DE69610932T2 - L-n6-(1-iminoethyl)-lysinderivate, die als stickoxid-synthaseinhibitoren nützlich sind - Google Patents
L-n6-(1-iminoethyl)-lysinderivate, die als stickoxid-synthaseinhibitoren nützlich sindInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminoalkoholaminderivate von L-N&sup6;-(1- Iminoethyl)lysin, pharmazeutische Zubereitungen, die diese neuen Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung in der Therapie, insbesondere ihre Verwendung als Stickoxidsynthase- Inhibitoren.
- Seit den frühen 1980er Jahren ist bekannt, dass die vaskuläre Relaxation, die durch Acetylcholin hervorgerufen wird, von der Anwesenheit des Endothels abhängt und dass diese Aktivität einem labilen humoralen Faktor zugeordnet wurde, der als Endothel-abgeleiteter Relaxierfaktor (EDRF) bezeichnet wird. Die Aktivität von Stickoxid (NO) als Vasodilalor ist seit über 100 Jahren bekannt, und NO ist die aktive Komponente von Amylnitrit, Glyceryltrinitrit und anderen Nitrovasodilatatoren. Die kürzliche Identifizierung von EDRF als NO fiel mit der Entdeckung des biochemischen Wegs zusammen, gemäß dem NO aus der Aminosiure L-Arginin durch das Enzym NO-Synthase synthetisiert wird.
- NO ist der endogene Stimulator der löslichen Guanylatcyclase und nimmt an einer Reihe von biologischen Wirkungen zusätzlich zu der Endothel-abhängigen Relaxation einschließlich der Cytotoxizität von phagozytischen Zellen und der Zellen-zu-Zellen-Konnnunikation im zentralen Nervensystem teil (vergleiche Moncada et al., Biochemical Pharmacology, 38, 1709 bis 1715 (1989) und Moncada et al., Pharmacological Reviews, 43, 109 bis 142 (1991). Man nimmt jetzt an, dass eine überschüssige NO-Erzeugung bei einer Reihe von Krankheitsbildern, insbesondere bei Krankheitsbildern, die mit systemischer Hypotonie, z. B. toxischer Schock, einhergehen, und bei der Therapie mit bestimmten Cytokinen involviert ist.
- Die Synthese von NO aus L-Arginin kann durch das L-Arginin-Analoge, L-N- Monomethylarginin (L-NMMA) inhibiert werden, und die therapeutische Verwendung von L- NMMA zur Behandlung des toxischen Schocks und anderer Typen systemischer Hypotonie wurde vorgeschlagen (WO 91/04024 und GB-A-2240041). Die therapeutische Verwendung bestimmter anderer NO-Synthaseinhibitoren, unabhängig von L-NMMA, filz den gleichen Zweck wurde ebenfalls in WO 91/04024 und EP-A-0 446 699 vorgeschlagen.
- Es wurde kürzlich bekannt, dass es mindestens drei Typen von NO-Synthase wie folgt gibt:
- (i) ein konstitutives Ca&spplus;&spplus;/Calmodulin-abhängiges Enzym, lokalisiert in dem Endothel, welches NO in Antwort zu dem Rezeptor oder einer physikalischen Stimulierung freisetzt;
- (ii) ein konstitutives Ca&spplus;&spplus;/Calmodulin-abhängiges Enzym, welches im Gehirn lokalisiert ist, das NO in Antwort zu einem Rezeptor oder physikalischer Stimulierung freisetzt;
- (iii) ein Ca&spplus;&spplus;-abhängiges Enzym, welches nach Aktivitierung von vaskulärem glattem Muskel, der Makrophagen, der endothelialen Zellen und einer Reihe anderer Zellen durch Endotoxin und Cytokine induziert wird. Wenn diese induzierbare NO-Synthase ein Mal exprimiert ist, synthetisiert sie NO während langer Zeiten.
- Das NO, das durch die konstitutiven Enzyme freigesetzt wird, wirkt als Transduktionsmechanismus, dem verschiedene physiologische Antworten zugrunde liegen. Das NO, das durch das induzierbare Enzym gebildet wird, ist ein cytotoxisches Molekül für Tumorzellen und eindringende Mikroorganismen. Es scheint ebenfalls so, dass die nachteiligen Wirkungen einer übermäßigen NO-Bildung, insbesondere bei der pathologischen Vasodilatation und bei Gewebeschäden, hauptsächlich durch die Wirkungen von NO hervorgerufen wird, was durch die induzierbare NO-Synthase synthetisiert wird.
- Es besteht ebenfalls der zunehmende Beweis, dass NO bei der Degeneration der Knorpel eine Rolle spielt, die bei bestimmten Zuständen, wie Arthritis, auftritt, und es ist ebenfalls bekannt, dass die NO-Synthese bei rheumatoider Arthritis erhöht ist. Dementsprechend umfassen weitere Krankheitsbilder, bei denen es vorteilhaft ist, die NO-Bildung aus L-Arginin zu inhibieren, Autoimmun- und/oder inflammatorische Krankheitsbilder, die die Gelenke befallen, beispielsweise Arthritis, inflammatorische Bowel-Krankheit, kardiovaskuläre Ischämie, Diabetis, Hyperalgesie (Allodynia), zerebrale Ischämie (sowohl fokale Ischämie, thrombotischer Schlag und globale Ischämie, bedingt durch Herzstillstand) und andere ZNS-Störungen, hervorgerufen durch NO.
- Weitere Krankheitsbilder, bei denen es vorteilhaft ist, die NO-Produktion aus L-Arginin zu inhibieren, umfassen systemische Hypotonie, assoziiert mit septischem und/oder toxischem Schock, induziert durch eine Vielzahl von Mitteln; die Therapie mit Cytokinen, wie INF, IL-1 und IL-2; und als Adjuvans zur kurzzeitigen Immunosuppression bei der Transplantationstherapie.
- Einige der NO-Synthaseinhibitoren, die für therapeutische Verwendung bisher vorgeschlagen wurden, und insbesondere L-NMMA, sind nicht-selektiv, da sie sowohl die konstitutive als auch die induzierbare NO-Synthase inhibieren. Durch die Verwendung eines solchen nicht-selektiven NO-Synthaseinhibitors ist es erforderlich, dass große Sorgfalt walten gelassen werden muss, um potentiell ernste Konsequenzen einer Überinhibierung der konstitutiven NO- Synthase, einschließlich der Hypertonie, mit einer möglichen Thrombose und Gewebeschäden zu vermeiden. Insbesondere wurde bei der therapeutischen Verwendung von L-NMMA zur Behandlung des toxischen Schocks empfohlen, dass der Patient der kontinuierlichen Blutdruckmessung während der Behandlung unterworfen ist. Während nicht-selektive NO- Synthaseinhibitoren eine therapeutische Verwendung besitzen können, vorausgesetzt, dass geeignete Vorsichtmaßnahmen ergriffen werden, wären NO-Synthaseinhibitoren, die selektiv in dem Sinne sind, dass sie die induzierbare NO-Synthase in beachtlich stärkerem. Ausmaß inhi bieren als die konstitutiven Isoformen von NO-Synthase, von noch größerer therapeutischer Wirkung und wären leichter zu verwenden.
- In WO 94/12165, WO 94/14780, WO 93/13055, EP-0 446 699A1, U. S. Patent Nr. 5 132 453 und PCT/US95/02669 werden Verbindungen beschrieben, die Stickoxidsynthese inhibieren und bevorzugt die induzierbare Isoform der Stickoxidsynthase inhibieren.
- In C. A. 110, 228216/1989 wird die Verbindung
- beschrieben, die ein Guanidinderivat ist und als Antibiotikum gegen das Herpes-simplex-Virus nützlich ist.
- In C. A. 105, 225818 (1986) wird die Verbindung
- beschrieben, die als landwirtschaftliches Fungizid nützlich ist.
- Der Gegenstand der Erfindung sind neue Aminoalkoholaminderivate von L-N&sup6;-(1- Iminoethyl)lysin. Diese neuen Inhibitorverbindungen können durch die folgende chemische Formel dargestellt werden. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Prodrugs oder Ester davon der Formel (I):
- worin
- Y Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, Niedrigalkenylgruppe, Niedrigalkinylgruppe, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, Amino, Heterocyclylgruppe, worin 1 bis 4 Heteroatome unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, wobei all diese Gruppen gegebenenfalls durch Wasserstoff, Cyano-, Niedrigalkyl-, Nitro-, Amino-, alicyclische Kohlenwasserstoff-Gruppen oder aromatische Kohlenwas serstoffgruppen, die gegebenenfalls mit Niedrigalkyl substituiert sein können, substituiert sein können;
- X eine Niedrigalkylengruppe, Niedrigalkenylengruppe, Niedrigalkinylengruppe, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe (CH&sub2;)mQ(CH&sub2;)n, worin m = 1 bis 3, n = 1 bis 3 und Q Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl oder Sauerstoff, C=O, Niedrigalkinylengruppe, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclische Gruppen, worin 1 bis 4 Heteroatome unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, worin all diese Gruppen gegebenenfalls mit Wasserstoff, Halogen und Niedrigalkyl substituiert sein können, bedeutet,
- R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Niedrigalkyl, ausgewählt sind,
- A eine Niedrigalkylengruppe bedeutet, worin die Gruppe gegebenenfalls mit Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxyl, Niedrigalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylaryloxy, Thiol, Niedrigthioalkoxy, Thioalkylaryloxy, Thioaryloxy, Sulfinylalkyl, Sulfinylalkylaryl, Sulfinylaryl, Sulfonylalkyl, Sulfonylalkylaryl, Sulfonylaryl, Halogen, aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen substituiert sein kann; oder worin A eine direkte Bindung zu dem Rest des Moleküls bedeuten kann,
- B CH&sub2;R&sup5; bedeutet, worin R³ Amidin, Guanidin, Sulfonamid, Amino bedeutet, welches gegebenenfalls mit Alkyl-, Alkylaryl- oder Arylgruppen substituiert sein kann, ausgenommen von Verbindungen, worin Y Amino, R&sup5; Guanidino, R¹, R², R³, R&sup4; Wasserstoff, X n-Propyl und A Hydroxyoctyl oder X n-Pentyl und A n-Butyl bedeuten.
- Die Erfindung betrifft weiterhin die Inhibierung der Stickoxidsynthese in Subjekten, bei denen eine solche Inhibierung oder Behandlung erforderlich ist, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), wobei die oben ausgenommenen Verbindungen mit eingeschlossen sind, die bevorzugt die induzierbare Isoform der Stickoxidsynthase gegenüber der konstitutiven Isoform der Stickoxidsynthase inhibieren in einer Stickoxidsynthese-inhibierenden Menge an ein solches Subjekt.
- Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, einschließlich der, worin Y Amino, R&sup5; Guanidino, R¹ bis R&sup4; Wasserstoff, Y Pentyl und A n-Butyl bedeuten.
- Die Verbindungen und Zubereitungen, die oben definiert wurden, besitzer als Inhibitoren der Stickoxidsynthase Nützlichkeit. Diese Verbindungen inhibieren bevorzugt die induzierbare Form gegenüber der konstitutiven Form um das mindestens 3fache.
- Krankheitsbilder, bei denen es vorteilhaft ist, die NO-Bildung aus L-Arginin zu inhibieren, umfassen systemische Hypotonie, assoziiert mit septischem und/oder toxischem Schock, induziert durch eine Vielzahl von Mitteln; die Therapie mit Cytokinen, wie TNF, IL-1 und IL-2; und als Adjuvans zur kurzzeitigen Immunosuppression bei der Transplantationstherapie. Weitere Krankheitsbilder, bei denen es ein Vorteil ist, die NO-Produktion aus L-Arginin zu inhibie ren, umfassen Autoimmunkrankheiten und/oder inflammatorische Zustände, wie solche, die die Gelenke betreffen, beispielsweise Arthritis oder inflammatorische Bowel-Krankheit, kardiovaskuläre Ischämie, Diabetes, zerebrale Ischämie und andere ZNS-Störungen, hervorgerufen durch NO.
- Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I), worin
- Y Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
- X Niedrigalkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
- A Niedrigalkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, oder eine direkte Bindung, die mit dem Rest des Moleküls verbunden ist, bedeutet.
- Es ist bevorzugt, dass Y Methyl bedeutet, X bedeutet bevorzugt Butylen, R¹, R², R³ und R&sup4; bedeuten bevorzugt Wasserstoff und A bedeutet bevorzugt Niedrigalkylen oder eine direkte Bindung zu dem Rest des Moleküls.
- Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer Salze, insbesondere Säureadditionssalze. Geeignete Salze umfassen solche, die sowohl mit organischen als auch anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Säureadditionssalze werden normalerweise pharmazeutisch annehmbar sein, obgleich Salze von nicht pharmazeutisch annehmbaren Salzen bei der Herstellung und Reinigung der fraglichen Verbindung von Nützlichkeit sein können. Somit umfassen bevorzugte Salze solche, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und ähnlichen Säuren gebildet werden. (Vergleiche beispielsweise S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1 bis 19). Salze der Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung der geeigneten Verbindung in Form der freien Base mit der geeigneten Säure hergestellt werden.
- Obgleich es möglich sein kann, die Verbindungen der Formel (I) als Rohchemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, sie als pharmazeutische Zubereitung zu verabreichen. Gegenstand der Erfindung ist daher ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls einem oder mehreren anderen therapeutischen Bestandteilen enthält. Der Träger bzw. die Träger müssen in dem Sinne "annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich sind und für den Rezipienten nicht nachteilig sind.
- Die Zubereitungen umfassen solche, die für die orale, parenterale (einschließlich subkutane, intradermale, intramuskuläre, intravenöse und intraartikulare), rektale und topische (einschließlich dermale, bukkale, sublinguale und intraokulare) Verabreichung geeignet sind, obgleich der geeignetste Weg von beispielsweise dem Zustand und der Krankheit des Rezipienten abhängen kann. Die Zubereitungen können zweckdienlich in Form einer Dosiseinheit vorliegen, und sie können nach irgendeinem der Verfahren, die auf dem Pharmaziegebiet gut bekannt sind, hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen die Stufe, bei der eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger, der einen oder mehrere Hilfsbestandteile darstellt, assoziiert wird. Im allgemeinen werden die Zubereitungen hergestellt, indem der aktive Bestandteil mit einem flüssigen Träger oder mit flüssigen Trägern oder mit einem oder mehreren feinverteilten festen Trägern oder beiden einheitlich und innig assoziiert wird, und dann gegebenenfalls das Produkt zu der gewünschten Zubereitung geformt wird.
- Die für die orale Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen Zubereitungen können als getrennte Einheiten, die als Kapseln, Briefchen oder Tabletten, die je eine vorbestimmte Menge an aktivem Bestandteil enthalten, oder als Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder in einer nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als Öl-in- Wasser-Flüssigkeitsemulsion oder Wasser-in-Öl-Flüssigkeitsemulsion vorliegen. Der aktive Bestandteil kann ebenfalls als Bolus, Electarium oder Paste vorliegen.
- Die Tabletten können durch Pressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen hergestellt werden. Gepresste Tabletten können hergestellt werden, indem in einer geeigneten Vorrichtung der aktive Bestandteil in frei fließender Form, wie als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Gleitstoff, oberflächenaktivem Mittel oder Dispersionsmittel, gepresst wird. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem ein Gemisch aus gepulverter Verbindung, befeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, geformt wird.
- Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingekerbt sein, und sie können so zubereitet werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freigabe des aktiven Bestandteils darin ergeben.
- Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffermittel, bakteriostatische Mittel und gelöste Stoffe enthalten, die die Zubereitung mit dem Blut des beabsichtigten Patienten isoton machen, wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel enthalten können. Die Zubereitungen können in Dosiseinheitsform oder in Behältern mit mehreren Dosiseinheiten, beispielsweise als versiegelte Ampullen und Phiolen, vorliegen und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe von sterilem flüssigem Träger, beispielsweise Salzlösung, Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung, erfordert. Extemporäre Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
- Zubereitungen für die rektale Verabreichung können als Suppositorien mit den üblichen Trägern, wie Kakaobutter oder Polyethylenglykol, vorliegen.
- Zubereitungen für die topische Verabreichung im Mund, beispielsweise bukkal oder sublingual, umfassen Lutschbonbons, die den aktiven Bestandteil in einem Geschmacksgrund stoff, wie Saccharose und Akazie oder Traganth, enthalten und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einem Grundstoff, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie, enthalten.
- Bevorzugte Dosiseinheitszubereitungen sind solche, die eine wirksame Dosis, wie im folgenden angegeben, oder eine geeignete Fraktion davon als aktiven Bestandteil enthalten.
- Es soll bemerkt werden, dass zusätzlich zu den besonders oben erwähnten Bestandteilen die erfindungsgemäßen Zubereitungen andere Mittel enthalten können, die auf diesem Gebiet mit Bezug auf die fragliche Zubereitung üblich sind, beispielsweise können solche, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Geschmacks- bzw. Aromamittel umfassen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder über Injektion in einer Dosis von 0,001 bis 2500 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen entspricht im allgemeinen von 0,005 mg bis 10 g/Tag. Tabletten und andere Darreichungsformen, die in getrennten Einheiten vorliegen, können zweckdienlich eine Menge an erfindungsgemäßer Verbindung enthalten, die bei solcher Dosis wirksam ist, oder sie können ein Mehrfaches davon enthalten, beispielsweise Einheiten, die 5 bis 500 mg, üblicherweise um 10 mg bis 200 mg enthalten.
- Die Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugt oral oder durch Injektion (intravenös oder subkutan) verabreicht. Die genaue Menge an Verbindung, die einem Patienten verabreicht wird, wird in der Verantwortlichkeit des begleitenden Arztes liegen. Jedoch wird die verwendete Dosis von einer Reihe von Faktoren einschließlich dem Alter und Geschlecht des Patienten, der genauen Krankheit, die behandelt werden muss, und ihrer Schwere abhängen. Auch der Verabreichungsweg kann, abhängig vom Krankheitsbilder und von seiner Schwere, variiert werden.
- Der Ausdruck "Niedrigalkyl", wie er hier alleine oder in Kombination verwendet wird, bedeutet eine acyclische Alkylgruppe, enthaltend 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 8, Kohlenstoffatome und bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Niedrigalkenyl" betrifft ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppen, insofern sie mindestens eine Doppelbindung enthalten. Solche Gruppen enthalten 2 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele geeigneter Alkenylgruppen umfassen Propylenyl, Buten-1-yl, Isobutenyl, Pentenylen-1-yl, 2,2-Methylbuten-1-yl, 3-Methylbuten-1-yl, Hexen-1-yl, Hepten-1-yl und Octen-1- yl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Niedrigalkinyl" bedeutet eine ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe insofern, dass sie eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, wobei solche Gruppen 2 bis 10, bevorzugt 2 bis 8, Kohlenstoffatome und bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele geeigneter Alkinylgruppen umfassen Ethinyl-, Propinyl-, Butin-1-yl-, Butin-2-yl-, Pentin-1-yl-, Pentin-2-yl-, 3-Methylbutin-1-yl-, Hexin-1-yl-, Hexin-1-yl-, Hexin-3- yl-, 3,3-Dimethylbutin-1-ylgruppen und dergleichen.
- Der Ausdruck "alicyclischer Kohlenwasserstoff" oder "Cycloalkyl" bedeutet eine aliphatische Gruppe in einem Ring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele geeigneter alicyclischer Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "aromatische Kohlenwasserstoffgruppe" bedeutet eine Gruppe mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele geeigneter aromatischer Kohlenwasserstoffgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
- Der Ausdruck "Aryl", wie er hier verwendet wird, bedeutet 5- und 6gliedrige aromatische Gruppen, die null bis vier Heteroatome enthalten können. Repräsentative Arylgruppen umfassen Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyridinyl, (Is)oxazolyl und dergleichen.
- Der Ausdruck DCM bedeutet Dichlormethan.
- Der Ausdruck DEAD bedeutet Diethylazodicarboxylat.
- Der Ausdruck DIBAL-H bedeutet Diisobutylaluminiumhydrid.
- Der Ausdruck DMAP bedeutet Dimethylaminopyridin.
- Der Ausdruck DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid.
- Der Ausdruck EDC bedeutet 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid.
- Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe einschließlich aromatischer Systeme mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 5 bis 6 Kohlenstoffatome, wobei 1 bis 4 durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können. Die "heterocyclische Gruppe" kann an eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe kondensiert sein. Geeignete Beispiele umfassen Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thienyl, Furanyl, Tetrazolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2- Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Benzo(b)thiophenyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl und dergleichen.
- Der Ausdruck HOBT bedeutet N-Hydroxybenzotriazol.
- Der Ausdruck "Niedrigalkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet eine Alkylethergruppe, wobei der Ausdruck "Alkyl" die oben gegebene Definition umfasst und am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele geeigneter Alkylethergruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy und dergleichen.
- Der Ausdruck "Niedrigthioalkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet eine Alkylthioethergruppe, wobei der Ausdruck "Alkyl" die oben gegebene Definition umfasst und am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele geeigneter Alkylthioethergruppen umfassen Thiomethoxy, Thioethoxy, Thio-n-propoxy, Thio-i-propoxy, Thio-n-butoxy, Thioisobutoxy, Thio-sek.-butoxy, Thio-tert.-butoxy und dergleichen.
- Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Alkoxygruppe wie oben definiert, mit einer daran gebundenen Carbonyl-(C=O-)Gruppe.
- Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
- Der Ausdruck mcpba bedeutet m-Chlorperbenzoesäure.
- Der Ausdruck NMM bedeutet N-Methylmorpholin.
- Der Ausdruck NMMO bedeutet 4-Methylmorpholin-N-oxid.
- Der Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf eine Verbindung, die in vivo aktiver wird.
- Der Ausdruck Sulfinyl bedeutet SO.
- Der Ausdruck Sulfonyl bedeutet SO&sub2;.
- Der Ausdruck TEA bedeutet Triethylamin.
- Der Ausdruck TMSN&sub3; bedeutet Azidotrimethylsilan.
- Der Ausdruck "Behandlung" eines Patienten, wie er hier verwendet wird, soll die Prophylaxe mit umfassen.
- Alle Literaturstellen, Patente oder Anmeldungen, U. S. oder andere als U. S., die in der Beschreibung genannt werden, werden als Offenbarung angesehen, als ob ihr Inhalt in der vorliegenden Anmeldung eingearbeitet bzw. als Beschreibung vorhanden wäre.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in geometrischen oder stereoisomeren Formen auftreten. Gegenstand der Erfindung sind alle solche Verbindungen einschließlich der cis- und trans-geometrischen Isomeren, der E- und Z-geometrischen Isomeren, der R- und S- Enantiomeren, der Diastereomeren, der d-Isomeren, der 1-Isomeren, der racemischen Gemische davon und andere Gemische davon. Alle diese sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
- Beschrieben werden vier allgemeine Syntheseverfahren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind. Schema 1 Schema 2 Schema 3 Schema 4
- Ohne weitere Erläuterung wird angenommen, dass der Fachmann unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollstem Umfang durchführen kann. Daher sollen die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen nur als ein fache Erläuterung dienen und den Rest der Offenbarung nicht auf irgendeine Weise beschränken.
- Alle Versuche wurden entweder unter trockenem Stickstoff oder Argon durchgeführt. Alle Lösungsmittel und Reagentien wurden, sofern nicht anders angegeben, ohne weitere Reinigung verwendet. Die Routineaufarbeitung der Reaktionsgemische umfasst die Zugabe von dem Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus entweder neutralen oder sauren oder basichen wässrigen Lösungen und organischem Lösungsmittel. Die wässrige Schicht wurde n-mal (x) mit dem angegebenen organischen Lösungsmittel extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden n-mal (x) mit den angegebenen wässrigen Lösungen gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert, in Vakuum konzentriert und wie angegeben gereinigt. Die Trennungen durch Säulenchromatographie erfolgten gemäß den Bedingungen wie von Still beschrieben. (Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separation with Moderate Resolution. J. Org. Chem., 1978, 43, 2923 bis 2925). Die Hydrochloridsalze wurden aus 1 N HCl, HCl in Ethanol (EtOH), 2 N in MeOH oder 6 N HCl in Dioxan hergestellt. Die Dünnschichtchromatogramme wurden an 0,25 mm EM vorgeschichteten Silicagel-Platten 60 F254 durchgeführt. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatogramme (HPLC) wurden aus C-8 oder C-18-Umkehrphasensäulen erhalten, die von verschiedenen Händlern gekauft wurden. Die analytischen Proben wurden in einer Abderhalden-Vorrichtung entweder bei 56ºC oder bei 78ºC getrocknet. Die 1H-NMR-Spektren wurden entweder von einem General Electric QE-300- oder Varian VXR 400 MHz-Spektrometer mit Tetramethylsilan als interner Standard erhalten. ¹³C-NMR wurden aus einem Varian-Spektrometer bei 125,8 Mhz mit Tetramethylsilan als innerer Standard erhalten. Beispiel 1
- 1a. Zu einer gerührten Lösung aus Caesiumcarbonat (32,6 g, 0,10 mol) in 150 ml DMF wurde N-α-Boc-N-ε-Z-Lys (68,3 g, 0,18 mol) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde Iodmethan (51,1 g, 0,36 mol) zugegeben. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der entstehende Gummi wurde mit Hexan gewaschen, und das Hexan wurde dekantiert. Das Produkt wurde in 100 ml DCM gelöst und durch eine 100 · 70 mm Schicht aus EM-Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit 900 ml DCM und 300 ml EtOAc gewaschen, die vereinigt wurden. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 66,4 g (94%) des Produkts erhalten würden.
- 1b, c. Zu einer gerührten Lösung von 1a (7,9 g, 20 mmol) in 100 ml trockenem Toluol, gekühlt auf -10ºC, wurde tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten IM DIBAL-H in Toluol gegeben (40 ml, 40 mmol). Nach dem Rühren während weiterer 20 Minuten wurde die Reaktion mit 4 ml MeOH abgestoppt. Nach Entfernen des Eisbades wurden zu dem Reaktionsgemisch 150 ml gesättigte Lösung von Rochelle-Salz zugegeben. Nach dem Rühren während 1 h wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 · 150 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 · 200 ml H&sub2;O gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert.
- Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gemäß Still et al. gereinigt, wobei 5,37 g (74%) 1b und 0,70 g (10%) 1c erhalten wurden. Sowohl 1b als auch 1c sind farblose Feststoffe.
- 1d. Zu einer gerührten Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (2,18 g, 6,1 mmol) in 50 ml Et&sub2;O wurde tropfenweise 0,5 M Kaliumhexamethyldisilazid in Toluol (12,2 ml, 6,1 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren während 1,5 h wurde 1b (2,22 g, 6,1 mmol) in 50 ml Et&sub2;O zugegeben. Nach 16 h wurde ein farbloser Feststoff aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wobei 1,11 g (50%) 1d als klarer farbloser Gummi erhalten wurden. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4; · 0,2 H&sub2;O: C, 65,62; H, 8,37; N, 7,65. Gefunden: C, 65,65; H, 8,07; N, 7,59.
- 1e. Zu einer gerührten Lösung von 1d (3,62 g, 10 mmol) in 25 ml DCM wurde m- Chlorperbenzoesäure (2,59 g, 15 mmol) zugegeben. Nach 16 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der entstehende Rückstand wurde in 100 ml EtOAc aufgenommen und mit 3 · 100 ml gesättigter KHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und abgestreift. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 2,89 g (76%) 1e erhalten wurden.
- 1f. Zu einer gerührten Lösung von t-Butylcarbamat in THF -78ºC wird n = BuLi gegeben. Nach 30 Minuten wird 1e in THF zu der Reaktion zugegeben. Nach dem Rühren während 16 h mit Erwärmen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch auf übliche Weise aufgearbeitet.
- 1g. Die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe wird aus 1f durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Pd-Kohle als Katalysator entfernt, wobei 1g quantitativ erhalten wird.
- 1. Zu einer gerührten Lösung von 1g und TEA in DMF wird Methylacetimidat zugegeben. Nach 16 h wird TEA·HCl aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und mit einer minimalen Menge DMF gewaschen. Der pH des Filtrats wird mit 1 N HCl auf 3 eingestellt. Das Filtrat wird im Hochvakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Umkehrphasensäule gegeben.
- Das gereinigte Produkt wird mit 1 N HCl während 1 h bei Umgebungstemperatur behandelt, wobei 1 erhalten wird. Beispiel 2
- 2a. Zu einer gerührten Lösung von 1c (10,0 g, 27,2 mmol), Triphenylphesphin (7,14 g, 27,2 mmol) und Phthalimid (4,02 g, 27,2 mmol) in 30 ml THF wird tropfenweise Diethylazodicarboxylat (4,28 ml, 27,2 mmol) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und anschließend durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei eine Ausbeute von 6,79 g (50%) an 2a erhalten wird.
- 2b. Zu einer gerührten Lösung von 2a (4,06 g, 8,2 mmol) in 50 ml EtOH-DCM (1 : 1) wird Hydrazin (1,28 ml, 41 mmol) gegeben. Nach dem Rühren über das Wochenende bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit heißem DCM verrieben und filtriert. Dies wird wiederholt. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Das Produkt ist ein klares farbloses Glas. Die Ausbeute an 2b betrug 2,34 g (81%).
- 2c. Zu einer gerührten Lösung von 2b (1,76 g, 5,0 mmol) und Caesiumcarbonat (0,90 g, 2,75 mmol) in 10 ml DMF wird 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidinnitrat gegeben. Nach 20 h wird das Reaktionsgemisch filtriert. Zu dem Filtrat wird HOAc gegeben. Nach dem Konzentrieren des Filtrats im Vakuum wird der Rückstand mit Et&sub2;O verrieben, wobei 1,11, g (54%) Produkt erhalten werden.
- 2d. Die Benzoyloxycarbonyl-Schutzgruppe wird aus 2c durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Pd-Kohle als Katalysator entfernt, wobei 2d quantitativ erhalten wird.
- 2. Beispiel 2 wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 2d (0,90 g, 2,4 mmol) verwendet wurde und 0,44 g (47%) erhalten wurden. Analyse berechnet für: C&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub6; · 3 HCl · 2,5 H&sub2;O: C, 29,32; H, 8,20; N, 22,79; Cl, 28,84. Gefunden: C, 29,67; H, 8,36; N, 22,07; Cl, 27,10. Beispiel 3
- 3a. Zu einer gerührten Lösung von 2b (1,76 g, 5,0 mmol) TEA (0,83 ml, 6,0 mmol) und DMAP (0,06 g, 0,05 mmol) in 25 ml DCM und 2 ml DMF, gekühlt auf 5ºC, wird Methansulfonylchlorid (0,46 ml, 6,0 mmol) gegeben. Nach dem Rühren während 72 h unter Erwärmen auf Umgebungstemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen 100 ml EtOAc und 100 ml 1 M KHSO&sub4; verteilt. Nach dem Trennen der Schichten wird die organische Schicht mit 2 · 100 ml 1 M KHSO&sub4;, 2 · 100 ml H&sub2;O gewaschen. Die organische Phase wird auf übliche Weise aufgearbeitet, wobei 1,66 g (75%) farbloses kristallines Produkt erhalten werden.
- 3b. Die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe wird aus 3a (1,33 g, 3,0 mmol) durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Pd-Kohle als Katalysator entfernt, wobei 3b quantitativ erhalten wird.
- 3c. Zu einer gerührten Lösung von 3b (1,11 g, 3,0 mmol) und TEA (4,2 ml, 30 mmol, 3,0 mmol) in 5 ml DMF wird Methylacetimidat (1,64 g, 15,0 mmol) gegeben. Nach 16 h wird TEA·HCl aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und mit einem Minimum an DMF gewaschen. Der pH des Filtrats wird mit 1 N HCl auf 3 eingestellt. Das Filtrat wird im Hochvakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Umkehrphasensäule gegeben, die Ausbeute an 3c beträgt 0,66 g (57%).
- 3 Zu einer gerührten Lösung von 3c (0,65 g, 1,7 mmol) in 10 ml HOAc werden 10 ml 4 N HCl/Dioxan gegeben. Nach 15 min wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wird aus H&sub2;O lyophilisiert, wobei 0,53 g (98%) 3 erhalten werden. Analyse berechnet für C&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;S · 2 HCl · 0,7 H&sub2;O · 0,8 HOAc: C, 32,90; H, 7,54; N, 14,75; Cl, 18,67. Gefunden: C, 33,23; H, 7,38; N, 14,51; Cl, 18,30. Beispiel 4
- 4. Beispiel 4 wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei 1e und Benzylamin als Ausgangsmaterial verwendet werden. Beispiel 5
- Die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe wird aus 2b durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Pd-Kohle als Katalysator entfernt, wobei 5a quantitativ erhalten wird.
- 5. Beispiel 5 wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 5a als Ausgangsmaterial hergestellt. Beispiel 6
- 6. Beispiel 6 wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit 1e und t- Butylamin als Ausgangsmaterial hergestellt. Beispiel 7
- 7a. Beispiel 7a wird aus 1e und Benzylcarbamat wie in 1f beschrieben hergestellt.
- 7b. Die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe wird aus 7a durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Pd-Kohle als Katalysator hergestellt.
- 7. Beispiel 7 wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 7b als Ausgangsmaterial hergestellt.
- Die Aktivität der oben aufgeführten Verbindungen als NO-Synthaseinhibitoren wurde gemäß den folgenden Assays bestimmt:
- Die Stickoxidsynthaseaktivität wurde gemessen, indem die Umwandlung von L-[2,3- 3H]-Arginin in L-[2,3-3H]-Citrullin (1,2) verfolgt wurde. Die cDNA für humanes induzierbares NOS (hiNOS) wurde aus einer λcDNA-Bank, hergestellt aus RNA, extrahiert von einer Colonprobe von einem Patienten mit ulcerativer Cholitis, isoliert; das humane endothele konstitutive NOS (hecNOS) wurde aus einer λcDNA-Bank, hergestellt aus RNA, extrahiert aus menschlichen Umbilical-Venen-Endothelzellen (HUVEC), isoliert; und das humane neuronale konstitutive NOS (hncNOS) wurde aus einer λcDNA-Bank, hergestellt aus RNA, extrahiert aus humanem Cerebellum aus einem Kadaver, isoliert. Die rekombinanten Enzyme wurden in Insektenzellen exprimiert, wobei ein Bakulovirus-Vektor verwendet wurde. Die Enzymadivitäten wurden aus Zellextrakten isoliert und teilweise durch DEAE-Sepharose-Chromatographie (2) gereinigt. Enzyme und Inhibitoren wurden zugegeben, um ein Volumen von 50 ul in 50 mM Tris (pH 7,6) zu ergeben, und die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 ul einer Lösung, enthaltend 50 mM Tris (pH 7,6), 2,0 ml/ml Rinderserumalbumin, 2,0 mM DTT, 4,0 mM CaCl&sub2;, 20 uM FAD, 100 uM Tetrahydrobiopterin, 0,4 bis 2,0 mM NADPH und 60 uM L-Arginin, enthaltend 0,9 uCi L-[2,3-3H]-Arginin, initiiert. Für das konstitutive NOS wurde Calmodulin in einer Endkonzentration von 40 bis 100 nM eingeschlossen. Nach der Inkubation bei 37ºC während 15 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von 300 ul kaltem Puffer, enthaltend 10 mM EGTA, 100 mM HEPES (pH 5,5) und 1,0 mM L-Citrullin, terminiert. Das [3H]-Citrullin wurde durch Chromatographie an Dowex 50 W X-8-Kationenaustauscherharz abgetrennt, und die Radioaktivität wurde quantitativ mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler bestimmt.
- 1. Bredt, D. S. und Snyder, S. H. (1990), Proc. Natl. Acad. Sci USA 87, 682 bis 685.
- 2. Misko, T. P., Moore, W. M., Kasten, T. P., Nickols, G. A., Corbett, J. A., Tilton, R. G., McDaniel, M. L., Williamson, J. R. und Currie, M. G. (1993), Eur. J. Pharm. 233, 119 bis 125.
- Die folgenden Beispiele wurden mit den folgenden Ergebnissen analysiert. Enzym-Assay-Daten
Claims (12)
1. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
davon der Formel:
worin
Y Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-
Alkenylgruppe, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe, eine aromatische
Kohlenwasserstoffgruppe, eine alicyclische
Kohlenwasserstoffgruppe, Amino, eine heterocyclische Gruppe, in der 1 bis 4
Heteroatome unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff und
Schwefel ausgewählt sind, bedeutet, wobei alle Gruppen
gegebenenfalls mit Cyano-, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-, Nitro-, Amino-,
alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffgruppen, die gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub1;&sub0;-
Alkyl substituiert sein können, substituiert sein können;
X eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe,
C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinylengruppe, eine aromatische
Kohlenwasserstoffgruppe, (CH&sub2;)mQ(CH&sub2;)n, worin m = 1 bis 3, n = 1 bis 3 und Q
Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, Sauerstoff, C=O, eine C&sub2;-C&sub1;&sub0;-
Alkinylengruppe, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe,
eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine
heterocyclische Gruppe, in der 1 bis 4 Heteroatome unabhängig
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind,
bedeutet, wobei all diese Gruppen gegebenenfalls mit.
Wasserstoff, Halogen und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl substituiert sein
können;
R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der
Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl;
A eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe bedeutet, wobei die
Gruppe gegebenenfalls durch Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-,
Hydroxyl-, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaryloxy-,
Thiol-, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Thioalkoxy-, Thioalkylaryloxy-,
Thioaryloxy-, Sulfinylalkyl-, Sulfinylalkylaryl-, Sulfinylaryl-,
Sulfonylalkyl-, Sulfonylalkylaryl-, Sulfonylaryl-,
Halogen-, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen oder
alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen substituiert ist, oder A
eine direkte Bindung zu dem Rest des Moleküls bedeuten kann,
und
B CH&sub2;R&sup5; bedeutet, worin R&sup5; Amidino, Guanidino,
Sulfonamidino, Amino bedeutet, die gegebenenfalls mit Alkyl-,
Alkylaryl- oder Arylgruppen substituiert sind;
ausgenommen der Verbindungen, worin Y Amino, R&sup5;
Guanidino, R¹, R², R³, R&sup4; jeweils Wasserstoff, X n-Propyl und A
1-Hydroxyoctyl oder X n-Pentyl, A n-Butyl bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
Y Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl bedeutet,
X Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet
und
A Alkylen mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, oder eine direkte Bindung
zum Rest des Moleküls bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin
Y Methyl,
X Butylen,
R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoff und
A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl,
bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung
ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
N-[5S-Amino-6-[(aminoiminomethyl)amino]hexyl]ethanimidamid, Trihydrochlorid und
N-[5S-Amino-6-[(methylsulfonyl)amino]hexyl]ethanimidamid, Dihydrochlorid.
5. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine
Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon der
Formel:
worin
Y Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-
Alkenylgruppe, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe, eine aromatische
Kohlenwasserstoffgruppe, eine alicyclische
Kohlenwasserstoffgruppe, Amino, eine heterocyclische Gruppe, in der 1 bis 4
Heteroatome unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff und
Schwefel ausgewählt sind, bedeutet, wobei alle Gruppen
gegebenenfalls mit Cyano-, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-, Nitro-, Amino-,
alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffgruppen, die gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub1;&sub0;-
Alkyl substituiert sein können, substituiert sein können;
X eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe, C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkenylengruppe,
C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinylengruppe, eine aromatische
Kohlenwasserstoffgruppen (CH&sub2;)mQ(CH&sub2;)n, worin m = 1 bis 3, n = 1 bis 3 und Q
Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, Sauerstoff, C=O, eine C&sub2;-C&sub1;&sub0;-
Alkinylengruppe, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe,
eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder
heterocyclische Gruppen, in denen 1 bis 4 Heteroatome unabhängig
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind,
bedeutet, wobei all diese Gruppen gegebenenfalls mit
Wasserstoff, Halogen und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl substituiert sein
können;
R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der
Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl,
A eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe bedeutet, wobei die
Gruppe gegebenenfalls durch Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-,
Hydroxyl-, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaryloxy-,
Thiol-, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Thioalkoxy-, Thioalkylaryloxy-,
Thioaryloxy-, Sulfinylalkyl-, Sulfinylalkylaryl-, Sulfinylaryl-,
Sulfonylalkyl-, Sulfonylalkylaryl-, Sulfonylaryl-,
Halogen-, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen oder
alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen substituiert ist, oder A
eine direkte Bindung zu dem Rest des Moleküls bedeuten kann,
und
B CH&sub2;R&sup5; bedeutet, worin R&sup5; Amidino, Guanidino,
Sulfonamido, Amino bedeutet, die gegebenenfalls mit Alkyl-,
Alkylaryl- oder Arylgruppen substituiert sind;
ausgenommen der Verbindungen, worin Y Amino, R&sup5;
Guanidino, R¹, R², R³, R&sup4; jeweils Wasserstoff, X n-Propyl und A
1-Hydroxyoctyl bedeuten,
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, worin
Y Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl bedeutet,
X Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet
und
A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, oder eine direkte Eindung
zum Rest des Moleküls bedeutet.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, worin:
Y Methyl,
X Butylen,
R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoff und
A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl,
bedeuten.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, worin
die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus:
N-[5S-Amino-6-[(aminoiminomethyl)amino]hexyl]ethanimidamid, Trihydrochlorid und
N-[5S-Amino-6-[(methylsulfonyl)amino]hexyl]ethanimidamid, Dihydrochlorid.
9. Verwendung einer Verbindung oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon der Formel:
worin
Y Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-
Alkenylgruppe, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe, eine aromatische
Kohlenwasserstoffgruppe, eine alicyclische
Kohlenwasserstoffgruppe, Amino, eine heterocyclische Gruppe, in der 1 bis 4
Heteroatome unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff und
Schwefel ausgewählt sind, bedeutet, wobei alle Gruppen
gegebenenfalls mit Cyano-, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-, Nitro-, Amino-,
alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffgruppen, die gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub1;&sub0;-
Alkyl substituiert sein können, substituiert sein können;
X eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe,
C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinylengruppe, eine aromatische
Kohlenwasserstoffgruppe, (CH&sub2;)mQ(CH&sub2;)n, worin m = 1 bis 3, n = 1 bis 3 und Q
Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, Sauerstoff, C=O, eine C&sub2;-C&sub1;&sub0;-
Alkinylengruppe, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe,
eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine
heterocyclische Gruppe, in der 1 bis 4 Heteroatome unabhängig
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind,
bedeutet, wobei all diese Gruppen gegebenenfalls mit
Wasserstoff, Halogen und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl substituiert sein
können;
R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der
Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl,
A eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe bedeutet, wobei die
Gruppe gegebenenfalls durch Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-,
Hydroxyl-, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaryloxy-,
Thiol-, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Thioalkoxy-, Thioalkylaryloxy-,
Thioaryloxy-, Sulfinylalkyl-, Sulfinylalkylaryl-, Sulfinylaryl-,
Sulfonylalkyl-, Sulfonylalkylaryl-, Sulfonylaryl-,
Halogen-, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen oder
alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen substituiert ist, oder A
eine direkte Bindung zu dem Rest des Moleküls bedeuten kann,
und
B CH&sub2;R&sup5; bedeutet, worin R&sup5; Amidino, Guanidino,
Sulfonamido, Amino bedeutet, die gegebenenfalls mit Alkyl-,
Alkylaryl- oder Arylgruppen substituiert sind,
zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung der
Stickstoffoxidsynthese in einem Patienten, der eine solche
Inhibierung benötigt.
10. Verwendung nach Anspruch 9, worin:
Y Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl bedeutet,
X Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet
und
A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, oder eine direkte Bindung
zum Rest des Moleküls bedeutet.
11. Verwendung nach Anspruch 10, worin:
Y Methyl,
X Butylen,
R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoff und
A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl,
bedeuten.
12. Verwendung nach Anspruch 9, worin die Verbindung
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
N-[5S-Amino-6-aminoiminomethyl)amino]hexyl]ethanimidamid,
Trihydrochlorid und
N-[5S-Amino-6-[(methylsulfonyl)amino]hexyl]ethanimidamid, Dihydrochlorid.
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