DE69908371T2 - Thioethergruppen enthaltende distamycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel - Google Patents

Thioethergruppen enthaltende distamycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue alkylierende, zu Distamycin A analoge Antitumormittel, ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen diese enthaltend und deren Verwendung als therapeutische Mittel.
  • Distamycin A, dessen Formel wie folgt ist,
    Figure 00010001
    gehört zu der Familie der Pyrrolamidin-Antibiotika, und es ist beschrieben, daß es reversibel und selektiv mit DNA-AT-Sequenzen interagiert, so daß es sowohl mit der Replikation als auch mit der Transkription wechselwirkt. Siehe Nature, 203, 1064 (1964); FEBS Letters, 7 (1970) 90; Prog. Nucleic Acids Res. Mol. Biol., 15, 285 (1975).
  • Verschiedene Analoga von Distamycin sind im Stand der Technik bekannt.
  • DE-A-1795539 offenbart Distamycin-Derivate, bei denen die Formylgruppe durch ein Wasserstoffatom oder durch einen Carbonsäurerest einer C1-C4 aliphatischen oder Cyclopentylpropionsäure ersetzt ist.
  • EP-A-246 868 beschreibt Distamycin-Analoga, bei denen die Distamycin-Formylgruppe durch einen aromatischen, alizyklischen oder heterozyklischen Teil mit Alkylierungsgruppen ersetzt ist.
  • WO 97/28123 und WO 97/43258 beschreiben Distamycin-Analoga, bei denen die Amidinogruppe durch verschiedene Stickstoff enthaltende Endgruppen ersetzt ist, und die Distamycin-Formylgruppe ist ersetzt durch einen aromatischen bzw. einen Cinnamoyl-Teil.
  • Es wurde nun gefunden, daß eine neue Klasse von Distamycin-Derivaten, wie sie im folgenden definiert sind, nützliche biologische Eigenschaften aufzeigt, wobei die Distamycin-Formylgruppe ersetzt ist durch eine Phenylcarbonyl-, Phenylalkylcarbonyl- oder Phenylalkenylcarbonylgruppe mit einer Haloethylthiogruppe als Alkylierungsteil, und die Amidinogruppe gegebenenfalls ersetzt ist durch verschiedene Stickstoff enthaltende Endgruppen.
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, die sulfurierte Distamycinderivat-Verbindungen der Formel sind:
    Figure 00020001
    worin
    n 2, 3 oder 4 ist;
    A ist eine Bindung, eine C1-C4-Alkylen- oder C2-C4-Alkenylengruppe;
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, sind ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, und C1-C4-Alkoxy;
    X ist ein Halogenatom;
    B ist ausgewählt aus:
    Figure 00020002
    wobei R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl; R11 ist Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Hydroxy, und m ist 0, 1 oder 2;
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung schließt weiterhin alle möglichen Isomere, die durch die Verbindungen der Formel (I) abgedeckt werden, ein, sowohl einzeln als auch als Mischung, genau so wie Metaboliten und die pharmazeutisch annehmbaren Bio-Vorläufer (auch als Pro-Arzneimittel bekannt) der Verbindungen der Formel (I).
  • Solange nicht anders erwähnt, schließen in der Beschreibung die Begriffe Alkyl und Alkoxy gerad- oder verzweigtkettige C1-C4-Alkyl- und Alkoxygruppen ein, diese sind z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy.
  • Bevorzugte C1-C4-Alkyl- oder Alkoxygruppen sind Methyl-, Ethyl-, Methoxy- und Ethoxygruppen.
  • Wenn die C1-C4-Alkylgruppen mit ein oder mehreren Fluoratomen substituiert sind, sind sie bevorzugt C1-C4-Perfluoralkylgruppen, z. B. Trifluormethyl.
  • Beide Begriffe Alkylen und Alkenylen beziehen sich auf C1-C4-Alkylen- bzw. C2-C4-Alkenylengruppen als zweiwertige Radikale der entsprechenden C1-C4 gesättigten oder C2-C4 ungesättigten Kohlenwasserstoffe.
  • Erfindungsgemäß bevorzugte Alkylen- oder Alkenylengruppen sind Methylen-, Ethylen- und Vinylengruppen.
  • Der Begriff Halogenatom schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind.
  • Bei den Verbindungen der Formel (I) sind die Haloethyl-thiogruppe und die A-Gruppe in ortho-, meta- oder para-Position zueinander; bevorzugt sind die Haloethyl-thio- und die A-Gruppe in meta- oder para-Position.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) sind ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
  • Eine bevorzugte Verbindungsklasse gemäß der vorliegenden Erfindung sind welche, bei der in der Formel (I):
    n 3 ist;
    A ist eine Bindung oder Vinylen;
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, sind ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl;
    X ist Chlor oder Brom;
    B ist ausgewählt aus:
    Figure 00040001
    worin R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Methyl; R6 ist Wasserstoff und m ist 0 oder 1;
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Beispiele von spezifischen erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere in Form von Salzen, bevorzugt mit Salzsäure, sind die folgenden:
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N',N'-trimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N-dimethylamin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-bromethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    3-(1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-bromethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    3-[1-Bromethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-bromethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[l-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril; und
    2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wobei das Verfahren umfaßt:
    • (a) wenn B nicht
      Figure 00060001
      ist, Reagieren einer Verbindung der Formel:
      Figure 00060002
      mit einer Verbindung der Formel:
      Figure 00070001
      worin n, R1, R2, X und A wie in Anspruch 1 definiert sind, und Y ist Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe; um eine Verbindung der Formel
      Figure 00070002
      zu erhalten, und, anschließend, gegebenenfalls Reagieren einer Verbindung der Formel (Ia) mit:
    • (i) H2N-(CH2)r-NH2, wobei r 2 oder 3 ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist:
      Figure 00070003
    • (ii) H2N-CH2-CHO, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist:
      Figure 00070004
    • (iii) H2N-CN, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist:
      Figure 00070005
    • (iv) H2N-OR6, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist.
      Figure 00080001
    • (v) H2N-NH2, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist:
      Figure 00080002
    • (vi) HNR4R5, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist.
      Figure 00080003
      und anschließend gegebenenfalls mit H2NR3, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist:
      Figure 00080004
    • (vii) Bernsteinsäureanhydrid, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist -C≡N;
    • (viii) Wasser in einem alkalischen Medium, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B -CO-NR9R10 ist, wobei R9 und R10 beide Wasserstoffatome sind;
    • (ix) HNR9R10, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist:
      Figure 00080005
      und dann mit Wasser in einem alkalischen Medium, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B -CO-NR9R10 ist, wobei R9 und R10 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder:
    • (b) wenn B nicht
      Figure 00090001
      ist, Reagieren einer Verbindung der Formel:
      Figure 00090002
      mit einer Verbindung der Formel:
      Figure 00090003
      worin n, B, R1, R2, X, Y und A wie oben definiert sind; um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, und, wenn gewünscht, Umwandeln der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In der Formel (III) ist Y Hydroxy oder eine Abgangsgruppe ausgewählt z. B. aus Chlor, 2,4,5-Trichlorphenoxy, 2,4-Dinitrophenoxy, Succinimido-N-oxy, Imidazolylgruppe und dergleichen.
  • Die Kondensationsreaktionen, wie sie oben unter den Verfahren (a) und (b) dargestellt sind, werden gemäß bekannten Verfahren durchgeführt, z. B. solchen wie in der vorhergenannten EP-A-246,868 beschriebenen.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) oder (IV) mit einer Verbindung der Formel (III) wird bevorzugt in einem molaren Verhältnis (II) : (III) oder (IV) : (III) von 1 : 1 bis 1 : 2 durchgeführt.
  • Bei den Verbindungen der Formel (III), wenn Y Hydroxy ist, wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Dimethylsulphoxid, Hexamethylphosphotriamid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Ethanol, Phenyl oder Pyridin, in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, und einem Kondensationsmittel, wie N-Ethyl-N'-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid oder 1-Hydroxybenzotriazolhydrat.
  • Die Reaktionstemperatur kann zwischen ca. –10°C bis ca. 100°C liegen und die Reaktionszeit von ca. 1 bis ca. 24 Stunden.
  • Bei den Verbindungen der Formel (III), wo Y eine Abgangsgruppe ist, wie vorher beschrieben, kann die vorher genannte Kondensationsreaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie z. B. Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin, Tetrahydrofuran oder Mischungen mit Wasser, gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base, z. B. N,N'-Diisopropylethylamin, Triethylamin, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, bei einer Temperatur von ca. 0°C bis ca. 100°C und für eine Zeit von ca. 2 Stunden bis ca. 48 Stunden.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (Ia) gemäß dem Verfahrensschritt (a) und einer der Reaktanten oben beschrieben unter den Punkten (i)–(vi) oder (ix) kann gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden, z. B. wie in US 4,766,142 ; WO 97/28123; Chem. Revs. 1961, 155; J. Med. Chem. 1984, 27, 849–857; Chem. Revs. 1970, 151 und "The Chemistry of Amidines and Imidates", herausgegeben von S. Patai, John Wiley & Sons, N.Y. (1975) beschrieben.
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (Ia) mit Bernsteinsäureanhydrid, wie in Punkt (vii) oben definiert, wird bevorzugt in einem molaren Verhältnis (Ia) : Bernsteinsäureanhydrid von 1 : 1 bis 1 : 3 in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulphoxid oder Dimethylformamid, und in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natrium- oder Kaliumcarbonat und dergleichen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen ca. 25°C bis ca. 100°C liegen und die Reaktionszeit von ca. 1 Stunde bis ca. 12 Stunden.
  • Die Reaktion mit Wasser in einem alkalischen Medium, wie in den Punkten (viii) und (ix) oben definiert, kann gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden, wie sie üblicherweise für die alkalische Hydrolyse durchgeführt werden, zum Beispiel durch Behandlung des Substrats mit einem Überschuß an Natrium- oder Kaliumhydroxid in Wasser oder in Wasser/organischer Lösungsmittelmischung, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei einer Temperatur von ca. 50°C bis ca. 100°C für einen Zeitraum zwischen ca. 2 Stunden bis ca. 48 Stunden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden; siehe z. B. Arcamone et al. in Gazzetta Chim. Ital. 97, 1097 (1967).
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind ebenfalls bekannt oder können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z. B. beschrieben in J. Org. Chem. (1993) 58, 4506–4508 oder Helvetica Chimica Acta, Bd. 67 (1987), 1316–1327.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind ebenfalls bekannte Verbindungen, und sind z. B. in der oben genannten WO 97/28123 beschrieben.
  • Im Hinblick auf das oben Beschriebene wird klar, daß der Fachmann, wenn er die oben genannten Verbindungen der Formel (I) herstellt, optionale Aminogruppen, d. h. R7 und/oder R8 der Verbindungen der Formel (IV) Wasserstoff sind, entsprechend gemäß herkömmlichen Verfahren geschützt werden müssen, um ungewünschte Nebenreaktionen zu vermeiden.
  • Ebenso kann die Umwandlung der geschützten Aminogruppen in die freien Amine gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden. Siehe zur allgemeinen Referenz J. Org. Chem. 43, 2285 (1978); J. Org. Chem. 44, 811 (1979); J. Am. Chem. Soc. 78, 1359 (1956); Ber. 65, 1192 (1932) und J. Am. Chem. Soc. 80, 1154 (1958).
  • Die Versalzung der Verbindung der Formel (I), genau wie die Herstellung der freien Verbindungen aus einem Salz, können gemäß bekannten Standardverfahren durchgeführt werden.
  • Allgemein bekannte Verfahren, wie z. B. fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, können genutzt werden zur Trennung einer isomeren Mischung der Formel (I) in die einzelnen Isomere.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch herkömmliche Techniken gereinigt werden, wie z. B. Silicagel- oder Aluminiumoxid-Säulenchromatographie und/oder durch Rekristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem niederaliphatischen Alkohol, z. B. Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol oder Dimethylformamid.
  • Pharmakologie
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind als antineoplastische Mittel nützlich. Insbesondere zeigen sie zytostatische Eigenschaften gegenüber Tumorzellen auf, so daß sie nützlich zur Hemmung des Wachstums von verschiedenen Tumoren in Säugetieren einschließlich Menschen sind, wie z. B. bei Karzinomen, z. B. Mammakarzinom, Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Kolonkarzinom, Eierstock- und Gebärmutter-Tumoren. Andere Neoplasien, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung finden können, sind z. B. Sarkome, z. B. Weichgewebe- und Knochensarkome, und hämatologische Erkrankungen wie Leukämien.
  • Die in vitro Antitumoraktivität der Verbindungen der Formel (I) wurden durch Zytotoxizitätsstudien unter Verwendung der Maus L1210 Leukämiezellen untersucht. Die Zellen stammten aus in vivo Tumoren und wurden in der Zellkultur etabliert. Die Hemmung des Zellwachstums wurde bestimmt durch Zählen der überlebenden Zellen mit einem Coulter-Counter nach 48 Stunden Behandlung.
  • Die in vitro Aktivität wurde berechnet als Konzentrations-Antwortkurven und dargestellt als IC50 (Konzentration, die 50% des Zellwachstums im Vergleich zur Kontrolle hemmt), diese wurden aufgrund der Dosisantwort berechnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden ebenfalls in vivo an L1210 Maus Leukämie und Maus Retikulosarkomen M5076 getestet, sie zeigten eine sehr gute Antitumoraktivität bei dem folgenden Verfahren.
  • L1210 Maus Leukämie wurde in vivo erhalten durch wöchentliche i.p. Transplantation in CD2F1 weibliche Mäuse, erhalten von Charles River Italy. Für die Experimente wurden 105 Zellen/Maus i.v. in den gleichen Mäusestamm injiziert. Die Tiere waren zu Beginn der Experimente 8 bis 10 Wochen alt. Die Verbindungen wurden i.v. am Tag +1 nach Tumorzellinjektionen verabreicht.
  • M5076 Retikulosarkom wurde in vivo erhalten durch serielle i.m. Transplantation. Für die Experimente wurden 5 × 105 Zellen/Maus i.m. in den gleichen Mausstamm injiziert. Die Tiere waren zu Beginn der Experimente 8 bis 10 Wochen alt. Die Verbindungen wurden i.v. an den Tagen 3, 7 und 11 nach Tumorinjektion verabreicht.
  • Die Überlebenszeit der Mäuse und das Tumorwachstum wurden berechnet und die Aktivität wurde ausgedrückt als T/C% und T.I.%.
    Figure 00120001
    T.I. = % Hemmung des Tumorwachstums in Bezug auf die Kontrolle
    Tox = Zahl der Mäuse, die aufgrund von Toxizität gestorben sind.
  • Die Toxbestimmung wurde gemacht, wenn die Mäuse vor der Kontrolle verstarben und/oder bei der Überprüfung signifikante Körpergewichtsverluste und/oder Milz- und/oder Lebergrößenreduktion sich zeigten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei Säugetieren einschließlich Menschen über übliche Wege verabreicht werden, z. B. parenteral, z. B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, intramuskulär, subkutan, topisch oder oral. Die Dosierung hängt vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg ab. Eine geeignete Dosierung zur Verabreichung an den erwachsenen Menschen liegt zum Beispiel im Bereich von ca. 0,1 bis ca. 150–200 mg pro Dosis 1 bis 4 mal am Tag.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) als wirksamen Inhaltsstoff umfassen, in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnern.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden üblicherweise gemäß herkömmlicher Verfahren hergestellt und werden in einer pharmazeutisch annehmbaren Form verabreicht. Zum Beispiel können Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion als Träger z. B. steriles Wasser enthalten, oder bevorzugt können sie in Form steriler wäßriger isotonischer Salzlösungen sein.
  • Suspensionen oder Lösungen zu intramuskulären Injektionen können zusammen mit dem wirksamen Inhaltsstoff einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z. B. Propylenglycol, und, wenn gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid.
  • In den Formen zur topischen Verabreichung, z. B. Cremen, Lotionen oder Pasten, zur dermatologischen Behandlung kann der wirksame Inhaltsstoff mit herkömmlichen öligen oder emulgierenden Exzipienten vermischt sein.
  • Die festen oralen Formen, z. B. Tabletten und Kapseln, können neben dem wirksamen Inhaltsstoff Verdünner enthalten, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Schmiermittel, z. B.
  • Silica, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, z. B. Stärke, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon; Zersetzungsmittel, z. B. Stärke, Algininsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolate; Brausemischungen; Färbemittel; Süßstoffe; Benetzungsmittel, z. B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulphate, und im allgemeinen nichttoxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Diese pharmazeutischen Präparate können durch bekannte Techniken hergestellt werden, zum Beispiel durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichten oder Filmbeschichtungsverfahren.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  • Weiterhin stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren in einem Patienten, der dieses benötigt, bereit; dies umfaßt das Verabreichen einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an diesen Patienten.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein kombiniertes Verfahren zur Behandlung von Krebs oder zur Linderung von Zuständen bei Säugetieren einschließlich Menschen, die an Krebs leiden; dieses Verfahren umfaßt das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines weiteren Antitumormittels, zeitnahe genug und in ausreichender Menge, um eine therapeutisch nützliche Wirkung aufzuzeigen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Produkte enthaltend eine Verbindung der Formel (I) bereit oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein weiteres Antitumormittel als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung in der Antikrebstherapie.
  • Der Begriff "Antitumormittel" umfaßt sowohl Einzeltumorarzneimittel als auch "Cocktails", d. h. eine Mischung von solchen Arzneimitteln, gemäß der klinischen Praxis. Beispiele für Antitumormittel, die mit der Verbindung der Formel (I) formuliert sein können oder alternativ in einem kombinierten Behandlungsverfahren verabreicht werden können, schließen ein Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Etopsid, Fluoruracil, Melphalan, Cyclophosphamid, 4-Demethoxydaunorubicin, Bleomycin, Vinblastin und Mitomycin oder Mischungen davon.
  • Die folgenden Beispiele sind zur besseren Darstellung der vorliegenden Erfindung aufgeführt, beschränken aber den Umfang dieser nicht.
  • Beispiel 1
  • 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chloroethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin
  • Schritt I: Das Zwischenprodukt 4-(2-hydroxyethyl)thiobenzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 400 mg 4-Thiobenzoesäure in 2,85 ml 2 N NaOH wurden 0,160 ml 2-Chlorethanol zugegeben. Die Lösung wurde für 1 Stunde unter Rückfluß gehalten, 2,85 ml 2 N Salzsäure wurde dann tropfenweise zugegeben und das Präzipitierte wurde abfiltriert und getrocknet, um 370 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben.
    FAB-MS: m/z 220, (60, [M + H]+)
    PMR (CDCl3) d: 7,61 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,55 (m, 2H), 6,21 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,9 (bs, 1H), 3,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • Durch analoge Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Zwischenprodukte erhalten:
    3-Methyl-4(2-hydroxyethyl)thiobenzoesäure;
    4-(2-Hydroxyethyl)thiozimtsäure
    FAB-MS: m/z 224
    PMR (DMSO-d6) d: 7,59 (m, 2H), 7,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,9 (bs, 1H), 3,57 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
  • Schritt II: Die Zielverbindung
  • Eine Lösung von 240 mg Zwischenprodukt, wie es im Schritt I hergestellt wurde, und 0,7 ml Thionylchlorid in 10 ml Toluol wurden unter Rückfluß für 4 Stunden gehalten, anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert. Der rohe Rest wurde in 20 ml Toluol gelöst und portionsweise zu einer Lösung von 500 mg 3-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidindihydrochlorid (hergestellt wie in J. Med. Chem. 32, 774–778, 1989 beschrieben) und 160 mg Kaliumbicarbonat in 10 ml Wasser gegeben.
  • Die Mischung wurde kräftig bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum evaporiert und der rohe Rest wurde durch Blitzchromatographie (Methylenchlorid/Methanol: 85/15) auf gereinigt, um 350 mg der Zielverbindung als weißen Feststoff zu erhalten.
    FAB-MS: m/z 652, (100, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) d: 10,34 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,9 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 8,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H); 7,47 (m, 2H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,48 (m, 4H), 2,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
  • Durch analoge Verfahren und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N',N'-trimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamid;
    2-[1-Methyl-4(1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N-dimethylamin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-bromethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    3-[1-Methyl-4(1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-bromethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-bromethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin.
  • Beispiel 2
  • 9) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chloroethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido)propionitril
  • Zu einer Lösung von 200 mg 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chloroethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidinhydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in 10 ml DMF wurden 60 mg Kaliumcarbonat und 35 mg Bernsteinsäureanhydrid zugefügt. Die Mischung wurde auf 60°C für 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum evaporiert und der rohe Rest wurde durch Blitzchromatographie (Methylenchlorid/Methanol: 8/2) aufgereinigt, um 120 mg der obigen Verbindung als weißes Pulver zu ergeben.
    FAB-MS: m/z 635, (100, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) d: 10,30 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,44 (m, 4H), 2,72 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
  • Durch analoge Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chloroethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    FAB-MS: m/z 680, (100, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) d: 10,32 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,0 (bs, 2H), 8,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,44 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,71 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N-dimethylamin;
    3-[1-Bromethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    3-(1-Methyl-4(1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    3-(1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin.
  • Beispiel 3
  • 14) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chloroethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin
  • Schritt 2: Das Zwischenprodukt 4-(2-Chloroethyl)thiozimtsäure
  • Zu einer Lösung von 150 mg 4-(2-Hydroxyethyl)thiozimtsäure (hergestellt wie in Beispiel 1 Schritt I beschrieben) in 3 ml Pyridin wurden 0,105 ml Mesylchlorid hinzugegeben und die Lösung wurde für 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur heruntergekühlt und 37% Salzsäure wurde langsam hinzugegeben, bis der pH 1 war. Das erhaltene Präzipitat wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet, um 100 mg orangen Feststoff zu erhalten.
    FAB-MS: m/z 242
    PMR (DMSO-d6) d: 12,3 (bs, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,54 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,48 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H).
  • Durch analoge Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Produkte erhalten:
    4-(2-Chlorethyl)thiobenzoesäure;
    FAB-MS: m/z 216
    PMR (CDCl3) d: 8,01 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 3,67 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3, 35 (d, J = 7, 0 Hz, 2H).
    4-(2-Bromethyl)thiobenzoesäure;
    3-Methyl-4-(2-chlorethyl)thiobenzoesäure.
  • Schritt II: Die Zielverbindung
  • Eine Lösung von 95 mg 4-(2-Chlorethyl)thiozimtsäure (hergestellt wie in Schritt I beschrieben), 80 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 53 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat in 5 ml DMF wurden bei 80°C für 4 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur herabgekühlt und anschließend mit 200 mg 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidinhydrochlorid (hergestellt wie in J. Med. Chem. 32, 774–778, 1989 beschrieben) zusammengegeben und 58 mg Kaliumbicarbonat hinzugefügt.
  • Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der rohe Rest durch Blitzchromatographie aufgereinigt (Methylenchlorid/Methanol: 8/2), um 130 mg der Zielverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
    FAB-MS: m/z 678, (100, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) d: 10,23 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,9 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 8,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,46 (d, J = 75,8 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,77 (3, J = 15,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
  • Durch analoge Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Produkte erhalten:
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chloroethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chloroethylthio)cinnamoyl,-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]cinnamoyl-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4-(2-chloroethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chloroethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chloroethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chloroethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin.
  • Beispiel 4
  • Tabletten, die jeweils 0,250 g wiegen und 50 mg an aktivem Inhaltsstoff enthalten, können wie folgt hergestellt werden:
    Figure 00210001
  • 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chloroethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidinhydrochlorid, Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden vermischt; die Mischung wurde dann durch ein Sieb von 0,5 mm Meshgröße gedrückt.
  • Maisstärke (10 g) wurde in warmen Wasser (90 ml) suspendiert und die erhaltene Paste wurde zur Granulierung des Pulvers verwendet. Das Granulat wurde getrocknet, auf einem Sieb von 1,4 mm Meshgröße zerrieben, anschließend wurde die verbliebene Menge an Stärke, Talkg und Magnesiumstearat hinzugefügt, vorsichtig vermischt und in Tabletten verarbeitet.
  • Beispiel 5
  • Kapseln, die jeweils 0,200 g dosiert waren und 20 mg der wirksamen Inhaltsstoffe enthalten, können wie folgt hergestellt werden:
    Figure 00210002
  • Diese Formulierung kann in zweiteilige Hartgelatinekapseln eingekapselt werden mit einer Dosis von 0,200 g pro Kapsel.
  • Beispiel 6
  • Intramuskuläre Injektion 25 mg/ml
  • Eine injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung kann hergestellt werden durch Lösungen von 25 g 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chloroethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidinhydrochlorid in sterilem Propylenglycol (1.000 ml) und Verschließen in Ampullen mit 1 bis 5 ml.

Claims (10)

  1. Sulfurierte Distamycinderivat-Verbindung der Formel:
    Figure 00230001
    worin n 2, 3 oder 4 ist; A ist eine Bindung, eine C1-C4-Alkylen- oder C2-C4-Alkenylengruppe; R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, sind ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, und C1-C4-Alkoxy; X ist ein Halogenatom; B ist ausgewählt aus:
    Figure 00230002
    wobei R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl; R11 ist Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Hydroxy, und m ist 0, 1 oder 2; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei n 3 ist; A ist eine Bindung oder Vinylen; R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, sind ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl; X ist Chlor oder Brom; B ist ausgewählt aus:
    Figure 00240001
    worin R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Methyl; R6 ist Wasserstoff; und m ist 0 oder 1; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N',N'-trimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamid; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril; 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N-dimethylamin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-bromethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-bromethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin; 3-[1-Bromethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim; 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-bromethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4(2-chlorethylthio)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril; 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylthio)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin; oder den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren umfaßt: (a) wenn B nicht
    Figure 00260001
    ist, Reagieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 00270001
    mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00270002
    worin n, R1 , R2, X und A wie in Anspruch 1 definiert sind, und Y ist Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe; um eine Verbindung der Formel
    Figure 00270003
    zu erhalten, und, anschließend, gegebenenfalls Reagieren einer Verbindung der Formel (Ia) mit: (i) H2N-(CH2)r-NH2, wobei r 2 oder 3 ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist:
    Figure 00270004
    (ii) H2N-CH2-CHO, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist:
    Figure 00270005
    (iii) H2N-CN, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist:
    Figure 00280001
    (iv) H2N-OR6, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist:
    Figure 00280002
    (v) H2N-NH2, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist:
    Figure 00280003
    (vi) HNR4R5, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist:
    Figure 00280004
    und anschließend gegebenenfalls mit H2NR3, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist:
    Figure 00280005
    (vii) Bernsteinsäureanhydrid, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B ist -C≡N; (viii) Wasser in einem alkalischen Medium, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B -CO-NR9R10 ist, wobei R9 und R10 beide Wasserstoffatome sind; (ix) HNR9R10, um eine Verbindung der Formel (2) zu erhalten, wobei B ist:
    Figure 00290001
    und dann mit Wasser in einem alkalischen Medium, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B -CO-NR9R10 ist, wobei R9 und R10 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder: (b) wenn B nicht
    Figure 00290002
    ist, Reagieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 00290003
    mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00290004
    worin n, B, R1, R2, X, Y und A wie oben definiert sind; um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, und, wenn gewünscht, Umwandeln der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei bei den Verbindungen der Formel (III) Y Hydroxy oder eine Gruppe ausgewählt aus Chlor, 2,4,5-Trichlorphenoxy, 2,4-Dinitrophenoxy, Succinimido-N-oxy und Imidazolyl ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Verdünner und, als wirksamen Inhaltsstoff, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren einer Therapie eines menschlichen oder tierischen Körpers.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8 zur Verwendung als Antitumormittel.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Antitumormittel.
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