DE69535148T2

DE69535148T2 - Aminotetrazolderivate als Stickstoffmonoxid-Synthaseinhibitoren

Info

Publication number: DE69535148T2
Application number: DE69535148T
Authority: DE
Inventors: E. Ann Evanston Hallinan; W Donald Skokie Hansen; Sofya Tsymbalov
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1994-11-09
Filing date: 1995-11-08
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2015-11-09
Also published as: RU2152927C1; EP1113011B1; KR970707107A; PT1113011E; BR9509629A; ES2269240T3; EP1113011A1; DK1113011T3; PT790987E; NZ296019A; ES2164164T3; US6410542B1; AU3971195A; HK1036802A1; CN1171104A; US5919787A; DE69522703T2; JP3278165B2; CA2203237A1; US5684008A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Aminotetrazolderivate und ihre Verwendung in der Therapie, insbesondere ihre Verwendung als Stickoxidsynthaseinhibitoren.
Zugehöriges Fachgebiet
Seit den frühen 1980er Jahren ist bekannt, dass die vaskuläre Relaxation, die durch Acetylcholin hervorgerufen wird, von der Anwesenheit des Endothels abhängt; diese Aktivität wurde einem labilen humoralen Faktor, der als Endothel-abgeleiteter Relaxationsfaktor (EDRF) bezeichnet wurde, zugeordnet. Die Aktivität von Stickoxid (NO) als Vasodilator ist seit gut über 100 Jahren bekannt und NO ist die aktive Komponente von Amylnitrit, Glyceryltrinitrit und anderen Nitrovasodilatatoren. Die kürzliche Identifizierung von EDRF als NO fiel mit der Entdeckung des biochemischen Weges zusammen, gemäß dem NO aus der Aminosäure L-Arginin durch das Enzym NO-Synthase synthetisiert wird.
NO ist der endogene Stimulator der löslichen Guanylatcyclase und nimmt an einer Reihe biologischer Aktionen zusätzlich zu der Endothel-abhängigen Relaxation teil, einschließlich der Cytotoxizität von phagozytischen Zellen, und der Zellen-zu-Zellen-Kommunikation im zentralen Nervensystem (vergleiche Moncada et al., Biochemical Pharmacology, 38, 1709–1715 (1989) und Moncada et al., Pharmacological Reviews, 43, 109–142 (1991)). Man nimmt jetzt an, dass eine überschüssige NO-Bildung bei einer Reihe von Krankheitsbildern auftritt, insbesondere bei Krankheitesbildern, bei denen eine systemische Hypotonie beobachtet wird, wie bei einem toxischen Schock und bei der Therapie mit bestimmten Cytokinen.
Die Synthese von NO aus L-Arginin kann durch das L-Arginin-Analoge L-N-Monomethyl-Arginin (L-NMMA) inhibiert werden, und die therapeutische Verwendung von L-NMMA für die Behandlung des toxischen Schocks und anderer Typen systemischer Hypotonie wurde vorgeschlagen (WO 91/04024 und GB-A-2240041). Die therapeutische Verwendung bestimmter anderer NO-Synthase-Inhibitoren außer L-NMMA für den gleichen Zweck wurde ebenfalls in WO 91/04024 und in EP-A-0446699 vorgeschlagen.
Es wurde kürzlich offensichtlich, dass es mindestens drei Arten von NO-Synthase wie folgt gibt:

(i) Ein konstitutives Ca⁺⁺/Calmodulin-abhängiges Enzym, lokalisiert im Endothel, welches NO als Reaktion auf einen Rezeptor oder auf eine physikalische Stimulierung freisetzt.
(ii) Ein konstitutives Ca⁺⁺/Calmodulin-abhängiges Enzym, lokalisiert im Gehirn, das NO als Reaktion auf einen Rezeptor oder auf eine physikalische Stimulierung freisetzt.
(iii) Ein Ca⁺⁺-unabhängiges Enzym, welches nach der Aktivierung der vaskulären glatten Muskeln, der Makrophagen und der Endothelzellen und eine Reihe anderer Zellen durch Endotoxin und Cytokin induziert wird. Einmal exprimiert, synthetisiert diese induzierbare NO-Synthase NO über einen langen Zeitraum.

Das NO, das durch konstitutive Enzyme freigesetzt wird, wirkt als Transduktionsmechanismus, der verschiedenen physiologischen Antworten zugrunde liegt. Das NO, das durch das induzierbare Enzym freigesetzt wird, ist ein cytotoxisches Molekül für Tumorzellen und eindringende Mikroorganismen. Es scheint auch offensichtlich, dass die nachteiligen Wirkungen einer überschüssigen NO-Bildung, insbesondere die pathologische Vasodilatation und die Gewebeschädigung, wesentlich aus den Wirkungen von NO resultieren, das durch die induzierbare NO-Synthase synthetisiert wurde.
Es gibt weiterhin wachsende Möglichkeiten des Beweises, dass NO in der Degeneration von Knorpelgewebe, die bei bestimmten Krankheitsbildern, wie Arthritis, stattfindet, involviert ist, und es ist weiterhin bekannt, dass die NO-Synthese bei rheumatoider Arthritis erhöht ist. Dementsprechend umfassen weitere Krankheitsbilder, bei denen es ein Vorteil ist, die NO-Bildung aus L-Arginin zu inhibieren, Autoimmunerkrankungen und/oder inflammatorische Krankheitsbilder, die die Gelenke beeinflussen, beispielsweise Arthritis, inflammatorische Bowel-Krankheit, kardiovaskuläre Ischämie, Diabetes, Hyperalgesie (Allodynia), cerebrale Ischämie (sowohl fokale Ischämie als auch thrombotischer Schlaganfall und globale Ischämie, Herzstillstand), andere Erkankungen des zentralen Nervensystems, vermittelt durch NO, und andere Störungen, vermittelt durch NO.
Weitere Krankheitsbilder, bei denen es von Vorteil ist, die NO-Bildung aus L-Arginin zu inhibieren, umfassen systemische Hypotonie, assoziiert mit septischem und/oder toxischem Schock, induziert durch eine Vielzahl von Mitteln; Therapie mit Cytokinen, wie TNF, IL-1 und IL-2, und als Adjuvans zur Verkürzung der Immunsuppression bei der Transplantationstherapie.
Einige der Syntheseinhibitoren, die für die therapeutische Verwendung bis heute vorgeschlagen wurden, insbesondere L-NMMA, sind nicht selektiv, da sie sowohl die konstitutive als auch die induzierbare NO-Synthese inhibieren. Die Verwendung eines solchen nicht-selektiven NO-Synthaseinhibitors erfordert, dass große Sorgfalt stattfinden muss, um die potentiell ernsten Folgen einer Uberinhibierung der konstitutiven NO-Synthase, einschließlich der Hypertonie und einer möglichen Thrombose und einer Gewebeschädigung zu vermeiden. Insbesondere wird es im Falle der therapeutischen Verwendung von L-NMMA für die Behandlung des toxischen Schocks empfohlen, dass der Patient einer kontinuierlichen Blutdruckmessung während der Behandlung unterworfen wird. Während nicht-selektive NO-Synthaseinhibitoren eine therapeutische Verwendung finden, mit der Maßgabe, dass entsprechende Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, wären NO-Synthaseinhibitoren, die in dem Sinne selektiv sind, dass sie die induzierbare NO-Synthase in beachtlich größerem Ausmaß als die konstitutiven Isoformen der NO-Synthase inhibieren, von noch größerem therapeutischen Nutzen, und sie wären leichter zu verwenden.
In WO 94/12165, WO 94/14780, WO 93/13055, EP 0446699 A1 und U.S. Patent Nr. 5 132 453 werden Verbindungen beschrieben, die die Stickoxidsynthese inhibieren, und die bevorzugt die induzierbare Isoform der Stickoxidsynthase inhibieren.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft in allgemeiner Hinsicht die Inhibierung oder Modulierung der Stickoxidsynthese in einem Subjekt, das eine solche Inhibierung oder Modulierung benötigt, durch Verabreichung einer Verbindung, die bevorzugt die induzierbare Isoform der Stickoxidsynthase gegenüber den konstitutiven Isoformen der Stickoxidsynthase inhibiert oder moduliert. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Erniedrigung der Stickoxidgehalte in einem Subjekt, das eine solche Erniedrigung benötigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgende chemische Formel dargestellt:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon;
worin
R¹, R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl und C₂-C₁₀-Alkinyl;
R³, R⁴ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, OR⁶, wobei R⁶ ist Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, COR⁷ oder SO₂R⁸, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl und C₂-C₁₀-Alkinyl;
X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl und C₂-C₁₀-Alkinyl, von welchen alle optional substituiert sein können mit C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino;
oder
X ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel -(CH₂)_pQ(CH₂)_r-, wobei p 1 bis 3 ist, r 1 bis 3 ist und Q Sauerstoff, C=O, S(O)_t, wobei t 0 bis 2 ist, oder NR¹² ist, wobei R¹² Wasserstoff oder C₁-C₁₀-Alkyl ist, welches optional substituiert sein kann mit C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino;
oder
X ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel -(CH₂)_sA(CH₂)_v-, wobei s 0 bis 2 ist, v 0 bis 2 ist und A ein 3- bis 6-gliedriger carbocyclischer Rest ist, welcher optional substituiert sein kann mit C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino, wobei alle Reste optional substituiert sind mit Wasserstoff, Halogen und C₁-C₁₀-Alkyl;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl und C₂-C₁₀-Alkinyl, oder Y NR⁹R¹⁰ sein kann, wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Amino, Aryl, und C₁-C₁₀-Alkaryl;
und
B NR⁵R¹¹ ist, wobei R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl und Aryl, und R¹¹ ausgewählt ist aus einem 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Rest, bei welchem wenigstens ein Glied des Rings Kohlenstoff ist und bei welchem 1 bis 4 Glieder Heteroatome sind, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff. Stickstoff und Schwefel, und der Heterocyclyl-Rest optional substituiert sein kann mit Hydroxyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Carboxyl, SO₂R¹³, wobei R¹³ ausgewählt ist aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, NR¹R², Amino, Acyloxy, Trifluormethyl, Phenyl und Naphthyl, optional substituiert sein können mit Halogen, Nitro, C₁-C₁₀-Alkoxy und Alkyl, unter der Maßgabe, dass R¹ und R² nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, wenn

(i) R³, R⁴ Wasserstoff sind oder OR⁶, wobei R⁶ Wasserstoff ist;
(ii) X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl und C_2-10-Alkinyl, von welchen alle optional substituiert sein können mit C_1-10-Alkyl oder Halogen; oder X ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel -(CH₂)_pQ(CH₂)_r-, wobei p 1 bis 3 ist, r 1 bis 3 ist und Q Sauerstoff, C=O, S(O)_t, wobei t 0 bis 2 ist, oder NR¹² ist, wobei R¹² Wasserstoff oder C₁-C₁₀-Alkyl ist, welches optional substituiert sein kann mit C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino;
(iii) Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl und C₂-C₁₀-Alkinyl, oder Y NR⁹R¹⁰ sein kann, wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Nitro und Amino; und
(iv) B NR⁵R¹¹ ist, wobei R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₁₀-Alkyl, und R¹¹ ausgewählt ist aus einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclyl-Rest, bei welchem wenigstens ein Glied des Rings Kohlenstoff ist und bei welchem 1 bis 4 Glieder Heteroatome sind, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und der Heterocyclyl-Rest kondensiert sein kann an Phenyl oder Naphthyl, optional substituiert mit Hydroxyl.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als Inhibitoren für Stickoxidsynthase nützlich sind. Diese Verbindungen inhibieren bevorzugt die induzierbare Form gegenüber der konstitutiven Form mindestens um das 3fache.
Es ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, dass die Verbindungen selektiver sind als die Verbindungen gemäß dem Stand der Technik.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die selektiver sind als die bekannten Verbindungen.
Es ist weiterhin ein Vorteil, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugte physikalische Eigenschaften, verglichen mit den bekannten Verbindungen, besitzen. Beispielsweise ist die Verbindung von Beispiel 1 ein kristallines Produkt, wie auch alle ihre Zwischenprodukte. Im Gegensatz dazu besitzt NIL, welches in WO 93/13055 beschrieben wird, obgleich das Hydrochloridsalz als farblose Kristalle isoliert werden kann, die Eigenschaft, dass es zerfließt. Die Verbindung wird bei der Einwirkung von Feuchtigkeit in normaler Raumluft sehr schnell ein sehr viskoses, klebriges Öl, wodurch sie schwierig zu handhaben ist.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Säureadditionssalze. Geeignete Salze umfassen solche, die sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Säureadditionssalze werden normalerweise pharmazeutisch annehmbare sein, obgleich Salze von nicht-pharmazeutisch annehmbaren Salzen bei der Herstellung und Reinigung der fraglichen Verbindungen verwendet werden können. Somit umfassen bevorzugte Salze solche, die mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Zitronen-, Wein-, Phosphor-, Milch-, Brenztrauben-, Essig-, Bernstein-, Oxal-, Fumar-, Malein-, Oxalessig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon- und Isethion-Säure gebildet werden. Salze der Verbindungen der Formel (I) können leicht durch Umsetzung der geeigneten Verbindung in Form der freien Base mit der geeigneten Säure hergestellt werden.
Obgleich es möglich ist, dass die Verbindungen der Formel (I) als Rohmaterial verabreicht werden können, ist es bevorzugt, pharmazeutische Zubereitungen herzustellen. Die Erfindung betrifft gemäß einer weiteren Auführungsform pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls einem oder mehreren therapeutischen Bestandteilen enthalten. Der Träger bzw. die Träger müssen in dem Sinne "annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Zubereitungen kompatibel sind und den Rezipienten davon nicht nachteilig beeinflussen.
Die Zubereitungen umfassen solche, die für die orale, parenterale (einschließlich der subcutanen, intradermalen, intramuskulären, intravenösen und intraartikularen), rektale, topische (einschließlich der dermalen, bukkalen, sublingualen und intraocularen) Verabreichung geeignet sind, obgleich der geeignetste Weg beispielsweise von dem Zustand und der Erkran kung des Rezipienten abhängen kann. Die Zubereitungen können zweckdienlich in Dosiseinheitsformen hergestellt werden, und sie können nach irgendwelchen Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt sind. Alle Verfahren umfassen die Stufen der Assoziierung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon ("aktiven Bestandteil") mit dem Träger, der eine oder mehrere Hilfsbestandteile umfasst. Im Allgemeinen werden die Zubereitungen einheitlich hergestellt, und der aktive Bestandteil wird mit den flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden in innigsten Kontakt gebracht und gegebenenfalls wird das Produkt zu der gewünschten Zubereitung verformt.
Erfindungsgemäße Zubereitungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als getrennte Einheiten, wie Kapseln, Briefchen oder Tabletten, die je eine vorbestimmte Menge an aktivem Bestandteil enthalten, als Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder in einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder als flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Der aktive Bestandteil kann auch als Bolus, als Electuarium oder Paste vorliegen.
Eine Tablette kann durch Komprimieren oder Verformung, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Verpressen in einer geeigneten Vorrichtung des aktiven Bestandteils in frei fließender Form, wie als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, mit einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven Mittel oder einem Dispersionsmittel, hergestellt werden. Verformte Tabletten können durch Verformen in einer geeigneten Vorrichtung eines Gemisches aus gepulverter Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingekerbt werden, und sie können so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin ermöglichen.
Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffermittel, bakteriostatische Mittel und gelöste Stoffe enthalten können, die die Zubereitung isotonisch mit dem Blut des beabsichtigten Rezipienten machen, und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel umfassen können. Die Zubereitungen können in Dosiseinheitsform oder in Behältern für mehrere Dosiseinheiten, beispielsweise als versiegelte Ampullen und kleine Gläschen, vorliegen, und sie können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Salzlösung, Wasser für die Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Extemporierte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
Zubereitungen für die rektale Verabreichung können mit den gebräuchlichen Trägern wie Kakaobutter oder Polyethylenglykol hergestellt werden.
Zubereitungen für die topische Verabreichung im Mund, beispielsweise bukkal oder sublingual, umfassen Lutschbonbons, die den aktiven Bestandteil in einem aromatisierten Grundstoff, wie Saccharose und Akazia oder Traganth, enthalten, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einem Grundstoff wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazia enthalten.
Bevorzugte Einheitsdosiszubereitungen sind solche, die eine wirksame Dosis, wie zuvor angegeben, oder eine geeignete Fraktion davon des aktiven Bestandteils enthalten.
Es soll bemerkt werden, dass zusätzlich zu den oben besonders erwähnten Bestandteilen die erfindungsgemäßen Zubereitungen andere Mittel, die auf diesem Gebiet der Technik üblich sind, im Hinblick auf den Typ der fraglichen Zubereitung enthalten können, beispielsweise können solche, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Aroma- bzw. Geschmacksmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder über Injektion in einer Dosis von 0,001 bis 2540 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen liegt im Allgemeinen bei 0,005 mg bis 10 g/Tag. Tabletten oder andere Darreichungsformen, die in getrennten Einheitsformen vorliegen, können zweckdienlich eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, die in solcher Dosis wirksam ist oder ein Mehrfaches davon, beispielsweise Einheiten mit 5 mg bis 500 mg, üblicherweise 10 mg bis 200 mg, enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugt oral oder durch Injektion (intravenös oder subcutan) verabreicht. Die genaue Menge der Verbindung, die einem Patienten verabreicht wird, liegt in der Verantwortung des begleitenden Arztes. Jedoch wird die verwendete Menge von einer Reihe von Faktoren, einschließlich dem Alter und Geschlecht des Patienten, der genauen zu behandelnden Krankheit und ihrer Schwere abhängen. Weiterhin kann der Verabreichungsweg abhängig von dem Krankheitsbild und seiner Schwere variieren.
Der Ausdruck „Niedrigalkyl", wie er hier allein oder in Kombination verwendet wird, bedeutet eine acyclische Alkylgruppe bzw. einen acyclischen Alkylrest, die bzw. der 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome, enthält. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl und ähnliche.
Der Ausdruck „Niedrigalkenyl" bezieht sich auf eine ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Doppelbindung enthält. Solche Gruppen enthalten von etwa 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter von 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Beispiele geeigneter Alkenylgruppen umfassen Propylenyl, Buten-1-yl, Isobutenyl, Pentenylen-1-yl, 2-2-Methylbuten-1-yl, 3-Methylbuten-1-yl, Hexen-1-yl, Hepten-1-yl und Octen-1-yl und ähnliche.
Der Ausdruck „Niedrigalkinyl" bedeutet eine ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, wie Gruppen, die von etwa 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele geeigneter Alkinylgruppen umfassen Ethinyl-, Propinyl-, Butin-1-yl-, Butin-2-yl-, Pentin-1-yl-, Pentin-2-yl-, 3-Methylbutin-1-yl-, Hexin-1-yl-, Hexin-2-yl-, Hexin-3-yl-, 3,3-Dimethylbutin-1-yl-Gruppen und ähnliche.
Der Ausdruck „heterocyclischer Rest" bedeutet einen ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, worin 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome ersetzt sind durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Der „heterocyclische Rest" kann kondensiert sein an einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest. Geeignete Beispiele schließen Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thiophenyl, Furanyl, Tetrazolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolindinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Benzo(b)thiophenyl, Benzimidazonyl, Chinolinyl und dergleichen ein.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest von 4 bis etwa 16 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele geeigneter aromatischer Kohlenwasserstoffreste schließen Phenyl, Naphthyl und dergleichen ein.
Die Ausdrücke „Cycloalkyl" oder „Cycloalkenyl" bedeuten einen „alicyclischen Rest" in einem Ring mit 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise von 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele geeigneter alicyclischer Reste schließen Cyclopropyl, Cyclopropylenyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Cyclohexen-1-ylenyl, Cyclohexenyl und dergleichen ein.
Der Ausdruck „Alkoxy" allein oder in Kombination bedeutet eine Alkylethergruppe, worin der Ausdruck Alkyl die oben gegebene Definition besitzt und besonders bevorzugt 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele geeigneter Alkylethergruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy und ähnliche.
Der Ausdruck „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck „Prodrug" bedeutet eine Verbindung, die in vivo aktiver wird.
Wie hierin verwendet, soll Bezugnahme auf „Behandlung" eines Patienten Prophylaxe einschließen.
Die folgende allgemeine Synthesesequenz ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich.
Schema 1
Es wird angenommen, ohne weitere ausführliche Prüfung, dass der Fachmann die vorhergehende Beschreibung nutzen kann, um die vorliegende Erfindung in ihrer vollen Bedeutung zu verwenden. Daher sollen die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen nur eine Erläuterung sein und den Rest der Offenbarung in keinerlei Weise beschränken.
Alle Versuche wurden entweder unter trockenem Stickstoff oder Argon durchgeführt. Alle Lösungsmittel und Reagentien wurden ohne weitere Reinigung, sofern nicht anders angegeben, verwendet. Die Routineaufarbeitung der durchgeführten Reaktionen umfasste die Zugabe des Reaktionsgemisches zu einem Gemisch aus entweder neutralen oder sauren oder basischen wässrigen Lösungen und organischem Lösungsmittel. Die wässrige Schicht wurde n Mal (x) mit dem angegebenen organischen Lösungsmittel extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden n Mal (x) mit den angegebenen wässrigen Lösungen gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert und wie angegeben gereinigt. Trennungen durch Säulenchromatographie erfolgten gemäß den Bedingungen, wie sie von Still (Still, W.C.; Kahn, M.; Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separation with Moderate Resolution. J. Org. Chem., 1978, 43, 2923–2925) beschrieben wurden. Die Hydrochloridsalze wurden aus 1N HCl, HCl in Ethanol (EtOH), 2N in MeOH oder 6N HCl in Dioxan hergestellt. Die Dünnschichtchromatogramme wurden mit 0,25 mm EM-vorbeschichteten Platten aus Silicagel 60 F254 laufen gelassen. Die Hochleistungs-Flüssigkeitschromatogramme (HPLC) wurden mit C-8 oder C-19 Umkehrphasensäulen erhalten, die von verschiedenen Firmen erhalten wurden. Die analytischen Proben wurden in einer Abderhalden-Vorrichtung bei entweder 56°C oder 78°C getrocknet. Die ¹H-NMR-Spektren wurden entweder mit einem General Electric QE-300- oder Varian VXR 400 MHz-Spektrometer mit Tetramethylsilan als inneren Standard erhalten. Die ¹³C-NMR-Spektren wurden mit einem Varian-Spektrometer bei 125,8 MHz mit Tetramethylsilan als inneren Standard erhalten.
Beispiel 1
25-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-tetrazol-5-yl)hexanamid, Hydrat, Dihydrochlorid
1A Zu einer gerührten Lösung aus Boc-L-Lys(Cbz)-OH (5 g, 13,18 mmol), 5-Aminotetrazolmonohydrat (1,36 g, 13,18 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA) (5,1 g, 6,9 ml, 39,54 mmol) in 20 ml Dimethylformamid (DMF) wurde bei Raumtemperatur Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) (6,4 g, 14,49 mmol) gegeben.
Nach dem Rühren während 1 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 60 ml Ethylacetat (EtOAc) und 50 ml Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml 1M KHSO₄-Lösung und 2 Mal mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Produkt fing an auszufallen und die Suspension wurde im Vakuum konzentriert, wobei 9 g rohe Verbindung erhalten wurden. Nach dem Trocknen wurde das Produkt durch Erhitzen zum Sieden in Methylenchlorid mit anschließender Filtration gereinigt, wobei 3,7 g 1A (62,7%) erhalten wurden. Die Verbindung wurde durch ¹H-NMR charakterisiert.
1B 1A (2 g, 4,5 mmol) wurde bei katalytischen Hydrierungsbedingungen unter Verwendung von Pd-Kohle bei 5 psi in 50%iger EtOH/AcOH-Lösung während 12 h reduziert, wobei 1,55 g (100%) 1B erhalten wurden. Die Verbindung wurde durch ¹H-NMR charakterisiert.
1C Zu einer gerührten Lösung aus 1B (1,55 g, 4,15 mmol) und Methylacetimidathydrochlorid (0,91 g, 8,31 mmol) in 25 ml DMF wurde Triethylamin (TEA) (1,26 g, 1,74 ml, 12,45 mmol) gegeben. Nach dem Rühren während 16 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch von dem Triethylaminhydrochlorid abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 50%igem AcOH gelöst und lyophilisiert. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Umkehrphasenchromatographie an einer C-18-Säule gereinigt, wobei 0,9 g (52,3%) 1C erhalten wurden. Das Produkt wurde durch ¹H-NMR charakterisiert.
1 1C (0,9 g, 2,17 mmol) wurden in 30 ml Essigsäure gelöst, und 3 ml 4N HCl/Dioxan wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurden 150 ml Ethylether zugegeben. Nach 2 h wurde das Präzipitat abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 0,78 g 1 (96%) erhalten wurden. Analyse berechnet für C₉H₁₈N₈O, 2HCl, 1,25 H₂O: C, 30,91; H, 6,48; N, 32,04; Cl, 20,27. Gefunden:
C, 31,64; H, 6,43; N, 32,19; Cl, 20,19. DSC-Fp. 144,9°C.
Beispiel 1 ist selektiver als NIL. Beispiel 1 ist ein schön kristallines Produkt, wie auch all seine Zwischenprodukte. Im Gegensatz dazu ist NIL ein Glas, wodurch es schwierig zu handhaben ist.
Beispiel 2
2S-Amino-5-[[amino(nitroimino)methyl]amino]-N-(1H-tetrazal-5-yl)pentanamid, Hydrochlorid
2A Eine Probe aus t-Boc-Nitroarginin (5,0 g, 15,6 mmol) und N-Methylmorpholin (1,6 g, 15,6 mmol), gelöst in einem Gemisch aus Methylenchlorid (CH₂Cl₂, 25 ml) und DMF (25 ml), wurde auf –78°C gekühlt. Dieses Reaktionsgemisch wurde gut unter Stickstoff (N₂)-Atmosphäre gerührt, und dann wurde Isobutylchlorformiat (Aldrich, 2,2 g, 15,6 mmol) zugegeben. Nach dem Erwärmen des Reaktionsgemisches auf 0°C wurde es bei dieser Temperatur 30 min gehalten, bevor es erneut auf –78°C gekühlt wurde. Eine Probe aus 5-Aminotetrazolmonohydrat (Aldrich, 1,62 g, 15,8 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde es 48 h gerührt. Das gesamte Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (EtOAc) und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde von dem gesamten Wasser abgestreift, und die Titelverbindung wurde aus dem Rohproduktrückstand (9,3 g) durch Chromatographie isoliert.
2 Das Titelmaterial wird aus 2A gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 3
2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-imidazol-2-yl)hexanamid, Dihydrochlorid
3 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 2-Aminoimidazol hergestellt.
Beispiel 4
2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)hexanamid, Dihydrochlorid
4 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 3-Aminotriazol als Ausgangsmaterial hergestellt.
Beispiel 5
2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(5-pyrimidinyl)hexanamid, Hydrat, Dihydrochlorid
5 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 5-Aminopyrimidin als Ausgangsmaterial hergestellt.
Beispiel 6
2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-pyrazol-3-yl)hexanamid, Hydrat, Dihydrochlorid
6 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 3-Aminopyrazol als Ausgangsmaterial hergestellt.
Beispiel 7
2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(thiazol-2-yl)hexanamid, Dihydrochlorid
7 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 2-Aminothiazol als Ausgangsmaterial hergestellt.
Biologische Werte
Die Aktivität der oben angegebenen Verbindungen als NO-Synthaseinhibitoren wurde gemäß den folgenden Assays bestimmt:
Citrullin-Assay für Stickoxidsynthase
Die Stickoxidsynthase-Aktivität wurde gemessen, indem die Umwandlung von L-[2,3-3H]-Arginin in L-[2,3-3H]-Citrullin (1,2) verfolgt wurde. Humane induzierbare NOS (hiNOS), humane endotheliale konstitutive NOS (hecNOS) und humane neuronale konstitutive NOS (hncNOS) wurden je aus RNA, extrahiert aus menschlichem Gewebe, cloniert. Die rekombinanten Enzyme wurden in Insektenzellen unter Verwendung eines Baculovirus-Vektors exprimiert. Die Enzymaktivität wurde aus den Zellextrakten isoliert und teilweise gemäß DEAE-Sepharosechromatographie gereinigt (2). Das Enzym und Inhibitoren wurden mit 50 mM Tris (pH 7,6) versehen, so dass ein Volumen von 50 μl erhalten wurde. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 μL einer Lösung, enthaltend 50 mM Tris (pH 7,6), 2,0 mg/ml Rinderserumalbumin, 2,0 mM DTT, 4,0 mM CaCl₂, 20 μM FAD, 100 μM Tetrahydrobiopterin, 0,4–2,0 mM NADPH und 60 μM L-Arginin, enthaltend 0,9 μCi von L-[2,3-3H]-Arginin, initiiert. Für konstitutive NOS wurde Calmodulin in einer Endkonzentration von 40–100 nM verwendet. Nach der Inkubierung bei 37°C während 15 min wurde die Reaktion durch Zugabe von 40 μL kaltem Puffer, enthaltend 10 mM EGTA, 100 mM HEPES (pH 5,5) und 1,0 mM L-Citrullin, beendigt. Das [3H]-Citrullin wurde durch Chromatographie an einem Dowex 50W X-8-Cationaustauschharz abgetrennt, und die Radioaktivität wurde quantitativ mit einem Flüssigkeits-Szintillationszähler bestimmt.

1. Bredt, D.S. und Snyder, S.H. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87, 682–685.
2. Misko, T.P., Moore, W.M., Kasten, T.P., Nickols, G.A., Corbett, J.A., Tilton, R.G., McDaniel, M.L. Williamson, J.R. und Currie, M.G. (1993) Eur. J. Pharm. 233, 119–125.

Tabelle 1

Claims

Verbindung der Formel
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; worin R¹, R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl und C₂-C₁₀-Alkinyl; R³, R⁴ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, OR⁶, wobei R⁶ ist Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, COR⁷ oder SO₂R⁸, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl und C₂-C₁₀-Alkinyl; X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl und C₂-C₁₀-Alkinyl, von welchen alle optional substituiert sein können mit C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino; oder X ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel -(CH₂)_pQ(CH₂)_r-, wobei p 1 bis 3 ist, r 1 bis 3 ist und Q Sauerstoff, C=O, S(O)_t, wobei t 0 bis 2 ist, oder NR¹² ist, wobei R¹² Wasser stoff oder C₁-C₁₀-Alkyl ist, welches optional substituiert sein kann mit C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino; oder X ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel -(CH₂)_sA(CH₂)_v-, wobei s 0 bis 2 ist, v 0 bis 2 ist und A ein 3- bis 6-gliedriger carbocyclischer Rest ist, welcher optional substituiert sein kann mit C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino, wobei alle Reste optional substituiert sind mit Wasserstoff, Halogen und C₁-C₁₀-Alkyl; Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl und C₂-C₁₀-Alkinyl, oder Y NR⁹R¹⁰ sein kann, wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Amino, Aryl, und C₁-C₁₀-Alkaryl; und B NR⁵R¹¹ ist, wobei R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl und Aryl, und R¹¹ ausgewählt ist aus einem 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Rest, bei welchem wenigstens ein Glied des Rings Kohlenstoff ist und bei welchem 1 bis 4 Glieder Heteroatome sind, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und der Heterocyclyl-Rest optional substituiert sein kann mit Hydroxyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Carboxyl, SO₂R¹³, wobei R¹³ ausgewählt ist aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, NR¹R², Amino, Acyloxy, Trifluormethyl, Phenyl und Naphthyl, optional substituiert mit Halogen, Nitro, C₁-C₁₀-Alkoxy und Alkyl, unter der Maßgabe, dass R¹ und R² nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, wenn (i) R³, R⁴ Wasserstoff sind oder OR⁶, wobei R⁶ Wasserstoff ist; (ii) X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl und C_2-10-Alkinyl, von welchen alle optional substituiert sein können mit C_1-10-Alkyl oder Halogen; oder X ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel -(CH₂)_pQ(CH₂)_r-, wobei p 1 bis 3 ist, r 1 bis 3 ist und Q Sauerstoff, C=O, S(O)_t, wobei t 0 bis 2 ist, oder NR¹² ist, wobei R¹² Wasserstoff oder C₁-C₁₀-Alkyl ist, welches optional substituiert sein kann mit C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino; (iii) Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl und C₂-C₁₀-Alkinyl, oder Y NR⁹R¹⁰ sein kann, wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Nitro und Amino; und (iv) B NR⁵R¹¹ ist, wobei R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₁₀-Alkyl, und R¹¹ ausgewählt ist aus einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclyl-Rest, bei welchem wenigstens ein Glied des Rings Kohlenstoff ist und bei welchem 1 bis 4 Glieder Heteroatome sind, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und der Heterocyclyl-Rest kondensiert sein kann an Phenyl oder Naphthyl, optional substituiert mit Hydroxyl.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffato men und Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche optional substituiert sein können mit C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche optional substituiert sein können mit C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino; oder B NR⁵R¹¹ ist, wobei R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl und C₂-C₁₀-Alkinyl, und R¹¹ ausgewählt ist aus einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclyl-Rest, bei welchem 1 bis 4 Heteroatome unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und der Heterocyclyl-Rest optional substituiert sein kann mit C₁-C₁₀-Alkoxy, C₁-C₁₀-Alkyl, Halogen, Nitro, Carboxyl, Trifluormethyl und Amino.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei B NR⁵R¹¹ ist, wobei R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl und C₂-C₁₀-Alkinyl, R¹¹ ausgewählt ist aus einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclyl-Rest, bei welchem 1 bis 4 Heteroatome Stickstoff oder Schwefel sind, und der Heterocyclyl-Rest optional substituiert sein kann mit Hydroxyl, Niedrigalkoxy, C₁-C₁₀-Alkyl, Halogen, Nitro und Carboxyl.
Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4, wobei R¹, R² Wasserstoff sind; R³, R⁴ Wasserstoff sind; X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₁₀-Alkyl, oder Y NR⁹R¹⁰ sein kann, wobei R⁹, R¹⁰ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Nitro, Amino und C₁-C₁₀-Alkylaryl; und B NR⁵R¹¹ ist, wobei R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₁₀-Alkyl, R¹¹ ausgewählt ist aus einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclyl-Rest, bei welchem 1 bis 4 Heteroatome Stickstoff oder Schwefel sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Träger(n).
Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren von Stickstoffmonoxid-Synthese.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Stickstoffmonoxid-Synthese bewirkt bzw. hervorgerufen wird durch induzierbare NO-Synthase über Stickstoffmonoxid, produziert von den konstitutiven Formen von NO-Synthase.
Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zum Erniedrigen von Stickstoffmonoxid-Spiegeln.