DE69522703T2 - Aminotetrazol-derivate verwendbar als stickstoff-oxid-synthase inhibitoren - Google Patents

Aminotetrazol-derivate verwendbar als stickstoff-oxid-synthase inhibitoren

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Aminotetrazolderivate und ihre Verwendung in der Therapie, insbesondere ihre Verwendung als Stickoxidsynthaseinhibitoren.
  • Seit den frühen 1980er Jahren ist bekannt, dass die vaskuläre Relaxation, die durch Acetylcholin hervorgerufen wird, von der Anwesenheit des Endothels abhängt; diese Aktivität wurde einem labilen humoralen Faktor, der als Endothel-abgeleiteter Relaxationsfaktor (EDRF) bezeichnet wurde, zugeordnet. Die Aktivität von Stickoxid (NO) als Vasodilator ist seit gut über I00 Jahren bekannt und NO ist die aktive Komponente von Amylnitrit, Glyceryltrinitrit und anderen Nitrovasodilatatoren. Die kürzliche Identifizierung von EDRF als NO fiel mit der Entdeckung des biochemischen Weges zusammen, gemäß dem NO aus der Aminosäure L- Arginin durch das Enzym NO-Synthase synthetisiert wird.
  • NO ist der endogene Stimulator der löslichen Guanylatcyclase und nimmt an einer Reihe biologischer Aktionen zusätzlich zu der Endothel-abhängigen Relaxation teil, einschließlich der Cytotoxizität von phagozytischen Zellen, und der Zellen-zu-Zellen-Kommunikation im zentralen Nervensystem (vergleiche Moncada et al., Biochemical Pharmacology, 38, 1709-1715 (1989) und Moncada et al., Pharmacological Reviews, 43, 109-142 (1991)). Man nimmt jetzt an, dass eine überschüssige NO-Bildung bei einer Reihe von Krankheitsbildern auftritt, insbesondere bei Krankheitesbildern, bei denen eine systemische Hypotonie beobachtet wird, wie bei einem toxischen Schock und bei der Therapie mit bestimmten Cytokinen.
  • Die Synthese von NO aus L-Arginin kann durch das L-Arginin-Analoge L-N- Monomethyl-Arginin (L-NMMA) inhibiert werden, und die therapeutische Verwendung von L- NMMA für die Behandlung des toxischen Schocks und anderer Typen systemischer Hypotonie wurde vorgeschlagen (WO 91/04024 und GB-A-2240041). Die therapeutische Verwendung bestimmter anderer NO-Synthase-Inhibitoren außer L-NMMA für den gleichen Zweck wurde ebenfalls in WO 91/04024 und in EP-A-0446699 vorgeschlagen.
  • Es wurde kürzlich offensichtlich, dass es mindestens drei Arten von NO-Synthase wie folgt gibt:
  • (i) Ein konstitutives Ca&spplus;&spplus;/Calmodulin-abhängiges Enzym; lokalisiert im Endothel, welches NO als Reaktion auf einen Rezeptor oder auf eine physikalische Stimulierung freisetzt.
  • (ii) Ein konstitutives Ca&spplus;&spplus;/Calmodulin-abhängiges Enzym, lokalisiert im Gehirn, das NO als Reaktion auf einen Rezeptor oder auf eine physikalische Stimulierung freisetzt.
  • (iii) Ein Ca&spplus;&spplus;-unabhängiges Enzym, welches nach der Aktivierung der vaskulären glatten Muskeln, der Makrophagen und der Endothelzellen und eine Reihe anderer Zellen durch Endotoxin und Cytokin induziert wird. Einmal exprimiert, synthetisiert diese induzierbare NO- Synthase NO über einen langen Zeitraum.
  • Das NO, das durch konstitutive Enzyme freigesetzt wird, wirkt als Transduktionsmechanismus, der verschiedenen physiologischen Antworten zugrunde liegt. Das NO, das durch das induzierbare Enzym freigesetzt wird, ist ein cytotoxisches Molekül für Tumorzellen und eindringende Mikroorganismen. Es scheint auch offensichtlich, dass die nachteiligen Wirkungen einer überschüssigen NO-Bildung, insbesondere die pathologische Vasodilatation und die Gewebeschädigung, wesentlich aus den Wirkungen von NO resultieren, das durch die induzierbare NO-Synthase synthetisiert wurde.
  • Es gibt weiterhin wachsende Möglichkeiten des Beweises, dass NO in der Degeneration von Knorpelgewebe, die bei bestimmten Krankheitsbildern, wie Arthritis, stattfindet, involviert ist, und es ist weiterhin bekannt, dass die NO-Synthese bei rheumatoider Arthritis erhöht ist. Dementsprechend umfassen weitere Krankheitsbilder, bei denen es ein Vorteil ist, die NO- Bildung aus L-Arginin zu inhibieren, Autoimmunerkrankungen und/oder inflammatorische Krankheitsbilder, die die Gelenke beeinflussen, beispielsweise Arthritis, inflammatorische Bowel-Krankheit, kardiovaskuläre Ischämie, Diabetes, Hyperalgesie (Allodynia), cerebrale Ischämie (sowohl fokale Ischämie als auch thrombotischer Schlaganfall und globale Ischämie, Herzstillstand), andere Erkankungen des zentralen Nervensystems, vermittelt durch NO, und andere Störungen, vermittelt durch NO.
  • Weitere Krankheitsbilder, bei denen es von Vorteil ist, die NO-Bildung aus L-Arginin zu inhibieren, umfassen systemische Hypotonie, assoziiert mit septischem und/oder toxischem Schock, induziert durch eine Vielzahl von Mitteln; Therapie mit Cytokinen, wie TNF, IL-1 und IL-2, und als Adjuvans zur Verkürzung der Immunsuppression bei der Transplantationstherapie.
  • Einige der Syntheseinhibitoren, die für die therapeutische Verwendung bis heute vorgeschlagen wurden, insbesondere L-NMMA, sind nicht selektiv, da sie sowohl die konstitutive als auch die induzierbare NO-Synthase inhibieren. Die Verwendung eines solchen nicht-selektiven NO-Synthaseinhibitors erfordert, dass große Sorgfalt stattfinden muss, um die potentiell ernsten Folgen einer Überinhibierung der konstitutiven NO-Synthase, einschließlich der Hypertonie und einer möglichen Thrombose und einer Gewebeschädigung zu vermeiden. Insbesondere wird es im Falle der therapeutischen Verwendung von L-NMMA für die Behandlung des toxischen Schocks empfohlen, dass der Patient einer kontinuierlichen Blutdruckmessung während der Behandlung unterworfen wird. Während nicht-selektive NO-Synthaseinhibitoren eine therapeutische Verwendung finden, mit der Maßgabe, dass entsprechende Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, wären NO-Synthaseinhibitoren, die in dem Sinne selektiv sind, dass sie die induzierbare NO-Synthase in beachtlich größerem Ausmaß als die konstitutiven Isoformen der NO-Synthase inhibieren, von noch größerem therapeutischen Nutzen, und sie wären leichter zu verwenden.
  • In WO 94/12165, WO 94/14780, WO 93/13055, EP 0446699A1 und U.S. Patent Nr. 5 132 453 werden Verbindungen beschrieben, die die Stickoxidsynthese inhibieren, und die bevorzugt die induzierbare Isoform der Stickoxidsynthase inhibieren. Auf die Offenbarung in diesen Druckschriften, insbesondere den gesamten Inhalt dieser Druckschriften, wird expressis verbis Bezug genommen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft in allgemeiner Hinsicht die Inhibierung oder Modulierung der Stickoxidsynthese in einem Subjekt, das eine solche Inhibierung oder Modulierung benötigt, durch Verabreichung einer Verbindung, die bevorzugt die induzierbare Isoform der Stickoxidsynthase gegenüber den konstitutiven Isoformen der Stickoxidsynthase inhibiert oder moduliert. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Erniedrigung der Stickoxidgehalte in einem Subjektiv, das eine solche Erniedrigung benötigt.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen, dargestellt durch die folgende chemische Formel:
  • und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin
  • R¹ und R² Wasserstoff bedeuten;
  • R³, R&sup4; Wasserstoff oder OR&sup6; bedeuten, worin R&sup6; Wasserstoff bedeutet, und
  • X ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-AlkYl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl und C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Alkinyl, die alle gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-AlkYl substituiert sein können, oder
  • X ausgewählt wird aus der Gruppe der Formel -(CH&sub2;)pQ(CH&sub2;)r-, worin p 1 bis 3 bedeutet, r 1 bis 3 bedeutet und Q Sauerstoff, C=O, S(O)t bedeutet, worin t 0 bis 2 bedeutet, oder NR¹², worin R¹² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino;
  • Y ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl und C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Alkinyl oder Y NR&sup9;R¹&sup0; bedeutet, worin R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl, Nitro, Amino; und
  • B NR&sup5;R¹¹ bedeutet, worin R&sup5; ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl, und R¹¹ ausgewählt wird aus einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, worin mindestens ein Glied des Rings ein Kohlenstoff ist, und worin 1 bis 4 Glieder Heteroatome sind, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und wobei die heterocyclische Gruppe mit Phenyl oder Naphthyl kondensiert sein kann und gegebenfalls durch Hydroxyl substituiert sein kann.
  • Der folgenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als Inhibitoren für Stickoxidsynthase nützlich sind. Diese Verbindungen inhibieren bevorzugt die induzierbare Form gegenüber der konstitutiven Form mindestens um das 3-fache.
  • Es ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, dass die Verbindungen selektiver sind als die Verbindungen gemäß dem Stand der Technik.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die selektiver sind als die bekannten Verbindungen.
  • Es ist weiterhin ein Vorteil, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugte physikalische Eigenschaften, verglichen mit den bekannten Verbindungen, besitzen. Beispielsweise ist die Verbindung von Beispiel 1 ein kristallines Produkt, wie auch alle ihre Zwischenprodukte. Im Gegensatz dazu besitzt NIL, welches in WO 93/13055 beschrieben wird, obgleich das Hydrochloridsalz als farblose Kristalle isoliert werden kann, die Eigenschaft, dass es zerfließt. Die Verbindung wird bei der Einwirkung von Feuchtigkeit in normaler Raumluft sehr schnell ein sehr viskoses, klebriges Öl, wodurch sie schwierig zu handhaben ist.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Säureadditionssalze. Geeignete Salze umfassen solche, die sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Säureadditionssalze werden normalerweise pharmazeutisch annehmbare sein, obgleich Salze von nicht-pharmazeutisch annehmbaren Salzen bei der Herstellung und Reinigung der fraglichen Verbindungen verwendet werden können. Somit umfassen bevorzugte Salz solche, die mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Zitronen-, Wein-, Phosphor-, Milch-, Brenztrauben-, Essig-, Bernstein-, Oxal-, Fumar-, Malein-, Oxalessig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon- und Isethion-Säure gebildet werden. Salze der Verbindungen der Formel (I) können leicht durch Umsetzung der geeigneten Verbindung in Form der freien Base mit der geeigneten Säure hergestellt werden.
  • Obgleich es möglich ist, dass die Verbindungen der Formel (I) als Rohmaterial verabreicht werden können, ist es bevorzugt, pharmazeutische Zubereitungen herzustellen. Die Erfindung betrifft gemäß einer weiteren Auführungsform pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls einem oder mehreren therapeutischen Bestandteilen enthalten. Der Träger bzw. die Träger müssen in dem Sinne "annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Zubereitungen kompatibel sind und den Rezipienten davon nicht nachteilig beeinflussen.
  • Die Zubereitungen umfassen solche, die für die orale, parenterale (einschließlich der subcutanen, intradermalen, intramuskulären, intravenösen und intraartikularen), rektale, topische (einschließlich der dermalen, bukkalen, sublingualen und intraocularen) Verabreichung geeignet sind, obgleich der geeignetste Weg beispielsweise von dem Zustand und der Erkrankung des Rezipienten abhängen kann. Die Zubereitungen können zweckdienlich in Dosiseinheitsformen hergestellt werden, und sie können nach irgendwelchen Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt sind. Alle Verfahren umfassen die Stufen der Assoziierung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon ("aktiven Bestandteil") mit dem Träger, der eine oder mehrere Hilfsbestandteile umfasst. Im Allgemeinen werden die Zubereitungen einheitlich hergestellt, und der aktive Bestandteil wird mit den flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder bei = den in innigsten Kontakt gebracht und gegebenenfalls wird das Produkt zu der gewünschten Zubereitung verformt.
  • Erfindungsgemäße Zubereitungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als getrennte Einheiten, wie Kapseln, Briefchen oder Tabletten, die je eine vorbestimmte Menge an aktivem Bestandteil enthalten, als Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder in einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, oder als flüssige Öl-in- Wasser-Emulsion oder als flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Der aktive Bestandteil kann auch als Bolus, als Electuarium oder Paste vorliegen.
  • Eine Tablette kann durch Komprimieren oder Verformung, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Verpressen in einer geeigneten Vorrichtung des aktiven Bestandteils in frei fließender Form, wie als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, mit einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven Mittel oder einem Dispersionsmittel, hergestellt werden. Verformte Tabletten können durch Verformen in einer geeigneten Vorrichtung eines Gemisches aus gepulverter Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingekerbt werden, und sie können so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin ermöglichen.
  • Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffermittel, bakteriostatische Mittel und gelöste Stoffe enthalten können, die die Zubereitung isotonisch mit dem Blut des beabsichtigten Rezipienten machen, und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel umfassen können. Die Zubereitungen können in Dosiseinheitsform oder in Behältern für mehrere Dosiseinheiten, beispielsweise als versiegelte Ampullen und kleine Gläschen, vorliegen, und sie können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Salzlösung, Wasser für die Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Extemporierte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Zubereitungen für die rektale Verabreichung können mit den gebräuchlichen Trägem wie Kakaobutter oder Polyethylenglykol hergestellt werden.
  • Zubereitungen für die topische Verabreichung im Mund, beispielsweise bukkal oder sublingual, umfassen Lutschbonbons, die den aktiven Bestandteil in einem aromatisierten Grundstoff, wie Saccharose und Akazia oder Traganth, enthalten, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einem Grundstoff wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazia enthalten.
  • Bevorzugte Einheitsdosiszubereitungen sind solche, die eine wirksame Dosis, wie zuvor angegeben, oder eine geeignete Fraktion davon des aktiven Bestandteils enthalten. Es soll bemerkt werden, dass zusätzlich zu den oben besonders erwähnten Bestandteilen die erfindungsgemäßen Zubereitungen andere Mittel, die auf diesem Gebiet der Technik üblich sind, im Hinblick auf den Typ der fraglichen Zubereitung enthalten können, beispielsweise können solche, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Aroma- bzw. Geschmacksmittel enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder über Injektion in einer Dosis von 0,001 bis 2500 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen liegt im Allgemeinen bei 0,005 mg bis 10 g/Tag. Tabletten oder andere Darreichungsformen, die in getrennten Einheitsformen vorliegen, können zweckdienlich eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, die in solcher Dosis wirksam ist oder ein Mehrfaches davon, beispielsweise Einheiten mit 5 mg bis 500 mg, üblicherweise 10 mg bis 200 mg, enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugt oral oder durch Injektion (intravenös oder subcutan) verabreicht. Die genaue Menge der Verbindung, die einem Patienten verabreicht wird, liegt in der Verantwortung des begleitenden Arztes. Jedoch wird die verwendete Menge von einer Reihe von Faktoren, einschließlich dem Alter und Geschlecht des Patienten, der genauen zu behandelnden Krankheit und ihrer Schwere abhängen. Weiterhin kann der Verabreichungsweg abhängig von dem Krankheitsbild und seiner Schwere variieren.
  • Der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl", wie er hier allein oder in Kombination verwendet wird, bedeutet eine acyclische Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome, enthält. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isosmyl, Hexyl, Octyl und ähnliche.
  • Der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl" bezieht sich auf eine ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Doppelbindung enthält. Solche Gruppen enthalten 2 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter von 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Beispiele geeigneter Gruppen umfassen Propylenyl, Buten-1-yl, Isobutenyl, Pentenylen-1-yl, 2-2-Methylbuten-1-yl, 3-Methylbuten-1-yl, Hexen-1-yl, Hepten-1- yl und Octen-1-yl und ähnliche.
  • Der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl" bedeutet eine ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, wie Gruppen, die 2 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, und bevorzugter 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele geeigneter Alkinylgruppen umfassen Ethinyl, Propinyl, Butin-1-yl, Butin-2-yl, Pentin-1-yl, Pentin-2-yl, 3-Methylbutin-1-yl, Hexin-1-yl, Hexin-2-yl, Hexin-3-yl, 3,3-Dimethylbutin-1-yl und ähnliche.
  • Geeignete Beispiele von 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppen, worin mindestens ein Glied Kohlenstoff ist, und worin 1 bis 4 Glieder Heteroatome sind, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und die an eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe kondensiert sein können, umfassen Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thiophenyl, Furanyl, Tetrazolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolindinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2- Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4- Thiadiazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Benzo(b)thiophenyl, Benzimidazonyl, Chinolinyl und ähnliche.
  • Aromatische Kohlenwasserstoffgruppen bedeuten Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" allein oder in Kombination bedeutet eine Alkylethergruppe, worin der Alkylteil die oben gegebene Definition besitzt und besonders bevorzugt 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele geeigneter Alkylethergruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy und ähnliche.
  • Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Ausdruck "Prodrug" bedeutet eine Verbindung, die in vivo aktiver wird.
  • Der Ausdruck, wie er in der vorliegenden Anmeldung unter Bezugnahme auf "Behandlung" verwendet wird, umfasst einen Patienten, der nur eine Prophylaxe benötigt.
  • Die folgende allgemeine Synthesesequenz ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich. Schema 1
  • Es wird angenommen, ohne weitere ausführliche Prüfung, dass der Fachmann die vorhergehende Beschreibung nutzen kann, um die vorliegende Erfindung in ihrer vollen Bedeutung zu verwenden. Daher sollen die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen nur eine Erläuterung sein und den Rest der Offenbarung in keinerlei Weise beschränken.
  • Alle Versuche wurden entweder unter trockenem Stickstoff oder Argon durchgeführt. Alle Lösungsmittel und Reagentien wurden ohne weitere Reinigung, sofern nicht anders angegeben, verwendet. Die Routineaufarbeitung der durchgeführten Reaktionen umfasste die Zugabe des Reaktionsgemisches zu einem Gemisch aus entweder neutralen oder sauren oder basischen wässrigen Lösungen und organischem Lösungsmittel. Die wässrige Schicht wurde n Mal (x) mit dem angegebenen organischen Lösungsmittel extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden n Mal (x) mit den angegebenen wässrigen Lösungen gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet; gefiltert und im Vakuum konzentriert und wie angegeben gereinigt. Trennungen durch Säulenchromatographie erfolgten gemäß den Bedingungen, wie sie von Still (Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separation with Moderate Resolution. J. Org. Chem., 1978, 43, 2923-2925) beschrieben wurden. Die Hydrochloridsalze wurden aus 1N HCl, HCl in Ethanol (EtOH), 2 N in MeOH oder 6 N HCl in Dioxan hergestellt. Die Dünnschichtchromatogramme wurden mit 0,25 mm EMvorbeschichteten Platten aus Silicagel 60 F254 laufen gelassen. Die Hochleistungs- Flüssigkeitschromatogramme (HPLC) wurden mit C-8 oder C-19 Umkehrphasensäulen erhalten, die von verschiedenen Firmen erhalten wurden. Die analytischen Proben wurden in einer Abderhalden-Vorrichtung bei entweder 56ºC oder 78ºC getrocknet. Die ¹H-NMR-Spektren wurden entweder mit einem General Electric QE-300- oder Varian VXR 400 MHz- Spektrometer mit Tetramethylsilan als inneren Standard erhalten. Die ¹³C-NMR-Spektren wurden mit einem Varian-Spektrometer bei 125,8 MHz mit Tetramethylsilan als inneren Standard erhalten. Beispiel 1 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-tetrazol-5-yl)hexanamid, Hydrat, Dihydrochlorid
  • 1A Zu einer gerührten Lösung aus Boc-L-Lys(Cbz)-OH (5 g, 13,18 mmol), 5- Aminotetrazolmonohydrat (1,36 g, 13,18 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA) (5,1 g, 6,9 ml, 39,54 mmol) in 20 ml Dimethylformamid (DMF) wurde bei Raumtemperatur Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) (6,4 g, 14,49 mmol) gegeben.
  • Nach dem Rühren während 1 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 60 ml Ethylacetat (EtOAc) und 50 ml Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml 1 M KHSO&sub4;-Lösung und 2 Mal mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Produkt fing an auszufallen und die Suspension wurde im Vakuum konzentriert, wobei 9 g rohe Verbindung erhalten wurden. Nach dem Trocknen wurde das Produkt durch Erhitzen zum Sieden in Methylenchlorid mit anschließender Filtration gereinigt, wobei 3,7 g 1A (62,7%) erhalten wurden. Die Verbindung wurde durch ¹H-NMR charakterisiert.
  • 1B 1A (2 g, 4,5 mmol) wurde bei katalytischen Hydrierungsbedingungen unter Verwendung von Pd-Kohle bei S psi in 50%iger EtOH/AcOH-Lösung während 12 h reduziert, wobei 1,55 g (100%) 1B erhalten wurden. Die Verbindung wurde durch ¹H-NMR charakterisiert.
  • 1C Zu einer gerührten Lösung aus 1B (1,55 g, 4,15 mmol) und Methylacetimidathydrochlorid (0,91 g, 8,31 mmol) in 25 ml DMF wurde Triethylamin (TEA) (1,26 g, 1,74 ml, 12,45 mmol) gegeben. Nach dem Rühren während 16 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch von dem Triethylaminhydrochlorid abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 50%igem AcOH gelöst und lyophilisiert. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Umkehrphasenchromatographie an einer C-18-Säule gereinigt, wobei 0,9 g (52,3%) 1C erhalten wurden. Das Produkt wurde durch ¹H-NMR charakterisiert.
  • 1 1C (0,9 g, 2,17 mmol) wurden in 30 ml Essigsäure gelöst, und 3 ml 4 N HCl/Dioxan wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurden 150 ml Ethylether zugegeben. Nach 2 h wurde das Präzipitat abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 0,78 g 1 (96%) erhalten wurden. Analyse berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub8;O, 2 HCl, 1,25 H&sub2;O: C, 30,91; H, 6,48; N, 32,04; Cl, 20,27. Gefunden: C, 31,64; H, 6,43; N, 32,19; Cl, 20,19. DSC-Fp. 144,9ºC.
  • Beispiel 1 ist selektiver als NIL. Beispiel 1 ist ein schön kristallines Produkt, wie auch all seine Zwischenprodukte. Im Gegensatz dazu ist NIL ein Glas, wodurch es schwierig zu handhaben ist. Beispiel 2 2S-Amino-5-[[amino(nitroimino)methyl]amino]-N-(1H-tetrazol-5-yl)pentanamid, Hydrochlorid
  • 2A Eine Probe aus t-Boc-Nitroarginin (5,0 g, 15,6 mmol) und N-Methylmorpholin (1,6 g, 15,6 mmol), gelöst in einem Gemisch aus Methylenchlorid (CH&sub2;Cl&sub2;, 25 ml) und DMF (25 ml), wurde auf -78ºC gekühlt. Dieses Reaktionsgemisch wurde gut unter Stickstoff (N&sub2;)- Atmosphäre gerührt, und dann wurde Isobutylchlorformiat (Aldrich, 2,2 g, 15,6 mmol) zugegeben. Nach dem Erwärmen des Reaktionsgemisches auf 0ºC wurde es bei dieser Temperatur 30 min gehalten, bevor es erneut auf -78ºC gekühlt wurde. Eine Probe aus 5-Aminotetrazolmonohydrat (Aldrich, 1,62 g, 15,8 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde es 48 h gerührt. Das gesamte Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (EtOAc) und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde von dem gesamten Wasser abgestreift, und die Titelverbindung wurde aus dem Rohproduktrückstand (9,3 g) durch Chromatographie isoliert.
  • 2 Das Titelmaterial wird aus 2A gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Beispiel 3 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-imidazol-2-yl)hexanamid, Dihydrochlorid
  • 3 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 2- Aminoimidazol hergestellt. Beispiel 4 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)hexanamid, Dihydrochlorid
  • 4 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 3- Aminotriazol als Ausgangsmaterial hergestellt. Beispiel 5 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(5-pyrimidinyl)hexanamid, Hydrat, Dihydrochlorid
  • 5 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 5- Aminopyrimidin als Ausgangsmaterial hergestellt. Beispiel 6 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-pyrazol-3-yl)hexanamid, Hydrat, Dihydrochlorid
  • 6 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 3- Aminopyrazol als Ausgangsmaterial hergestellt. Beispiel 7 2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(thiazol-2-yl)hexanamid, Dihydrochlorid
  • 7 Das Titelmaterial wurde auf gleiche Weise wie 1 unter Verwendung von 2- Aminothiazol als Ausgangsmaterial hergestellt.
    • Biologische Werte
  • Die Aktivität der oben angegebenen Verbindungen als NO-Synthaseinhibitoren wurde gemäß den folgenden Assays bestimmt:
    • Citrullin-Assay für Stickoxidsynthase
  • Die Stickoxidsynthase-Aktivität wurde gemessen, indem die Umwandlung von L-[2,3- 3H]-Arginin in L-[2,3-3H]-citrullin (1,2) verfolgt wurde. Humane induzierbare NOS (hiNOS), humane endotheliale konstitutive NOS (hecNOS) und humane neuronale konstitutive NOS (hncNOS) wurden je aus RNA, extrahiert aus menschlichem Gewebe, cloniert. Die rekombinanten Enzyme wurden in Insektenzellen unter Verwendung eines Baculovirus-Vektors exprimiert. Die Enzymaktivität wurde aus xlen Zellextrakten isoliert und teilweise gemäß DEAE-Sepharosechro-matographie gereinigt (2). Das Enzym und Inhibitoren wurden mit 50 mM Tris (pH 7,6) versehen, so dass ein Volumen von 50 ul erhalten wurde. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 uL einer Lösung, enthaltend 50 mM Tris (pH 7,6), 2,0 mg/ml Rinderserumalbumin, 2,0 mM DTT, 4,0 mM CaCl&sub2;, 20 uM FAD, 100 uM Tetrahydrobiopterin, 0,4-2,0 mM NADPH und 60 uM L-Arginin, enthaltend 0,9 uCi von L-[2,3-3H]-arginin, initiiert. Für konstitutive NOS wurde Calmodulin in einer Endkonzentration von 40-100 nM verwendet. Nach der Inkubierung bei 37ºC während 15 min wurde die Reaktion durch Zugabe von 40 uL kaltem Puffer, enthaltend 10 mM EGTA, 100 mM HEPES (pH 5,5) und 1,0 mM L- Citrullin, beendigt. Das [3H]-Citrullin wurde durch Chromatographie an einem Dowex 50W X- 8-Cationaustauschharz abgetrennt, und die Radioaktivität wurde quantitativ mit einem Flüssigkeits-Szintillationszähler bestimmt.
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Claims (7)

1. Verbindung der Formel:
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon;
worin
R¹, R² Wasserstoff bedeuten,
R³, R&sup4; Wasserstoff oder OR&sup6; bedeuten, worin R&sup6; Wasserstoff bedeutet;
X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;- &sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl und C&sub2;&submin;&sub1;&sub0; Alkinyl, wovon alle gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder Halogen substituiert sein können; oder
X ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel -(CH&sub2;)pQ(CH&sub2;)r-, worin p 1 bis 3 bedeutet, r 1 bis 3 und Q Sauerstoff, C=O, S(O)t bedeutet, worin t 0 bis 2 bedeutet, oder NR¹², worin R¹² Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;- C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl und C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl oder Y NR&sup9;R¹&sup0; bedeutet, worin R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Nitro und Amino; und
B NR&sup5;R¹¹ bedeutet, worin R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl,
und R¹¹ ausgewählt ist aus einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, worin mindestens ein Glied des Rings Kohlenstoff bedeutet und worin 1 bis 4 Glieder Heteroatome bedeuten, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und wobei die heterocyclische Gruppe an Phenyl oder Naphthyl kondensiert sein kann und gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiert sein kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R³, R&sup4; Wasserstoff bedeuten;
X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;- C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl und C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;- C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Y NR&sup9;,R¹&sup0; bedeutet, worin R&sup9;,R¹&sup0; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Nitro und Amino; und
B NR&sup5;R¹¹ bedeutet, worin R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, R¹¹ ausgewählt ist aus einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, worin 1 bis 4 Heteroatome Stickstoff oder Schwefel bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
2S-Arnino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-tetrazol-5-yl)- hexanamid, Hydrat, Dihydrochlorid;
2S-Amino-5-[[amino(nitroimino)methyl]amino]-N-(1H-tetrazol-5-yl)pentanamid, Hydrochlorid;
2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-imidazol-2-yl)- hexanamid, Dihydrochlorid;
2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-1,2,4-triazol-3- yl)hexanamid, Dihydrochlorid;
2S-Amino-6-[(1-iminoethyl)amino]-N-(5-pyrimidinyl)hexanamid, Hydrat, Dihydrochlorid;
2S-Amino-[(1-iminoethyl)amino]-N-(1H-pyrazol-3-yl)hexanamid, Hydrat, Dihydrochlorid; und
2S-Amino-6-[(1-iminoethy)amino]-N-(thiazol-2-yl)hexanamid, Dihydrochlorid.
4. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibierung der Stickoxidsynthese.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Stickoxidsynthese durch induzierbare NO-Synthase erfolgt, gegenüber dem gebildeten Stickoxid, das durch konstitutive Formen der NO-Synthase gebildet wird.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Erniedrigung der Stickoxidgehalte.
7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern.
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