DE3752109T2 - Entzündungshemmende Mittel - Google Patents
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Description
- Protein-Kinase C ist ein Enzym, das in fast allen untersuchten tierischen Geweben und tierischen Zellen angetroffen wird. Seine Identität wird allgemein durch seine Fähigkeit zum Phosphorylisieren von Proteinen festgestellt, wenn Adenosintriphosphat, Calciumionen und Phospholipid-Kofaktoren anwesend sind, wobei die Aktivität bei Fehlen dieser Kofaktoren erheblich reduziert ist. Die Aktivität von Protein-Kinase C wird durch bestimmte 1,2-sn-Diacylglycerine wesentlich stimuliert, welche spezifisch und stöchiometrisch an eine Identifikationsposition am Enzym gebunden sind. Es ist gezeigt worden, daß die Stimulation von Protein-Kinase C durch diese Diacylglycerine ein wichtiges physiologisches Ereignis ist, das die Wirkungen einer großen Vielfalt von Hormonen, Neurotransmittern und anderen biologischen Faktoren, wie Histaminen, Vasopressin, alpha-adrenergischen Agonisten, Dopamin-Agonisten, muscarin-cholinergischen Agonisten, platelet-aktivierenden Agonisten etc. (siehe Y. Nishizuka, Nature 308 693-698 (1984) und Science 225 1365-1370 (1984) zur Überprüfung) vermittelt.
- Auch die biologische Rolle von Protein-Kinase C ist wegen der Entdeckung von großem Interesse, daß bestimmte, sehr kräftige tumorfördernde Substanzen dieses Enzym durch spezifisches Binden mit sehr hoher Affinität zur Diacylglycerin- Bindungsposition am Enzym aktivieren. Zusätzlich zu Diacylglycerinen gibt es gegenwärtig fünf weitere bekannte Klassen von Verbindungen, die an dieser Position gebunden werden, einschließlich Diterpene wie z. B. die Phorbolester, Indolalkabide (Indolactame) wie z.B. die Teleocidine, Lyngbiatoxin und Indolactam V, Polyazetate wie z. B. die Aplysiatoxine und Oscillatoxine, bestimmte Ableitungen von Diaminbenzylalkohol und die makrozyklischen Lactone der Briostatin-Klasse. Die Phorbolester sind seit langem als stark tumorfördernd bekannt, von den Teleocidinen und Aplysiatoxinen weiß man nun, daß diese Aktivität aufweisen, und es erscheint wahrscheinlich, daß zusätzliche Klassen von Verbindungen gefunden werden, die die toxischen und tumorfördernden Aktivitäten zusammen mit der Fähigkeit aufweisen, an der Diaglycerin-Position von Protein-Kinase C gebunden zu werden und so das Enzym zu aktivieren. Weitere Toxizitäten dieser Mittel beim Verabreichen an Tiere sind Lungenverletzung und erhebliche Veränderungen der Blutelemente, wie z. B. Leukopenie und Neuropenie.
- Zusätzlich zur starken tumorfördernden Aktivität weisen diese sechs Klassen von Verbindungen, allgemein "Phorboide" genannt, einen großen Bereich von biologischen Aktivitäten auf, wie man von der weiten Verbreitung ihres Zielenzyms erwarten kann. Einige dieser Aktivitäten, wie z. B. die Tumorförderung, zeigen die Beteiligung von Protein-Kinase C bei wichtigen normalen oder pathologischen Prozessen bei Tieren. So sind die Phorboide beispielsweise starke Hautentzündungsmittel, bewirken gleichmäßige Muskelkontraktion in etlichen Geweben, ändern die Immunsystemfunktion und können zum Ändern einer Vielzahl weiterer normaler oder pathologischer Reaktionen benutzt werden. Verwandte Krankheitszustände, wie z. B. die Entwicklung von Krebs, der Beginn und/oder das Bestehenbleiben einer Entzündungskrankheit, die Rolle der Gefäßverengung bei Bluthochdruck, die Rolle der Bronchienverengung bei Asthma, die Rolle von cholinergischen, adrenergischen und dopaminergen Synapsen bei Krankheiten des zentralen/peripheren Nervensystems können in vivo durch die Stimulation von Protein-Kinase C durch Diacylglycerine vermittelt werden, wobei die letzteren in der Zelle durch pathologische Mittel oder Bedingungen erzeugt werden.
- Bei der Analyse der Aktivität einer pharmazeutischen oder einer anderen bioaktiven Verbindung ist es nützlich, zwei Eigenschaften zu berücksichtigen: der Wirkungsgradr definiert als die Fähigkeit, ein völliges oder partielles biologisches Ergebnis herauszuholen, wie z. B. das komplette Verschieben eines Liganden von seiner Rezeptor-Position oder das komplette Inhibieren von durch übliche Stimulanzien erzeugter Entzündung oder Ödemen; und die Potenz, definiert als die Dosis oder Konzentration eines Arzneimittels, die 50 % der vollständigen Reaktion bewirkt (oft als ED&sub5;&sub0; abgekürzt). Es ist in einer gegebenen Klasse von pharmazeutischen Mitteln oft der Fall, daß einzelne Mitglieder der Klasse alle den gleichen Wirkungsgrad haben, d.h. alle können eine vollständige biologische Wirkung erzeugen, haben aber unterschiedliche Potenzen. Somit beeinflussen die strukturellen Änderungen innerhalb einer derartigen Klasse nur die zum Erzielen eines gegebenen Ergebnisses benötigte Dosis, und ansonsten haben die abgeänderten Verbindungen im wesentlichen die gleiche zentrale biologische Eigenschaft. Es können auch Unterschiede zwischen den Mitgliedern einer derartigen Klasse bezüglich anderer Eigenschaften als der zentralen biologischen Eigenschaft vorliegen; beispielsweise können Mitglieder der Klasse bei Nebenwirkungen und Toxizität abweichen.
- Wohlbekannte Arzneimittel, die jahrelang oder jahrzehntelang in Gebrauch waren, weisen eine Vielzahl von optimalen therapeutischen Potenzen auf. Aspirin beispielsweise wird oft in Dosen von mehreren Gramm pro Tag zur Behandlung von Entzündungen oder Arthritis eingenommen, und detaillierte Analysen seines Wirkmechanismus in vitro zeigen, daß eine Konzentration im millimolaren Bereich notwendig ist. Im Gegensatz dazu sind topische entzündungshemmende Verbindungen auf Steroid-Basis vieltausendfach potenter, wie z. B. Fluocinolon- Acetonid, und darüber hinaus werden einige orale Kontrazeptionsmittel in täglichen Dosen im Mikrogramm-Bereich verschrieben. Obwohl somit eine hohe Potenz allgemein vorteilhaft für ein Arzneimittel ist, ist dies keine absolute Anforderung.
- Mehrere Tausend der hoch hautentzündungs- und tumorfördernden Phorboide wurden in der Literatur erwähnt, einschließ lich zahlreicher Beispiele, bei denen kleinere chemische Änderungen durchgeführt wurden (siehe Evans und Soper, Lloydia 41 193-233 (1978) und die dort aufgeführten Literaturhinweise). Die Strukturen dieser Phorboide können verglichen werden, und ihre Aktivitäten zur Entzündungs- und Tumorförderung können aus der Perspektive von Wirkungsgrad und Potenz analysiert werden. Die Strukturen der verschiedenen Klassen von Phorboiden unterscheiden sich sehr deutlich von der einen zur anderen Klasse, dennoch haben weit verbreitete Tests ihrer biologischen Aktivitäten gezeigt, daß diese Klassen allgemein sehr ähnliche Eigenschaften aufweisen. Insbesondere scheinen die Tausende von bekannten Phorboiden der hoch-potenten Diterpen-, Indolactam- und Polyacetat- Klassen mit geringen Ausnahmen praktisch identische Wirkungsgrade als Hautreizer und Tumorförderer (T. Sugimura, Gann 73 499-507 (1982)) aufzuweisen. Die Ausnahmen betreffen einige wenige Verbindungen, die eine kurze Dauer der Reizungsaktivität haben und/oder eine verringerte Tumorförderungs-Aktivität zeigen, vielleicht aufgrund der Toxizität oder sekundärer Parameter wie z. B. unterschiedlicher metabolischer Zerstörungsraten.
- Im Gegensatz zu den im wesentlichen gleichen Wirkungsgraden unter der großen Mehrheit von Phorboiden überdecken ihre relativen Potenzen einen weiten Bereich, wie bei Entzündungs- und Fördertests sowie in zahlreichen anderen In-Vivo- und In-Vitro-Systemen gemessen. Beispielverbindungen sind in den Diterpen-, Indolactam- und Polyacetat-Klassen zu finden, welche fast gleiche, sehr hohe Potenzen aufweisen. Gleichzeitig gibt es Verbindungen in jeder dieser Klassen, die wesentliche strukturelle Änderungen aufweisen, welche den Wirkungsgrad nicht erniedrigen, aber in Potenzabnahmen um das 10- bis 100.000-fache oder mehr resultieren (siehe beispielsweise Driedger und Blumberg, Cancer Res. 37 3257- 3265 (1977) , Cancer Res. 39 714-719 (1979)). Somit scheinen alle diese Verbindungen fähig zu sein, im wesentlichen die gleichen biologischen Ergebnisse zu erzielen, und unterscheiden sich lediglich in der Dosis, die zum Erreichen eines bestimmten Ergebnisses notwendig ist.
- In-Vitro-Messungen biochemischer Eigenschaften liefern ein noch empfindlicheres Verfahren zum Vergleichen der Eigenschaften der diversen Phorboide. Beispielsweise kann man mit einem radioaktiv gekennzeichneten Phorboid, wie z. B. [³H]Phorbol-12,13-Dibutyrat oder [³H]Lyngbiatoxin, die Potenz einer Testverbindung als Konkurrenzligand für die Diacylglycerin-Bindungsposition an Protein-Kinase C messen. Alternativ kann man die Fähigkeit eines gegebenen Phorboids messen, den von Protein-Kinase C vermittelten Einbau eines radioaktiven Phosphats von [³²P]Adenosintriphosphat in ein übliches Empfängersubstrat, wie z. B. Histon Hl, zu stimulieren. Tests dieser Art zeigen einen Potenzunterschied zwischen gegebenen Phorboid-Agonisten des 10.000.000-fachen oder mehr [Dunn und Blumberg, Cancer Res. 43 4632-4637 (1983), Tabelle 1].
- Diese grundlegenden Daten bezüglich der Phorboid-Agonisten sind eine wichtige Überlegung, da sie das Konzept unterstreichen, daß die strukturellen Unterschiede zwischen diesen bisher bekannten Phorboiden, insbesondere den Diterpenen, Indolactamen, Polyazetaten und Briostatinen, allgemein ihre Wirkungsgrade als toxische Agonisten nicht beeinträchtigen, und in der Tat wird in dieser Hinsicht ein weiter Bereich von strukturellen Änderungen toleriert. Derartige Änderungen betreffen im allgemeinen nur die Potenz und liefern keine Mittel mit therapeutischer Nutzbarkeit, da sie ihre Toxizität behalten.
- Bei einigen geringeren Änderungen bei der Phorboid-Struktur ist bekannt, daß sie in inaktiven Verbindungen resultieren, wie z. B. eine stereochemische Änderung von 4-beta zu 4-alpha bei der Phorbol-Reihe, und tatsächlich tragen einige der Diterpen-Skelettstrukturen Hydroxyl-Gruppen, die zwecks beobachtbarer Entzündungsaktivität verestert werden müssen. Jedoch sind diese inaktiven Verbindungen nicht sehr zahlreich unter den bekannten Phorboiden, und eine therapeutische Nutzbarkeit ist für sie nicht demonstriert worden.
- Die Phorbolester, Indolactame, Polyacetate, Diaminbenzyl-Alkohole und Briostatine werden allgemein in Pflanzen, Schimmeln und Algen angetroffen oder sind von synthetischem Ursprung. Obwohl sie in vielen Teilen der Welt gefunden werden, wird normaler menschlicher Kontakt mit ihnen als gering angesehen. Im Gegensatz dazu sind die Diacylglycerine Teil des Funktionierens von praktisch jeder Art Tierzelle, außer Erythrocyten einiger Gattungen, und so kann die unerwünschte Aktivierung von Protein-Kinase C durch die Diacylglycerine eine weitverbreitete Rolle bei menschlichen Krankheiten spielen.
- Somit wären neue Verbindungen, welche die Aktivierung von Protein-Kinase C durch Wirken als spezifische pharmokologische Gegenmittel der Diacylglycerine blockieren, wertvolle Mittel bei der Prävention und Behandlung einer großen Vielfalt von Krankheiten bei Tieren und Menschen.
- Es können mehrere unterschiedliche Formen von Protein-Kinase C mit jeweils unterschiedlichen biologischen Rollen vorliegen. Die Stimulation einer Form kann zu unerwünschten Ergebnissen führen, wie z. B. Entzündung oder Entstehung von Krebs, während die Stimulation einer anderen Form des Enzyms nützliche Wirkungen erzeugen könnte, wie z. B. die Beendigung einer Entzündung oder die Sekretion nutzbarer bioregulatorischer Faktoren wie Hormonen und Interferonen.
- Jedoch ist der genaue Zusammenhang zwischen den Bindungspositionen von Diacylglycerinen und Protein-Kinase C noch nicht vollständig untersucht worden, und es können mehrere untersdhiedliche derartiger Bindungspositionen mit unterschiedlichen Affinitäten für Diacylglycerine und andere Phorboide vorliegen. Tatsächlich wurde über mehrere unterschiedliche Klassen von Phorboid-Bindungspositionen in diversen Geweben und Zelltypen berichtet (Dunn und Blumberg, op. cit.). In dieser Untersuchung sind jedoch selbst die Liganden mit den deutlichsten Unterschieden bei der Affinität für diese unterschiedlichen Klassen nur um einen Faktor 10- 100 Dissoziationskonstanten selektiv. Somit wären weitere neue Verbindungen, die selektiv eine nützliche, nicht jedoch eine andere schädliche Diacylglycerin-Zielposition aktivieren, ebenso wertvolle Mittel für die Prävention oder Behandlung von Entzündungen.
- Frühere Bemühungen, die bisher bekannten Phorboide selbst zu benutzen oder die Strukturen der bekannten Phorboide zu verändern, waren bei der Bildung nützlicher Verbindungen nicht erfolgreich.
- Es ist seit einiger Zeit bekannt, daß mehrere der toxischen, entzündungs- und tumorfördernden Verbindungen, wie z. B. Phorbol-12-Tigliat-13-Decanoat, Mezerein, Lyngbiatoxin und Aplysiatoxin eine Anti-Leukämie-Aktivität bei Modellversuchen an Mäusen zeigen. Jedoch sind alle diese Verbindungen extrem toxisch und unter Krebsverdacht, wodurch sie aus der Erwägung als menschliche Therapiemittel herausfallen.
- Ganong et al. [Proc. Nat. Acad. Sci. 83 1184-1188 (1986)] untersuchten eine Reihe von Diacylglycerinen und fanden keine Gegenmittel-Aktivität bei dieser Reihe gegen den üblichen Agonisten 1, 2-Dioktanoylglycerin. Insbesondere ist anzumerken, daß einige in dieser Arbeit untersuchte Verbindungen im Hydroxymethyl-Anteil des Diacylglycerin-Moleküls geändert wurden, und diese Änderungen erzeugten lediglich einen Verlust an Aktivität oder eine geschwächte Aktivität, welche gegenüber der Agonisten-Aktivität von 1,2-Dioktanoylglycerin selbst nicht erkennbar waren. Diese hydroxymethyl-abgeänderten Verbindungen waren in diesen Tests keine Gegenmittel, und es wurde keine Nutzbarkeit entdeckt. In ähnlicher Weise fanden Thielmann und Hecker in ihrer Untersuchung [Forsch. Krebsforsch. Vol VII S. 171-179 (1969), New York: Schattauer] lediglich einen vollständigen Verlust der biologischen Aktivität, wenn die Hydroxyl-Gruppen des Hydroxymethyls am Phorbol-12,13-Didecanoat durch Wasserstoff oder Chlor ersetzt wurden. Schmidt und Hecker [H. Lettre und G. Wagner (Hrsgb.), Aktuelle Probleme aus dem Gebiet der Cancerologie, Vol III, 3. Heidelberger Symposium, S. 98-108. Berlin: Springer Verlag, 1971] fanden ebenfalls, daß die Oxidation des Hydroxymethyls am Phorbol-12,13-Didecanoat zu einer Karboxyl-Säure den vollständigen Aktivitätsverlust bei den benutzten Assays bewirkte.
- Man hat geglaubt, daß die Hydroxymethyl-Gruppe der bekannten Phorboide für biologische Aktivitäten benötigt wird, wie von Hecker (Carcinogenesis, Vol 2, Hrsgb. Slaga, Sivak und Boutwell, Raven Press, New York, 1978, S. 11-48 und darin zitierte Literaturhinweise) erläutert. Tatsächlich wird dort aufgeführt, daß das Ersetzen des 20-Hydroxyls in einem Phorbolester "im vollständigen Verlust der biologischen Aktivität resultiert". In einer anderen Untersuchung führte das Ersetzen der Hydroxyl-Gruppe des Hydroxymethyls (am Kohlenstoff-14 positioniert) durch Chlor oder Wasserstoff in Indolactam V zu Verbindungen mit Agonisten-Aktivität, welche schwächer war als, aber sonst nicht erkennbar war gegen die Agonisten-Aktivität der sehr toxischen Teleodicin-Klasse von Tumor-Förderern [Irie et al., J. Cancer 36 485-488 (1985)]. Es wurde somit keine Nutzbarkeit gefunden.
- Schmidt und Hecker (Carcinogenesis, Vol 7, Hrsgb. E. Hecker et al., Raven Press, New York, 1982, pp. 57-63) untersuchten die Fähigkeit einer Reihe von Diterpen-Phorboiden, die Tumorförderung durch den üblichen tumorfördernden Phorboid- Agonisten Phorbol-12-Myristat-13-Acetat (PMA) zu hemmen. Sie fanden, daß bei geringen Dosen einige kurzkettige Ester-Derivate von Phorbol fähig waren, die Tumorförderung durch PMA zu blockieren. Jedoch sind alle die Verbindungen, die bei geringen Dosen als Gegenmittel aktiv waren, bei höheren Dosen auch sehr wirksame Hautreizungsmittel, und die meisten von ihnen sind auch als tumorfördernd bekannt. Somit haben diese kurzkettigen Ester immer noch eine toxische entzündungs- und tumorfördernde Aktivität und daher keinen therapeutischen Wert. In dieser Veröffentlichung wurde auch angemerkt, daß ein Phorbol-12-Ester, nämlich Phorbol-12-Myristat, als Gegenmittel zur PMA-induzierten Tumorförderung ohne Aktivität war. Theilmann und Hecker (op. cit.) fanden weiterhin, daß Phorbol-12-Decanoat und Phorbol-12-Myristat bei den benutzten Funktionstests inaktiv waren, und stellten fest, daß die 13-OH verestert werden muß, um aktive Verbindungen zu erhalten.
- Der Umfang der Erfindung ist in den beigefügten Ansprüchen definiert.
- Diese Erfindung bezieht sich auf Phorboid-Derivate, welche die toxischen Wirkungen von hydroxymethyl-enthaltenden Phorboiden blockieren und die toxischen Eigenschaften bisher erhältlicher Phorboide vermeiden. Diese Phorboid-Derivate mit sehr diversen Strukturen sind als Anti-Entzündungsmittel, Anti-Krebs- und Anti-Leukämie-Mittel, Anti-Asthma- und Anti- Bluthochdruckmittel, als Modulatoren von In-Vivo-Immunfunktionen, als Stimulatoren bei der Bildung von Lymphokinen wie Interferon und den Interleukinen, als Stimulanzien von Haarwachstum an kahlen oder teilweise kahlen Köpfen, als Pharmazeutika des zentralen Nervensystems für etliche pathologische Bedingungen und als Xenobiotika zum Erreichen der Kontrolle über Parasiten nutzbar. Die mit der Nicht-Toxizität und dem Protein-Kinase C-Antagonismus zusammenhängenden strukturellen Eigenschaften dieser Verbindungen beziehen sich hauptsächlich auf die in jeder dieser toxischen Ausgangssubstanzen gefundene Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-Gruppe. Spezielle Modifikationen der letzteren chemischen Gruppierungen ergeben nicht-toxische Anti-Entzündungsverbindungen, während jede aus einer Vielzahl von Änderungen in anderen Teilen der Ausgangsstrukturen, einschließlich Diterpenen, Indolalkabiden, Polyacetaten, Diaminbenzylalkohol-Derivaten, Aplysiatoxinen und Briostatinoiden, jedoch nicht auf diese beschränkt, eine deutlich geringere Wirkung auf die biologischen Gesamteigenschaften der Derivate hat, außer Änderungen in der Potenz. Diese Erfindung schafft weiterhin neue Verbindungen, die zwischen Phorboid-Rezeptortypen unterscheiden, wobei die relativen Bindungsaktivitäten sich um das 10.000-fache oder mehr unterschieden
- Ein Vergleich der Strukturen der bisher bekannten Phorboide zeigt die für diese Erfindung kritischen Eigenschaften, wie im folgenden gezeigt. TYPISCHE PHORBOID-AGONISTEN VOM DITERPEN-TYP Phorbol-12-Myristat-13-Acetat (PMA) Phorbol-12-Retinoat-13-Acetat Ingenol-3-Tetradecanoat Synaptolepsis-Faktor K&sub1; Pimelea-Faktor P&sub2; Daphnopsis-Faktor R&sub6; TYPISCHE PHORBOID-AGONISTEN VOM DITERPEN-TYP (Forts.) MEZEREIN Simplexin Pimelea-Faktor S&sub7; Gnidimacrin Des-(Ring A)-Phorbol-12- Myristat-13-Acetat TYPISCHE PHORBOID-AGONISTEN DES INDOLACTAM-TYPS Teleocidin B&sub4; Indolactam V Lyngbiatoxin A Blastmycetin A TYPISCHE PHORBOID-AGONISTEN DES DIAMINOBENZYL-ALKOHOL-TYPS 3-Acetylamino-5-(N-Decyl-N-Methylamin)Benzyl-Alkohol 6-(N-Decylamino)-4-Hydroxymethylindol TYPISCHE PHORBOID-AGONISTEN DES DIACYLGLYCERIN-TYPS R1 = Oleoyl, R2 = Acetyl R1 = Stearoyl, R2 = Arachidonoyl R1 = R2 = Octanoyl TYPISCHE PHORBOID-AGONISTEN DES POLYACETAT-TYPS (Aplysiatroxin und seine Debrom-, Brom- und Dibromderivate) TYPISCHE PHORBOID-AGONISTEN DES BRIOSTATIN-TYPS Briostatin
- Man kann sehen, daß die oben beschriebenen Phorboide weitreichende diverse Strukturelemente aufweisen, mit einer wichtigen Ausnahme, nämlich daß jedes eine Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-Gruppe enthält (durch die gestrichelten Kästen in jeder Struktur angezeigt). In jedem Fall befindet sich das beschriebene Phorboid in der potentesten seiner speziellen Strukturklasse, und in den Klassen haben die Diterpene, Indolactame und Polyacetate Mitglieder von besonders hoher Potenz.
- Die allen Phorboidklassen gemeinsame Hydroxymethyl- und 1- Hydroxyethyl-Eigenschaft ist der hauptsächliche Brennpunkt dieser Erfindung. Allgemein können die Phorboid-Derivate durch die Formel
- P - G
- dargestellt werden, worin P ein Radikal darstellt, formal von einer Ausgangsverbindung abgeleitet, die
- a. reversibel oder irreversibel an einen Rezeptor vom Diacylglycerin-Typ gebunden ist; und/oder
- b. irgendeine Form des Enzyms Protein-Kinase C aktiviert; und
- c. eine an ein Kohlenstoffatom gebundene Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-Gruppe enthält; und wobei
- G irgendeine Gruppe ist, die entweder i) einzeln oder doppelt an das Kohlenstoffatom der Ausgangsverbindung in Ersetzung der Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-Gruppe oder ii) einzeln oder doppelt an ein Kohlenstoffatom unmittelbar benachbart zum Kohlenstoffatom gebunden ist, an das die Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-Gruppe in der Ausgangsverbindung gebunden ist; und wobei die Hydroxymethyl- oder 1- Hydroxyethyl-Gruppe der Ausgangsverbindung fehlt oder durch G ersetzt worden ist.
- Genauer gesagt, werden sie durch die Formel dargestellt:
- Po - So - Eo
- welche ein phorboides Radikal Po der Ausgangsverbindung beschreibt, modifiziert durch ein Halbscheid SoEo.
- Im allgemeinen ist eine Ausgangsverbindung eine Verbindung, die:
- a. reversibel oder irreversibel an einen Rezeptor vom Diacylglycerin-Typ gebunden ist; und/oder
- b. irgendeine Form des Enzyms Protein-Kinase C aktiviert; und
- c. eine an ein Kohlenstoffatom gebundene Hydroxymethyloder 1-Hydroxyethyl-Gruppe enthält.
- Beispielsweise kann eine Ausgangsverbindung ein Diterpenoid- Aktivator von Protein-Kinase C sein; ein aromatischer heterozyklischer Aktivator von Protein-Kinase der Indol-, Inden-, Benzofuran- oder Benzothiopen-Klasse; ein von Polyazetat abgeleiteter Aktivator von Protein-Kinase C; ein Aktivator von Protein-Kinase C der Diacylglycerin- oder Diacyloxybutanol-Klasse; ein Aktivator von Protein-Kinase C der Diaminbenzyl-Alkohol-Klasse; oder ein Protein-Kinase C-Aktivator der Briostatin-Klasse.
- So-Eo stellt ein modifiziertes Halbscheid dar, welches entweder:
- i. einfach oder doppelt in Ersetzung der Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-Gruppe an das Kohlenstoffatom der Ausgangsverbindung Po gebunden ist; und/oder
- ii. einfach oder doppelt an ein Kohlenstoffatom unmittelbar benachbart zu dem Kohlenstoffatom gebunden ist, an das die Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-Gruppe gebunden ist.
- Im So-Eo-Halbscheid kann So eine gesättigte oder ungesättigte, geradlinige oder verzweigte Kette von Atomen sein, welche Po und Eo durch eine lineare Anzahl von wenigstens zwei, aber nicht mehr als sechs Atome trennt und enthält: eins bis sechs Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ein Phosphoratom, oder bis zu zwölf Halogenatome; ausgebildet derart, daß die Gesamtzahl von Atomen etwa 35 nicht überschreitet, und in einigen Fällen kann So eine Einfach- oder Doppelbindung sein; und Eo kann eine gesättigte oder einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppe mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und optional einem bis zwölf Halogenatomen, einem bis vier Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und einem Phosphoratom sein. SoEo zusammengenommen kann auch ein Wasserstoff-, Halogen- oder ketonisches Sauerstoffatom oder eine Hydroxy-, Amino- oder Thiolgruppe sein, einfach oder doppelt an das Kohlenstoffatom der Ausgangsverbindung Po in Ersetzung der Hydroxymethyl- oder 1- Hydroxyethyl-Gruppe gebunden.
- Alle sechs Klassen der Phorboide haben ein Strukturelement gemeinsam. Jedes Prototyp-Mitglied dieser Klasseh hat entweder eine Hydroxymethyl-Gruppe oder eine 1-Hydroxymethyl- Gruppe. Das Konzept der Phorboid-Derivate basiert auf der Erkenntnis, daß die Hydroxymethyl- und 1-Hydroxyethyl-Gruppen, die man früher als notwendig für die biologische Aktivität von Phorboiden mit diesen Gruppen angesehen hat, durch andere Substituenten diverser Art ersetzt werden können, und daß die resultierenden Verbindungen sowohl die toxischen wirkungen der Hydroxymethyl enthaltenden Phorboide blockieren als auch die mit den bisher erhältlichen Phorboiden zusammenhängenden toxischen Eigenschaften nicht aufweisen. Diese neuen Verbindungen sind daher beispielsweise als Anti- Entzündungsmittel verwendbar. Obwohl das Ersetzen der Hydroxymethyl-Gruppe oder der 1-Hydroxyethyl-Gruppe sehr spezifisch ist und zu einer extremen und tiefgehenden Änderung der biologischen Eigenschaften führt, kann ein weiter Bereich von strukturellen Änderungen im Rest der neuartigen Verbindungen ohne materiellen Verlust ihrer Anti-Entzündungsaktivität toleriert werden.
- Die Phorboid-Derivate werden allgemein durch die Formel
- P - G
- dargestellt, worin P ein von einer Ausgangsverbindung abgeleitetes Radikal darstellt, wobei diese Verbindung
- a. reversibel oder irreversibel an einen Rezeptor vom Diacylglycerin-Typ gebunden ist; und/oder
- b. irgendeine Form des Enzyms Protein-Kinase C aktiviert; und
- c. eine an ein Kohlenstoffatom gebundene Hydroxymethyloder 1-Hydroxyethyl-Gruppe enthält; und wobei
- G irgendeine Gruppe ist, die entweder i) einzeln oder doppelt an das Kohlenstoffatom der Ausgangsyerbindung in Ersetzung der Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-Gruppe oder ii) einzeln oder doppelt an ein Kohlenstoffatom unmittelbar benachbart zum Kohlenstoffatom gebunden ist, an das die Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-Gruppe in der Ausgangsverbindung gebunden ist; und wobei die Hydroxymethyl- oder 1- Hydroxyethyl-Gruppe der Ausgangsverbindung fehlt oder durch G ersetzt worden ist.
- Genauer gesagt, werden sie durch die Formel dargestellt:
- Po - So - Eo
- welche ein formal von einer Hydroxymethyl enthaltenden Phorboid-Ausgangsverbindung abgeleitetes Radikal Po beschreibt, gebunden an ein Halbscheid So-Eo.
- Po stellt ein formal von einer Verbindung abgeleitetes Radikal Po dar, die eine Hydroxymethyl-Gruppe (oder die äquivalente 1-Hydroxyethyl-Gruppe) enthält und die reversibel oder irreversibel an einen Rezeptor vom Diacylglycerin-Typ gebunden ist und/oder irgendeine Form des Enzyms Protein-Kinase C aktiviert. Po kann formal aus irgendeiner der im folgenden aufgeführten Klassen abgeleitet werden:
- i) einem Diterpenoid-Aktivator von Protein-Kinase C;
- ii) einem aromatischen heterozyklischen Aktivator von Protein-Kinase der Indol-, Inden-, Benzofuran- oder Benzothiopen-Klasse;
- iii) einem von Polyazetat abgeleiteten Aktivator von Protein-Kinase C;
- iv) einem Aktivator von Protein-Kinase C der Diacylglycerin- oder Diacyloxybutanol-Klasse;
- v) einem Aktivator von Protein-Kinase C der Diaminbenzyl- Alkohol-Klasse;
- vi) einem Protein-Kinase-C-Aktivator der Briostatin-Klasse.
- So-Eo stellt ein modifiziertes Halbscheid dar, welches entweder:
- i) einfach oder doppelt in Ersetzung der Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-Gruppe an das Kohlenstoffatom der Ausgangsverbindung Po gebunden ist; oder
- ii) einfach oder doppelt an ein Kohlenstoffatom unmittelbar benachbart zu dem Kohlenstoffatom gebunden ist, an das die Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-Gruppe gebunden ist.
- In diesem So-Eo-Halbscheid kann So eine gesättigte oder ungesättigte, geradlinige oder verzweigte Kette von Atomen sein, welche Po und Eo durch eine lineare Anzahl von wenigstens zwei, aber nicht mehr als sechs Atomen trennt, und enthält: eins bis sechs Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ein Phosphoratom oder bis zu zwölf Halogenatome; ausgebildet derart, daß die Gesamtzahl von Atomen etwa 35 nicht überschreitet, und in einigen Fällen kann So eine Einfach- oder Doppelbindung sein; und Eo kann eine gesättigte oder einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppe mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und optional einem bis zwölf Halogenatomen, einem bis vier Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und einem Phosphoratom sein. SoEo zusammengenommen kann auch ein Wasserstoff-, Halogen- oder ketonisches Sauerstoffatom oder eine Hydroxy-, Amino- oder Thiolgruppe sein, einfach oder doppelt an das Kohlenstoffatom der Ausgangsverbindung Po in Ersetzung der Hydroxymethyl- oder 1- Hydroxyethyl-Gruppe gebunden.
- Allgemeiner gesagt, werden die Phorboid-Derivate wie folgt dargestellt:
- Px - Sx - E&sub1;
- wobei Px aus sechs verschiedenen Klassen von Verbindungen P&sub1; - P&sub6;, wie unten definiert, und Sx aus sechs verschiedenen Strukturtypen, wie unten definiert, ausgewählt ist und E&sub1; unten definiert wird.
- P&sub1;, P&sub2;, P&sub3;, P&sub4;, P&sub5; und P&sub6; tellen Verbindungen aus jeder der sechs Klassen bekannter Phorboide dar und sind durch folgende Formeln definiert.
- P&sub1; ist ein Radikal mit der folgenden Formel:
- in der Form eines einzelnen Isomers, einer Isomermischung, eines Racemats oder optischer Antipode oder eines pharmazeu tisch verwendbaren Salzes hiervon; wobei A¹ und A² einzeln aus Wasserstoff und einem mit geradliniger oder verzweigter Kette versehenen, zyklischen oder azyklischen, gesättigten, ungesättigten und/oder aromatischen und/oder Heteroatome enthaltenden Substituenten mit nicht mehr als 34 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 24 Halogenatomen und nicht mehr als 6 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen ausgewählt sein können; A¹ und A² zusammengenommen vervollständigen einen 5- oder 6-gliedrigen karbozyklischen oder heterozyklischen Ring, optional substituiert durch eine oder mehr mit geradliniger oder verzweigter Kette versehene, zyklische oder azyklische, gesättigte, ungesättigte und/oder aromatische und/oder Heteroatome enthaltende Gruppen, wobei die Gruppen zusammengenommen nicht mehr als 30 Kohlenstoffatome, nicht mehr als 24 Halogenatomen und nicht mehr als 6 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten. A³ ist eine 3-atomige Kette, welche einen 7-gliedrigen karbozyklischen Ring vervollständigt, optional substituiert durch eine oder mehr mit geradliniger oder verzweigter Kette versehene, zyklische oder azyklische, gesättigte, ungesättigte und/oder aromatische und/oder Heteroatome enthaltende Gruppen, wobei die Gruppen zusammengenommen, außer SoEo, nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome, nicht mehr als 4 Halogenatomen und nicht mehr als 5 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten; derart ausgebildet, daß einschließlich SoEo das mittlere Kohlenstoffatom von A³ nicht durch Hydroxymethyl, Hydroxyethyl oder 2-Hydroxy-2-Propyl ersetzt ist. A&sup4; vervollständigt einen 6- oder 7-gliedrigen karbozyklischen oder heterozyklischen Ring (in der Beta-Konfiguration entweder mit Kohlenstoffatom 9 oder 10 verbunden), optional substituiert durch eine oder mehr mit geradliniger oder verzweigter Kette versehene, zyklische oder azyklische, gesättigte, ungesättigte und/oder aromatische und/oder Heteroatome enthaltende Gruppen, wobei die Gruppe oder Gruppen optional selbst einen oder zwei zusätzliche Ringe und/oder einen bis fünf zusätzliche Ringe vervollständigen, falls mit A¹, A&sup4; zusammengenommen, einen durch A¹ und A² zusammen gebildeten Ring, und/oder eine Bindung an Kohlenstoffatom 9, wobei die Gruppen zusammengenommen nicht mehr als 40 Kohlenstoffatome, nicht mehr als 24 Halogenatome und nicht mehr als 10 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten. J¹ wird aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-Alkylamino, Methyl, Ethyl, Vinyl, Ethynyl, Propargyl, Cyan, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, Acetoxy, Hydroxypropanoyloxy, Acetyl, Propanoyl, Hydroxyacetyl, 2-Hydroxypropanoyloxy, 3-Hydroxypropanoyl, Acetamid, Propanamid, Hydroxyacetamid, 2-Hydroxypropanamid oder 3-Hydroxypropanamid ausgewählt (wobei jede von diesen in der Beta-Konfiguration sein muß), oder J¹ mit A¹, A² zusammengenommen oder ein aus A¹ zusammen mit A² gebildeter Ring vervollständigt einen 3- bis 7-gliedrigen, substituierten oder unsubstituierten karbozyklischen oder heterozyklischen Ring. J² wird aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Vinyl, Ethynyl, Allyl, Propargyl, n-Propyl, und Iso-Propyl ausgewählt, derart ausgebildet, daß, falls P&sub1; ein Phorbol-12,13-Dialkanoyl-Halbscheid ist, SoEo nicht Karboxy, Karboxaldehyd, Karboxaldehyd-2,4-Dinitrophenylhydrazon oder Alkanoyloxymethylen sein darf, und derart ausgebildet, daß, falls P&sub1; ein Phorbol-12,13-Di-0-Acetyl-Halbscheid ist, SoEo nicht Cyan oder Aldoxim sein darf.
- P2 ist ein Radikal mit der Formel:
- in der Form eines einzelnen Isomers, einer Isomermischung, eines Racemats oder optischer Antipode oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hiervon; wobei B¹ einen 6-gliedrigen karbozyklischen oder heterozyklischen aromatischen Ring vervollständigt, optional substituiert durch mit geradliniger oder verzweigter Kette versehene, zyklische oder azyklische, gesättigte, ungesättigte und/oder aromatische Kohlenstoff- und/oder Heteroatome enthaltende Gruppen substitulert, welche zusammengenommen nicht mehr als 40 Kohlenstoffatome, nicht mehr als 24 Halogenatome und nicht mehr als 6 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten und wobei die Gruppen optional zur Bildung von einem bis drei zusätzlichen Ringen verbunden sind. B² wird aus Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxid, Sulfon und einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ausgewählt, optional substituiert durch mit geradliniger oder verzweigter Kette versehene, zyklische oder azyklische, gesättigte, ungesättigte und/oder aromatische Kohlenstoff- und/oder Heteroatome enthaltende Gruppen mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 24 Halogenatomen und nicht mehr als 6 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen. B² kann an B¹ zur Bildung eines zusätzlichen karbozyklischen oder heterozyklischen Rings gebunden sein. B³ ist eine Kette mit zwei Kohlenstoffatomen, optional substituiert durch eine oder mehr mit geradliniger oder verzweigter Kette versehene, zyklische oder azyklische, gesättigte, ungesättigte und/oder aromatische Kohlenstoff- und/oder Heteroatome enthaltende Gruppen, wobei die Gruppen zusammengenommen, aber ausschließlich SoEo, nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome, nicht mehr als 6 Halogenatome und nicht mehr als 6 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten, derart ausgebildet, daß einschließlich SoEo das an K² wie unten definiert gebundene Kohlenstoffatom von B³ kein ---CH&sub2;OH, ----CHCH&sub3;OH oder --C(CH&sub3;)&sub2;OH trägt. K¹ ist Wasserstoff oder eine mit geradliniger oder verzweigter Kette versehene, zyklische oder azyklische, gesättigte, ungesättigte und/oder aromatische Kohlenstoff- und/oder He teroatome enthaltende Gruppe mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 18 Halogenatomen und nicht mehr als 6 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, und K¹ kann an B² oder B³ oder an beide zur Bildung eines oder mehr zusätzlicher karbozyklischer und/oder heterozyklischer Ringe gebunden sein. K² wird aus Sauerstoff, Schwefel --NK&sup6;- oder ---CK&sup6;K&sup7;- ausgewählt, wobei K&sup6; Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Fluor, n-Propyl, Allyl oder Propargyl ist. K&sup7; ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Halogen, Trifluormethyl oder Cyan. K³ und K&sup4; können gleich oder unterschiedlich sein oder können jeweils Wasserstoff oder eine mit geradliniger oder verzweigter Kette versehene, zyklische oder azyklische, gesättigte, ungesättigte und/oder aromatische Kohlenstoff- und/ oder Heteroatome enthaltende Gruppe sein, wobei K³ und K&sup4; zusammengenommen nicht mehr als 18 Kohlenstoffatome, nicht mehr als 24 Halogenatome und nicht mehr als 6 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten. K&sup5; wird aus Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxid, Sulfon oder -NK&sup8;--, ---NOK&sup8;-- oder ---- CK&sup8;K&sup9;---- ausgewählt, wobei K&sup8; Wasserstoff oder eine mit geradliniger oder verzweigter Kette versehene, zyklische oder azyklische, gesättigte, ungesättigte und/oder aromatische Kohlenstoff- und/oder Heteroatome enthaltende Gruppe mit nicht mehr als 30 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 24 Halogenatomen und nicht mehr als 8 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen ist. K&sup9; ist Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Hydroxy, Halogen, Allyl, Propargyl, Cyan oder Trifluormethyl; derart ausgebildet, daß, falls B¹ einen unsubstituierten karbozyklischen Ring vervollständigt und B² ---NH&sub3;---, K¹ Wasserstoff, K² --- NH---, K³ ---CH(CH&sub3;)&sub2; in der Alpha-Position, K&sup4; Wasserstoff, K&sup5; ---N(CH&sub3;)--- ist, dann B³ und SoEo zusammengenommen nicht sein darf, wobei K¹&sup0; Alkyl oder Alkanoyl ist.
- P&sub3; ist ein Radikal mit der Formel:
- in der Form eines einzelnen Isomers, einer Isomermischung, eines Racemats oder optischer Antipode oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hiervon; wobei L¹, L² und L³ einzeln aus Stickstoff oder substituiertem oder unsubstituiertem Kohlenstoff ausgewählt sind. D¹ und D² können jeweils eine Bindung oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Kohlenstoffatom sein. D¹ kann an L¹, L² oder L¹ und L² gebunden sein, um zusätzliche gebundene substituierte oder unsubstituierte karbozyklische und/oder heterozyklische Ringe zu bilden, und D² kann an L², L³ oder L² und L³ gebunden sein, um zusätzliche gebundene substituierte oder unsubstituierte karbozyklische und/oder heterozyklische Ringe zu bilden. D³ und D&sup4; sind jeweils Heteroatome enthaltende Funktionsgruppen, wobei die Heteroatome aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind. D³ kann an L¹, L² oder L¹ und L² gebunden sein, um zusätzliche gebundene substituierte oder unsubstituierte karbozyklische und/oder heterozyklische Ringe zu bilden, und D&sup4; kann an L², L³ oder L² und L³ gebunden sein, um zusätzliche gebundene substituierte oder unsubstituierte karbozyklische und/oder heterozyklische Ringe zu bilden; derart ausgebildet, daß D¹ und D³ zusammengenommen und D² und D&sup4; zusammengenommen wenigstens ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten, das vom aromatischen Kern durch Null oder ein zwischenliegendes Kohlenstoffatom getrennt ist. L&sup4; und L&sup5; sind mit geradliniger oder verzweigter Kette versehene, zyklische oder azyklische, gesättigte, ungesättigte und/oder aromatische Kohlenstoffund/oder Heteroatome enthaltende Gruppen, welche zusammengenommen etwa 2 - 40 Kohlenstoffatome, nicht mehr als 24 Halogenatome und nicht mehr als 6 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatome enthalten, derart ausgebildet, daß SoEo nicht Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl sein darf.
- P&sub4; ist ein Radikal mit der Formel:
- in der Form eines einzelnen Isomers, einer Isomermischung, eines Racemats oder optischer Antipode oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hiervon; wobei V¹ eine Bindung oder ein Substituenten tragendes Kohlenstoffatom ist, die einzeln aus Wasserstoff, Methyl und Halogen ausgewählt sind. V² und V³ werden einzeyn aus Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxid und ---NV --- ausgewählt, wobei V&sup4; Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffradikal mit nicht mehr als 30 Kohlenstoffatomen ist. F¹ und F² sind mit geradliniger oder verzweigter Kette versehene, zyklische oder azyklische, gesättigte, ungesättigte und/oder aromatische Kohlenstoff- und/oder Heteroatome enthaltende Gruppen, welche zusammengenommen 10 - 40 Kohlenstoffatome, nicht mehr als 24 Halogenatome und nicht mehr als 8 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten. F³ ist Wasserstoff oder ein aus Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyan, Vinyl, Ethynyl, Allyl und Propargyl ausgewählter Substituent. F&sup4; und F&sup5; können jeweils Wasserstoff oder Kohlenwasserstoff- oder halogenierte Kohlenwasserstoffradikale sein, welche zusammengenommen nicht mehr als 40 Kohlenstoffatome und nicht mehr als 24 Halogenatome enthalten; derart ausgebildet, daß V&sup4;, F¹, F², F&sup4; und F&sup5; zusammengenommen nicht mehr als 50 Kohlenstoffatome enthalten und SoEo nicht Wasserstoff, Methyl, Chlormethyl, Hydroxymethyl, Mercaptomethyl, unsubstituiertes Karboxamid, 1-Hydroxyethyl oder Alkanoyloxymethylen sein darf.
- P&sub5; ist ein Radikal mit der Formel:
- in der Form eines einzelnen Isomers, einer Isomermischung, eines Racemats oder optischer Antipode oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hiervon; wobei U¹ und U² unabhängig aus Wasserstoff, Azid, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkenoxy, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkynoxy, Thiol, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoyl, gesättigtem oder ungesättigtem C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl und Cyan ausgewählt sind, oder U¹ und U² zusammengenommen können ein eine Epoxy-Gruppe bildendes Sauerstoffatom oder eine eine ungesättigte Verknüpfung bildende Verbindung sein. U³ wird aus Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkynyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkenoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkynoxy und Aryl oder C&sub7;-C&sub1;&sub2;- Aralkyl ausgewählt, wobei die Arylgruppe durch Nitro-, Halogen-, Cyan- und/oder Di-Alkylamin-Gruppen substituiert werden kann. U&sup4; - U&sup6; werden unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, Cyan, Nitro, Amin, Di-Alkylamin, gesättigtem oder ungesättigtem C&sub1;&submin;&sub7;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub7;-Karbolalkoxy, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoyloxy und Azid ausgewählt. U&sup7; wird aus Wasserstoff, gesättigtem oder ungesättigtem C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl und gesättigtem oder ungesättigtem C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoyl ausgewählt; derart ausgebildet, daß, falls SoEo Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl oder Acetoxymethylen ist, SoEo nicht an C29 gebunden sein darf.
- P6 ist ein Radikal mit der Formel:
- in der Form eines einzelnen Isomers, einer Isomermischung, eines Racemäts oder optischen Antipoden eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hiervon; wobei W¹ aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoyloxy und Cyan ausgewählt ist. W² wird aus Oxo, Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Ci&sub7;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoyloxy und Halogen ausgewählt. W³ - W&sup5; können jeweils Wasserstoff oder eine mit geradliniger oder verzweigter Kette versehene, zyklische oder azyklische, gesättigte, ungesättigte und/oder aromatische Kohlenstoff- und/oder Heteroatome enthaltende Gruppe mit nicht mehr als 30 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 24 Halogenatomen und nicht mehr als 8 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen sein. W&sup4; und W&sup5; können zusammengenommen einen zusätzlichen karbozyklischen oder heterozyklischen Ring bilden. W&sup6; ist Wasserstoff oder eine mit geradliniger oder verzweigter Kette versehene, zyklische oder azyklische, gesättigte, ungesättigte und/oder aromatische Kohlenstoff- und/ oder Heteroatome enthaltende Gruppe mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 12 Halogenatomen und nicht mehr als 5 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen. W&sup6; zusammengenommen mit W&sup4; und W&sup5; kann einen zusätzlichen karbozyklischen oder heterozyklischen Ring vervollständigen; derart ausgebildet, daß, falls SoEo Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl ist, SoEo nicht an C25 gebunden sein darf.
- Sx kann einen weiten Bereich von Verbindungsketten von Atomen darstellen, jeweils mit S&sub1;, S&sub2;, S&sub3;, S&sub4;, S&sub5; und S&sub6; bezeichnet. Überraschenderweise können diese Ketten in ihrer Art hydrophobisch, mit wenigen - falls überhaupt - vorhandenen polaren oder Heteroatomen, können halogen-substituiert sein oder können ein oder mehr polare Atome enthalten, wie z. B. Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel in einer von zahlreichen chemischen Gruppierungen, und die resultierenden Verbindungen zeigen dann die in dieser Erfindung beschriebenen Gegenmittel-Eigenschaften.
- S&sub1; ist eine Einzel- oder Doppelbindung oder eine Kette von Atomen mit der Formel:
- wobei a, b, d, e und g unabhängig voneinander 0 bis 3 sein können; c und f können unabhängig voneinander 0 oder 1 sein. Die Summe (a+b+c+d+e+f+g) ist wenigstens 1, aber nicht mehr als 6. Falls c und f beide 1 sind, dann muß die Summe (d+e) mindestens 1 sein. R&sub1;¹ bis R&sub1;¹² können gleich 6der unterschiedlich sein, und jedes kann entweder Wasserstoff oder ein gesättigter oder einfach oder mehrfach ungesättigter, geradliniger oder verzweigter, azyklischer Substituent mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 9 Halogenatomen und nicht mehr 6 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthaltende Heteroatomen sein, so daß für jeden Substituenten die Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome in aus Hydroxy, Amino, Hydroxylamin, tertiärem Aminoxid, Schiffscher Base, Hydrazin, Thiol, Nitro, Nitroso, Oxim, Azid, Ether, Acetal, Ketal, Thioether, Aldehyd, Keto, Hydrazon, Karboxy, Ester, Amid, Cyan, Hydrazin, Karbonat, Karbamat, Urea, Isourea, Karboxamidin, Imidat, Guanidin, Thioester, Thioamid, Thiokarbonat, Dithiokarbonat, Thiokarbamat, Dithiokarbamat, Thiourea, Isothiourea, Thioimidat, Nitroguanidin, Cyanguanidin und Xanthat ausgewählten Funktionsgruppen angeordnet sind.
- R&sub1;¹ oder R&sub1;² können optional eine zusätzliche Bindung sein, die eine ungesättigte Verbindung zu Px vervollständigt. Einer der Substituenten R&sub1;¹ bis R&sub1;¹² kann G¹ sein, wie unten definiert; derart ausgebildet, daß der Substituent an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das von Px durch entweder Null oder ein zwischenliegendes Atom getrennt ist. R&sub1;¹¹ oder R&sub1;¹² können optional eine zusätzliche Bindung an E&sub1; sein, wodurch eine ungesättigte Verbindung vervollständigt wird. Einer der Substituenten R&sub1;¹ bis R&sub1;¹² kann entweder an das Atom in Px, das die S&sub1;-Kette trägt, oder an ein in Px benachbartes Atom gebunden sein, um einen gesättigten, ungesattigten oder aromatischen karbozyklischen oder heterozyklischen 4-8-gliedrigen Ring zu bilden, optional mit 1-4 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, SO, SO&sub2;, CO, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedern des Rings, wobei der Ring optional an allen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Azetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Azetamid, N-Methylazetamid, Karboxamid, N-alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyazetyl und Hydroxyazetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist. X und X' sind im folgenden definiert; ausgebildet derart, daß bei allen Substituenten R&sub1;¹ bis R&sub1;¹² und allen Konstituenten X und X' zusammengenommen, aber ausschließlich aller Atome des Px, die Summe der Kohlenstoffatome 10 oder weniger ist; die Summe der Halogenatome 12 oder weniger ist; die Summe der Sauerstoffatome 4 oder weniger ist; die Summe der Stickstoffatome 4 oder weniger ist; die Summe der Schwefelatome 3 oder weniger ist; die Summe der Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome zusammen 8 oder weniger ist; die Summe der --OH- Gruppen 3 oder weniger ist; die Summe der --NH&sub2;-Gruppen 2 oder weniger ist; die Summe der --SH-Gruppen 2 oder weniger ist; die Summe der --OH-, --SH- und NH&sub2;-Gruppen zusammen 4 oder weniger ist.
- S&sub2; ist eine Kette von Atomen mit der Formel:
- wobei h, i, k, m, p und q unabhängig voneinander 0 bis 3 sein können; j und n können unabhängig voneinander 0 oder 1 sein. Falls j und n beide 1 sind und l 0 ist, dann muß die Summe (k+m) mindestens 1 sein. Falls n 1 ist und o 0 ist, dann muß die Summe (p+q) wenigstens 1 sein. Die Summe (l+o) ist 1-3, und die Summe (h+i+j+k+2l+m+n+2o+p+q) ist wenigstens 1, aber nicht mehr als 7. R&sub2;¹ bis R&sub2;¹² können gleich oder unterschiedlich sein, und jedes kann entweder Wasserstoff oder ein gesättigter oder einfach oder mehrfach ungesättigter, geradliniger oder verzweigter, azyklischer Substituent mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 9 Halogenatomen und nicht mehr als 6 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen sein, so daß für jeden Substituenten die Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome in aus Hydroxy, Amino, Hydroxylamin, tertiärem Aminoxid, Schiffscher Base, Hydrazin, Thiol, Nitro, Nitroso, Oxim, Azid, Ether, Acetal, Ketal, Thioether, Aldehyd, Keto, Hydrazon, Karboxy, Ester, Amid, Cyan, Hydrazin, Karbonat, Karbamat, Urea, Isourea, Karboxamidin, Imidat, Guanidin, Thioester, Thioamid, Thiokarbonat, Dithiokarbonat, Thiokarbamat, Dithiokarbamat, Thiourea, Isothiourea, Thioimidat, Nitroguanidin, Cyanguanidin und Xanthat ausgewählten Funktionsgruppen angeordnet sind. R&sub2;¹ und R&sub2;² können optional eine zusätzliche Bindung sein, die eine ungesättigte Verbindung zum Px vervollständigt. Einer der Substituenten R&sub2;¹ bis R&sub2;¹² kann G¹ sein, wie unten definiert; derart ausgebildet, daß der Substituent an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das von Px durch entweder Null oder ein zwischenliegendes Atom getrennt ist. R&sub2;¹¹ oder R&sub2;¹² können optional eine zusätzliche Bindung an E&sub1; sein, wodurch eine ungesättigte Verbindung vervollständigt wird. Einer der Substituenten R&sub2;¹ bis R&sub2;¹² kann entweder an das Atom in Px, das die S&sub2;-Kette trägt, oder an ein in Px benachbartes Atom gebunden sein, um einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen karbozyklischen oder heterozyklischen 4-8-gliedrigen Ring zu bilden, optional mit 1-4 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, SO, SO&sub2;, CO, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedern des Rings, wobei der Ring optional an allen Kohlenstoff- und/ - oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Acetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Acetamid, N-Methylacetamid, Karboxamid, N-alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyacetyl und Hydroxyacetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist. X und X' und Y und Y' sind im folgenden definiert; ausgebildet derart, daß bei allen Substituenten R&sub2;¹ bis R&sub2;¹² und allen Konstituenten X, X', Y und Y' zusammengenommen, aber ausschließlich aller Atome des Px, die Summe der Kohlenstoffatome 10 oder weniger ist; die Summe der Halogenatome 12 oder weniger ist; die Summe der Sauerstoffatome 4 oder weniger ist; die Summe der Stickstoffatome 4 oder weniger ist; die Summe der Schwefelatome 3 oder weniger ist; die Summe der Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome zusammen 8 oder weniger ist; die Summe der -- OH-Gruppen 3 oder weniger ist; die Summe der --NH&sub2;-Gruppen 2 oder weniger ist; die Summe der --SH-Gruppen 2 oder weniger ist; die Summe der --OH-, --SH- und NH&sub2;-Gruppen zusammen 4 oder weniger ist.
- S&sub3; ist eine Kette von Atomen mit der Formel: wobei r, s, u, y, a' und b' unabhängig voneinander 0 bis 3 sein können; die Summe (t+z) ist 0 oder 1. Die Summe (v+w+x) ist 1. Die Summe (y+z+a'+b') ist wenigstens 1. Die Summe (r+ s+2t+u+2v+3w+4x+y+2z+a'+b') ist wenigstens 1, aber nicht mehr als 7. R&sub3;¹ bis R&sub3;¹² können gleich oder unterschiedlich sein, und jedes kann entweder Wasserstoff oder ein gesättigter oder einfach oder mehrfach ungesättigter, geradliniger oder verzweigter, azyklischer Substituent mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 9 Halogenatomen und nicht mehr 6 als aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewähltend Heteroatomen sein, so daß für jeden Substituenten die Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome in aus Hydroxy, Amino, Thiol, Nitro, Azid, Ether, Thioether, Aldehyd, Keto, Karboxy, Ester, Amid, Cyan, Hydrazin, Karbonat, Karbamat, Urea, Isourea, Karboxamidin, Guanidin, Thioester, Thioamid, Thiokarbamat, Thiourea, Nitroguanidin, Cyanguanidin und Xanthat ausgewählten Funktionsgruppen angeordnet sind. R&sub3;¹ und R&sub3;² können optional eine zusätzliche Bindung sein, die eine ungesättigte Verbindung zum Px vervollständigt. Einer der Substituenten R&sub3;¹ bis R&sub3;¹² kann G sein, wie unten definiert; derart ausgebildet, daß der Substituent an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das von Px durch entweder Null oder ein zwischenliegendes Atom getrennt ist. R&sub3;¹¹ oder R&sub3;¹² können optional eine zusätzliche Bindung an E&sub1; sein, wodurch eine ungesättigte Verbindung vervollständigt wird. Einer der Substituenten R&sub3;¹ bis R&sub3;¹² kann entweder an das Atom in Px, das die S&sub3;-Kette trägt, oder an ein in Px benachbartes Atom gebunden sein, um einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen karbozyklischen oder heterozyklischen 4-8- gliedrigen Ring zu bilden, optional mit 1-4 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, SO, SO&sub2;, CO, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedern des Rings, wobei der Ring optional an allen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1- Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Acetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Acetamid, N-Methylacetamid, Karboxamid, N-alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyacetyl und Hydroxyacetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist. Y, Y' Z¹, Z² und Z³ sind im folgenden definiert; ausgebildet derart, daß bei allen Substituenten R&sub3;¹ bis R&sub3;¹² und allen Substituenten in Y, Y', Z¹, Z² und Z³ zusammengenommen, aber ausschließlich aller Atome des Px, die Summe der Kohlenstoffatome 10 oder weniger ist; die Summe der Halogenatome 12 oder weniger ist; die Summe der Sauerstoffatome 4 oder weniger ist; die Summe der Stickstoffatome 4 oder weniger ist; die Summe der Schwefelatome 3 oder weniger ist; die Summe der Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome zusammen 8 oder weniger ist; die Summe der --OH-Gruppen 3 oder weniger ist; die Summe der -- NH&sub2;-Gruppen 2 oder weniger ist; die Summe der --SH-Gruppen 2 oder weniger ist; die Summe der --OH-, --SH- und NH&sub2;-Gruppen zusammen 4 oder weniger ist.
- S&sub4; ist eine Kette von Atomen mit der Formel:
- wobei c', d', e', h' und i' unabhängig voneinander 0 bis 3 sein können; f' und g' können unabhängig voneinander 0 oder 1 sein. Die Summe (c'+d'+e'+f'+g'+h'+i')ist mindestens 1, aber nicht mehr als 5. R&sub4;¹ bis R&sub4;¹² können gleich oder unterschiedlich sein, und jedes kann entweder Wasserstoff oder ein gesättigter oder einfach oder mehrfach ungesättigter, geradliniger oder verzweigter, azyklischer Substituent mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 9 Halogenatomen und nicht mehr als 6 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen sein, so daß für jeden Substituenten die Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome in aus Hydroxy, Amino, Thiol, Nitro, Azid, Ether, Thioether, Aldehyd, Keto, Karboxy, Ester, Amid, Cyan, Karbonat, Karbamat, Urea, Isourea, Karboxamidin, Guanidin, Thioester, Thioamid, Thiokarbonat, Thiokarbamat, Thiourea, Nitroguanidin, Cyanguanidin und Xanthat ausgewählten Funktionsgruppen angeordnet sind. R&sub4;¹ und R&sub4;² können optional eine zusätzliche Bindung sein, die eine ungesättigte Verbindung zum Px vervollständigt. Einer der Substituenten R&sub4;¹ bis R&sub4;¹² kann G¹ sein, wie unten definiert; derart ausgebildet, daß der Substituent an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das von Px durch entweder Null oder ein zwischenliegendes Atom getrennt ist. R&sub4;¹¹ oder R&sub4;¹² können optional eine zusätzliche Bindung an E&sub1; sein, wodurch eine ungesättigte Verbindung vervollständigt wird. Einer der Substituenten R&sub4;¹ bis R&sub4;¹² kann entweder an das Atom in Px, das die S&sub4;-Kette trägt, oder an ein in Px benachbartes Atom gebunden sein, um einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen karbozyklischen oder heterozyklischen 4-8-gliedrigen Ring zu bilden, optional mit 1-4 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, SO, SO&sub2;, CO, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedern des Rings, wobei der Ring optional an allen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy- 2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Acetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Acetamid, N-Methylacetamid, Karboxamid, N-alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyacetyl und Hydroxyacetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist. M, M' und Q sind im folgenden definiert; ausgebildet derart, daß bei allen Substituenten R&sub4;¹ bis R&sub4;¹² und allen Konstituenten M, M' und Q zusammengenommen, aber ausschließlich aller Atome des Px, die Summe der Kohlenstoffatome 10 oder weniger ist; die Summe der Halogenatome 12 oder weniger ist; die Summe der Sauerstoffatome 4 oder weniger ist; die Summe der Stickstoffatome 4 oder weniger ist; die Summe der Schwefelatome 3 oder weniger ist; die Summe der Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome zusammen 8 oder weniger ist; die Summe der --OH-Gruppen 3 oder weniger ist; die Summe der --NH&sub2;-Gruppen 2 oder weniger ist; die Summe der --SH-Gruppen 2 oder weniger ist; die Summe der --OH-, --SH- und NH&sub2;-Gruppen zusammen 4 oder weniger ist.
- S&sub5; ist eine Kette von Atomen mit der Formel:
- wobei j', k', m', q' und s' unabhängig voneinander 0 bis 3 sein können; l' oder r' können 0 oder 1 sein, aber die Summe (l'+r') muß 1 oder 2 sein. n' und p' können jeweils 0 oder 1 sein, aber die Summe (n'+p') muß 0 oder 1 sein. Der Wert von o' kann 0-2 sein. Falls die Summe (n'+p') 1 ist und 1' 0 ist, dann muß q' mindestens 1 sein. Falls die Summe (n'+p') 1 ist und r' 0 ist, dann muß m' wenigstens 1 sein. Die Summe (j'+k'+l'+m'+n'+o'+p'+q'+r'+s') ist wenigstens 1, aber nicht mehr als 5. R&sub5;¹ bis R&sub5;¹² können gleich oder unterschiedlich sein, und jedes kann entweder Wasserstoff oder ein gesättigter oder einfach oder mehrfach ungesättigter, geradliniger oder verzweigter, azyklischer Substituent mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 9 Halogenatomen und nicht mehr als 6 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen sein, so daß für jeden Substituenten die Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome in aus Hydroxy, Amino, Hydroxylamin, tertiärem Aminoxid, Schiffscher Base, Hydrazin, Thiol, Nitro, Azid, Ether, Thioether, Aldehyd, Keto, Karboxy, Ester, Amid, Cyan, Karbonat, Karbamat, Urea, Isourea, Karboxamidin, Guanidin, Thioester, Thioamid, Thiokarbonat, Thiokarbamat, Thiourea, Nitroguanidin, Cyanguanidin und Xanthat ausgewählten Funktionsgruppen angeordnet sind. R&sub5;¹ und R&sub5;² können optional eine zusätzliche Bindung sein, die eine ungesättigte Verbindung zu Px vervollständigt. Einer der Substituenten R&sub5;¹ bis R&sub5;¹² kann optional G¹ darstellen, wie unten definiert; derart ausgebildet, daß der Substituent an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das von Px durch entweder Null oder ein zwischenliegendes Atom getrennt ist. R&sub5;¹¹ oder R&sub5;¹² können optional eine zusätzliche Bindung an E&sub1; sein, wodurch eine ungesättigte Verbindung vervollständigt wird. Einer der Substituenten R&sub5;¹ bis R&sub5;¹² kann entweder an das Atom in Px, das die S&sub5;-Kette trägt, oder an ein in Px benachbartes Atom gebunden sein, um einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen karbozyklischen 4-8-gliedrigen Ring zu bilden, optional mit 1-4 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, SO, SO&sub2;, CO, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedern des Rings, wobei der Ring optional an allen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Acetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Acetamid, N-Methylacetamid, Karboxamid, N-alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyacetyl und Hydroxyacetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist. Q, Q', X, X' und Y sind im folgenden definiert; ausgebildet derart, daß bei allen Substituenten R&sub5;¹ bis R&sub5;¹² und allen Konstituenten Q, Q', X, X' und Y zusammengenommen, aber ausschließlich aller Atome des Px, die Summe der Kohlenstoffatome 10 oder weniger ist; die Summe der Halogenatome 12 oder weniger ist; die Summe der Sauerstoffatome 4 oder weniger ist; die Summe der Stickstoffatome 4 oder weniger ist; die Summe der Schwefelatome 3 oder weniger ist; die Summe der Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome zusammen 8 oder weniger ist; die Summe der --OH-Gruppen 3 oder weniger ist; die Summe der --NH&sub2;-Gruppen 2 oder weniger ist; die Summe der --SH-Gruppen 2 oder weniger ist; die Summe der --OH-, --SH- und NH&sub2;-Gruppen zusammen 4 oder weniger ist.
- S&sub6; ist eine Kette von Atomen, definiert durch:
- wobei t', u', v', w', x', y', z' und a" jeweils 0 oder 1 sein können; die Summe (t'+u'+v'+2w'+x'+2y'+z'+a") muß 0-2 sein. b", d", e", f", h", j" und k" können unabhängig voneinander 0 oder 1 sein. c", g", i' ' und 1" können unabhängig voneinander 0-3 sein. Falls d" und j" beide 1 sind, dann muß die Summe (g"+i") mindestens 1 sein. Falls entweder j" oder k" 1 ist, dann muß l" wenigstens 1 sein. Falls b" 1 ist, dann muß die Summe (c"+g"h"+i"+l") wenigstens 1 sein. Falls d" 1 ist, dann muß die Summe (g" +h"+i"+l") wenigstens 1 sein. Die Summe (t'+u'+v'+2w' +x' +2y'+z'+a"+b"+c"+d"+e"+2f"+g+2h"+i"+j"+k"+l") muß 0-5 sein. R&sub6;¹ bis R&sub6;¹² können gleich oder unterschiedlich sein, und jedes kann entweder Wasserstoff oder ein gesättigter oder einfach oder mehrfach ungesättigter, geradliniger oder verzweigter, azyklischer Substituent mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 9 Halogenatomen und nicht mehr als 5 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen sein, so daß für jeden Substituenten die Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome in aus Hydroxy, Amino, Thiol, Nitro, Azid, Ether, Thioether, Aldehyd, Keto, Karboxy, Ester, Amid, Cyan, Karbonat, Karbamat, Urea, Isourea, Karboxamidin, Guanidin, Thioester, Thioamid, Thiokarbonat, Thiokarbamat, Thiourea, Nitroguanidin, Cyanguanidin und Xanthat ausgewählten Funktionsgruppen angeordnet sind. R&sub6;¹ oder R&sub6;² können optional eine zusätzliche Bindung sein, die eine ungesättigte Verbindung zu Px vervollständigt. R&sub6;³ oder R&sub6;&sup4; können optional eine zusätzliche Bindung an G² aufweisen, wie unten definiert, wodurch eine ungesattigte Verbindung vervollständigt wird. R&sub6;&sup5; oder R&sub6;&sup6; können optional eine zusätzliche Bindung an G² aufweisen, wodurch eine ungesättigte Verbindung vervollständigt wird, falls a" 0 ist. Einer der Substituenten R&sub6;¹ bis R&sub6;&sup4; kann G¹ sein, wie unten definiert. R&sub6;¹¹ oder R&sub6;¹² können optional eine zusätzliche Bindung an E&sub1; aufweisen, wodurch eine ungesättigte Verbindung vervollständigt wird. Einer der Substituenten R&sub6;¹ bis R&sub6;&sup4; kann entweder an das Atom in Px, das die S&sub6;- Kette trägt, oder an ein in Px benachbartes Atom gebunden sein, um einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen karbozyklischen 4-6-gliedrigen Ring zu bilden, optional mit 1-3 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, SO, SO&sub2;, CO, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedern des Rings, wobei der Ring optional an allen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2- Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Azetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Azetamid, N-Methylazetamid, Karboxamid, N- alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyazetyl und Hydroxyazetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist. Q, Q', Q", Q"', X, X', X", Y, Y' und Z&sup4; sind im folgenden definiert; ausgebildet derart, daß bei allen Substituenten R&sub6;¹ bis R&sub6;¹² und allen Konstituenten Q, Q', Q", Q"', X, X', X" Y, Y', Z&sup4; und G² zusammengenommen, aber ausschließlich aller Atome des Px, die Summe der Kohlenstoffatome 12 oder weniger ist; die Summe der Halogenatome 12 oder weniger ist; die Summe der Sauerstoffatome 5 oder weniger ist; die Summe der Stickstoffatome 4 oder weniger ist; die Summe der Schwefelatome 3 oder weniger ist; die Summe der Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome zusammen 8 oder weniger ist; die Summe der --OH-Gruppen 3 oder weniger ist; die Summe der --NH&sub2;-Gruppen 2 oder weniger ist; die Summe der --SH-Gruppen 2 oder weniger ist; die Summe der --OH-, --SH- und NH&sub2;-Gruppen zusammen 4 oder weniger ist.
- X, X' und X" können gleich oder unterschiedlich sein und werden ausgewählt aus:
- wobei Rx¹ und Rx² unabhängig Wasserstoff sein können. Rx¹ bis Rx&sup5; können gleich oder unterschiedlich sein, und jedes kann ein gesättigter oder einfach oder mehrfach ungesättigter, geradliniger oder verzweigter, azyklischer Substituent mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 8 Halogenatomen und nicht mehr als 4 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen sein, so daß für jeden Substituenten 3 oder weniger Sauerstoffatome, 2 oder weniger Stickstoffatome und 1 oder 0 Schwefelatome vorliegen, wobei die Heteroatome in aus Hydroxy, Amino, Thiol, Nitro, Azid, Ether, Thioether, Aldehyd, Keto, Karboxy, Ester, Amid, Cyan, Karbamat, Urea, Karboxamidin, Guanidin, Thioester, Thioamid, Thiokarbonat, Thiokarbamat, Thiourea, Nitroguanidin, und Cyanguanidin ausgewählten Funktionsgruppen angeordnet sind. Rx¹ kann optional eine zusätzliche Bindung an Px darstellen, wodurch eine ungesättigte Verbindung vervollständigt wird. Einer der Substituenten Rx¹ bis Rx&sup5; kann optional G¹ darstellen, wie unten definiert, derart ausgebildet, daß der Substituent an ein Atom gebunden ist, das von der Ausgangsverbindung "P" durch entweder Null oder ein zwischenliegendes Atom getrennt ist. Einer der Substituenten Rx¹ bis Rx&sup5; kann entweder an das Atom in Px, das die Kette mit X, X' und/oder X" trägt, oder an ein anderes in Px benachbartes Atom gebunden sein, um einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterozyklischen 4-8-gliedrigen Ring zu bilden, optional mit 1-3 anderen, identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, SO, SO&sub2;, CO, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedem des Rings, wobei der Ring optional an seinen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2- Hydroxy-2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Acetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Acetamid, N-Methylacetamid, Karboxamid, N-alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen.; Hydroxyacetyl und Hydroxyacetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist.
- Y und Y' können gleich oder unterschiedlich sein und werden ausgewählt aus
- wobei Ry¹ und Ry² (cis oder trans) gleich oder unterschiedlich sein können und jedes Wasserstoff sein oder einen gesättigten oder einfach oder mehrfach ungesättigten, geradlinigen oder verzweigten, azyklischen Substituenten mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 9 Halogenatomen und nicht mehr als 4 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen aufweisen kann, so daß für jeden Substituenten 3 oder weniger Sauerstoffatome, 2 oder weniger Stickstoffatome und 1 oder 0 Schwefelatome vorliegen, wobei die Heteroatome in aus Hydroxy, Amino, Thiol, Nitro, Azid, Ether, Thioether, Aldehyd, Keto, Karboxy, Ester, Amid, Cyan, Karbamat, Urea, Karboxamidin, Guanidin, Thioester, Thioamid, Thiokarbonat, Thiokarbamat, Thiourea, Nitroguanidin, und Cyanguanidin ausgewählten Funktionsgruppen angeordnet sind. Ry³ und Ry&sup4; (cis oder trans) können gleich oder unterschiedlich sein und jedes kann Wasserstoff oder ein gesättigter oder einfach oder mehrfach ungesättigter, geradliniger oder verzweigter, azyklischer Substituent mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 9 Halogenatomen und nicht mehr als 4 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen sein, so daß für jeden Substituenten 3 oder weniger Sauerstoffatome, 2 oder weniger Stickstoffatome und 1 oder 0 Schwefelatome vorliegen, wobei die Heteroatome in aus Hydroxy, Amino, Thiol, Nitro, Azid, Ether, Thioether, Aldehyd, Keto, Karboxy, Ester, Amid, Cyan, Karbamat, Urea, Karboxamidin, Guanidin, Thioester, Thioamid, Thiokarbonat, Thiokarbamat, Thiourea, Nitroguanidin, und Cyanguanidin ausgewählten Funktionsgruppen angeordnet sind, mit der Ausnahme, daß weder Ry³ und Ry&sup4; nur ein Halogenatom sein können. Einer der Substituenten Ry¹ bis Ry&sup4; kann optional G¹ darstellen, wie unten definiert, derart ausgebildet, daß der Substituent an ein Atom gebunden ist, das von der Px durch entweder Null oder ein zwischenliegendes Atom getrennt ist, und einer der Substituenten Ry' bis Ry&sup4; kann entweder an das Atom in Px, das die Y- und/oder Y'-Kette trägt, oder an ein anderes in Px benachbartes Atom gebunden sein, um einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen karbozyklischen 4-8- gliedrigen Ring zu bilden, optional mit 1-4 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, SO, SO&sub2;, CO, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedern des Rings, wobei der Ring optional an seinen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1- Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Acetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Acetamid, N-Methylacetamid, Karboxamid, N-alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyacetyl und Hydroxyacetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist.
- Z¹ wird ausgewählt aus:
- wobei Rz¹ Wasserstoff oder ein gesättigter oder ungesättigter Substituent ist, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogeniertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl, halogeniertem C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Monohydroxylalkyl und C&sub2;&submin;&sub6;-Hydroxyalkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl, optional substituiert durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl und/oder Halogen, oder Rz¹ kann eine zusätzliche Bindung Px aufweisen, wodurch eine ungesättigte Verbindung vervollständigt wird. Rz² ist Wasserstoff oder ein gesättigter oder ungesättigter Substituent, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogeniertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl, halogeniertem C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Monohydroxylalkyl und C&sub2;&submin;&sub6;- Hydroxyalkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl, optional substituiert durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl und/oder Halogen. Rz³ kann unabhängig die oben für Rz² angegebenen Werte haben. Rz&sup4; kann unabhängig die oben für Rz¹ angegebenen Werte haben. Rz&sup5; kann Wasserstoff oder ein gesättigter oder ungesättigter Substituent sein, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxylalkoxy, halogeniertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, optional substituiert durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl und/oder Halogen. Rz&sup6; kann unabhängig die oben für Rz&sup5; angegebenen Werte haben. Einer der Substituenten Rz¹ bis Rz&sup6; kann entweder an das Atom in Px, das die Kette mit Z¹ trägt, oder an ein anderes in Px benachbartes Atom gebunden sein, um einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen karbozyklischen oder heterozyklischen 4-8- gliedrigen Ring zu bilden, optional mit 1-3 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedern des Rings, wobei der Ring optional an seinen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Acetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Acetamid, N-Methylacetamid, Karboxamid, N-alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyacetyl und Hydroxyacetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist; derart ausgebildet; daß nur einer der Substituenten Rz¹ bis Rz&sup6; substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Benzyl sein kann.
- Z² wird ausgewählt aus:
- wobei Rz&sup7; unabhängig die oben für Rz¹ angegebenen Werte haben kann. Rz&sup8; ist Wasserstoff oder ein gesättigter oder ungesättigter Substituent, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogeniertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Hydroxyalkyl, bei denen die Hydroxy-Gruppe zu Acetyl- oder Propionylester verestert sein kann, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl, optional substituiert durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl und/oder Halogen. Rz&sup9; kann unabhängig die oben für Rz&sup8; angegebenen Werte haben. Rz¹&sup0; kann unabhängig die oben für Rz&sup7; angegebenen Werte haben. Rz¹¹ kann Wasserstoff oder ein gesättigter oder ungesättigter Substituent sein, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogeniertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl, optional substituiert durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl und/oder Halogen. Rz¹² und Rz¹³ können unabhängig die oben für Rz² angegebenen Werte haben. Rz¹&sup4; - Rz¹&sup6; können unabhängig die oben für Rz¹¹ angegebenen Werte haben. Rz¹&sup7; und Rz²&sup0; können einzeln Wasserstoff oder ein Substituent sein, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alklythio, Phenoxy oder Thiophenoxy, optional substituiert durch Methyl, Halogen und/oder Nitro, oder Amin, optional mono- oder disubstituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder monosubstituiert durch Cyan, Nitro, oder Phenyl, optional substituiert durch Halogen und/oder Nitro. Rz¹&sup8; und Rz¹&sup9; können einzeln - O--, --S-- oder NRz²¹ sein, wobei Rz²¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-n-Propyl, 2-Acetoxyethyl oder 2- Acetoxy-n-Propyl sein kann. Einer der Substituenten Rz&sup7; bis Rz¹&sup7;, Rz²&sup0; oder Rz²¹ kann optional entweder an das Atom in Px, das die Kette mit Z² trägt, oder an ein anderes in Px benachbartes Atom gebunden sein, um einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen karbozyklischen oder heterozyklischen 4-8-gliedrigen Ring zu bilden, optional mit 1-3 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedern des Rings, wobei der Ring optional an seinen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Acetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Acetamid, N-Methylacetamid, Karboxamid, N-alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyacetyl und Hydroxyacetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist; derart ausgebildet, daß nur einer der Substituenten Rz&sup7; bis Rz²¹ substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Benzyl aufweisen oder tragen kann.
- Z³ wird ausgewählt aus:
- wobei Rz²² und Rz²&sup5; unabhängig die oben für Rz¹¹ angegebenen Werte haben können. Rz²³ und Rz²&sup4; können unabhängig die oben für Rz&sup8; angegebenen Werte haben. Rz²² oder Rz²&sup5; kann optional entweder an das Atom in Px' das die Kette mit Z²trägt, oder an ein anderes in Px benachbartes Atom gebunden sein, um einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen karbozyklischen oder heterozyklischen 4-8-gliedrigen Ring zu bilden, optional mit 1-3 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedern des Rings, wobei der Ring optional an seinen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedem durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Acetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Acetamid, N-Methylacetamid, Karboxamid, N-alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyacetyl und Hydroxyacetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist; derart ausgebildet, daß höchstens einer der Substituenten Rz²² bis Rz²&sup5; ein substituiertes'oder unsubstituiertes Phenyl- oder Benzyl-Halbscheid aufweisen oder tragen kann.
- Z&sup4; und Z&sup4;' können unabhängig sein, wobei Rz²&sup6; Wasserstoff oder ein gesättigter oder einfach oder mehrfach ungesättigter, azyklischer Substituent mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 8 Halogenatomen und nicht mehr als 4 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen sein, wobei bei diesem Substituenten 3 oder weniger Sauerstoffatome, 2 oder weniger Stickstoffatome und 1 oder 0 Schwefelatome vorliegen, wobei die Heteroatome in aus Hydroxy, Amino, Thiol, Nitro, Azid, Ether, Thioether, Aldehyd, Keto, Karboxy, Ester, Amid, Cyan, Karbamat, Urea, Karboxamidin, Guanidin, Thioester, Thioamid, Thiokarbonat, Thiokarbamat, Thiourea, Nitroguanidin, und Cyanguanidin ausgewählten Funktionsgruppen angeordnet sind. Rz²&sup6; kann optional eine zusätzliche Bindung zur Ausgangsverbindung Px oder zu G² enthalten, die eine ungesättigte Verbindung vervollständigt. Rz²&sup6; kann optional entweder an das Atom in Px, das die Kette mit S&sub6; trägt, oder an ein anderes in Px benachbartes Atom gebunden sein, um einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, karbozyklischen oder heterozyklischen 4-6-gliedrigen Ring zu bilden, optional mit 1-3 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedern des Rings, wobei der Ring optional an seinen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Acetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Acetamid, N-Methylacetamid, Karboxamid, N-alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyacetyl und Hydroxyacetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist
- Z&sup5; und Z&sup5;' können unabhängig sein:
- wobei Rz²&sup7; Wasserstoff oder ein gesättigter oder ungesättigter Substituent ist, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogeniertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl, halogeniertem C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Monohydroxyacyl und C&sub2;&submin;&sub6;-Hydroxyalkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl, optional substituiert durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl und/oder Halogen, oder Rz²&sup7; kann eine zusätzliche Bindung zur Ausgangsverbindung Px oder zu G² enthalten, die eine ungesättigte Verbindung vervollständigt. Rz²&sup8; ist Wasserstoff oder ein gesättigter oder ungesättigter Substituent, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogeniertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl, halogeniertem C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Monohydroxyacyl und C&sub2;&submin;&sub6;-Hydroxyalkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl, wobei eines von diesen optional durch Methyl, Ethyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl und/oder Halogen sein kann, oder Rz²&sup8; kann optional eine zusätzliche Bindung zu G² enthalten, die eine ungesättigte Verbindung vervollständigt. Rz²&sup9; kann unabhängig die oben für Rz²&sup7; angegebenen Werte haben, und Rz³&sup0; kann unabhängig die oben für Rz¹ angegebenen Werte haben.
- M und M' können unabhängig sein:
- wobei RM¹ oder RM² gleich oder unterschiedlich sein können, und jedes kann Wasserstoff oder ein gesättigter oder einfach oder mehrfach ungesättigter, geradliniger oder verzweigter azyklischer Substituent mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 8 Halogenatomen und nicht mehr als 4 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen sein, wobei 3 oder weniger Sauerstoffatome, 2 oder weniger Stickstoffatome und 1 oder 0 Schwefelatome vorliegen und wobei die Heteroatome in aus Hydroxy, Amino, Thiol, Nitro, Azid, Ether, Thioether, Aldehyd, Keto, Karboxy, Ester, Amid, Cyan, Nitroguanidin, und Cyanguanidin ausgewählten Funktionsgruppen angeordnet sind. RM¹ kann optional eine zusätzliche Bindung zur Ausgangsverbindung Px enthalten, die eine ungesättigte Verbindung vervollständigt. RM¹ oder RM² können G¹ darstellen, wie unten definiert, derart ausgebildet, daß der besagte Substituent an ein Atom gebunden ist, das von der Ausgangsverbindung Px durch entweder Null oder ein zwischenliegendes Atom getrennt ist; RM¹ oder RM² kann entweder an das Atom in Px, das die Kette mit M und/oder M' trägt, oder an ein in Px benachbartes Atom gebunden sein, um einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen karbozyklischen 5-8-gliedrigen Ring zu bilden, optional mit 1-4 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, SO, SO&sub2;, CO, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedern des Rings, wobei der Ring optional an seinen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Ace toxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Acetamid, N-Methylacetamid, Karboxamid, N- alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyacetyl und Hydroxyacetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist.
- Q - Q"' können unabhängig sein:
- wobei RQ¹ oder RQ² gleich oder unterschiedlich sein können, und jedes kann Wasserstoff oder ein gesättigter oder einfach azyklischer Substituent mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, nicht mehr als 8 Halogenatomen und nicht mehr als 4 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen sein, so daß bei jedem Substituenten 3 oder weniger Sauerstoffatome, 2 oder weniger Stickstoffatome und 1 oder 0 Schwefelatome vorliegen, wobei die Heteroatome in aus Hydroxy, Amino, Thiol, Nitro, Ether, Thioether, Karboxy, Ester, Amid, Cyan, Nitroguanidin, und Cyanguanidin ausgewählten Funktionsgruppen angeordnet sind. RQ¹ kann optional G¹ darstellen, wie unten definiert, derart ausgebildet, daß RQ¹ an ein Atom gebunden ist, das von der Ausgangsverbindung Px durch entweder Null oder ein zwischenliegendes Atom getrennt ist. RQ¹ kann entweder an das Atom in Px, das die Kette mit Q und/oder Q' trägt, oder an ein in Px benachbartes Atom gebunden sein, um einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen karbozyklischen 5-8-gliedrigen Ring zu bilden, optional mit 1-4 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, SO, SO&sub2;, CO, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliede£n des Rings, wobei der Ring optional an seinen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2- Hydroxy-2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Azetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Azetamid, N-Methylazetamid, Karboxamid, N-alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyazetyl und Hydroxyazetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist. G¹ umfaßt einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen karbozyklischen oder heterozyklischen 4-8-gliedrigen Ring, optional mit 1-4 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, SO, SO&sub2;, CO, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedern des Rings, wobei der Ring optional an seinen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Azetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Azetamid, N-Methylazetamid, Karboxamid, N-alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyazetyl und Hydroxyazetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist. G² vervollständigt einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen karbozyklischen oder heterozyklischen 4-8-gliedrigen Ring, optional mit 1-4 identischen oder unterschiedlichen, aus O, S, SO, SO&sub2;, CO, =N- und NH ausgewählten Hetero-Gliedem des Rings, wobei der Ring optional an seinen Kohlenstoff- und/oder NH-Gliedern durch 1-4 identische oder unterschiedliche, aus Halogen, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Cyan, Azid, Nitro, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2- Hydroxy-2-Propyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, SH, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SCF&sub3;, COOH, COOCH&sub3;, COCH&sub3;, CH=O, Azetoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamin mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, Azetamid, N-Methylazetamid, Karboxamid, N-alkyliertem Karboxamid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyazetyl und Hydroxyazetoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist, wobei der Ring durch Einzel- oder Doppelbindungen direkt an benachbarte Atome gebunden sein kann.
- Die Endgruppe Eo, die die Verbindungskette abschließt, kann ebenso aus einer der überraschen großen Reihe chemischer Gruppierungen ausgewählt werden. Diese können ohne Einschränkung hydrophobische Einheiten, z. B. Alkyl, Wasserstoff und halogeniertes Alkyl, oder ohne Einschränkung recht hydrophile Halbscheide, z.B. Hydroxy, Thiol, Karboxy und Karboxyester, Amine etc. sein. Tatsächlich erscheint als einzige Einschränkung, daß SoEo zusammengenommen nicht Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl sein sollte, an der üblichen Position in den Ausgangsverbindungen gebunden, da derartige Verbindungen den natürlichen toxischen Ausgangsprodukten entsprechen.
- Somit kann Eo ein Halbscheid E&sub1; sein, wobei E&sub1; ausgewählt wird aus =O, =S, =NH, NOH, =N-NH&sub2;, Wasserstoff, Halogen, -- OH, --SH, --NH&sub2;, --NH-NH&sub2;, --N&sub3;, --NO, --NO&sub2;, --NHOH, --ONH&sub2; oder aus:
- wobei T¹ ausgewählt wird aus --O--, --S-- und -NH--; T² wird ausgewählt aus =O, =S und =N--RE&sup6;, wobei RE&sup6; Wasserstoff, Cyan oder Nitro sein kann. T³ wird ausgewählt aus Wasserstoff, --OH, --NH&sub2;, --SH, N&sub3;, --NH--NH&sub2; und -NH--ORE&sup7;, wobei RE&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Acyl sein kann. RE¹ wird ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Methoxy, Nitro, Nitroso, Cyan, Azid, --NH&sub2;, --NH--OH, --SH, --O--NH&sub2;, - -NH--NH&sub2;, --T&sub1;--C=T² und --C=T²--T³.
- RE² und RE³ werden einzeln aus Wasserstoff, --C=T²--T³, Cyan, Nitro, Azid und Halogen ausgewählt. RE&sup4; und RE&sup5; werden einzeln aus Wasserstoff, Halogen, Cyan, Nitro, --C=T²--T³, --T¹- -C=T²--T³ und --CRE¹RE²RE³ ausgewählt.
- Zusätzlich zu diesen oben beschriebenen Verbindungen haben wir weiterhin gefunden, daß Verbindungen der Diterpen- Klasse, wobei die übliche Hydroxymethyl- oder 1- Hydoxyethyl-Gruppe intakt ist und wenigstens ein Substituent außer Wasserstoff an C12 und eine Hydroxy-, Amino-, Thiol-, Hydroxymethyl-, Merkaptomethyl-, Aminomethyl-, 2-Hydroxyethyl- Karboxy-, unsubstituierte Karboxamid- oder unsubstituierte Aminokarbonyloxy-Gruppe in der Alpha-Konfiguration an C13 vorhanden ist, nützliche Eigenschaften als entzündungshemmende Mittel aufweisen. Somit führt in diesem sehr unüblichen Fall eine kleine Änderung im Diterpen-Halbscheid an einer anderen Stelle als dem Hydroxymethyl zu einer wesentlichen und sehr nützlichen Änderung der biologischen Eigenschaften. Dies widerspricht der Auffassung, daß Diterpene wie z. B. Phorbol-12-Decanoat, 12-Dodecanoat und 12-Myristat biologisch inaktiv seien, und es widerspricht insbesondere der üblichen Zuordnung der Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-Gruppen mit entzündungsfördernder Aktivität
- Die Verbindungen nach dieser Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie blockieren Entzündungen und die Vermehrung von Krebszellen und induzieren die Bildung von thrombolytischer Aktivität bei der Human- und Veterinärmedizin. Diese Effekte können beispielsweise durch die Anwendung der üblichen Ohrentzündungstests an Mäusen durch bestehende Agonisten wie z. B. PMA oder lonophore A23187, durch die Hemmung der menschlichen Krebszellenvermehrung in Kulturen durch Induktion der Differenzierung und durch Messung der fibrinolytischen Aktivität in Zellkulturen demonstriert werden.
- Diese Verbindungen zeigen weiterhin in einigen Fällen selektive Wirkungen als Gegenmittel oder Protein-Kinase C, in anderen Fällen als nichtentzündende Agonisten für Protein-Kinase C und als selektive Liganden für Protein-Kinase C und/oder für Phorboid-Rezeptoren.
- Somit können diese Verbindungen als Mittel für die Beendigung pathophysiologischer Bedingungen und Krankheitszustände, wie z. B. Entzündungen, Psoriasis, Krebs, Geschwüre, Bluthochdruck, Asthma, Arthritis, Erkrankung des Auto-Immunsystems, Schmerzempfindungen, Drüsenüberproduktion, Parasiten, Amöben, HTLV-III/LAV-Virenvermehrung, und andere Anwendungen eingesetzt werden, bei denen eine pathologische Beteiligung von Protein-Kinase C gefunden wird.
- Weiterhin können die nicht-toxischen Agonisten unter den Verbindungen nach dieser Erfindung dazu benutzt werden, gewünschte physiologische Wirkungen zu erzielen, wie z. B. Interferonabgabe, Interleukin-Induktion, Produktion eines Tumor abtötenden Wirkstoffs, Immunsystemstimulierung und/ oder Wiederherstellung, Insulinsekretion, insulinometrische Aktivität, Beschleunigung der Wundheilung, Verbesserung von Funktionen des zentralen Nervensystems, z. B. des Gedächtnisses und der Lernfähigkeit, und Beendigung der Symptome oder des Fortschritts der Alzheimerschen Krankheit, sowie alle anderen Anwendungen, für die wünschenswerte wirkungen von Protein-Kinase C gefunden werden.
- Als für Rezeptor-Unterart und/oder Protein-Kinase C-Unterart selektive Liganden finden die Verbindungen nach dieser Erfindung weiterhin sehr wertvolle Anwendung als Experimentiermittel für die Erforschung der Rolle von Protein-Kinase C und/oder Phorboid-Rezeptoren bei wichtigen biologischen Prozessen und bei Human- und Veterinärkrankheiten. Somit erweitert sich ihr Wert als pharmakologische Hilfsmittel für die In-Vitro- und In-Vivo-Forschung in einer Weise, die den wichtigen Rollen ähnlich ist, die Selektions-Agonisten und - Antagonisten unter anderem bei den untersuchungen des Wirkmechanismus von adrenergischen, dopaminergischen, Opiat-, Benzoiaepin-, cholinergischen und sekrotoninergischen Rezeptor-Systemen gespielt haben.
- Zusätzlich können diese Verbindungen bei der In-Vitro-Diagnostik eingesetzt werden (z. B. in einem Assay für Protein- Kinase C). Sie sind weiterhin nützlich als Zwischenprodukte von anderen Arzneimitteln, wie z. B. in der vorliegenden Erfindung beschrieben.
- Die Verbindungen nach dieser Erfindung werden allgemein Tieren, einschließlich, aber nicht hierauf beschränkt, Fischen, Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen verabreicht.
- Die pharmakologisch aktiven Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung können nach herkömmlichen Methoden der galenischen Pharmazie verarbeitet werden, um Heilmittel zur Verabreichung an Patienten, z.B. Säugetieren einschl. Menschen, zu erzeugen.
- Die Verbindungen nach der Erfindung können in Zumischung mit konventionellen Exzipienten, d. h. pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, eingesetzt werden, welche für die parenterale, enterale (z. B. orale) oder topische Einnahme geeignet sind und die mit den aktiven Verbindungen nicht in negativer Weise reagieren. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger sind, ohne Einschränkung auf diese, Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Gummi Arabicum, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlenstoffhydrate wie Laktose, Amylose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Parfumöl, fettige Säureester, Hydroxymethylzellulose, Polyvinylpyrolidon etc. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und, falls gewünscht, mit Hilfsmitteln gemischt werden, wie z. B. Schmiermitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgiermitteln, Salzen zum Beeinflussen des osmotischen Drucks, Puffern, Färb-, Geschmacks- und/oder aromatischen Substanzen und dergleichen, die nicht in negativer Weise mit den aktiven Verbindungen reagieren. Sie können weiterhin, falls gewünscht, mit anderen aktiven Mitteln kombiniert werden, wie z. B. Enzyminhibitoren, um den metabolischen Zerfall zu reduzieren.
- Für die parenterale Anwendung sind insbesondere injizierbare sterile Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ebenso wie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate einschließlich Zäpfchen besonders geeignet. Ampullen sind bequeme Einheitsdosierungen.
- Für die enterale Anwendung sind Tabletten, Dragees, Flüssigkeiten, Tropfen, Zäpfchen oder Kapseln besonders geeignet. Es kann ein Sirup, Elixier oder dergleichen mit einem gesüßten Trägerstoff benutzt werden.
- Gedämpfte oder gerichtete Freigabezusammensetzungen können formuliert werden, z. B. Liposome oder derartige Zusammensetzungen, bei denen die aktive Komponente mit unterschiedlich abbaubaren Überzügen, z. B. durch Mikrokapselung, Mehrfachbeschichtung etc., geschützt wird. Es ist weiterhin möglich, die neuen Verbindungen gefrierzutrocknen und die erhaltenen Lyophilizate beispielsweise für die Präparation von Injektionsprodukten zu verwenden.
- Fur topische Anwendungen werden nicht-sprühbare Formen, viskose bis halbfeste oder feste Formen mit einem für topische Anwendung geeigneten Träger verwendet, die eine dynamische Viskosität aufweisen, welche mit der topischen Anwendung kompatibel und vorzugsweise größer als die von Wasser ist. Geeignete Formulierungen sind, jedoch nicht auf diese beschränkt, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Kremen, Salben, Pulver, Einreibemittel, Aerosole etc., welche, falls gewünscht, sterilisiert oder mit Hilfsmitteln gemischt werden können, wie z. B. Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Puffern oder Salzen zum Beeinflussen des osmotischen Drucks etc. Für topische Anwendungen sind weiterhin auch sprühbare Aerosol-Präparate geeignet, bei denen der aktive Bestandteil, vorzugsweise in Kombination mit einem festen oder flüssigen inerten Trägermaterial, in eine Preßflasche oder in Beimischung mit einem unter Druck stehenden flüchtigen Mittel, normalerweise gasförmigem Treibmittel, wie z. B. Freon, verpackt ist.
- Allgemein werden die Verbindungen nach dieser Erfindung in Einheitsdosisform von 0,01 bis 1000 mg in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger pro Einheitsdosis abgegeben. Sie liegen bei topischen Anwendungen in Konzentrationen von etwa 0,01 bis 10 Gewichtsprozent vor.
- Man wird verstehen, daß die tatsächlich bevorzugten Mengen der aktiven Verbindung in einem speziellen Fall je nach benutzter Verbindung, den besonderen formulierten Zusammensetzungen, der Art der Anwendung und den speziellen zu behandelnden Körperteilen variieren werden. Die Dosen für einen gegebenen Fall können mit konventionellen Überlegungen bestimmt werden, z. B. durch üblichen Vergleich der unterschiedlichen Aktivitäten der betreffenden Verbindungen mit einem bekannten Mittel, z. B. mit einem geeigneten konventionellen pharmakologischen Protokoll.
- Ausgangsmaterialien für die Synthese der Verbindungen nach dieser Erfindung können aus einer Vielzahl von natürlichen Quellen erhalten werden, wie in der Literatur für Diterpene (R. Schmidt und E. Hecker, Fortschritte d. Chemie organischer Naturstoffe 31 377-467 (1974) und F. J. Evans und J. Soper, Lloydia 41 193-233 (1978) und darin aufgeführte Literaturhinweise) und Indolalkabide und Aplysiatoxine (T. Sugimura, Gann 73 499-507 (1982) und darin aufgeführte Literaturhinweise) beschrieben. Weiterhin sind die Diterpen-, Indolalkaloid-, Diacylglycerin- und Diaminbenzylalkohol-Verbindungen durch Neusynthese erhältlich (siehe Y. Endo et al., Chem. Pharm. Bull. 32 358-361 (1984), Tetrahedron 42 5905-5924 (1986) und darin aufgeführte Literaturhinweise; P. A. Wender, Am. Chem. Soc. National Meeting, Chicago, IL, 9. Sept. 1985, Abstract #7 und P. A. Wender et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 83 4214-4219 (1986)).
- Bei gegebenen Ausgangsphorboiden mit Hydroymethyl- oder 1- Hydroyethyl-Gruppen werden die Mittel zum Modifizieren der Hydroymethyl- oder 1-Hydroyethyl-Gruppen zum Erzeugen der Verbindungen nach dieser Erfindung für den Fachmann auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie offensichtlich sein. Die Hydroymethyl- oder 1-Hydroymethyl-Gruppen können mit bestimmten vorteilhaften Methoden modifiziert werden, sobald andere Bereiche des Moleküls geeignet geschützt worden sind. Wenn der Phorboid-Kern geschützt ist, kann das Hydroymethyl/1-Hydroyethyl beispielsweise zweckmäßig unter sehr milden Bedingungen durch Reaktion mit einem substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl- Isocyanat bei Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Dibutyltindilaurat abgedeckt werden. Die resultierenden Verbindungen haben die toxische entzündungsfördernde Aktivität des Phorboids, aus dem sie abgeleitet wurden, nicht und haben selbst entzündungshemmende Nutzbarkeit.
- Die Umwandlung der Hydroxy-Gruppe in ein Halogen oder Pseudohalogen liefert selbst nicht nur entzündungshemmende Verbindungen, sondern erlaubt auch die Verschiebung des resultierenden Elektrophils durch einen weiten Bereich von Nukleophilen. Spezielle Beispiele sind, ohne auf diese beschränkt zu sein, Reaktionen mit Ammoniak, Methylamin, Natriumcyanid, N-Methyl-2-Hydroxyethylamin, 1[H]-Tetrazol oder mit dem Natriumsalz von 2-Merkaptoethanol, 3-Merkaptopropanol oder 2-Hydroxymethylphenol. Viele Variationen können ausgeführt werden, wie in Standard-Lehrbüchern der synthetischen organischen Chemie, wie z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, Dritte Ausgabe, Wiley-Interscience New York, 1985, beschrieben.
- Bei den Phorboiden, bei denen das Hydroxy der Hydroxymethyl Gruppe allylisch ist, wie z. B. Phorbol-, Ingenol- und Resiniferonol-Estern, liefert das Ersetzen des Hydroxy durch Chlor oder vorzugsweise Brom oder Jod Verbindungen, die durch Reaktion mit aktiviertem Zink bei Anwesenheit eines Elektrophils, wie z. B., ohne darauf beschränkt zu sein, ein Aldehyd, Keton, Epoxid oder Oxetan, geeignet homologiert werden können. Die resultierenden Verbindungen haben ein oder mehr Methylene zwischen der ursprünglichen Hydroxy- Gruppe und dem Methylen eingefügt, an das sie angehängt wurde. Eine Darstellung davon wäre die Reaktion von 20- Deoxy-20-Chlorphorbol-12-Myristat-13-Azetat mit einem Überschuß von Formaldehyd und einem Überschuß von Zink bei Anwesenheit von Tetrahydrofuran und gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung unter kräftigem, 24-stündigem Rühren. Das resultierende 20-Homophorbol-12-Myristat-13-Azetat trägt eine an C6 angehängte 2-Hydroxyethyl-Gruppe anstelle der üblichen Hydroxymethyl-Gruppe und weist gute entzündungshemmende Eigenschaften auf.
- Alternativ kann die in Frage stehende Hydroxy-Gruppe zu einer Aldehyd- oder Ketogruppe oxidiert und dann über Wittig- Chemie zur Reaktion gebracht werden, um kettenverlängerte, durch viele verschiedene Endgruppe abgeschlossene Verbindungen zu erhalten. Insbesondere kann ein Phorbol-12,13-Diester an den 4- und 9-Hydroxy-Gruppen mit Trimethylsilyl-Trifluormethansulfonat selektiv geschützt werden, gefolgt von einer Reaktion mit Mangandioxid, um ein geschütztes Aldehyd zu erhalten. Die letztere Verbindung kann mit starken Wittig-Reagenzien, wie z. B. dem Lithium-Salz von 2-Hydroxyethylidentriphenylphosphoran, erfolgreich behandelt werden, gefolgt von einer Deprotektion mit Tetrabutylammonfluorid, um den entsprechenden kettenverlängerten 20,21-Didehydro-21,22-Dihomophorbol-Diester zu erhalten.
- Die Hydroxymethyl-Gruppe vgn geeigneten Phorboiden kann mit wohlbekannten Verfahren zum Karboxylsäure-Niveau oxidiert werden, und diese Karboxyl-Gruppe kann durch jede Anzahl von wohlbekannten Verfahren, z. B. durch Umwandlung in ein Acylhalid oder in einen aktiven Ester, wie z. B. den N-Hydroxysuccinimid-Ester, für Kondensationsreaktionen aktiviert werden. Das resultierende aktivierte Karboxyl kann dann leicht durch Reaktion mit Alkoholen, Aminen bzw. Thiolen, allein oder in Anwesenheit von Kondensationskatalysatoren, in einfach- oder mehrfach-funktionale Ester-, Amid- oder Thioester-Derivate umgewandelt werden. Beispielsweise kann 4-Karboxy-6-(N-Decanoylamin)-Indol durch Reaktion mit einem Äquivalent von Dizyklohexylkarbodiimid und einem Äquivalent von N-Hydroxysuccinimid in einer Azetnitril/Tetrahydrofuran/Methylenchlorid-Suspension in seinen N-Hydroxysuccinimid- Ester umgewandelt werden. Der resultierende N-Hydroxysuccinimid-Ester wird gereinigt und dann mit 3-Amin-1,2-Propandiol in Tetrahydrofuran zur Reaktion gebracht, um 4-(N-2,3- Dihydroxypropylkarboxamid)-6-(N-Decanoylamid)-Indol zu erhalten.
- Die Verwendung der Verfahren der totalen Synthese, wie in der oben zitierten Literatur beschrieben, mit offensichtlichen Anpassungen erlaubt spezielle Modifikationen der Ausgangsstrukturen in den Diterpen-, Indolactam-, Diacylglycerin- und Diaminbenzylalkohol-Gruppen durch bestehende Techniken der synthetischen Chemie, um modifizierte Ausgangsstrukturen mit Änderungen an den Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-Gruppen und mit entzündungshemmender Aktivität zu erhalten.
- Um die Synthese der Verbindungen nach dieser Erfindung weiter zu illustrieren, kann das modifizierte Indolactam 1,2,4, 5,6,8-Hexahydro-5-Methyl-2-(1-Methylethyl)-3H-Pyrrol-(4,3,2- gh)1,4-Benzodiazonin)-3-on aus N-BOC-4-Nitrotryptophanol durch die Anwendung mehrerer für den Fachmann in der synthetischen Chemie offensichtlicher Wege präpariert werden [Y. Endo et al., Tetrahedron 42 5905-5924(1986)]. Beispielsweise kann die Präparation von N-BOC-4-Nitrotryptophanol durch Reduktion des Phenylselenium-Derivats mit Triphenyltinhydrid [D. Clive et al., Chemical Communications, 41-42 (1978)] oder durch Reduktion des Mesylat-Derivats mit Lithiumtriethylborhydrid [R. W. Holder und M. G. Matturro, J. Org. Chem., 42, 2166-2168(1977)] oder durch diverse andere Wege erreicht werden. Von den Deoxy-Derivaten könnte die Synthese in der von Y. Endo et al., loc cit., für das Hydroxy-Derivat beschriebenen Weise stattfinden. Speziell wird der resultierende substituierte Indolylvalinmethyl-Ester hydrolysiert, und die resultierende Säure wird in N-Succimidyl-Ester umgewandelt. Nach Abspaltung der BOC-Gruppe unter azidischen Bedingungen findet direkt eine Zyklisation zu dem Lactam statt, um alle vier Stereoisomere, d. h. 2R,5R-, 2R,5S-, 2S,5S- und 2S,5R-1,2,4,5,6,8-Hexahydro-5-Methyl-2- (1-Methylethyl)-3H-Pyrrol-(4,3,2-gh)-1,4,Benzodiazonin-3-on zu liefern. Diese Stereoisomere können separat entweder durch Beginnen der Synthese mit optisch aktivem N-BOC-4-Nitrotryptophanol oder durch Separation von der Mischung durch Chromatographie auf einer enantio-selektiven Säulenpackung erhalten werden [D. Armstrong, Analytical Chem., 59, 84-91A (1987)]. In ähnlicher Weise kann das weiter modifizierte Indolactam 1-(1-Oxobutyl)-1,2,4,5,6,8-Hexahydro-5-Methyl-2-(1- Methylethyl)-3H-Pyrrol-(4,3,2-gh)-1,4,Benzodiazonin-3-on präpariert werden. Speziell wird die Hydrogenierung von N- BOC-4-Nitrodeoxytryptophanol über Palladium auf Kohlenstoff N(2')-BOC-4-Amindeoxytryptophanol liefern. Die Alkylierung dieser Verbindung mit Methylbromazetat liefert N-[3-(N-BOC- 2-Aminpropyl)-4-Indolyl]-Glycinmethyl-Ester [Y. Endo et al., Chem. Pharm. Bull., 30, 3457-3460(1982)]. Die Acylierung dieses Materials mit Butanoylchlorid in Anwesenheit von Kaliumkarbonat oder Pyridin liefert N-Butanoyl-N-[3-(N-BOC-2- Aminpropyl)-4-Indolyl]-Glycinmethyl-Ester. Dieses letztere Material kann durch die Verfahren von Y. Endo et al., loc cit. (1986), in 1-(1-Oxobutyl)-1,2,4,5,6,8-Hexahydro-5-Methyl-3H-Pyrrol-(4,3,2-gh)-1,4,Benzodiazonin-3-on umgewandelt werden. Die Enantiomere 5R- und 5S- können separat durch Beginnen mit optisch aktiven Materialien oder durch Separation im Endzustand durch Chromatographie erhalten werden, wie oben beschrieben.
- Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter erläutert.
- Ein Gramm Natrium-Metall wurde in 50 ml Methanol aufgelöst, und 0,044 ml dieser Lösung wurden in ein Prüfröhrchen gebracht. Dann wurden 2,63 g destilliertes 2-Merkaptoethanol in 50 ml Azetnitril aufgelöst, und 0,044 ml dieser Lösung wurden dem Prüfröhrchen zugefügt. Dann wurden 20 mg 20- Deoxy-20-Chlorphorbol-12,13-Dibutyrat in 0,25 ml Azetnitril in einem abgedeckten, mit Stickstoff gespülten Prüfröhrchen aufgelöst. Diese letztere Lösung wurde dann schnell mit der Methoxid/Merkaptoethanol-Lösung behandelt. Eine sofortige Präzipitation fand statt. Nach 7 Minuten wurde die Reaktion von Lösungsmittel befreit und mit 1 ml Wasser und 1 Tropfen Essigsäure behandelt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylazetat aufgeteilt, gefolgt durch Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat. Präparative Silikagel- Flüssigkeitschromatographie mit Hexanethylazetat-Mischungen ergab 9,5 mg 20-Deoxy-20-(2-Hydroxyethylthio)-Phorbol-12,13- Dibutyrat, das nicht kristallisiert werden konnte.
- Weitere präparative Flüssigkeitschromatographie der Reaktionsmischung aus Beispiel 1 mit Hexanethylazetat auf Silikagel ergab 5,7 mg 20-Deoxy-20-(2-Hydroxyethylthio)-Phorbol- 12-Butyrat, wobei die letztere die mehr polare Komponente ist. Diese Verbindung konnte nicht kristallisiert werden.
- Zu 0,1 g 20-Deoxy-20-Chlorphorbol-12-Myristat-13-Azetat in 1 ml Azetnitril wurden 0,5 g von einer Lösung von 246 mg 2- Merkaptoethanol und 436 mg 2,4,6-Collidin in 10 ml Azetnitril hinzugefügt, gefolgt von 50 mg Diisopropylethylamin in 10 ml Azetnitril und 0,1 ml t-Butylmethyl-Ester. Zehn Minuten später wurde die Reaktion mit 0,107 mMolen Natriummethoxid und 0,225 mMolen Merkaptoethanol in 0,25 ml Methanol behandelt. Fünf Minuten später wurde der Anteil von Natriummethoxid/Merkaptoethanol verdoppelt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion nach Zusatz von 2 Tropfen Essigsäure und 0,5 ml Wasser angehalten. Die organischen Stoffe wurden in Ethylazetat extrahiert, einmal mit Wasser gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der grobe Rückstand durch präparative Flüssigkeitschromatographie auf Silikagel mit Hexan/Ethylazetat 60/40 gereinigt. Das Produkt war 87 mg 20-Deoxy-20-(2-Hydroxyethylthio)-Phorbol-12-Myristat-13-Azetat in hoher Reinheit. Die Verbindung kristallisierte nicht.
- 25 mg 20-Deoxy-20-Chlorphorbol-12-Myristat-13-Azetat wurden in 0,2 ml Ethylenglykol und 0,2 ml Azetnitril aufgelöst. Diese Lösung wurde dann mit 0,13 ml einer Lösung von 200 mg Natrium-Metall in 20 ml Ethylenglykol über einen Zeitraum von 40 Minuten behandelt. Die Reaktion wurde zwischen Wasser und Ethylazetat aufgeteilt, und die separierten organischen Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Ethylazetats wurde das grobe 20-Deoxy-20-Chlorphorbol-12-Myristat in 0,8 ml Azetnitril aufgelöst und mit 0,18 ml einer Lösung von 0,31 ml 2-Merkaptoethanol, 0,5 ml Azetnitril und 0,5 ml von 1 % Natrium in Methanol behandelt. Nach 40 Minuten wurden weitere 0,04 ml von 1 % Natrium in Methanol zugefügt. 10 Minuten später wurde die Reaktion nach Zusatz von 1 Tropfen Essigsäure angehalten. Nach Entfernung der Lösungsmittel in einem Stickstoffstrom wurde der Rückstand zwischen Ethylazetat und Kaliumphosphat mit pH 8 aufgeteilt. Die organischen Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet und von Lösungsmittel befreit, bevor Reinigung mit präparativer Flüssigkeitschromatographie auf Silikagel mit Hexan/Ethylazetat 45/55 durchgeführt wurde. Das Produkt war 37 mg 20-Deoxy-20-(2-Hydroxyethylthio)-Phorbol- 12-Myristat, das nicht kristallisiert werden konnte.
- 25 mg 20-Deoxy-20-Chlorphorbol-12-Myristat-13-Azetat wurden in 0,4 ml Azetnitril aufgelöst. Hierzu wurden 0,1 ml einer Lösung von 29,6 mg 2-(Methylamin)-Ethanol in 1 ml Azetnitril hinzugefügt. Nach 70 Minuten wurden weitere 0,1 ml der gleichen Aminlösung hinzugefügt. Nach weiteren 70 Minuten wurden nochmals 0,2 ml Aminlösung hinzugefügt. Nach 6,6 Stunden Gesamtreaktionszeit wurde die Reaktion mit 4 ml Methylenchlorid verdünnt und der präparativen Flüssigkeitschromatographie auf Silikagel mit Methylenchlorid/Methanol 92/8 unterworfen, gefolgt von Neureinigung auf Silikagel mit Methylenchlorid/Methanol 96/4. Das Produkt, 20-Deoxy-20-[(2-Hydroxyethyl)-Methylamin]-Phorbol-12-Myristat konnte nicht kristallisiert werden.
- 100 mg Phorbol-12,13-bis-(2,4-Difluorphenylazetat) wurden in 0,2 ml Methylenchlorid aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0ºC eingestellt. Dann wurden 26,2 mg Diethylaminschwefeltrifluorid in 0,5 ml Methylenchlorid tropfenweise über 1 Minute zugefügt. Nach 40 Minuten wurden weitere 0,2 ml Diethylaminschwefeltrifluorid zugefügt. Nach 10 weiteren Minuten wurde die Reaktion mit einem Kaliumphosphat-Puffer mit pH 8 geschüttelt, wonach die organischen Bestandteile separiert und über Natriumsulfat getrocknet wurden. Die Reaktion wurde dann noch zweimal wiederholt, und die kombinierten Reaktionsprodukte wurden von Lösungsmittel befreit, in 10 ml Ethylazetat aufgenommen, und durch einen Trichter mit einer Silikonschicht am Boden, einer Natriumsulfatschicht in der Mitte und oben Natriumchlorid gesaugt. Nach Waschen des Trichterinhalts mit 50 ml Ethylazetat wurden die kombinierten Eluanten von Lösungsmittel befreit und mehrfach mit präparativer Flüssigkeitschromatographie auf Silikagel mit Hexan/Ethylazetat 85/15 chromatographiert. Die Produkte waren 40 mg 20-Deoxy-20-Fluorphorbol-12,13-bis-(2,4-Difluorphenylazetat), 25 mg 12-beta-13-bis-(2,4-Difluorphenylazetoxy)- 4,9-Dihydroxy-1,6(20),7-Tigliatrien-3-on und 40 mg 12-beta-13-bis-(2,4-Difluorphenylazetoxy)-4,9-Dihydroxy-7-Fluor-1,6 (20)-Tigliatrien-3-on, von denen keines kristallisiert werden konnte.
- 515 mg 4-Karbomethoxy-6-(N-Decanoylamin)-Indol [präpariert nach dem Verfahren von Wender et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 83, 4214-4218 (1986)] wurden in 60 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Diese Lösung wurde mit 3 ml von 1N-KOH-Lösung in Wasser und auch mit 5 ml Methanol behandelt. Die Mischung wurde 32 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Während dieses Zeitraums wurden weitere 2,5 ml 1N-KOH in zwei Teilen zugefügt. Nach Abkühlen wurde die Mischung im Vakuum konzentriert. Die Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, um 300 mg 4-Karboxy-6-(N-Decanoylamin)-Indol zu liefern (60 % Ausbeute), Schmelzpunkt 248-250ºC.
- Eine Suspension von 470 mg 4-Karboxy-6-(N-Decanoylamin)-Indol und 427 mg N-Hydroxysuccinimid in 100 ml Azetnitril, 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Tetrahydrofuran wurde präpariert. Diese Suspension wurde mit einem magnetischen Rührstab kräftig gerührt, und eine Lösung von 540 mg Dizyklohexylkarbodiimid in 20 ml Azetnitril wurde langsam über einen Zeitraum von 1 h zugefügt. Die Mischung wurde 72 h lang kräftig gerührt. Sie wurde dann im Vakuum konzentriert und mit Ethylazetat verdünnt. Die resultierende Mischung wurde gefiltert, um das reichliche Präzipitat zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Behandlung der resultierenden Mischung mit Hexan/Ethylazetat 50:50, gefolgt von Filtrierung lieferte 600 mg 4-Karboxy-6-(N-Decanoylamin)-Indol- N-Succinimidyl-Ester, Schmelzpunkt 154-155ºC.
- Zu einer Lösung von 89 mg 3-Amin-1,2-Propandiol in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 136 mg 4-Karboxy-6-(N-Decanoylamin)-Indol-N-Succinimidyl-Ester zugefügt. Die Lösung wurde 48 h lang gerührt. Nach Konzentrierung im Vakuum wurde die Mischung mit präparativer Flüssigkeitschromatographie auf Silikagel mit Methylenchlorid/Methanol 92:8 gereinigt. Das Produkt, 135 mg 4-(N-2,3-Dihydroxypropylkarboxamid)-6-(N-Decanoylamin)-Indol wurde rekristallisiert aus Methanol-Methylenchlorid, Schmelzpunkt 139-141ºC.
- Zu einer Lösung von 113 mg Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wurden zunächst 86 mg 2-Aminethanethiolhydrochlorid und dann 139 mg 4-Karboxy-6-(N-Decanoylamin)-Indol-N-Succinimidyl-Ester zugefügt. Die Lösung wurde 48 h lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Reinigung mit präparativer Flüssigkeitschromatographie auf Silikagel mit Methylenchlorid/Methanol 96:4 lieferte zwei Produkte. Das als erstes erscheinende Produkt, 23 mg 4-(N-2-Merkaptoethylkarboxamid)-6- (N-Decanoylamin)-Indol zerfiel bei 200-205ºC. Das später erscheinende Produkt, 22 mg 4-(S-2-Aminethylthiolkatboxy)-6- (N-Decanoylamin)-Indol wurde rekristallisiert aus Methanol, Schmelzpunkt 192-193ºC.
- Zu einer Lösung von 145 mg 4-Karboxy-6-(N-Decanoylamin)-Indol-N-Hydroxylsuccinimidyl-Ester in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 103 mg Piperidinmethanol zugefügt. Die Lösung wurde 5 Tage lang unter Rückfluß erhitzt, und dann wurden weitere 100 mg Piperidinmethanol zugefügt. Es wurde einen weiteren Tag lang erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert und mit präparativer Flüssigkeitschromatographie auf Silikagel mit Methylenchlorid/Isopropylalkohol (93:7) gereinigt. Auf diese Weise wurden 21 mg 4-(2-Hydroxymethylpiperidinkarbonyl-6-(N-Decanoylamin)-Indol erhalten, Schmelzpunkt 126-129ºC.
- 100 mg Phorbol-12-Myristat-13-Azetat wurden in 1 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Hierzu wurden 11,5 µl Methylisocyanat zugefügt, sofort gefolgt von 20 µl 10 gewichtsprozentiger Lösung von Dibutyldilaurat in Tetrahydrofuran. Nach 3 Stunden wurden weitere 11,5 µl Methylisocyanat zugefügt. 16 Stunden später wurden 30 µl der Reaktionslösung auf eine Silikagel-TLC-Platte gebracht und mit Hexan/Ethylazetat 46/54 entwickelt. Das Band bei Rf 0,4 wurde abgekratzt, und das Produkt wurde aus dem Silikagel mit Azeton herausgelöst. Die Entfernung des Lösungsmittels in einem Stickstoffstrom ergab 2,8 mg Phorbol-12-Myristat-13-Azetat-20-Methylkarbamat als glasiger Festkörper für spektroskopische Analysen und Bioassays.
- 89 mg 20-Deoxy-20-Chlorphorbol-12-Myristat-13-Azetat wurden in 0,5 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Hierzu wurden 0,15 ml gesättigtes, wäßriges Ammoniumchlorid, 0, 15 ml 37%-ige Formalinlösung und 50 mg Zinkstaub (weniger als 325 Mesh) zugefügt. Die Reaktion wurde abgedeckt und 24 h lang kräftig geschüttelt. Am Ende dieser Zeit wurde die Reaktion zwischen Phosphatpuffer mit pH 8 und Ethylazetat aufgeteilt. Die Ethylazetat-Phase wurde auf ein Volumen von 2 ml in einem Stickstoffstrom reduziert, und 0,125 ml wurden auf eine Silikagel-TLC-Platte aufgebracht und mit Hexan/Ethylazetat 46/54 entwickelt. Das Band bei Rf 0,4 wurde abgekratzt, und das Produkt wurde aus dem Silikagel mit Azeton herausgelöst. Die Entfernung des Lösungsmittels in einem Stickstoffstrom ergab 3,0 mg 20-Homophorbol-12-Myristat-13-Azetat als glasiger Festkörper für spektroskopische Analysen und Bioassays.
- Eine Lagerlösung von 300 pMolen der Standard-Entzündungsverbindung Phorbol-12-Myristat-P13-Azetat pro 0,005 ml Azeton wurde präpariert. Diese Lösung wurde zum Präparieren von vierfachen Verdünnungen von 20-Deoxy-20-(2-Hydroxyethylthio)-Phorbol-12-Myristat-13-Azetat, präpariert wie in Beispiel 3, mit Konzentrationen von 4 bis 64.000 pMolen pro 0,005 ml benutzt. Diese Lösungen wurden zum Demonstrieren der entzündungshemmenden Aktivität der letzteren Verbindung durch Anwendung von 0,005 ml auf den Innenseiten der rechten Ohren von Mäusen benutzt, gefolgt von der Beobachtung der Ohrentzündung/-rötung während eines Zeitraums von 1 bis 48 Stunden. Die Inhibierung der von Phorbol-12-Myristat-13-Azetat induzierten Entzündung wurde bei mittleren und höheren Konzentrationen des Inhibitors beobachtet.
- In gleicher Weise wurden die entzündungshemmenden Aktivitäten der folgenden weiteren Verbindungen demonstriert.
- Phorbol-12-Myristat
- Phorbol-12,13-Diazetat
- 20-Deoxy-20-Chlorphorbol-12-Myristat-13-Azetat
- 20-Deoxy-20-(2-Hydroxyethylthio)-Phorbol-12,13-Dibutyrat
- 20-Deoxy-20-(2-Hydroxyethylthio)-Phorbol-12-Myristat-13-Azetat
- 20-Deoxy-20-[(2-Hydroxyethyl)Methylamin]]-Phorbol-12-Myristat-13-Azetat
- 20-Deoxy-20-Fluorphorbol-12,13-bis-(2,4-Difluorphenylazetat)
- 12-beta, 13-bis-(2,4-Difluorphenylazetoxy)-4,9-Dihydroxy- 1,6(20),7-Tigliatrien-3-on
- 12-beta,13-bis-(2,4-Difluorphenylazetoxy)-4,9-Dihydroxy-7- Fluor-1,6(20)-Tigliatrien-3-on
- 20-Deoxy-20-Hydroxymethylphorbol-12-Myristat-13-Azetat Phorbol-12-Myristat-13-Azetat-20-Methylkarbamat
Claims (19)
1. Nicht-toxische Verbindung zum Gebrauch in der Therapie, abgeleitet
aus einer toxischen phorbolden Ausgangsverbindung einer beliebigen der
folgenden Klassen: der diterpen-phorboiden Klasse, der indolaktam-phorboiden
Klasse, der polyacetat-phorboiden Klasse oder der briostatin-phorboiden
Klasse, wobei die genannte toxische phorboide Ausgangsverbindung reversibel
oder irreversibel an einen Rezeptor des Diacylglycerin-Typs gebunden ist
und/oder eine beliebige Form der Protein-Kinase C aktiviert und eine
Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethylgruppe enthält, die an ein Kohlenstoffatom
gebunden ist, worin
(a) die Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethylgruppe ersetzt ist durch eine
Substituentengruppe, die einfach oder doppelt an das besagte Kohlenstoffatom
gebunden ist, was zu dem Verlust der toxischen Eigenschaften führt; oder
(b) die Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethylgruppe fehlt und eine
Substituentengruppe, die zu einem Verlust der toxischen Eigenschaften führt, einfach
oder doppelt an das Kohlenstoffatom gebunden ist unmittelbar benachbart dem
Kohlenstoffatom, an das die Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethylgruppe in der
Ausgangsverbindung gebunden ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der die Substituentengruppe die
Diacylglycerinaktivierung der Protein-Kinase C blockiert.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin die
Substituentengruppe gebildet ist durch S&sub0;-E&sub0;, worin S&sub0; eine gesättigte oder ungesättigte
unverzweigte oder verzweigte Kette von Atomen ist, die E&sub0; vom Rest der
Verbindung durch eine lineare Anzahl von wenigstens 2, aber nicht mehr als 6
Atomen trennt, und die enthält:
1 bis 6 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
ein Phosphoratom;
oder bis zu 12 Halogenatome;
ausgebildet derart, daß die Gesamtzahl von Atomen 35 nicht überschreitet und
E&sub0; eine gesättigte oder einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppe umfaßt, die
bis zu 8 Kohlenstoffatome und optional 1 bis 12 Halogenatome, 1 bis 4
Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff,
Schwefel, und ein Phosphoratom enthält, oder worin
S&sub0;-E&sub0; zusammengenommen ein Wasserstoff-, Halogen- oder ketonisches
Sauerstoffatom oder eine Hydroxy-, Amino-, oder Thiolgruppe, einfach oder doppelt
an das Kohlenstoffatom in Ersetzung der Hydroxymethyl- oder
1-Hydroxyethylgruppe gebunden, sein kann.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 in der Form eines
einzelnen Isomers, einer Isomermischung, eines Racemats oder optischer
Antipode oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hiervon.
5. Verbindung (z.B. zum Gebrauch in der Therapie), ausgewählt aus:
12,20-dideoxy-20-chlorophorbol-13-angelat ;
20-deoxy-20-bromophorbol-12-myristat-13-acetat ;
20-deoxy-20-iodophorbol-12-myristat-13-acetat ;
20-deoxy-20-chlorophorbol-12,13-bis(2,4-difluorphenylacetat ) ;
20-deoxy-20-fluorophorbol-12,13-bis(2,4-difluorophenylacetat ) ;
12-beta, 13-bis(2,4-difluorophenylacetoxy)-4,9-
dihydroxy-1,6(20),7-tigliatrien-3-on ;
12-beta, 13-bis(2,4-difluorphenylacetoxy)-4,9-
dihydroxy-7-fluoro-1,6(20)-tigliadien-3-on ;
20-deoxy-20-cyanophorbol-12-myristat-13-acetat ;
20-deoxy-20-(2-hydroxyethylthio)phorbol-12-butyrat ;
20-deoxy-20-(2-hydroxyethylthio)phorbol-12,13-
dibutyrat ;
20-deoxy-20-(2-hydroxyethylthio)phorbol-12-myristat
13-acetat ;
20-deoxy-20-[(2-hydroxyethyl)methylamino]phorbol-12-
myristat-13-acetat ;
20-deoxy-20-(3-hydroxypropylthio)phorbol-12,13-
bis(2,4-difluorphenylacetat ) ;
20-deoxy-20-aminophorbol-12-myristat-13-acetat
und pharmazeutisch verwendbare Salze hiervon;
20-deoxy-20-N-methylaminophorbol-12-myristat-13-
acetat und pharmazeutisch verwendbare Salze hiervon;
20-deoxy-20-hydroxymethylphorbol-12-myristat-13-
acetat ;
20-deoxy-20-(1-hydroxyethyl)phorbol-12-myristat-13-
acetat ;
20-deoxy-20-(2-hydroxyethyl)phorbol-12-myristat-13-
acetate;
20-deoxy-20-(2-hydroxyethyl)phorbol-12,13-bis(2,4-
diflurophenylacetat ) ;
12,20-dideoxy-20-(2-hydroxyethylethio)phorbol - 13-
angelat ;
Phorbol-12-myristat-13-acetate-20-methylcarbamat ;
Phorbol-12-myristat-13-acetate-20-ethylcarbamat ;
Phorbol-12-myristat-13-acetate-20-n-propylcarbamat ;
Phorbol-12-myristat-13-acetat-20-n-butylcarbamat ;
Phorbol-12-myristat-13-acetat-20-(2-hydroxymethylphenyl)-ether;
20-deoxy-20-(1-tetrazolyl)phorbol-12-myristat - 13-
acetat ;
1-(1-oxobutyl)-1,2,4,5,6,8-hexahydro-5-methyl-3H-
pyrrolo(4,3,2-gh)-1,4-benzodiazonin-3-on ;
1,2,4,5,6,8-hexahydro-5-methyl-2-(1-methylethyl)-3H-
pyrrolo(4,3,2-gh)-1,4-benzodiazonin-3-on ;
Teleocidin 20-methylcarbamat ;
Teleocidin 20-n-butylcarbamat ;
Lyngbyatoxin-A-20-methylcarbamat ;
Lyngbyatoxin-A-24-n-butylcarbamat ;
Aplysiatoxin-20-methyl-ether-30-methylcarbamat ;
Aplysiatoxin-20-acetat-30-methylcarbamat ;
Aplysiatoxin-20,30-bis(methylcarbamat ) ;
das 26-methylcarbamat von bryostatin-1;
das 26-n-butylcarbamat von bryostatin-1.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Therapie die
Behandlung von beliebigen der folgenden Krankheiten umfaßt: Entzündungen,
Krebs, Leukämie, Asthma, Bluthochdruck, parasitische Infektion, Psoriasis,
Geschwüre, Arthritis, Erkrankung des Immunsystems, durch Amöben
hervorgerufene Erkrankung, HTLV-III/LAV Virenvermehrung und Alzheimersche Krankheit.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Therapie
eine anti-nozizeptive ist oder beliebige der folgenden Bestandteile umfaßt:
Insulinsekretion oder insulinomimetische Aktivität, Stimulierung der Produktion
von Lymphokinen (Z.B. Interferon) oder Interleukinen, Produktion eines Tumor
abtötenden Wirkstoffes, Immunsystemstimulierung und/oder Wiederherstellung,
Beschieunigung der Wund heilung und Verbesserung von Funktionen des
zentralen Nervensystems, z.B. des Gedächtnisses und der Lernfähigkeit.
8. Gegenmittel der Protein-Kinase C, ein nicht-toxisches Fördermittel der
Protein-Kinase C, ein Gegenmittel für toxische Phorboide, oder ein
nichttoxisches phorboid-artiges Fördermittel, das eine Verbindung wie beschrieben
in einem der Ansprüche 1 bis 5 umfaßt, wobei ausgeschlossen ist:
a) Diterpenverbindungen mit einer Karboxyl-, Karboxaldehyd-, Karboxaldehyd-
2,4,-Dinitrophenyl-Hydrazon-, Cyan-, Alkanoyloxymethylen-,
Alkyoxymethylenchlormethyl- oder Methyl-Gruppe anstelle der Hydroxymethylgruppe;
b) Indolverbindungen mit einer Chlormethyl-, Methyl-,
Alkanoyloxymethylen- oder Alkoxymethylengruppe anstelle der Hydroxymethylgruppe.
9. Verwendung für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung
von Zuständen, in die die Protein-Kinase C pathologisch oder therapeutisch
eingebunden ist, einer nicht-toxischen Verbindung, erhalten aus einer toxischen
phorbolden Ausgangsverbindung, die reversibel oder irreversibel an einen
Rezeptor des Diacylglycerintyps bindet und/oder eine der folgenden Formen der
Protein-Kinase C aktiviert und eine an ein Kohlenstoffatom gebundene
Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethylgruppe enthält, worin
(a) die Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethylgruppe ersetzt ist durch eine
Substituentengruppe, die einfach oder doppelt an das besagte Kohlenstoffatom
gebunden ist, was zu dem Verlust der toxischen Eigenschaften führt; oder
(b) die Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethylgruppe fehlt und eine
Substituentengruppe, die zu einem Verlust der toxischen Eigenschaften führt, einfach
oder doppelt an das Kohlenstoffatom gebunden ist unmittelbar benachbart dem
Kohlenstoffatom, an das die Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethylgruppe in der
Ausgangsverbindung gebunden ist.
10. Verwendung einer Verbindung wie beschrieben in einem der Ansprüche 1
bis 5 oder 9 für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von:
Entzündungen, Krebs, Leukämie, Asthma, Bluthochdruck, parasitischer
Infektion, Psoriasis, Geschwüre, Arthritis, Erkrankung des Auto-Immunsystems, durch
Amöben hervorgerufene Krankheit, HTLV-III/LAV Virenvermehrung und
Alzheimerischer Krankheit.
11. Verwendung einer Verbindung wie beschrieben in einem der Ansprüche 1
bis 5 oder 9 für die Herstellung eines Medikamentes zum Gebrauch in der
Therapie, die anti-nozizeptiv ist oder irgendwelche der folgenden Schritte umfaßt:
Insulinsekretion, insulinomimetische Aktivität oder die Stimulierung der
Produktion
von Lymphokinen (z.B. Interferon) oder Interleukinen, Produktion von
Tumor tötenden Wirkstoffen, Immunsystemanregung und/oder Wiederherstellung,
Beschleunigung der Wundheilung und Verbesserung der Funktionen des
zentralen Nervensystems, z.B. des Gedächtnisses und der Lernfunktion.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung wie
beschrieben in einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 9 enthält, und ein
pharmazeutisch verwendbarer Träger.
13. Ein Verfahren zur Herstellung einer Substanz für den Gebrauch in der
Therapie, umfassend einen nicht-toxischen phorboiden Antagonisten oder einen
nicht-entzündungsfördernden Liganden, der selektiv ist fir einen oder mehrere
phorboide Rezeptoren oder Unterarten der Protein-Kinase C, umfassend das
Ersetzen einer an ein Kohlenstoffatom gebundenen Hydroxymethyl- oder 1-
Hydroxyethylgruppe in einer toxischen ausgangsphorboiden Verbindung, wobei
diese ausgangsphorboide Verbindung reversibel oder irreversibel an einen
Rezeptor des Diacylglycerin-Typs bindet und/oder eine Form der Protein-Kinase C
aktiviert, mit einer Gruppe, die einfach oder doppelt an das Kohlenstoffatom, an
dem die Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethylgruppe in der toxischen
phorboiden Verbindung gebunden ist, oder an ein unmittelbar benachbartes
Kohlenstoffatom gebunden ist, und repräsentiert ist durch S&sub0;-E&sub0;, worin S&sub0; eine
gesättigte oder ungesättigte geradlinige oder verzweigte Kette von Atomen ist, die E&sub0;
vom Rest der Verbindung trennt durch eine lineare Anzahl von wenigstens 2,
aber nicht mehr als 6 Atomen, und die enthält:
1 bis 6 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
ein Phosphoratom; oder bis zu 12 Halogenatome;
ausgebildet derart, daß die Gesamtzahl von Atomen 35 nicht überschreitet, und
E&sub0; eine gesättigte oder einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppe umfaßt, die
bis zu 8 Kohlenstoffatome und optional 1 bis 12 Halogenatome, 1 bis 4
Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff,
Schwefel, und ein Phosphoratom enthält, oder worin
S&sub0;-E&sub0; zusammengenommen ein Wasserstoff-, Halogen- oder ketonisches
Sauerstoffatom oder eine Hydroxy-, Amino-, oder Thiolgruppe, einfach oder doppelt
an das Kohlenstoffatom in Ersetzung der Hydroxymethyl- oder
1-Hydroxyethylgruppe gebunden, sein kann.
14. Verwendung einer Verbindung wie beschrieben in einem der Ansprüche 1
bis 5 oder 9 zur In-vitro-Diagnose, z.B. in einem Assay für die Protein-Kinase C.
15. ln-vitro-Verwendung einer Verbindung wie beschrieben in einem der
Ansprüche 1 bis 5 oder 9 als ein phorboider Rezeptor-Untertyp und/oder ein nach
Unterklassen der Protein-Kinase C selektiver Ligand.
16. Verwendung einer Verbindung wie beschrieben in einem der Ansprüche 1
bis 5 oder 9 als ein pharmakologisches Werkzeug für In-vitro-Forschung.
17. Verwendung einer Verbindung wie beschrieben in einem der Ansprüche 1
bis 5 oder 9 (unter Ausschluß von Resiniferatoxin und Tinyatoxin) als ein
pharmakologisches Werkzeug für In-vivo-Forschung unter Ausschluß von Verfahren
der Behandlung von menschlichen oder tierischen Körpern durch Therapie und
diagnostische Methoden, die praktiziert werden an menschlichen oder
tierischen Körpern.
18. Verwendung einer Verbindung wie beschrieben in einem der Ansprüche 1
bis 5 oder 9 als eine Zwischenverbindung in der Herstellung eines anderen
Medikaments.
19. Verbindung der Formel:
in der Form eines einzelnen Isomers, einer Isomermischung, eines Racemats
oder einer optischen Antipode oder eines pharmazeutisch verwendbaren
Salzes hiervon, worin W¹ und W² ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, einer
Hydroxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub5; Alkoxyd, einem C&sub1;&submin;&sub5; Alkanoyloxyd und Cyan; W³-W&sup5;
können jeweils Wasserstoff oder eine geradlinige oder verzweigte Kette,
zyklisch oder azyklisch, gesättigt oder ungesättigt und/oder eine aromatische
Kohlenstoff- oder Heteroatomenthaltende Gruppe sein, die nicht mehr als 30
Kohlenstoffatome beinhaltet, nicht mehr als 24 Halogenatome und nicht mehr
als 8 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und
wobei W&sup4; und W&sup5; zusammengenommen einen ergänzenden karbozyklischen
oder heterozyklischen Ring bilden können und wobei W&sup6; Wasserstoff ist;
worin SxE&sub1; eine Substituentengruppe umfaßt, die an den Kohlenstoff 25
gebunden ist, worin Sx eine gesättigte oder ungesättigte, geradlinige oder
verzweigte Kette von Atomen ist, die P&sub6; und E&sub1; separiert durch eine lineare Anzahl
von nicht mehr als 6 Atomen und dabei enthalten kann: 1 bis 6 Heteroatome,
ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ein Phosphoratom oder bis
zu 12 Halogenatome, derart vorgesehen, daß die Gesamtzahl von Atomen
nicht den Wert von 35 überschreitet, und worin E&sub1; eine gesättigte oder einfach
oder doppelt ungesättigte Gruppe umfaßt, die bis zu 8 Kohlenstoffatome und
optional 1 bis 12 Halogenatome, 1 bis 4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt
aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, und ein Phosphoratom enthält, oder worin
SxE&sub1; zusammengenommen ein Wasserstoff oder ein Halogen, oder ein
ketonisches Sauerstoffatom sein kann oder eine Hydroxy-, Amino- oder
Thiolgruppe, einzeln oder doppelt gebunden an ein Kohlenstoffatom einer
korrespondierenden Ursprungsverbindung in Ersetzung einer Hydroxymethyl- oder
1-Hydroxyethylgruppe der besagten Ursprungsverbindung, derart ausgebildet,
daß SxE&sub1; nicht eine Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl, oder acylierte
1-Hydroxyethylgruppe ist.
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