DE69535148T2 - Aminotetrazolderivate als Stickstoffmonoxid-Synthaseinhibitoren - Google Patents

Aminotetrazolderivate als Stickstoffmonoxid-Synthaseinhibitoren Download PDF

Info

Publication number
DE69535148T2
DE69535148T2 DE69535148T DE69535148T DE69535148T2 DE 69535148 T2 DE69535148 T2 DE 69535148T2 DE 69535148 T DE69535148 T DE 69535148T DE 69535148 T DE69535148 T DE 69535148T DE 69535148 T2 DE69535148 T2 DE 69535148T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
alkenyl
alkynyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69535148T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69535148D1 (de
Inventor
E. Ann Evanston Hallinan
W Donald Skokie Hansen
Sofya Tsymbalov
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of DE69535148D1 publication Critical patent/DE69535148D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69535148T2 publication Critical patent/DE69535148T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Aminotetrazolderivate und ihre Verwendung in der Therapie, insbesondere ihre Verwendung als Stickoxidsynthaseinhibitoren.
  • Zugehöriges Fachgebiet
  • Seit den frühen 1980er Jahren ist bekannt, dass die vaskuläre Relaxation, die durch Acetylcholin hervorgerufen wird, von der Anwesenheit des Endothels abhängt; diese Aktivität wurde einem labilen humoralen Faktor, der als Endothel-abgeleiteter Relaxationsfaktor (EDRF) bezeichnet wurde, zugeordnet. Die Aktivität von Stickoxid (NO) als Vasodilator ist seit gut über 100 Jahren bekannt und NO ist die aktive Komponente von Amylnitrit, Glyceryltrinitrit und anderen Nitrovasodilatatoren. Die kürzliche Identifizierung von EDRF als NO fiel mit der Entdeckung des biochemischen Weges zusammen, gemäß dem NO aus der Aminosäure L-Arginin durch das Enzym NO-Synthase synthetisiert wird.
  • NO ist der endogene Stimulator der löslichen Guanylatcyclase und nimmt an einer Reihe biologischer Aktionen zusätzlich zu der Endothel-abhängigen Relaxation teil, einschließlich der Cytotoxizität von phagozytischen Zellen, und der Zellen-zu-Zellen-Kommunikation im zentralen Nervensystem (vergleiche Moncada et al., Biochemical Pharmacology, 38, 1709–1715 (1989) und Moncada et al., Pharmacological Reviews, 43, 109–142 (1991)). Man nimmt jetzt an, dass eine überschüssige NO-Bildung bei einer Reihe von Krankheitsbildern auftritt, insbesondere bei Krankheitesbildern, bei denen eine systemische Hypotonie beobachtet wird, wie bei einem toxischen Schock und bei der Therapie mit bestimmten Cytokinen.
  • Die Synthese von NO aus L-Arginin kann durch das L-Arginin-Analoge L-N-Monomethyl-Arginin (L-NMMA) inhibiert werden, und die therapeutische Verwendung von L-NMMA für die Behandlung des toxischen Schocks und anderer Typen systemischer Hypotonie wurde vorgeschlagen (WO 91/04024 und GB-A-2240041). Die therapeutische Verwendung bestimmter anderer NO-Synthase-Inhibitoren außer L-NMMA für den gleichen Zweck wurde ebenfalls in WO 91/04024 und in EP-A-0446699 vorgeschlagen.
  • Es wurde kürzlich offensichtlich, dass es mindestens drei Arten von NO-Synthase wie folgt gibt:
    • (i) Ein konstitutives Ca++/Calmodulin-abhängiges Enzym, lokalisiert im Endothel, welches NO als Reaktion auf einen Rezeptor oder auf eine physikalische Stimulierung freisetzt.
    • (ii) Ein konstitutives Ca++/Calmodulin-abhängiges Enzym, lokalisiert im Gehirn, das NO als Reaktion auf einen Rezeptor oder auf eine physikalische Stimulierung freisetzt.
    • (iii) Ein Ca++-unabhängiges Enzym, welches nach der Aktivierung der vaskulären glatten Muskeln, der Makrophagen und der Endothelzellen und eine Reihe anderer Zellen durch Endotoxin und Cytokin induziert wird. Einmal exprimiert, synthetisiert diese induzierbare NO-Synthase NO über einen langen Zeitraum.
  • Das NO, das durch konstitutive Enzyme freigesetzt wird, wirkt als Transduktionsmechanismus, der verschiedenen physiologischen Antworten zugrunde liegt. Das NO, das durch das induzierbare Enzym freigesetzt wird, ist ein cytotoxisches Molekül für Tumorzellen und eindringende Mikroorganismen. Es scheint auch offensichtlich, dass die nachteiligen Wirkungen einer überschüssigen NO-Bildung, insbesondere die pathologische Vasodilatation und die Gewebeschädigung, wesentlich aus den Wirkungen von NO resultieren, das durch die induzierbare NO-Synthase synthetisiert wurde.
  • Es gibt weiterhin wachsende Möglichkeiten des Beweises, dass NO in der Degeneration von Knorpelgewebe, die bei bestimmten Krankheitsbildern, wie Arthritis, stattfindet, involviert ist, und es ist weiterhin bekannt, dass die NO-Synthese bei rheumatoider Arthritis erhöht ist. Dementsprechend umfassen weitere Krankheitsbilder, bei denen es ein Vorteil ist, die NO-Bildung aus L-Arginin zu inhibieren, Autoimmunerkrankungen und/oder inflammatorische Krankheitsbilder, die die Gelenke beeinflussen, beispielsweise Arthritis, inflammatorische Bowel-Krankheit, kardiovaskuläre Ischämie, Diabetes, Hyperalgesie (Allodynia), cerebrale Ischämie (sowohl fokale Ischämie als auch thrombotischer Schlaganfall und globale Ischämie, Herzstillstand), andere Erkankungen des zentralen Nervensystems, vermittelt durch NO, und andere Störungen, vermittelt durch NO.
  • Weitere Krankheitsbilder, bei denen es von Vorteil ist, die NO-Bildung aus L-Arginin zu inhibieren, umfassen systemische Hypotonie, assoziiert mit septischem und/oder toxischem Schock, induziert durch eine Vielzahl von Mitteln; Therapie mit Cytokinen, wie TNF, IL-1 und IL-2, und als Adjuvans zur Verkürzung der Immunsuppression bei der Transplantationstherapie.
  • Einige der Syntheseinhibitoren, die für die therapeutische Verwendung bis heute vorgeschlagen wurden, insbesondere L-NMMA, sind nicht selektiv, da sie sowohl die konstitutive als auch die induzierbare NO-Synthese inhibieren. Die Verwendung eines solchen nicht-selektiven NO-Synthaseinhibitors erfordert, dass große Sorgfalt stattfinden muss, um die potentiell ernsten Folgen einer Uberinhibierung der konstitutiven NO-Synthase, einschließlich der Hypertonie und einer möglichen Thrombose und einer Gewebeschädigung zu vermeiden. Insbesondere wird es im Falle der therapeutischen Verwendung von L-NMMA für die Behandlung des toxischen Schocks empfohlen, dass der Patient einer kontinuierlichen Blutdruckmessung während der Behandlung unterworfen wird. Während nicht-selektive NO-Synthaseinhibitoren eine therapeutische Verwendung finden, mit der Maßgabe, dass entsprechende Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, wären NO-Synthaseinhibitoren, die in dem Sinne selektiv sind, dass sie die induzierbare NO-Synthase in beachtlich größerem Ausmaß als die konstitutiven Isoformen der NO-Synthase inhibieren, von noch größerem therapeutischen Nutzen, und sie wären leichter zu verwenden.
  • In WO 94/12165, WO 94/14780, WO 93/13055, EP 0446699 A1 und U.S. Patent Nr. 5 132 453 werden Verbindungen beschrieben, die die Stickoxidsynthese inhibieren, und die bevorzugt die induzierbare Isoform der Stickoxidsynthase inhibieren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft in allgemeiner Hinsicht die Inhibierung oder Modulierung der Stickoxidsynthese in einem Subjekt, das eine solche Inhibierung oder Modulierung benötigt, durch Verabreichung einer Verbindung, die bevorzugt die induzierbare Isoform der Stickoxidsynthase gegenüber den konstitutiven Isoformen der Stickoxidsynthase inhibiert oder moduliert. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Erniedrigung der Stickoxidgehalte in einem Subjekt, das eine solche Erniedrigung benötigt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgende chemische Formel dargestellt:
    Figure 00030001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon;
    worin
    R1, R2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl;
    R3, R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, OR6, wobei R6 ist Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, COR7 oder SO2R8, wobei R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl;
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, von welchen alle optional substituiert sein können mit C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino;
    oder
    X ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel -(CH2)pQ(CH2)r-, wobei p 1 bis 3 ist, r 1 bis 3 ist und Q Sauerstoff, C=O, S(O)t, wobei t 0 bis 2 ist, oder NR12 ist, wobei R12 Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl ist, welches optional substituiert sein kann mit C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino;
    oder
    X ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel -(CH2)sA(CH2)v-, wobei s 0 bis 2 ist, v 0 bis 2 ist und A ein 3- bis 6-gliedriger carbocyclischer Rest ist, welcher optional substituiert sein kann mit C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino, wobei alle Reste optional substituiert sind mit Wasserstoff, Halogen und C1-C10-Alkyl;
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, oder Y NR9R10 sein kann, wobei R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Amino, Aryl, und C1-C10-Alkaryl;
    und
    B NR5R11 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl und Aryl, und R11 ausgewählt ist aus einem 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Rest, bei welchem wenigstens ein Glied des Rings Kohlenstoff ist und bei welchem 1 bis 4 Glieder Heteroatome sind, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff. Stickstoff und Schwefel, und der Heterocyclyl-Rest optional substituiert sein kann mit Hydroxyl, C1-C10-Alkoxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Carboxyl, SO2R13, wobei R13 ausgewählt ist aus C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, NR1R2, Amino, Acyloxy, Trifluormethyl, Phenyl und Naphthyl, optional substituiert sein können mit Halogen, Nitro, C1-C10-Alkoxy und Alkyl, unter der Maßgabe, dass R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, wenn
    • (i) R3, R4 Wasserstoff sind oder OR6, wobei R6 Wasserstoff ist;
    • (ii) X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl und C2-10-Alkinyl, von welchen alle optional substituiert sein können mit C1-10-Alkyl oder Halogen; oder X ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel -(CH2)pQ(CH2)r-, wobei p 1 bis 3 ist, r 1 bis 3 ist und Q Sauerstoff, C=O, S(O)t, wobei t 0 bis 2 ist, oder NR12 ist, wobei R12 Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl ist, welches optional substituiert sein kann mit C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino;
    • (iii) Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, oder Y NR9R10 sein kann, wobei R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Nitro und Amino; und
    • (iv) B NR5R11 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C10-Alkyl, und R11 ausgewählt ist aus einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclyl-Rest, bei welchem wenigstens ein Glied des Rings Kohlenstoff ist und bei welchem 1 bis 4 Glieder Heteroatome sind, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und der Heterocyclyl-Rest kondensiert sein kann an Phenyl oder Naphthyl, optional substituiert mit Hydroxyl.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als Inhibitoren für Stickoxidsynthase nützlich sind. Diese Verbindungen inhibieren bevorzugt die induzierbare Form gegenüber der konstitutiven Form mindestens um das 3fache.
  • Es ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, dass die Verbindungen selektiver sind als die Verbindungen gemäß dem Stand der Technik.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die selektiver sind als die bekannten Verbindungen.
  • Es ist weiterhin ein Vorteil, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugte physikalische Eigenschaften, verglichen mit den bekannten Verbindungen, besitzen. Beispielsweise ist die Verbindung von Beispiel 1 ein kristallines Produkt, wie auch alle ihre Zwischenprodukte. Im Gegensatz dazu besitzt NIL, welches in WO 93/13055 beschrieben wird, obgleich das Hydrochloridsalz als farblose Kristalle isoliert werden kann, die Eigenschaft, dass es zerfließt. Die Verbindung wird bei der Einwirkung von Feuchtigkeit in normaler Raumluft sehr schnell ein sehr viskoses, klebriges Öl, wodurch sie schwierig zu handhaben ist.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Säureadditionssalze. Geeignete Salze umfassen solche, die sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Säureadditionssalze werden normalerweise pharmazeutisch annehmbare sein, obgleich Salze von nicht-pharmazeutisch annehmbaren Salzen bei der Herstellung und Reinigung der fraglichen Verbindungen verwendet werden können. Somit umfassen bevorzugte Salze solche, die mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Zitronen-, Wein-, Phosphor-, Milch-, Brenztrauben-, Essig-, Bernstein-, Oxal-, Fumar-, Malein-, Oxalessig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon- und Isethion-Säure gebildet werden. Salze der Verbindungen der Formel (I) können leicht durch Umsetzung der geeigneten Verbindung in Form der freien Base mit der geeigneten Säure hergestellt werden.
  • Obgleich es möglich ist, dass die Verbindungen der Formel (I) als Rohmaterial verabreicht werden können, ist es bevorzugt, pharmazeutische Zubereitungen herzustellen. Die Erfindung betrifft gemäß einer weiteren Auführungsform pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls einem oder mehreren therapeutischen Bestandteilen enthalten. Der Träger bzw. die Träger müssen in dem Sinne "annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Zubereitungen kompatibel sind und den Rezipienten davon nicht nachteilig beeinflussen.
  • Die Zubereitungen umfassen solche, die für die orale, parenterale (einschließlich der subcutanen, intradermalen, intramuskulären, intravenösen und intraartikularen), rektale, topische (einschließlich der dermalen, bukkalen, sublingualen und intraocularen) Verabreichung geeignet sind, obgleich der geeignetste Weg beispielsweise von dem Zustand und der Erkran kung des Rezipienten abhängen kann. Die Zubereitungen können zweckdienlich in Dosiseinheitsformen hergestellt werden, und sie können nach irgendwelchen Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt sind. Alle Verfahren umfassen die Stufen der Assoziierung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon ("aktiven Bestandteil") mit dem Träger, der eine oder mehrere Hilfsbestandteile umfasst. Im Allgemeinen werden die Zubereitungen einheitlich hergestellt, und der aktive Bestandteil wird mit den flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden in innigsten Kontakt gebracht und gegebenenfalls wird das Produkt zu der gewünschten Zubereitung verformt.
  • Erfindungsgemäße Zubereitungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als getrennte Einheiten, wie Kapseln, Briefchen oder Tabletten, die je eine vorbestimmte Menge an aktivem Bestandteil enthalten, als Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder in einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder als flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Der aktive Bestandteil kann auch als Bolus, als Electuarium oder Paste vorliegen.
  • Eine Tablette kann durch Komprimieren oder Verformung, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Verpressen in einer geeigneten Vorrichtung des aktiven Bestandteils in frei fließender Form, wie als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, mit einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven Mittel oder einem Dispersionsmittel, hergestellt werden. Verformte Tabletten können durch Verformen in einer geeigneten Vorrichtung eines Gemisches aus gepulverter Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingekerbt werden, und sie können so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin ermöglichen.
  • Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffermittel, bakteriostatische Mittel und gelöste Stoffe enthalten können, die die Zubereitung isotonisch mit dem Blut des beabsichtigten Rezipienten machen, und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel umfassen können. Die Zubereitungen können in Dosiseinheitsform oder in Behältern für mehrere Dosiseinheiten, beispielsweise als versiegelte Ampullen und kleine Gläschen, vorliegen, und sie können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Salzlösung, Wasser für die Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Extemporierte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Zubereitungen für die rektale Verabreichung können mit den gebräuchlichen Trägern wie Kakaobutter oder Polyethylenglykol hergestellt werden.
  • Zubereitungen für die topische Verabreichung im Mund, beispielsweise bukkal oder sublingual, umfassen Lutschbonbons, die den aktiven Bestandteil in einem aromatisierten Grundstoff, wie Saccharose und Akazia oder Traganth, enthalten, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einem Grundstoff wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazia enthalten.
  • Bevorzugte Einheitsdosiszubereitungen sind solche, die eine wirksame Dosis, wie zuvor angegeben, oder eine geeignete Fraktion davon des aktiven Bestandteils enthalten.
  • Es soll bemerkt werden, dass zusätzlich zu den oben besonders erwähnten Bestandteilen die erfindungsgemäßen Zubereitungen andere Mittel, die auf diesem Gebiet der Technik üblich sind, im Hinblick auf den Typ der fraglichen Zubereitung enthalten können, beispielsweise können solche, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Aroma- bzw. Geschmacksmittel enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder über Injektion in einer Dosis von 0,001 bis 2540 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen liegt im Allgemeinen bei 0,005 mg bis 10 g/Tag. Tabletten oder andere Darreichungsformen, die in getrennten Einheitsformen vorliegen, können zweckdienlich eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, die in solcher Dosis wirksam ist oder ein Mehrfaches davon, beispielsweise Einheiten mit 5 mg bis 500 mg, üblicherweise 10 mg bis 200 mg, enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugt oral oder durch Injektion (intravenös oder subcutan) verabreicht. Die genaue Menge der Verbindung, die einem Patienten verabreicht wird, liegt in der Verantwortung des begleitenden Arztes. Jedoch wird die verwendete Menge von einer Reihe von Faktoren, einschließlich dem Alter und Geschlecht des Patienten, der genauen zu behandelnden Krankheit und ihrer Schwere abhängen. Weiterhin kann der Verabreichungsweg abhängig von dem Krankheitsbild und seiner Schwere variieren.
  • Der Ausdruck „Niedrigalkyl", wie er hier allein oder in Kombination verwendet wird, bedeutet eine acyclische Alkylgruppe bzw. einen acyclischen Alkylrest, die bzw. der 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome, enthält. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl und ähnliche.
  • Der Ausdruck „Niedrigalkenyl" bezieht sich auf eine ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Doppelbindung enthält. Solche Gruppen enthalten von etwa 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter von 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Beispiele geeigneter Alkenylgruppen umfassen Propylenyl, Buten-1-yl, Isobutenyl, Pentenylen-1-yl, 2-2-Methylbuten-1-yl, 3-Methylbuten-1-yl, Hexen-1-yl, Hepten-1-yl und Octen-1-yl und ähnliche.
  • Der Ausdruck „Niedrigalkinyl" bedeutet eine ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, wie Gruppen, die von etwa 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele geeigneter Alkinylgruppen umfassen Ethinyl-, Propinyl-, Butin-1-yl-, Butin-2-yl-, Pentin-1-yl-, Pentin-2-yl-, 3-Methylbutin-1-yl-, Hexin-1-yl-, Hexin-2-yl-, Hexin-3-yl-, 3,3-Dimethylbutin-1-yl-Gruppen und ähnliche.
  • Der Ausdruck „heterocyclischer Rest" bedeutet einen ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, worin 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome ersetzt sind durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Der „heterocyclische Rest" kann kondensiert sein an einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest. Geeignete Beispiele schließen Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thiophenyl, Furanyl, Tetrazolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolindinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Benzo(b)thiophenyl, Benzimidazonyl, Chinolinyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck „Aryl" bedeutet einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest von 4 bis etwa 16 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele geeigneter aromatischer Kohlenwasserstoffreste schließen Phenyl, Naphthyl und dergleichen ein.
  • Die Ausdrücke „Cycloalkyl" oder „Cycloalkenyl" bedeuten einen „alicyclischen Rest" in einem Ring mit 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise von 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele geeigneter alicyclischer Reste schließen Cyclopropyl, Cyclopropylenyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Cyclohexen-1-ylenyl, Cyclohexenyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck „Alkoxy" allein oder in Kombination bedeutet eine Alkylethergruppe, worin der Ausdruck Alkyl die oben gegebene Definition besitzt und besonders bevorzugt 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele geeigneter Alkylethergruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy und ähnliche.
  • Der Ausdruck „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Ausdruck „Prodrug" bedeutet eine Verbindung, die in vivo aktiver wird.
  • Wie hierin verwendet, soll Bezugnahme auf „Behandlung" eines Patienten Prophylaxe einschließen.
  • Die folgende allgemeine Synthesesequenz ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich.
  • Schema 1
    Figure 00090001
  • Es wird angenommen, ohne weitere ausführliche Prüfung, dass der Fachmann die vorhergehende Beschreibung nutzen kann, um die vorliegende Erfindung in ihrer vollen Bedeutung zu verwenden. Daher sollen die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen nur eine Erläuterung sein und den Rest der Offenbarung in keinerlei Weise beschränken.
  • Alle Versuche wurden entweder unter trockenem Stickstoff oder Argon durchgeführt. Alle Lösungsmittel und Reagentien wurden ohne weitere Reinigung, sofern nicht anders angegeben, verwendet. Die Routineaufarbeitung der durchgeführten Reaktionen umfasste die Zugabe des Reaktionsgemisches zu einem Gemisch aus entweder neutralen oder sauren oder basischen wässrigen Lösungen und organischem Lösungsmittel. Die wässrige Schicht wurde n Mal (x) mit dem angegebenen organischen Lösungsmittel extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden n Mal (x) mit den angegebenen wässrigen Lösungen gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert und wie angegeben gereinigt. Trennungen durch Säulenchromatographie erfolgten gemäß den Bedingungen, wie sie von Still (Still, W.C.; Kahn, M.; Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separation with Moderate Resolution. J. Org. Chem., 1978, 43, 2923–2925) beschrieben wurden. Die Hydrochloridsalze wurden aus 1N HCl, HCl in Ethanol (EtOH), 2N in MeOH oder 6N HCl in Dioxan hergestellt. Die Dünnschichtchromatogramme wurden mit 0,25 mm EM-vorbeschichteten Platten aus Silicagel 60 F254 laufen gelassen. Die Hochleistungs-Flüssigkeitschromatogramme (HPLC) wurden mit C-8 oder C-19 Umkehrphasensäulen erhalten, die von verschiedenen Firmen erhalten wurden. Die analytischen Proben wurden in einer Abderhalden-Vorrichtung bei entweder 56°C oder 78°C getrocknet. Die 1H-NMR-Spektren wurden entweder mit einem General Electric QE-300- oder Varian VXR 400 MHz-Spektrometer mit Tetramethylsilan als inneren Standard erhalten. Die 13C-NMR-Spektren wurden mit einem Varian-Spektrometer bei 125,8 MHz mit Tetramethylsilan als inneren Standard erhalten.
  • Beispiel 1
    Figure 00100001
  • 25-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-tetrazol-5-yl)hexanamid, Hydrat, Dihydrochlorid
  • 1A Zu einer gerührten Lösung aus Boc-L-Lys(Cbz)-OH (5 g, 13,18 mmol), 5-Aminotetrazolmonohydrat (1,36 g, 13,18 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA) (5,1 g, 6,9 ml, 39,54 mmol) in 20 ml Dimethylformamid (DMF) wurde bei Raumtemperatur Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) (6,4 g, 14,49 mmol) gegeben.
  • Nach dem Rühren während 1 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 60 ml Ethylacetat (EtOAc) und 50 ml Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml 1M KHSO4-Lösung und 2 Mal mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Produkt fing an auszufallen und die Suspension wurde im Vakuum konzentriert, wobei 9 g rohe Verbindung erhalten wurden. Nach dem Trocknen wurde das Produkt durch Erhitzen zum Sieden in Methylenchlorid mit anschließender Filtration gereinigt, wobei 3,7 g 1A (62,7%) erhalten wurden. Die Verbindung wurde durch 1H-NMR charakterisiert.
  • 1B 1A (2 g, 4,5 mmol) wurde bei katalytischen Hydrierungsbedingungen unter Verwendung von Pd-Kohle bei 5 psi in 50%iger EtOH/AcOH-Lösung während 12 h reduziert, wobei 1,55 g (100%) 1B erhalten wurden. Die Verbindung wurde durch 1H-NMR charakterisiert.
  • 1C Zu einer gerührten Lösung aus 1B (1,55 g, 4,15 mmol) und Methylacetimidathydrochlorid (0,91 g, 8,31 mmol) in 25 ml DMF wurde Triethylamin (TEA) (1,26 g, 1,74 ml, 12,45 mmol) gegeben. Nach dem Rühren während 16 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch von dem Triethylaminhydrochlorid abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 50%igem AcOH gelöst und lyophilisiert. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Umkehrphasenchromatographie an einer C-18-Säule gereinigt, wobei 0,9 g (52,3%) 1C erhalten wurden. Das Produkt wurde durch 1H-NMR charakterisiert.
  • 1 1C (0,9 g, 2,17 mmol) wurden in 30 ml Essigsäure gelöst, und 3 ml 4N HCl/Dioxan wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurden 150 ml Ethylether zugegeben. Nach 2 h wurde das Präzipitat abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 0,78 g 1 (96%) erhalten wurden. Analyse berechnet für C9H18N8O, 2HCl, 1,25 H2O: C, 30,91; H, 6,48; N, 32,04; Cl, 20,27. Gefunden:
    C, 31,64; H, 6,43; N, 32,19; Cl, 20,19. DSC-Fp. 144,9°C.
  • Beispiel 1 ist selektiver als NIL. Beispiel 1 ist ein schön kristallines Produkt, wie auch all seine Zwischenprodukte. Im Gegensatz dazu ist NIL ein Glas, wodurch es schwierig zu handhaben ist.
  • Beispiel 2
    Figure 00110001
  • 2S-Amino-5-[[amino(nitroimino)methyl]amino]-N-(1H-tetrazal-5-yl)pentanamid, Hydrochlorid
    Figure 00110002
  • 2A Eine Probe aus t-Boc-Nitroarginin (5,0 g, 15,6 mmol) und N-Methylmorpholin (1,6 g, 15,6 mmol), gelöst in einem Gemisch aus Methylenchlorid (CH2Cl2, 25 ml) und DMF (25 ml), wurde auf –78°C gekühlt. Dieses Reaktionsgemisch wurde gut unter Stickstoff (N2)-Atmosphäre gerührt, und dann wurde Isobutylchlorformiat (Aldrich, 2,2 g, 15,6 mmol) zugegeben. Nach dem Erwärmen des Reaktionsgemisches auf 0°C wurde es bei dieser Temperatur 30 min gehalten, bevor es erneut auf –78°C gekühlt wurde. Eine Probe aus 5-Aminotetrazolmonohydrat (Aldrich, 1,62 g, 15,8 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde es 48 h gerührt. Das gesamte Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (EtOAc) und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde von dem gesamten Wasser abgestreift, und die Titelverbindung wurde aus dem Rohproduktrückstand (9,3 g) durch Chromatographie isoliert.
  • 2 Das Titelmaterial wird aus 2A gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 3
    Figure 00110003
  • 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-imidazol-2-yl)hexanamid, Dihydrochlorid
  • 3 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 2-Aminoimidazol hergestellt.
  • Beispiel 4
    Figure 00110004
  • 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)hexanamid, Dihydrochlorid
  • 4 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 3-Aminotriazol als Ausgangsmaterial hergestellt.
  • Beispiel 5
    Figure 00120001
  • 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(5-pyrimidinyl)hexanamid, Hydrat, Dihydrochlorid
  • 5 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 5-Aminopyrimidin als Ausgangsmaterial hergestellt.
  • Beispiel 6
    Figure 00120002
  • 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-pyrazol-3-yl)hexanamid, Hydrat, Dihydrochlorid
  • 6 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 3-Aminopyrazol als Ausgangsmaterial hergestellt.
  • Beispiel 7
    Figure 00120003
  • 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(thiazol-2-yl)hexanamid, Dihydrochlorid
  • 7 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 2-Aminothiazol als Ausgangsmaterial hergestellt.
  • Biologische Werte
  • Die Aktivität der oben angegebenen Verbindungen als NO-Synthaseinhibitoren wurde gemäß den folgenden Assays bestimmt:
  • Citrullin-Assay für Stickoxidsynthase
  • Die Stickoxidsynthase-Aktivität wurde gemessen, indem die Umwandlung von L-[2,3-3H]-Arginin in L-[2,3-3H]-Citrullin (1,2) verfolgt wurde. Humane induzierbare NOS (hiNOS), humane endotheliale konstitutive NOS (hecNOS) und humane neuronale konstitutive NOS (hncNOS) wurden je aus RNA, extrahiert aus menschlichem Gewebe, cloniert. Die rekombinanten Enzyme wurden in Insektenzellen unter Verwendung eines Baculovirus-Vektors exprimiert. Die Enzymaktivität wurde aus den Zellextrakten isoliert und teilweise gemäß DEAE-Sepharosechromatographie gereinigt (2). Das Enzym und Inhibitoren wurden mit 50 mM Tris (pH 7,6) versehen, so dass ein Volumen von 50 μl erhalten wurde. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 μL einer Lösung, enthaltend 50 mM Tris (pH 7,6), 2,0 mg/ml Rinderserumalbumin, 2,0 mM DTT, 4,0 mM CaCl2, 20 μM FAD, 100 μM Tetrahydrobiopterin, 0,4–2,0 mM NADPH und 60 μM L-Arginin, enthaltend 0,9 μCi von L-[2,3-3H]-Arginin, initiiert. Für konstitutive NOS wurde Calmodulin in einer Endkonzentration von 40–100 nM verwendet. Nach der Inkubierung bei 37°C während 15 min wurde die Reaktion durch Zugabe von 40 μL kaltem Puffer, enthaltend 10 mM EGTA, 100 mM HEPES (pH 5,5) und 1,0 mM L-Citrullin, beendigt. Das [3H]-Citrullin wurde durch Chromatographie an einem Dowex 50W X-8-Cationaustauschharz abgetrennt, und die Radioaktivität wurde quantitativ mit einem Flüssigkeits-Szintillationszähler bestimmt.
    • 1. Bredt, D.S. und Snyder, S.H. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87, 682–685.
    • 2. Misko, T.P., Moore, W.M., Kasten, T.P., Nickols, G.A., Corbett, J.A., Tilton, R.G., McDaniel, M.L. Williamson, J.R. und Currie, M.G. (1993) Eur. J. Pharm. 233, 119–125.
  • Tabelle 1
    Figure 00130001

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00140001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; worin R1, R2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl; R3, R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, OR6, wobei R6 ist Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, COR7 oder SO2R8, wobei R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl; X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, von welchen alle optional substituiert sein können mit C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino; oder X ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel -(CH2)pQ(CH2)r-, wobei p 1 bis 3 ist, r 1 bis 3 ist und Q Sauerstoff, C=O, S(O)t, wobei t 0 bis 2 ist, oder NR12 ist, wobei R12 Wasser stoff oder C1-C10-Alkyl ist, welches optional substituiert sein kann mit C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino; oder X ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel -(CH2)sA(CH2)v-, wobei s 0 bis 2 ist, v 0 bis 2 ist und A ein 3- bis 6-gliedriger carbocyclischer Rest ist, welcher optional substituiert sein kann mit C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino, wobei alle Reste optional substituiert sind mit Wasserstoff, Halogen und C1-C10-Alkyl; Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, oder Y NR9R10 sein kann, wobei R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Amino, Aryl, und C1-C10-Alkaryl; und B NR5R11 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl und Aryl, und R11 ausgewählt ist aus einem 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Rest, bei welchem wenigstens ein Glied des Rings Kohlenstoff ist und bei welchem 1 bis 4 Glieder Heteroatome sind, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und der Heterocyclyl-Rest optional substituiert sein kann mit Hydroxyl, C1-C10-Alkoxy, Alkyl, Halogen, Nitro, Carboxyl, SO2R13, wobei R13 ausgewählt ist aus C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, NR1R2, Amino, Acyloxy, Trifluormethyl, Phenyl und Naphthyl, optional substituiert mit Halogen, Nitro, C1-C10-Alkoxy und Alkyl, unter der Maßgabe, dass R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, wenn (i) R3, R4 Wasserstoff sind oder OR6, wobei R6 Wasserstoff ist; (ii) X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl und C2-10-Alkinyl, von welchen alle optional substituiert sein können mit C1-10-Alkyl oder Halogen; oder X ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel -(CH2)pQ(CH2)r-, wobei p 1 bis 3 ist, r 1 bis 3 ist und Q Sauerstoff, C=O, S(O)t, wobei t 0 bis 2 ist, oder NR12 ist, wobei R12 Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl ist, welches optional substituiert sein kann mit C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino; (iii) Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, oder Y NR9R10 sein kann, wobei R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Nitro und Amino; und (iv) B NR5R11 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C10-Alkyl, und R11 ausgewählt ist aus einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclyl-Rest, bei welchem wenigstens ein Glied des Rings Kohlenstoff ist und bei welchem 1 bis 4 Glieder Heteroatome sind, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und der Heterocyclyl-Rest kondensiert sein kann an Phenyl oder Naphthyl, optional substituiert mit Hydroxyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffato men und Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche optional substituiert sein können mit C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche optional substituiert sein können mit C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino; oder B NR5R11 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, und R11 ausgewählt ist aus einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclyl-Rest, bei welchem 1 bis 4 Heteroatome unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und der Heterocyclyl-Rest optional substituiert sein kann mit C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Alkyl, Halogen, Nitro, Carboxyl, Trifluormethyl und Amino.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei B NR5R11 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, R11 ausgewählt ist aus einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclyl-Rest, bei welchem 1 bis 4 Heteroatome Stickstoff oder Schwefel sind, und der Heterocyclyl-Rest optional substituiert sein kann mit Hydroxyl, Niedrigalkoxy, C1-C10-Alkyl, Halogen, Nitro und Carboxyl.
  5. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4, wobei R1, R2 Wasserstoff sind; R3, R4 Wasserstoff sind; X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, oder Y NR9R10 sein kann, wobei R9, R10 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Nitro, Amino und C1-C10-Alkylaryl; und B NR5R11 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C10-Alkyl, R11 ausgewählt ist aus einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclyl-Rest, bei welchem 1 bis 4 Heteroatome Stickstoff oder Schwefel sind.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Träger(n).
  7. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren von Stickstoffmonoxid-Synthese.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Stickstoffmonoxid-Synthese bewirkt bzw. hervorgerufen wird durch induzierbare NO-Synthase über Stickstoffmonoxid, produziert von den konstitutiven Formen von NO-Synthase.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zum Erniedrigen von Stickstoffmonoxid-Spiegeln.
DE69535148T 1994-11-09 1995-11-08 Aminotetrazolderivate als Stickstoffmonoxid-Synthaseinhibitoren Expired - Fee Related DE69535148T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US336596 1994-11-09
US08/336,596 US5684008A (en) 1994-11-09 1994-11-09 Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69535148D1 DE69535148D1 (de) 2006-09-14
DE69535148T2 true DE69535148T2 (de) 2007-07-05

Family

ID=23316811

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69535148T Expired - Fee Related DE69535148T2 (de) 1994-11-09 1995-11-08 Aminotetrazolderivate als Stickstoffmonoxid-Synthaseinhibitoren
DE69522703T Expired - Fee Related DE69522703T2 (de) 1994-11-09 1995-11-08 Aminotetrazol-derivate verwendbar als stickstoff-oxid-synthase inhibitoren

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69522703T Expired - Fee Related DE69522703T2 (de) 1994-11-09 1995-11-08 Aminotetrazol-derivate verwendbar als stickstoff-oxid-synthase inhibitoren

Country Status (17)

Country Link
US (5) US5684008A (de)
EP (2) EP0790987B1 (de)
JP (1) JP3278165B2 (de)
KR (1) KR970707107A (de)
CN (1) CN1065531C (de)
AT (2) ATE334974T1 (de)
AU (1) AU696527B2 (de)
BR (1) BR9509629A (de)
CA (1) CA2203237C (de)
DE (2) DE69535148T2 (de)
DK (2) DK0790987T3 (de)
ES (2) ES2269240T3 (de)
HK (1) HK1036802A1 (de)
NZ (1) NZ296019A (de)
PT (2) PT790987E (de)
RU (1) RU2152927C1 (de)
WO (1) WO1996015120A1 (de)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684008A (en) * 1994-11-09 1997-11-04 G. D. Searle & Co. Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5981511A (en) * 1996-03-06 1999-11-09 G.D. Searle & Co. Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5945408A (en) * 1996-03-06 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6552052B2 (en) 1998-06-10 2003-04-22 Monsanto/G.D. Searle Pyrrolo[2,1-c][1,2,4] thiadiazoles and Pyrollo[2,1-c][1,12,4]oxadiazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors
CA2342349A1 (en) 1998-09-08 2000-03-16 Monsanto Company Methods of treating osteoarthritis with inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2000026195A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 G.D. Searle & Co. Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
WO2000044731A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 G.D. Searle & Co. Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
WO2000063195A1 (en) * 1999-04-19 2000-10-26 G.D. Searle & Co. Novel heterocyclic amino carbonyl derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AU6216900A (en) * 1999-07-15 2001-02-05 Monsanto Company Oligomeric amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
ATE295832T1 (de) 2000-03-24 2005-06-15 Pharmacia Corp Amidino-verbindung sowie salze davon verwendbar als hemmstoffe der stickstoffmonoxid-synthase
AR030416A1 (es) 2000-04-13 2003-08-20 Pharmacia Corp COMPUESTO DERIVADO HALOGENADO DEL ACIDO 2-AMINO-3,4 HEPTENOICO, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO COMPRENDE Y SU USO EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO uTIL COMO INHIBIDOR DE LA OXIDO NITRICO SINTETASA
AR034120A1 (es) 2000-04-13 2004-02-04 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico
US6787668B2 (en) 2000-04-13 2004-09-07 Pharmacia Corporation 2-amino-4,5 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR032318A1 (es) 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
US6956131B2 (en) 2000-04-13 2005-10-18 Pharmacia Corporation 2-amino-3, 4 heptenoic compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors
TWI290130B (en) * 2000-09-15 2007-11-21 Pharmacia Corp 2-Amino-2alkyl-5 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US20030109522A1 (en) * 2001-09-24 2003-06-12 Manning Pamela T. Ophthalmologic treatment methods using selective iNOS inhibitors
JP2006500342A (ja) * 2002-08-02 2006-01-05 ファルマシア・コーポレーション 胃腸の状態の治療および予防方法
ATE556047T1 (de) * 2002-08-23 2012-05-15 Pharmacia Corp Kristalline feste form der (2s-5z)-2-amino-7-
BR112017014996A2 (pt) * 2015-01-14 2018-03-20 Chiesi Farm Spa formulações farmacêuticas e recipientes selados

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3505555A1 (de) * 1985-02-18 1986-09-11 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
US5196450A (en) * 1985-12-19 1993-03-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting protozoal growth
ZA898440B (en) * 1988-11-10 1990-07-25 Merrell Dow Pharma Lactamimides in the treatment of drug-resistant protozoal infections
US5059712A (en) * 1989-09-13 1991-10-22 Cornell Research Foundation, Inc. Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body
US5028627A (en) * 1989-09-13 1991-07-02 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
GB8929076D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Scras Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation
CA2036770C (en) * 1990-02-26 2003-09-09 Jeffrey P. Whitten Inhibitors of nitric oxide biosynthesis
US5132453A (en) * 1991-03-22 1992-07-21 Cornell Research Foundation, Inc. N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
US5273875A (en) * 1991-03-22 1993-12-28 Cornell Research Foundation, Inc. N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
US5296466A (en) * 1992-02-19 1994-03-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of nitric oxide-mediated hypotension and septic shock with iron-containing hemoprotein
US5281627A (en) * 1992-05-28 1994-01-25 Cornell Research Foundation, Inc. Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof
AU5704594A (en) * 1992-12-18 1994-07-19 Wellcome Foundation Limited, The Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
GB9312761D0 (en) * 1993-06-21 1993-08-04 Wellcome Found Amino acid derivatives
US5424447A (en) * 1993-07-07 1995-06-13 The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. Heme binding compounds and use thereof
ATE222100T1 (de) * 1993-10-21 2002-08-15 Searle & Co Amidino-derivate nützlich als no synthase-hemmer
US5364881A (en) * 1993-11-15 1994-11-15 The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. S-alkyl-isothioureido-amino acids and use thereof
US5362744A (en) * 1993-11-22 1994-11-08 Warner-Lambert Company Tetrazole-substituted urea acat inhibitors
WO1995025717A1 (en) * 1994-03-24 1995-09-28 G.D. Searle & Co. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP0776886A4 (de) * 1994-08-18 1999-05-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Aminosäurenderivat mit stickstoffmonoxidsynthetase inhibierender aktivität
US5684008A (en) * 1994-11-09 1997-11-04 G. D. Searle & Co. Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1113011B1 (de) 2006-08-02
EP1113011A1 (de) 2001-07-04
BR9509629A (pt) 1998-01-06
ES2164164T3 (es) 2002-02-16
US5684008A (en) 1997-11-04
US6169089B1 (en) 2001-01-02
NZ296019A (en) 1998-09-24
DE69535148D1 (de) 2006-09-14
ATE334974T1 (de) 2006-08-15
DK1113011T3 (da) 2006-11-27
EP0790987A1 (de) 1997-08-27
CA2203237A1 (en) 1996-05-23
KR970707107A (ko) 1997-12-01
CN1065531C (zh) 2001-05-09
US6410542B1 (en) 2002-06-25
CN1171104A (zh) 1998-01-21
ATE205484T1 (de) 2001-09-15
AU3971195A (en) 1996-06-06
US5854251A (en) 1998-12-29
JP3278165B2 (ja) 2002-04-30
CA2203237C (en) 2008-06-03
DE69522703D1 (de) 2001-10-18
EP0790987B1 (de) 2001-09-12
ES2269240T3 (es) 2007-04-01
JPH10508847A (ja) 1998-09-02
RU2152927C1 (ru) 2000-07-20
AU696527B2 (en) 1998-09-10
PT790987E (pt) 2002-02-28
PT1113011E (pt) 2006-11-30
DE69522703T2 (de) 2002-07-11
DK0790987T3 (da) 2001-11-12
HK1036802A1 (en) 2002-01-18
US5919787A (en) 1999-07-06
WO1996015120A1 (en) 1996-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69535148T2 (de) Aminotetrazolderivate als Stickstoffmonoxid-Synthaseinhibitoren
DE69529101T2 (de) Zwischenprodukte verwendbar in der Herstellung von Enzym-Inhibitoren
DE69431194T2 (de) Amidino-derivate nützlich als no synthase-hemmer
DE69609632T2 (de) Steroidnitrit/nitratesterderivate und ihre verwendung als entzündungshemmende medikamente
DE69617701T2 (de) 3-pyridyloxyalkyl heterozyklische ether-verbindungen, verwendbar zur steuerung von chemischer synaptischer transmission
DE69904302T2 (de) Farnesyltransferase-inhibitoren mit piperidinstruktur und verfahren zu ihrer herstellung
DE69626660T2 (de) 2-alkylpyrrolidine
DE69514341T2 (de) Amidino-derivative als no-synthese-inhibitoren
DE69518631T2 (de) L-n6-(1-iminoethyl)lysin - derivate und ihre verwendung als no-synthase - inhibitoren
EP1230215B1 (de) Pyrrolderivate als phosphodiesterase vii-hemmer
DE69703619T2 (de) Steroid-nitrit und nitrat-ester-verbindungen und ihre verwendung als antiphlogistische medikamente
DE69920670T2 (de) Halogenierte aminosäure derivate als hemmstoffe der stickstoffmonoxid-synthase
DE68913762T2 (de) Diarylverbindungen als antiatherosklerotische Mittel.
DE69703201T2 (de) Hydroxyamidinderivate verwendbar als stickoxidsynthese inhibitoren
DE3752109T2 (de) Entzündungshemmende Mittel
EP1226143A2 (de) Imidazopyridinderivate als phosphodiesterase vii-hemmer
DE69610932T2 (de) L-n6-(1-iminoethyl)-lysinderivate, die als stickoxid-synthaseinhibitoren nützlich sind
DE60209806T2 (de) 2-amino-thiazolinderivate und ihre verwendung als hemmstoffe der induzierbaren no-synthase
DE69908371T2 (de) Thioethergruppen enthaltende distamycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel
DE69203780T2 (de) Aminosäurederivate und ihre Verwendung als antiviral Wirkstoffe.
EP0008715B1 (de) Phenyläthanolamine zur Verwendung bei der Bekämpfung von entzündlichen Zuständen
DE3216843C2 (de) 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3784772T2 (de) Verfahren zur herstellung von 7-oxabicycloheptan-aminoalkohol-zwischenprodukten zur verwendung in der herstellung von thromboxan-a2-antagonisten und zwischenprodukte in diesem verfahren.
DE3217769A1 (de) Mitomycon-analoge verbindungen
EP0301428A2 (de) Benzyldiaminopyrimidin-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee