基である化合物は、フラ
ンス特許Ｎｏ．４６１９Ｍ（エム ピー ヴァース）に
すでにムコリティック試薬として記載がある。 【０００８】化１のＲが水素原子かＲ２ＣＯ−基で、Ｒ
２がフェニール基、Ｒ１がベンジル基のものは、インタ
ーナショナル ジャーナル オブ ファーマシー、６２
巻、１９３〜２０５頁、１９９０年にカーンス氏等によ
り記述されている。 【０００９】化１のＲ２が炭素数１〜３のジアルキルア
ミノ基かアルコキシ基である化合物はいくつか知られて
いる。（例えば、フベル等により記述されているジャー
ナルオブ アグリカルチュラル フード ケミストリ
ー、２５巻（２号）、４０４〜４１３頁、１９７７年、
又はケミカル アブストラクト、８６巻、１１５８３２
ｒを参照のこと）又、これらの化合物は化１のＲが水素
原子であるものの対応エステルから製造する方法が知ら
れている。 【００１０】Ｒが水素原子ではない化１なる化合物の一
般的製造法は以下の通りである。つまり、化１（Ｒ＝
Ｈ）のメルカプト誘導体を式、化２ 【化２】 （式中Ｒ２は先に記述の通り。Ｘは塩素か臭素原子であ
るか、Ｒ２がアルキル基の場合はＲ２ＣＯＯ−基である
こともある。）で示される適当なアシル化剤と反応させ
る。 【００１１】アシル化反応は一般的には溶媒中で、塩基
の存在下、通常の方法で行う。 【００１２】化１なる化合物を合成する為のもう１つの
一般的方法は式、化３ 【化３】 （式中Ｒは先に記述の通り。）で示される化合物を、対
応する酸でエステル化するやり方である。 【００１３】化３は既知の物質であり（南アフリカ特許
Ｎｏ．７０／４９４）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン
より出発して既知の方法により合成する。 【００１４】 【発明が解決しようとする課題】Ｎ−アセチル−Ｌ−シ
ステインを白内障治療に用いる為に、化１なる化合物を
合成し、これに適当な賦形剤、添加剤を加えて眼科用外
用薬剤を提供することが本発明の目的である。 【００１５】 【課題を解決するための手段】化１なる化合物は白内障
治療に有効であり、とりわけ外用投薬に有効である。と
いうのは眼球に投与後、角膜を通過してから化１はＮ−
アセチル−Ｌ−システインを放出するからである。 【００１６】化１で示される物質の抗白内障活性は、試
験内的には角膜透過（実施例８参照）と作用部位でのＮ
−アセチル−Ｌ−システインの放出の評価テストにより
検定される。化合物１は驚く程、角膜を灌注する効果の
あることが分かった。 【００１７】さらに、本化合物は角膜透過後、大変速や
かにＮ−アセチル−Ｌ−システインを放出するので、局
所にて治療上有効な濃度に短時間で到達することも判明
した。 【００１８】実際、試験管内検定により、本化合物の角
膜透過後には高濃度の加水分解産物が確認されている
が、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインそのものは角膜を透
過できないので、局所投与しても抗白内障の作用を示さ
ない。（実施例８参照） 【００１９】実際の治療に当たっては、化合物１は錠
剤、顆粒、溶液そして好ましくは点眼薬、クリーム、軟
膏、浮遊液、ゲル、オキューラー インサートなどのよ
うな眼科用外用薬のような剤型で投与する。 【００２０】本発明の目的とする外用薬剤は、化合物１
に加えて適当な眼科用賦形剤も含んでいる。適当な賦形
剤としては水、オリーブ油、パラフィン、ジェリー、パ
ラフィン油、ラノリン等があり、ここヘさらに等調液、
緩衝液、防腐剤、防菌剤、抗酸化剤、保湿剤、濃厚剤、
界面活性化剤が加えられる。 【００２１】オキューラー インサートの特別の例とし
ては生体内に吸収されやすいヒドロキシプロピル セルロースの定着薬があげられる。本発明をよりよく説
明するために次に実施例を述べる。 【００２２】 【実施例１】 Ｓ−イソブチリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン エ
チルエステルの製法 【００２３】ピリジン（８５．７ｍｌ；ｄ＝０．９８
２；１．０６４モル）と、イソブチリル クロライド
（４８．３４ｍｌ；ｄ＝１．０１７；０．４５２モル）
をクロロホルム（９５ｍｌ）に滴下した液を、Ｎ−アセ
チル−Ｌ−システインエチルエステル（５０ｇ；０．２
６１モル）を３０℃にて窒素を通じながらクロロホルム
（４６０ｍｌ）に加えた液に加える。反応混液は室温に
て一晩攪拌した後、水（２５０ｍｌ）と濃塩酸（８５ｍ
ｌ）に注ぎ込む。 【００２４】層を分けてから、有機層は１０％塩酸で淡
い、次いで水で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（２×２５０ｍ１）、次に再度水で洗う。 【００２５】硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒をとばすと
粗オイルが得られるので、シリカゲルにてクロマトにか
ける。（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝８：２） 【００２６】得られた固形物をジイソプロピル エーテ
ルにて結晶化するとＳ−イソブチリル−Ｎ−アセチル−
Ｌ−システイン エチルエステル（５４．６ｇ）が得ら
れる。 ［α］Ｄ ２０＝−２０．４℃（Ｃ＝１％、メタノール） ｍ．Ｐ．６５〜６６℃１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐ
ｍ）：６．２４（ｄ，１Ｈ，ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，Ｎ
Ｈ）；４．８０−４．７１（ｄｔ，１Ｈ，ＪＨＨ＝７．
８Ｈｚ，ＪＨＨ５．５Ｈｚ，ＣＨ−ＣＨ２）；４．２７
−４．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ２−ＣＨ３）；３．３２
（ｄ，２Ｈ，ＪＨＨ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ ２−ＣＨ）；
２．７２［ｄｑ，１Ｈ，ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２］；１．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）；１．
２６（ｔ，３Ｈ，ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ ３ Ｃ
Ｈ２）；１．１５［ｄ，６Ｈ，ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，
（ＣＨ ３）２ＣＨ］． 【００２７】 【実施例２】 Ｓ−イソブチリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン イ
ソプロピルエステルの製法。 【００２８】ピリジン（７８．５ｍｌ；ｄ＝０．９８
２；０．９７４モル）とイソブチルクロライド（４２ｍ
ｌ；ｄ＝１．０１７；０．４１３モル）をクロロホルム
（１００ｍｌ）に滴下した液を、Ｎ−アセチル−Ｌ−シ
ステイン イソプロピルエステル（５０ｇ；０．２４３
モル）を３０℃にて窒素を通じながらクロロホルム（４
３０ｍｌ）に加えた液に加える。 【００２９】反応混液は室温にて一晩攪拌した後、水
（２５０ｍｌ）と濃塩酸（８５ｍｌ）の混合液に注ぎ込
む。 【００３０】層を分けてから、有機層は１０％塩酸で洗
い、次いで水で２回、５％炭酸水素ナトリウム、最後に
再び水で洗う。 【００３１】硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒をとばすと
粗オイルが得られるので、シリカゲルにてクロマトにか
ける。（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝７：３） 【００３２】得られた固形物をヘキサンにて結晶化する
とＳ−イソブチリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン
イソプロピルエステル（４０ｇ）が得られる。 ［α］＝Ｄ ２０＝−２０．８°（Ｃ＝１％，メタノー
ル） ｍ．ｐ．５９〜５９．５℃１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐ
ｍ）：６．２２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；５．００（ｍ，
１Ｈ，ＣＯＯＣＨ）；４．７７−４．６８（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ２）；３．３８−３．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ ２）；２．７２（ｍ，１Ｈ，ＳＣＯＣＨ）；１．
９６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；１．２３［ｄ，６Ｈ，
ＪＨＨ＝６．２Ｈｚ，ＣＯＯＣＨ（ＣＨ ３）２］；１．
１５［ｄ，６Ｈ，ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＳＣＯＣＨ（Ｃ
Ｈ ３）２］． 【００３３】 【実施例３】 Ｓ−プロピオニル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン エ
チルエステルの製法。 【００３４】ピリジン（８４．２ｍｌ；ｄ＝０．９８
２；１．０４５モル）とプロピオニルクロライド（３
８．８ｍｌ；ｄ＝１．０５９；０．４４４モル）をクロ
ロホルム（９５ｍｌ）に滴下した液を、Ｎ−アセチル−
Ｌ−システイン エチルエステル（５０ｇ；０．２１６
モル）を３０℃にて窒素を通じながらクロロホルム（４
６０ｍｌ）に加えた液に加える。反応混液は室温にて一
晩攪拌した後、水（２５０ｍｌ）と濃塩酸（８５ｍｌ）
の混合液に注ぎ込む。 【００３５】層を分けてから、有機層は１０％塩酸で洗
い、次いで水で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
次に再度水で洗う。 【００３６】硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒をとばすと
粗オイルが得られるので、シリカゲルにてクロマトにか
ける。（溶出液：酢酸エチル：ヘキサン＝８：２） ［α］Ｄ ２０＝−２８．７℃（Ｃ＝１％，メタノール） ｍ．ｐ．４９〜５０℃１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐ
ｍ）：６．２８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．８０−４．
７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；４．１６（ｑ，２Ｈ，ＪＨＨ
＝７．１；ＣＯＯＣＨ ２ＣＨ３）；３．４１−３．２４
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｓ）；２．５４（ｑ，２Ｈ，ＪＨＨ
＝７．５Ｈｚ，ＳＣＯＣＨ２ＣＨ３）；１．９７（ｓ，
３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；１．２５（ｔ，３Ｈ，ＪＨＨ＝
７．１Ｈｚ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ ３）；１．１３（ｔ，３
Ｈ，ＪＨＨ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＯＣＨ２ＣＨ ３）． 【００３７】 【実施例４】 Ｓ−ピヴァロイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン エ
チルエステルの製法。 【００３８】ピリジン（６８．５ｍｌ；ｄ＝０．９８
２；０．８５モル）と、ピヴァロイルクロライド（４
４．６ｍｌ；ｄ＝０．９８；０．３５５モル）をクロロ
ホルム（７５ｍｌ）に滴下した液を、Ｎ−アセチル−Ｌ
−システイン エチルエステル（４０ｇ；０．２０９モ
ル）を３０℃にて窒素を通じながらクロロホルム（３７
０ｍｌ）に加える液に加える。反応混液は室温にて一晩
攪拌した後、水と濃塩酸の混液（７０ｍｌ）に注ぎ込
む。 【００３９】層を分けてから、有機層は１０％塩酸で洗
い、次いで水で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（２×２５０ｍｌ）、次に再度水で洗う。 【００４０】硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒をとばすと
半固形の粗成分が得られるので、シリカゲルにてクロマ
トにかけると（溶出液：酢酸エチル：ヘキサン＝７５：
２５）純粋のＳ−ピヴァロイル−Ｎ−アセチル−Ｌ−シ
ステイン エチルエステルが油状で得られる。 ［α］Ｄ ２０＝−１５．６° （Ｃ＝１％，メタノー
ル）１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐ
ｍ）：６．２０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．８０−４．
７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；４．２７−４．０５（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ３）；３．３１（ｄ，２Ｈ，ＪＨＨ＝
５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｓ）；１．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣ
Ｈ３）；１．２６（ｔ，３Ｈ，ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，Ｃ
Ｈ２ＣＨ ３）；１．２０［２，９Ｈ，Ｃ（Ｃ
Ｈ ３）３］． 【００４１】 【実施例５】 Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−Ｎ−アセ
チル−Ｌ−システインメチルエステルの製法。 室温中にてＮ−アセチル−Ｌ−システイン メチルエス
テル（３．５４ｇ；２０ミリモル）とクロロホルム（３
５ｍｌ）に溶かしたピリジン（４．０２ｍｌ；５０ミリ
モル）の溶液中へジメチルカルボニル クロライド
（２．７６ｍｌ；３０ミリモル）を加える。 【００４２】反応液は２時間還流後、希塩酸と水で洗
う。硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒をとばすと、
粗生成物が得られるのでシリカゲルにてクロマトにかけ
る。（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝９５：５） 【００４３】イソプロパノール：ジエチルエーテルの混
液から結晶化するとＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル）−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン メチルエス
テル（３．６ｇ）が得られる。 【００４４】［α］Ｄ ２０＝−３１．７°（Ｃ＝１％，
メタノール） ｍ．ｐ．１１９〜１２１℃ 【００４５】 【実施例６】 Ｓ−エトキシカルボニル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイ
ン エチルエステル 実施例１と同様にして、ただしイソブチリル クロライ
ドの代わりにエトキシカルボニル クロライドを使うこ
とにより、Ｓ−エトキシカルボニル−Ｎ−アセチル−Ｌ
−システイン エチルエステルを合成する。 【００４６】［α］Ｄ ２０＝−３９．１°（Ｃ＝１％，
メタノール） ｍ．ｐ．４１．５〜４２．０℃１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐ
ｍ）：６．３４（ｄ，１Ｈ，ＪＨＨ＝７．６Ｈｚ，Ｎ
Ｈ）；４．８２−４．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；４．２
２（ｑ，２Ｈ，ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，ＳＣＯＯＣ
Ｈ２）；４．１６（ｑ，２Ｈ，ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，Ｃ
ＯＯ−ＣＨ２）；（ＡＢＸシステムのＡＢポーショ
ン）：νＡ＝３．３６，νＢ＝３．２６；ＪＡＢ＝１
４．４Ｈｚ，ＪＡＸ＝４．５Ｈｚ，ＪＢＸ＝６．０Ｈ
ｚ，ＳＣＨ２）；１．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；
１．２４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ ３）；１．２５（ｔ，
３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ ３）． 【００４７】 【実施例７】 Ｓ−プロピルオニル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン
イソプロピルエステルの製法。 実施例２と同様にして、ただしイソブチリル クロライ
ドの代わりにプロピオニル クロライドを使うことによ
り、Ｓ−プロピオニル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン
イソプロピルエステルを合成する。 ［α］Ｄ ２０＝−２７．７°（Ｃ＝１％，メタノール） ｍ．ｐ．５４〜５５℃１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
（ｐｐｍ）：６．２７（ブロード シグナル，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）；４．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；４．７６−
４．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２）；３．４１−３．
２３（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２）；２．５４（ｑ，２Ｈ，Ｊ
ＨＨ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＯＣＨ２）；１．９６（ｓ，３
Ｈ，ＣＯＣＨ３）；２．４５［ｄ，６Ｈ，ＪＨＨ＝６．
２Ｈｚ，ＣＨ（ＣＨ ３）２］；１．１３（Ｔ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ２ＣＨ ３）． 【００４８】 【実施例８】 試験管内透過検定 化合物１とＮ−アセチル−Ｌ−システインの角膜透過性
をカンバーによる実験モデル（アクタ ファルマシュー
ティカ スエシカ ２２巻、３３５〜３４２頁、１９８
５年）により検定した。 【００４９】豚の角膜は屠殺後１〜２時間以内に実験に
供する。角膜は２ｍｍの鞏膜と共にとり出し、灌注する
細胞の上に乗せる。 【００５０】細胞のドナーコンパートメントと受入のた
めのコンパートメントは各々１ｍｌと６ｍｌの予め３５
℃に加温したグルタチオン ビカルボネート リンゲル
（ＧＢＲ）液で満たしておく。実験中、細胞は３４〜３
５℃に保ち、２つのコンパートメントに含まれている液
には９５％酸素と５％二酸化炭素を通じる。 【００５１】ドナーコンパートメントのに予め入れた液
は、実験開始に当たって酸素−二酸化炭素の混合ガスで
飽和したＧＢＲ液１ｍｌと入れ換えるが、この時にテス
トするべき化合物（３０マイクロモル）を加えておく。 【００５２】４時間に渡って４０分ごとに受け入れコン
パートメント中の液を６００μｌずつサンプリングし
て、直ちに同量のＧＢＲ溶液を加える。サンプリングを
終わった時点で一括してＨＰＬＣにかけて分析する。 【００５３】分析は、受け入れコンパートメントに透過
して出てきた検定中の化合物そのものと、その加水分解
産物の量について行う。実験方法が、サンプリングする
都度、その後ヘ同量のＧＢＲ溶液を加えていく手法をと
っているので、得られたデーターは補正（＋１０％）を
して表す。 【００５４】角膜透過性検定に供した化合物１の代表的
なものを下に列記する。対称としてはＮ−アセチル−Ｌ
−システイン（ＮＡＣ）を用いた。 化合物Ａ：Ｓ−イソブチリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−シス
テイン エチルエステル 化合物Ｂ：Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）
−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン メチルエステル 化合物Ｃ：Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン エチルエス
テル 化合物Ｄ：Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン イソプロピ
ルエステル 化合物Ｅ：Ｓ−プロピオニル−Ｎ−アセチル−Ｌ−シス
テイン エチルエステル 化合物Ｆ：Ｓ−エトキシカルボニル−Ｎ−アセチル−Ｌ
−システイン エチルエステル 化合物Ｇ：Ｓ−プロピオニル−Ｎ−アセチル−Ｌ−シス
テイン イソプロピルエステル 【００５５】豚角膜を透過した化合物１とＮＡＣの量は
表１に示した通りである。 【００５６】 【表１】【００５７】次に、化合物１の透過に際してのラグ タ
イムと絶対透過係数を透過量より計算し、白内障治療用
ではない、いくつかの眼科外用薬剤の透過量値（文献
値）と比較した。結果は表２に示す通りである。 【００５８】 【表２】【００５９】表２の透過係数とラグ タイムの結果は明
らかに、化合物Ａ〜Ｇが眼科疾患のための外用治療剤と
して適していることを示している。 【００６０】 【実施例９】眼科用外用薬剤の成分の例を表３（Ａ）
（Ｂ）に記載する。 【００６１】 【表３】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 フランコ ペラシニ
イタリア国 ミラノ 20148 ビア カ
シアレポリ 19 番地
(72)発明者 ルシアノ ソルダチ
スイス国 アグラ 6927 ビア カンパ
グナ 無番地
(72)発明者 アニバレ ガツァニガ
イタリア国 レスカルディナ／ミラノ
20027 ビア ジェネラレ ポロ 22
番地
(72)発明者 セサレ カサグランデ
イタリア国 アレーゼ／ミラノ 20020
ビア カンポガロ 21／67 番地
(56)参考文献 特開 昭56−147715（ＪＰ，Ａ)
ＡＮＮＥ Ｈ． ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏ
ｄｒｒｕｇｓ ａｓ ｄｒｕｇ ｄｅｌ
ｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ． 107.
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ ａｎｄ ｅｎｚｙｍａｔｉ
ｃ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｋｉｎｅｔ
ｉｃｓ ｏｆ，Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａ
ｒｍ，米国，Ｖｏｌ．62，193−205,
1990
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/223
A61P 27/12
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記式、化１ 【化１】 （式中、Ｒは水素原子またはＲ2ＣＯ−基；Ｒ2は直鎖ま
たは有枝鎖の炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜３
のジアルキルアミノ基、フェニル基で部分置換された炭
素数１〜３のアルコキシ基、またはフェニル基を表す。
Ｒ1は直鎖または有枝鎖の炭素数１〜３のアルキル基、
またはベンジル基；＊印炭素原子はＬ−システインと同
じ立体構造を持つ。）で示される化合物とキャリヤーか
らなる白内障治療用眼科用外用薬剤。
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Non-Patent Citations (1)
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| ＡＮＮＥ Ｈ． ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｄｒｒｕｇｓ ａｓ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ． １０７． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ，Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ，米国，Ｖｏｌ．６２，１９３−２０５，１９９０ |
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