DE69218816T2 - N-acetyl-cysteine Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Katarakt - Google Patents
N-acetyl-cysteine Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von KataraktInfo
- Publication number
- DE69218816T2 DE69218816T2 DE69218816T DE69218816T DE69218816T2 DE 69218816 T2 DE69218816 T2 DE 69218816T2 DE 69218816 T DE69218816 T DE 69218816T DE 69218816 T DE69218816 T DE 69218816T DE 69218816 T2 DE69218816 T2 DE 69218816T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acetyl
- cysteine
- formula
- cataract
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical class CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 title abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 2
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001437 anti-cataract Effects 0.000 description 3
- MSMRAGNKRYVTCX-LURJTMIESA-N ethyl (2r)-2-acetamido-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CS)NC(C)=O MSMRAGNKRYVTCX-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100256637 Drosophila melanogaster senju gene Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000006568 Urinary Bladder Calculi Diseases 0.000 description 1
- CXRHUYYZISIIMT-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-1-methylpiperidin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1CN(C)CCC1C1=CC=C(F)C=C1 CXRHUYYZISIIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124428 anticataract agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- ZFGKNOCIAUGIIB-ZETCQYMHSA-N propan-2-yl (2r)-2-acetamido-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@H](CS)NC(C)=O ZFGKNOCIAUGIIB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N- Acetyl-L-cystein-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur topischen Behandlung eines Katarakts.
- Ein Katarakt ist eine Augenkrankheit, die durch den Verlust der Durchsichtigkeit der Linse gekennzeichnet ist, was im allgemeinen viele Ursachen haben kann, jedoch hauptsächlich mit dem Prozeß des Alterns zusammenhängt.
- In der Literatur sind viele Anti-Katarakt-Verbindungen beschrieben worden, die jedoch unseres Wissens zur therapeutischen Verwendung nicht so weit entwickelt wurden, daß nicht eine chirurgische Behandlung noch immer die gebräuchlichere Therapie für einen Katarakt ist.
- Von den bekannten Verbindungen sei z. B. N-Acetyl-cystein genannt (Merck Index XI. Ausg. Nr. 82, S. 14), dessen Anti- Katarakt-Aktivität in der Japanischen Patentanmeldung Nr. 56/147715 (Senju Seyaku K.K.- Derwent Accession No. 81- 95880D/52) beschrieben wird.
- Zur Behandlung eines Katarakts kann N-Acetyl-L-cystein jedoch nur auf systemischem Wege verabreicht werden, d. h. oral oder durch Injektion, und es ist inaktiv, wenn es topisch am Auge verabreicht wird.
- Die systemische Behandlung mit Arzneimitteln, die am Auge wirksam sein sollen, hat eine Menge von Nachteilen, weil diese im allgemeinen nicht das Erreichen therapeutisch wirksamer Mengen an aktivem Wirkstoff äm Ort der störung sicherstellt, es sei denn, es werden sehr hohe Dosierungen verwendet.
- Die Anmelder haben nun Vorläufer von N-Acetyl-L-cystein gefunden, die bei der Behandlung von Katarakten wirksam sind und die auch auf topischem Wege verabreicht werden können.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung einer Verbindung der Formel
- R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel R&sub2;CO ist, worin R&sub2; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;-Dialkylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub3;- Alkoxygruppe, gegebenenfalls durch ein Phenyl substituiert, oder ein Phenyl bedeutet;
- R&sub1; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe oder ein Benzyl bedeutet; das mit einem Sternchen markierte Kohlenstoffatom die Konfiguration von L-Cystein aufweist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einem Katarakt durch topische Verabreichung.
- Die Verbindungen der Formel I sind bekannt. Insbesondere die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind in dem SA-P-70/494 (Bristol-Myers Co.) als wirksam zur Inhibierung der Bildung von Blasensteinen beschrieben worden, und in der EP-A-0300100 Morgan Lee Roy) sind sie als wirksam zur Eindämmung von Hautenzündungen bei topischer Verabreichung beschrieben worden. Die Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder ein Phenyl ist und R&sub1; eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe ist, sind bereits als schleimlösende Mittel in dem FP-4619M (M.P.Wirth) beschrieben worden. Die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel R&sub2;CO ist, worin R&sub2; ein Phenyl und R&sub1; ein Benzyl ist, sind von Kahns et al. in Int. J. Pharm., 62 193-205, (1990) beschrieben worden.
- Die Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; eine C&sub1;-C&sub3;-Dialkylaminogruppe oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppe ist, sind bekannt [siehe z. B. Hubbel et al., J. Agric. Food Chem., 25, (2), 404-13, (1977) - C.A. 86; 115832r], oder sie können mit bekannten Verfahren aus den entsprechenden Estern der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden.
- Ein allgemeines Schema zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R kein Wasserstoffatom ist, besteht in der Acylierung des entsprechenden Mercapto-Derivats (I - R=H) mit einem geeigneten Acylierungmittel der Formel
- R&sub2;COX (II)
- worin R&sub2; die bereits definierten Bedeutungen hat und X ein Chlor- oder Bromatom ist oder - wenn R&sub2; ein Alkyl bedeutet - auch eine R&sub2;COO-Gruppe sein kann.
- Die Acylierungsreaktion erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base mit herkömmlichen Verfahren.
- Alternativ ist bekannt, daß ein anderes allgemeines Schema zur Herstellung der Verbindungen der Formel I in der Veresterung der ensprechenden Säuren der Formel
- besteht, worin R die bereits definierten Bedeutungen hat. Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt (s. oben genannte SA-P-70/494), oder sie können mit bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei von N-Acetyl-L-cystein ausgegangen wird.
- Die Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung eines Katarakts, insbesondere für die topische Behandlung, geeignet, weil sie nach der Verabreichung im Auge und beim Durchdringen der Cornea N-Acetyl-L-cystein freisetzen.
- Die Anti-Katarakt-Aktivität der Verbindungen der Formel I ist bei in vitro-Auswertungstests bezüglich des Durchdringens der Cornea (siehe Biespiel 8) sowie bezüglich der Freisetzung von N-Acetyl-L-cystein am Wirkungsort bestimmt worden.
- Die Verbindungen der Formel I besitzen eine bemerkenswerte Fähigkeit der Perfusion der Cornea.
- Darüber hinaus setzen sie nach dem Durchdringen der Cornea rasch N-Acetyl-L-cystein frei, das so therapeutisch wirksame Konzentrationen am Wirkungsort innerhalb kurzer Zeit erreicht. Tatsächlich sind bei in vito-Auswertungstests der Fähigkeit zur Perfusion der Cornea große Mengen der hydrolysierten Verbindung direkt nach dem Durchdringen der Cornea festzustellen.
- Wie bereits ausgeführt, kann N-Acetyl-L-cystein als solches nicht als ein Anti-Katarakt-Wirkstoff zur topischen Anwendung fungieren, weil es die Cornea nicht passieren kann (siehe Beispiel 8).
- Zur praktischen Anwendung bei der Therapie kann die Verbindung der Formel I vorzugsweise in Form topischer Augenzusammensetzungen wie: Augentropfen, Cremen, Salben, Suspensionen, Gels oder Augeneinsätzen verabreicht werden.
- Die erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu den Verbindungen der Formel I pharmazeutische Trägermittel enthalten, die zur Verabreichung im Auge geeignet sind.
- Beispiele geeigneter Arzneimittelträger sind solche wie Wasser, Olivenöl, Vaseline, Paraffinöl und Lanolin, zu denen weitere Hilfsmittel zugefügt werden können wie z. B. isotonische Mittel, Puffer, Antiseptika, Antimykotika, Antioxidantien, Benetzungsmittel, Verdickungsmittel und oberflächenaktive Mittel.
- Spezielle Beispiele von Augeneinsätzen sind bio-erodierfähige Hydroxypropylzellulose-Einsätze.
- Zur näheren Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Beispiele gegeben.
- Pyridin (85,7 ml; d 0,982; 1,064 Mol) und danach tropfenweise eine Lösung von Isobutyrylchlorid (48,34 ml; d = 1,017; 0,452 Mol) in Chloroform (95 ml) wurden zu einer Lösung von N-Acetyl-L-cystein-ethylester (50 g; 0,261 Mol) in Chloroform (460 ml) unter Stickstoff zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 30ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann in eine Mischung von Wasser (250 ml) und konzentrierter Salzsäure (85 ml) gegossen. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase mit 10%iger Salzsäure, zweimal mit Wasser, mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 x 250 ml) und dann wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein Rohöl, das an Silikagel (Eluierungsmittel Ethylacetat:Hexan = 8:2) chromatographiert wurde.
- Durch Kristallisation des erhaltenen Feststoffs aus Diisopropylether erhielt man reinen S-Isobutyryl-N-acetyl-L- cystein-ethylester (54,6 g).
- [a]20D = 20,40 (c = 1%, Methanol)
- Schmelzpunkt 65-66ºC.
- ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (TpM): 6,24 (d, 1H, JHH= 7,8 Hz, NH); 4,80 -4,71 (dt, 1H, JHH= 7,8 Hz, JHH= 515 Hz, CH-CH&sub2;); 4,27 - 4,05 (m, 2H, CH&sub2;-CH&sub3;); 3,32 (d, 2H; JHH= 5,5 Hz, CH&sub2;- CH); 2,72 [dq, 1H, JHH= 7,0 Hz, CH(CH&sub3;)&sub2;]; 1,97 (s, 3H, CH&sub3;CO); 1,26 (t, 3H, JHH= 7,2 Hz, CH&sub3;CH&sub2;); 1,15 [d, 6H, JHH= 7,0 Hz (CH&sub3;)&sub2;CH].
- Pyridin (78,5 ml; d = 0,982; 0,974 Mol) und danach tropfenweise eine Lösung von Isobutyrylchlorid (42 ml; d 1,017; 0,413 Mol) in Chloroform (100 ml) wurden zu einer Lösung von N- Acetyl-L-cystein-isoproylester (50 g; 0,243 Mol) in Chloroform (430 ml) unter Stickstoff zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 30ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann in eine Mischung von Wasser (250 ml) und konzentrierter Salzsäure (85 ml) gegossen. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase mit 10%iger Salzsäure, zweimal mit Wasser, mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen.
- Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein Rohöl, das an Silikagel (Eluierungsmittel Ethylacetat:Hexan = 7:3) chromatographiert wurde.
- Durch Kristallisation des erhaltenen Feststoffs aus Hexan erhielt man reinen S-Isobutyryl-N-acetyl-L-cystein-isopropylester (40 g).
- [α]20D = -20,8º (c = 1%, Methanol)
- Schmelzpunkt 59 - 59,5ºC.
- ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (TpM): 6,22 (bs, 1H, NH); 5,00 (m, 1H, COOCH); 4,77 - 4,68 (m, 1H, CH-CH&sub2;); 3,38 - 3,23 (m, 2H, CH-CH&sub2;); 2,72 (m, 1H, SCOCH); 1,96 (s, 3H, COCH&sub3;); 1,23 [d, 6H, HHH= 6,2 Hz, COOCH(CH&sub3;)&sub2;]; 1,15 [d, 6H, HHH= 7,0 Hz, SCOCH(CH&sub3;)&sub2;].
- Pyridin (84,2 ml; d = 0,982; 1,045 Mol) und danach tropfenwei-Mol) in Chloroform (95 ml) wurden zu einer Lösung von N- Acetyl-L-cystein-ethylester (50 g; 0,216 Mol) in Chloroform (460 ml) unter Stickstoff zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 30ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann in eine Mischung von Wasser (250 ml) und konzentrierter Salzsäure (85 ml) gegossen. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase mit 10%iger Salzsäure, zweimal mit Wasser, mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen halbfesten Rohstoff, der an Silikagel (Eluierungsmittel Ethylacetat:Hexan = 8:2) chromatographiert wurde.
- Durch Kristallisation des erhaltenen Feststoffs aus Diisopropylether erhielt man reinen S-Propionyl-N-acetyl-L- cystein-ethylester (20,1 g).
- [α]20D = -28,70 (c = 1%, Methanol)
- Schmelzpunkt 49 - 50ºC.
- ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (TpM): 6,28 (bs, 1H, NH); 4,80 - 4,70 (m, 1H, CH); 4,16 (q, 2H, JHH = 7,1; COOCH&sub2;CH&sub3;); 3,41 - 3,24 (m, 2H, CH&sub2;S); 2,54 (q, 2H, JHH = 7,5Hz, SCOCH&sub2;CH&sub3;); 1,97 (s, 3H, COCH&sub3;); 1,25 (t, 3H, JHH = 7,1Hz, COOCH&sub2;CH&sub3;); 1,13 (t, 3H, JHH= 7,5 Hz, SCOCH&sub2;CH&sub3;).
- Pyridin (68,5 ml; d = 0,982; 0,85 Mol) und danach tropfenweise eine Lösung von Pivaloylchlorid (44,6 ml; d = 0,98; 0,355 Mol) in Chloroform (75 ml) wurden zu einer Lösung von N- Acetyl-L-cystein-ethylester (40 g; 0,209 Mol) in Chloroform (370 ml) unter Stickstoff zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 30ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann in eine Mischung von Wasser und konzentrierter Salzsäure (70 ml) gegossen. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase mit 10%iger Salzsäure, zweimal mit Wasser, mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen halbfesten Rohstoff, der an Silikagel (Eluierungsmittel Ethylacetat:Hexan = 75:25) chromatographiert wurde. Man erhielt reinen S-Pivaloyl-N- acetyl-L-cystein-ethylester als ein öl.
- [α]20D = -15,6º (c = 1%, Methanol)
- ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (TpM): 6,20 (bs, 1H, NH); 4,80 - 4,71 (m, 1H, CH); 4,27 - 4,05 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;); 3,31 (d, 2H, JHH= 5,5 Hz, CH&sub2;S); 1,97 (2, 3H, COCH&sub3;); 1,26 (t, 3H, JHH= 7,1 Hz, CH&sub2;CH&sub3;) ; 1,20 [2, 9H, C(CH&sub2;)&sub3;].
- Dimethylcarbamoylchlorid (2,76 ml; 30 mMol) wurden zu einer Lösung von N-Acetyl-L-cystein-methylester (3,54 g; 20 mMol) und Pyridin (4,02 ml; 50 mMol) in Chloroform (35 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit einer verdünnten Salzsäurelösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rohstoff, der an Silikagel (Eluierungsmittel CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;CH = 95:5) chromatographiert wurde.
- Durch Kristallisation aus einer Mischung von Isopropanol: Diethylether erhielt man S-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)- N-acetyl-L-cystein-methylester (3,6 g).
- [α]20D = -31,7 (c = 1%, Methanol)
- Schmelzpunkt 119 - 121ºC.
- Indem in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gearbeitet wurde, wobei jedoch Ethoxycarbonylchlorid anstelle von Isobutyrylchlorid verwendet wurde, wurde S-Ethoxycarbonyl-N-acetyl-L- cystein-ethylester hergestellt.
- D = 39,1º (c = 1%, Methanol)
- Schmelzpunkt 41,5 - 42,0ºC.
- ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (TpM): 6,34 (d, 1H, JHH= 7,6 Hz, NH); 4,82 - 4,73 (m, 1H, CH); 4,22 (q, 2H, JHH= 7,1 Hz, SCOOCH&sub2;); 4,16 (q, 2H, JHH= 7,1Hz, COO-CH&sub2;); (AB-Anteil eines ABX-Systems: VA = 3,36, VB = 3,26; JAB = 14,4 Hz, JAX = 4,5 Hz, JBX =6,0 Hz, SCH&sub2;); 1,97 (s, 3H, COCH&sub3;); 1,24 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;); 1,25 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;).
- Indem in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 gearbeitet wurde, wobei jedoch Propionylchlorid anstelle von Isobutyrylchlorid verwendet wurde, wurde S-Propionyl-N-acetyl-L-cystein-isopropylester hergestellt.
- = 27,70 (c = 1%, Methanol)
- Schmelzpunkt 54 - 55ºC.
- ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): 6 (TpM): 6,27 (breites Signal, 1H, NH); 4,98 (m, 1H, COOH); 4,76 - 4,67 (m, 1H, CHCH&sub2;); 3,41 - 3,23 (m, 2H, SCH&sub2;); 2,54 (q, 2H, JHH = 7,5 Hz, SCOCH&sub2;); 1,96 (s, 3H, COCH&sub3;); 2,45 [d, 6H, JHH = 6,2 Hz. CH(CH&sub3;)&sub2;]; 1,13 (T, 3H, CH&sub2;-CH&sub3;).
- Die Auswertung der Permeabilität der Verbindungen der Formel 1 und von N-Acetyl-L-cystein durch die Cornea erfolgte nach dem von Camber beschriebenen experimentellen Modell [Acta Pharm. Suec., 22, 335-342 (1985)].
- Es wurden Corneae von Schweinen innerhalb von 1 - 2 Stunden nach dem Tod der Tiere verwendet. Die Corneae wurden mit etwa 2 mm der Sklera entfernt und auf Perfusionszellen gegeben. Sowohl die Empfänger- als auch die Spenderkammer der Zellen wurden mit 6 ml bzw. 1 ml Glutathione-Bicarbonate-Ringer's (GBR)-Lösung gefüllt, die vorher auf 35ºC erwämt worden war. Während des Tests wurden die Zellen bei 34 -35ºC gehalten,und die in den beiden Kammern enthaltende Lösung wurde unter einem Strom einer Mischung von 95% 02 und 5% CO&sub2; gehalten. Die Lösung in der Empfängerkammer wurde dann durch 1 ml GBR- Lösung ersetzt, die mit der O&sub2;-CO&sub2;-Mischung gesättigt war und die zu testende Verbindung (30 µMol) enthielt.
- Eine Probe von 600 µl wurde alle 40 Minuten über einen Gesamtzeitraum von 4 Stunden von der Empfängerkammer entnommen und unmittelbar mit dem gleichen Volumen an GBR-Lösung ersetzt. Die Proben wurden sofort mittels HPLC analysiert.
- Das Passieren durch die Cornea von nicht-modifizierten Verbindungen sowie von den letztlich hydrolysierten Produk ten wurde ausgewertet.
- Die erhaltenen Werte wurden korrigiert (+10%), um das Volumen, das zu jeder Entnahmezeit entfernt und durch GBR-Lösung ersetzt worden war, zu kompensieren.
- Für Anschauungszwecke wurden die Daten der transcornealen Permeabilität der folgenden repräsentativen Verbindungen der Formel I aufgezeigt:
- Verbindung A - S-Isobutyryl-N-acetyl-L-cystein-ethylester
- Verbindung B - S-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-N-acetyl-L- cystein-methylester
- Verbindung C - N-Acetyl-L-cystein-ethylester
- Verbindung D - N-Acetyl-L-cystein-isopropylester
- Verbindung E - S-Propionyl-N-acetyl-L-cystein-ethylester
- Verbindung F - S-Ethoxycarbonyl-N-acetyl-L-cystein-ethylester
- Verbindung G - S-Propionyl-N-acetyl-L-cystein-isopropylester
- Als Vergleichsverbindung wurde N-Acetyl-L-cystein (NAC) verwendet.
- Die Mengen der Verbindungen der Formel I und von NAC, die die Schweinecornea passierten, werden in der folgenden Tabelle gezeigt. Tabelle 1 Durchschnittliche, durchgelassene Menge(Gesamt-nMol ± S.E.) der Verbindungen A, B, C, D, E, F, G, und von NAC durch Schweinecornea Die Empfängerkammer enthielt 30 µMol
- Die Verzögerungszeit und der absolute Permeabilitätskoeffizient der Verbindungen der Formel I wurden aus den Werten des Passierens durch die Cornea errechnet und mit den in der Literatur angegebenen Werten für einige Wirkstoffe ver glichen, die für topische Präparationen für die Augen, jedoch nicht zur Behandlung von Katarakt, verwendet werden. Die erhaltenen Werte werden in der folgenden Tabelle angegeben. Tabelle 2 Absoluter Permeabilitäts-Koeffizient und Verzögerungszeit der Verbindungen A, B, C, D, E, F und G im Vergleich zu Werten aus der Literatur für Dexamethason, Hydrocortison und Pilocarpin. Anmerkungen zu der Tabelle:
- a) Daten, die von Camber O., Edman P, Int. J. Pharm., 39, 229-234 (1987) angegeben werden.
- b) Daten, die von Camber O., Acta Pharm. Suec., 22, 335- 342, (1985) angegeben werden.
- Die in der Tabelle 2 gezeigten Daten zeigen eindeutig, daß die Verbindungen A bis G einen Permeabilitäts-Koeffizienten und eine Verzögerungszeit aufweisen, die zur praktischen topischen Behandlung von Augenkrankheiten geeignet sind.
- Spezielle Beispiele topischer pharmazeutischer Zusammensetzungen werden in der folgenden Tabelle 3 gezeigt (Mengen der Komponenten werden als Gew.-%/Gew.-% angegeben.
- Anmerkungen zu der Tabelle:
- a) Zusammensetzung, die NaOH oder HCl q.s. für einen p H - Wert von etwa 7 enthält und NaCl q.s. für Isotonie (etwa 287 mOsm).
Claims (1)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel
worin:
R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
R&sub2;CO ist, worin R&sub2; eine lineare oder verzweigte
C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;-Dialkylaminogruppe,
eine C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppe, gegebenenfalls durch ein
Phenyl substituiert, oder ein Phenyl bedeutet;
R&sub1; eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe oder
ein Benzyl bedeutet; das mit einem Sternchen
markierte Kohlenstoffatom die Konfiguration von
L-Cystein aufweist;
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einem
Katarakt durch topische Verabreichung.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI910456A IT1249047B (it) | 1991-02-21 | 1991-02-21 | Composizione farmaceutica per il trattamento della cataratta |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69218816D1 DE69218816D1 (de) | 1997-05-15 |
| DE69218816T2 true DE69218816T2 (de) | 1997-07-17 |
Family
ID=11358690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69218816T Expired - Fee Related DE69218816T2 (de) | 1991-02-21 | 1992-02-05 | N-acetyl-cysteine Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Katarakt |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5519054A (de) |
| EP (1) | EP0499882B1 (de) |
| JP (1) | JP3457687B2 (de) |
| AT (1) | ATE151288T1 (de) |
| DE (1) | DE69218816T2 (de) |
| IT (1) | IT1249047B (de) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1258781B (it) * | 1992-01-16 | 1996-02-29 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol |
| US20030130324A1 (en) * | 1993-11-19 | 2003-07-10 | Johnston W. Mcavoy | Method for preventing or controlling cataract |
| US5686450A (en) * | 1995-06-07 | 1997-11-11 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of N,N'-bis(mercaptoacetyl) hydrazine derivatives as anticataract agents |
| WO1997026879A1 (en) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health | Hydroxylamine compositions for the prevention or retardation of cataracts |
| AU3212099A (en) * | 1998-03-31 | 1999-10-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Method for increasing the permeability of horny human tissue |
| US6231875B1 (en) | 1998-03-31 | 2001-05-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions |
| EP1119352A4 (de) * | 1999-08-09 | 2004-05-26 | Webb Waring Inst For Biomedica | Behandlungsmethode des ocularen oxidativen stresses |
| FR2811550B1 (fr) * | 2000-07-11 | 2003-02-14 | Oreal | Composition a base de vitamines et de sels mineraux, pour diminuer la chute des cheveux et/ou favoriser la repousse des cheveux |
| US7829709B1 (en) | 2007-08-10 | 2010-11-09 | Marquette University | Cysteine prodrugs to treat schizophrenia and drug addiction |
| ES2613729T3 (es) | 2008-02-07 | 2017-05-25 | Marquette University | Cisteína y profármacos de cisteína para tratar la esquizofrenia y reducir los deseos compulsivos por los fármacos |
| CA2871774C (en) * | 2012-04-26 | 2021-05-18 | Sentient Lifesciences, Inc. | Use of n-acetylcysteine amide in the treatment of disease and injury |
| WO2018174839A1 (en) * | 2017-03-18 | 2018-09-27 | Nguyen Mark Quang | Cysteine, n-acetylcysteine and penicillamine prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR4619M (de) * | 1965-02-01 | 1966-11-28 | ||
| BE744952A (en) * | 1969-01-28 | 1970-07-27 | Bristol Myers Co | Treatment to maintain the urinary - passages clear |
| JPS5592315A (en) * | 1979-01-05 | 1980-07-12 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Remedy for cataract |
| JPS5649879A (en) * | 1979-10-01 | 1981-05-06 | Furukawa Electric Co Ltd | Electrically heating furnace |
| BE901885A (fr) * | 1985-03-06 | 1985-07-01 | Bruschettini Srl | Composition pharmaceutique sous forme de lotion ophtalmique et son procede de preparation. |
| US4708965A (en) * | 1985-09-16 | 1987-11-24 | Morgan Lee R | Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives |
| EP0276317B1 (de) * | 1986-07-07 | 1993-03-17 | Teijin Limited | Gamma-l-glutamyl-l-cysteinethylester und arzneimittel, die dieses als aktives mittel enthalten |
| FR2651129B1 (fr) * | 1989-08-31 | 1991-12-13 | Bfb Etud Rech Eperimentales | Nouveaux derives de cysteine; compositions pharmaceutiques ou cosmetiques en contenant. |
-
1991
- 1991-02-21 IT ITMI910456A patent/IT1249047B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-02-05 DE DE69218816T patent/DE69218816T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-05 EP EP92101873A patent/EP0499882B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-05 AT AT92101873T patent/ATE151288T1/de active
- 1992-02-21 JP JP08511392A patent/JP3457687B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-05 US US07/971,577 patent/US5519054A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0585933A (ja) | 1993-04-06 |
| IT1249047B (it) | 1995-02-11 |
| ITMI910456A0 (it) | 1991-02-21 |
| JP3457687B2 (ja) | 2003-10-20 |
| US5519054A (en) | 1996-05-21 |
| ITMI910456A1 (it) | 1992-08-21 |
| ATE151288T1 (de) | 1997-04-15 |
| DE69218816D1 (de) | 1997-05-15 |
| EP0499882B1 (de) | 1997-04-09 |
| EP0499882A1 (de) | 1992-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69708142T2 (de) | 1-phenylpyrozol-verbindungen und ihre medizinische anwendung | |
| DE69223157T2 (de) | Sauerstoff-substituierte derivate von nucleophil-stickstoffoxid-addukten und ihre verwendung als stickstoffoxid-donor-prodrugs | |
| AT392964B (de) | Verfahren zur herstellung neuer optisch aktiver oder racemischer prostaglandinderivate | |
| DE69332540T2 (de) | Rapamycinderivate | |
| DE69733353T2 (de) | Immunsuppressive wirkstoffe und verfahren | |
| US5434295A (en) | Neuroprotective pharmaceutical compositions of 4-phenylpinene derivatives and certain novel 4-phenylpinene compounds | |
| DE69408678T2 (de) | C-22 ringstabilisierte rapamycin derivate | |
| DE3884563T2 (de) | Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzen-Derivate, nützlich als antibakterielles Mittel. | |
| DE69300532T2 (de) | Naphtylalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| DE69218816T2 (de) | N-acetyl-cysteine Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Katarakt | |
| DE69111619T2 (de) | 1,4-benzothiazedinderivat. | |
| DE69808619T2 (de) | Prostaglandin-pharmazeutische-zusammensetzungen | |
| DE69631688T2 (de) | Indanverbindungen mit relaxierender Wirkung auf die glatten Muskeln und/oder mit Mastzellen stabilisierender und/oder entzündungshemmender Wirkung | |
| DE69121408T2 (de) | Pgf 1-alkohole und deren verwendung als augendrucksenkende mittel | |
| DD295835A5 (de) | Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen | |
| DE69127755T2 (de) | Okulare hypotensive 2-dekarboxyl-2-aminoalkyl-prostaglandine | |
| DE3752109T2 (de) | Entzündungshemmende Mittel | |
| DE2923368A1 (de) | Neue 5-fluor-( beta -uridin oder 2'-desoxy- beta -uridin)-derivate, verfahren zur herstellung derselben und carcinostatische mittel mit einem gehalt derselben | |
| DE69704833T2 (de) | Derivate der thiazolidine-4-carbonsäure als cytoprotektive mittel | |
| DE69206262T2 (de) | Oxalon Und Hypotensive 2-Decarboxyl-2 Azylthioalkyl Prostagladin-Derivate. | |
| DE3902031A1 (de) | Substituierte azolylmethylcycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| JP2000508630A (ja) | １，３，４―オキサジアジン誘導体及び有害生物防除剤としてのその利用 | |
| EP0697405B1 (de) | Substituierte-Chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0656889B1 (de) | 9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln | |
| US5147885A (en) | N-amino bicyclic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |