DE69922378T2 - Oxidierte sulfurierte distamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel - Google Patents

Oxidierte sulfurierte distamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue alkylierende Antitumorwirkstoffe, die analog sind zu Distamycin A, und ein Verfahren für ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung als therapeutische Wirkstoffe.
  • Distamycin A, dessen Formel unten gezeigt ist
    Figure 00010001
    gehört zu der Familie der Pyrrolamidinantibiotika und es wird berichtet, dass sie reversibel und selektiv mit DNA-AT-Sequenzen wechselwirkt, was somit sowohl die Replikation als auch die Transkription stört. Siehe als Referenz Nature, 203, 1064 (1964); FEBS Letters, 7, (1970) 90; Prog. Nucleic Acids Res. Mol. Biol., 15, 285 (1975).
  • Mehrere Analoge zu Distamycin sind im Fachgebiet bekannt.
  • DE-A-1795539 offenbart Distamycinderivate, in welchen die Formylgruppe durch ein Wasserstoffatom oder durch den Carbonsäurerest einer C1-C4 aliphatischen oder Cyclopentylpropionsäure ersetzt wird.
  • EP-A-246,868 beschreibt Distamycinanaloge, in welchen die Distamycinformylgruppe durch aromatische, alicyclische oder heterocyclische Anteile, welche alkylierende Gruppen tragen, substituiert wird.
  • WO 97/28123 und WO 97/43258 beschreiben Distamycinanaloge, in welchen die Amidinogruppe mit unterschiedlichen Stickstoff enthaltenden Endgruppen ersetzt wird und die Distamycinformylgruppe durch einen aromatischen bzw. einen Cinnamoylanteil substituiert wird.
  • Es wurde nun herausgefunden, dass eine neue Klasse von Distamycinderivaten, wie hierin unten definiert, worin die Distamycinformylgruppe durch eine Phenylcarbonyl-, Phenylalkylcarbonyl- oder Phenylalkenylcarbonylgruppe, die eine Haloethyl-Sulfinyl- oder eine Haloethyl-Sulfonylgruppe als alkylierenden Anteil trägt, substituiert ist und die Amidinogruppe wahlweise durch verschiedene Stickstoff enthaltende Endgruppen ersetzt wird, wertvolle biologische Eigenschaften aufweist.
  • Deshalb stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, welche oxidierte, sulfurierte Distamycinderivate mit folgender Formel sind:
    Figure 00020001
    worin:
    n 2, 3 oder 4 ist;
    c 1 oder 2 ist;
    A eine Bindung, eine C1-C4-Alkylen- oder C2-C4-Alkenylengruppe ist; R1 und R2, die gleich oder unterschiedlich sind, sind gewählt aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, und C1-C4 Alkoxy;
    X ist ein Halogenatom;
    B ist gewählt aus:
    Figure 00020002
    Figure 00030001
    worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10, welche gleich oder unterschiedlich sind, gewählt sind aus Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl; R11 ist Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Hydroxy, und m ist 0, 1 oder 2;
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Schutzumfangs auch alle möglichen Isomere ein, die durch die Verbindungen von Formel (I) abgedeckt sind, sowohl getrennt als auch gemischt, ebenso wie die Stoffwechselprodukte und die pharmazeutisch verträglichen Bio-Vorläufer (auch bekannt als Prodrugs) der Verbindungen von Formel (I).
  • In der vorliegenden Beschreibung, wenn nichts anderes angegeben wurde, schließen beide Begriffe, Alkyl und Alkoxy, gerades oder verzweigtes C1-C4 Alkyl und Alkoxygruppen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy ein.
  • Bevorzugte C1-C4 Alkyl- oder Alkoxygruppen sind Methyl-, Ethyl-, Methoxy- und Ethoxygruppen.
  • Wenn sie durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert wurden, sind die C1-C4 Alkylgruppen vorzugsweise C1-C4 Perfluoralkylgruppen, z.B. Trifluormethyl.
  • Beide Begriffe, Alkylen und Alkenylen, bezeichnen C1-C4 Alkylen- bzw. C2-C4 Alkenylengruppen, wie z. B. bivalente Radikale der entsprechenden C1-C4 gesättigten oder C2-C4 ungesättigten Kohlenwasserstoffatome.
  • Bevorzugte Alkylen- oder Alkenylengruppen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Methylen-, Ethylen- oder Vinylengruppen.
  • Der Begriff Halogenatom schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein, wobei Chlor und Brom bevorzugt werden.
  • Innerhalb der Verbindungen von Formel (I) sind die Haloethyl-Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe und die A-Gruppe in Ortho-, Meta- oder Para-Position zueinander; vorzugsweise stehen sie in Meta- oder Para-Position.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen von Formel (I) sind ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Malon-, Zitronen-, Wein-, Methansulfon- und p-Toluensulfonsäure.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist diejenige, worin in Formel (I):
    n 3 ist;
    c 1 ist;
    A eine Bindung oder Vinylen ist;
    R1 und R2, welche gleich oder unterschiedlich sind, gewählt sind aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl;
    X Chlor oder Brom ist;
    B gewählt ist aus:
    Figure 00040001
    worin R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R11, welche gleich oder unterschiedlich sind, gewählt sind aus Wasserstoff oder Methyl;
    R6 ist Wasserstoff; und m ist 0 oder 1;
    oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Beispiele für spezifische Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, besonders in Form von Salzen, vorzugsweise mit Salzsäure, sind die folgenden:
    • 1) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    • 2) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl) phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    • 3) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    • 4) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N',N'-trimethylamidin;
    • 5) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin;
    • 6) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    • 7) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    • 8) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamid;
    • 9) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    • 10) 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin;
    • 11) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propion-N,N-dimethylamin;
    • 12) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-bromethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    • 13) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    • 14) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    • 15) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    • 16) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-N'-dimethylamidin;
    • 17) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N-dimethylamidin;
    • 18) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin;
    • 19) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    • 20) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    • 21) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    • 22) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    • 23) 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin;
    • 24) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N,N'-trimethylamidin;
    • 25) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    • 26) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    • 27) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    • 28) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin;
    • 29) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    • 30) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2- chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    • 31) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    • 32) 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin;
    • 33) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    • 34) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    • 35) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    • 36) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin;
    • 37) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    • 38) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    • 39) 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    • 40) 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel (I) und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei das Verfahren Folgendes umfasst:
    • (a) wenn B etwas anderes ist als
      Figure 00090001
      Reagieren einer Verbindung von Formel:
      Figure 00090002
      mit einer Verbindung von Formel:
      Figure 00090003
      worin n, c, R1, R2, X und A wie oben definiert sind und Y Hydroxy oder eine geeignete Ausgangsgruppe ist; um eine Verbindung mit folgender Formel zu erhalten:
      Figure 00090004
      und dann wahlweise Reagieren einer Verbindung von Formel (Ia) mit: (i) H2N-(CH2)r-NH2, worin r 2 oder 3 ist, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, in der B Folgendes ist:
      Figure 00100001
      (ii) H2N-CH2-CHO, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B Folgendes ist:
      Figure 00100002
      (iii) H2N-CN, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B Folgendes ist:
      Figure 00100003
      (iv) H2N-OR6, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B Folgendes ist:
      Figure 00100004
      (v) H2N-NH2, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B Folgendes ist:
      Figure 00100005
      (vi) HNR4R5, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B Folgendes ist:
      Figure 00100006
      und dann wahlweise mit H2NR3, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B Folgendes ist:
      Figure 00110001
      (vii) Bernsteinsäureanhydrid, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B gleich -C≡N ist; (viii) Wasser in einem alkalischen Medium, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, in der B gleich -CONR9R10 ist, worin R9 und R10 beide Wasserstoffatome sind; (ix) HNR9R10, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, in der B Folgendes ist:
      Figure 00110002
      und dann mit Wasser in einem alkalischen Medium, um eine Verbindung von Formel (I) zu erhalten, in der B gleich -CONR9R10 ist, worin R9 und R10, jeweils unabhängig, Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl sind; oder,
    • (b) wenn B etwas anderes ist als
      Figure 00110003
      Reagieren einer Verbindung von Formel:
      Figure 00110004
      mit einer Verbindung von Formel:
      Figure 00110005
      worin n, c, B, R1, R2, X, Y und A wie oben definiert sind; um die entsprechende Verbindung von Formel (I) zu erhalten; und, wenn gewünscht, Umwandeln der Verbindung von Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In Formel (III) ist Y Hydroxy oder eine Abgangsgruppe, gewählt, zum Beispiel, aus Chlor, 2,4,5-Trichlorphenoxy, 2,4-Dinitrophenoxy, Succinimido-N-oxy, Imidazolylgruppe und dergleichen.
  • Die Kondensationsreaktionen, wie oben unter den Verfahren (a) und (b) bekannt gegeben, werden durchgeführt gemäß bekannten Verfahren, zum Beispiel denen, die in der oben erwähnten EP-A-246,868 beschrieben sind.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung von Formel (II) oder (IV) mit einer Verbindung von Formel (III) wird vorzugsweise durchgeführt mit einem molaren Verhältnis (II):(III) oder (IV): (III), von 1:1 bis 1:2.
  • Innerhalb der Verbindungen von Formel (III), worin Y Hydroxy ist, wird die Reaktion durchgeführt in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulphoxid, Hexamethylphosphotriamid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Ethanol, Phenyl oder Pyridin, in der Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, und eines Kondensationsmittels, wie beispielsweise N-Ethyl-N'-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid,
    N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid oder 1-Hydroxy-benzotriazolhydrat. Die Reaktionstemperatur kann von ungefähr –10°C bis ungefähr 100°C variieren, und die Reaktionszeit von ungefähr 1 bis ungefähr 24 Stunden.
  • Innerhalb der Verbindungen von Formel (III), worin Y eine Abgangsgruppe ist wie oben ausgeführt, kann die zuvor genannte Kondensationsreaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin, Tetrahydrofuran oder Mischungen davon mit Wasser, wahlweise in der Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, zum Beispiel N,N'-Diisopropylethylamin, Triethylamin, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C, und für einen Zeitraum, der von ungefähr 2 Stunden bis ungefähr 48 Stunden variiert.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung von Formel (Ia) gemäß dem Verfahren (a) und einem der Reaktanten, wie oben unter den Punkten (i)–(vi) oder (ix) beschrieben, kann gemäß bekannten Verfahren ausgeführt werden, zum Beispiel denjenigen, die in US-4,766,142; WO 97/28123; Chem. Revs. 1961, 155; J. Med. Chem. 1984, 27, 849–857; Chem. Revs. 1970, 151; und "The Chemistry of Amidines and Imidates", herausgegeben von S. Patai, John Wiley & Sons, N.Y. (1975) berichtet sind.
  • Die Reaktion von einer Verbindung von Formel (Ia) mit Bernsteinsäureanhydrid wie in Punkt (vii) oben definiert, wird vorzugsweise mit einem molaren Verhältnis (Ia): Bernsteinsäureanhydrid von 1:1 bis 1:3 in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel Dimethylsulphoxid oder Dimethylformamid, und in der Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie zum Beispiel Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natrium- oder Kaliumcarbonat und dergleichen. Die Reaktionstemperatur kann von ungefähr 25°C bis ungefähr 100°C variieren und die Reaktionszeit von ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 12 Stunden.
  • Die Reaktion mit Wasser in einem alkalischen Medium, wie unter den Punkten (viii) und (ix) oben definiert, kann gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden, die üblicherweise für die alkalische Hydrolyse verwendet werden, zum Beispiel durch Behandeln des Substrats mit einem Überschuss an Natrium- oder Kaliumhydroxid in Wasser oder in einer Mischung aus Wasser und organischem Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei einer Temperatur von ungefähr 50°C bis ungefähr 100°C, für einen Zeitraum, der von ungefähr 2 Stunden bis ungefähr 48 Stunden variiert.
  • Die Verbindungen von Formel (II) sind bekannt oder können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden; siehe als Referenz Arcamone u. a. in Gazzetta Chim. Ital. 97, 1097 (1967).
  • Auch die Verbindungen von Formel (III) sind bekannt oder können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Arbeiten wie beschrieben in J. Org. Chem. 1993, 58, 4506–4508; Helvetica Chimica Acta, Band 67, (1984), 1316–1327; Tetrahedron Letters 35, 3457–3460, 1994; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2961, 1991.
  • Die Verbindungen von Formel (IV) sind ebenfalls bekannte Verbindungen, zum Beispiel wie berichtet in der zuvor genannten WO 97/28123. Im Hinblick auf das, was oben berichtet wurde, ist es dem Fachmann klar, dass, wenn die Verbindungen von Formel (I) wie oben ausgeführt hergestellt werden, optionale Aminogruppen, d.h. R7 und/oder R8 der Verbindungen von Formel (IV), die gleich Wasserstoff sind, geeignet geschützt werden müssen, gemäß konventionellen Techniken, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden.
  • Ebenso kann die Umwandlung der geschützten Aminogruppen in die freien Amine gemäß bekannten Verfahren ausgeführt werden. Siehe, als eine allgemeine Referenz, J. Org. Chem. 43, 2285, (1978); J. Org. Chem. 44, 811 (1979); J. Am. Chem. Soc. 78, 1359 (1956); Ber. 65, 1192 (1932); und J. Am Chem. Soc. 80, 1154, (1958).
  • Die Salzbildung einer Verbindung von Formel (I), ebenso wie die Herstellung einer freien Verbindung ausgehend von einem Salz, kann durch bekannte Standardverfahren ausgeführt werden.
  • Gut bekannte Verfahren, wie zum Beispiel die fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, können auch durchgeführt werden, um eine Mischung von Isomeren von Formel (I) in die einzelnen Isomere aufzutrennen.
  • Die Verbindungen von Formel (I) können durch konventionelle Techniken gereinigt werden, wie zum Beispiel Silikagel- oder Aluminiumoxidsäulenchromatographie und/oder durch Rekristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem niedrigen aliphatischen Alkohol, z.B. Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol oder Dimethylformamid.
  • PHARMAKOLOGIE
  • Die Verbindungen von Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung sind nützlich als antineoplastische Wirkstoffe.
  • Insbesondere steht das Interesse an der Entwicklung dieser Moleküle (Hypoxie-selektive zytotoxische Wirkstoffe) in Zusammenhang mit ihrem Effekt gegen Tumorzellpopulationen, welche bei sehr niedrigen Sauerstoffkonzentrationen in festen Tumoren wachsen und welche die Wirksamkeit der konventionellen Chemotherapie zu begrenzen scheinen.
  • Die antineoplastische Wirksamkeit der Verbindungen wurde in vivo gegen fortgeschrittenes Human-Mammakarzinomxenograft (MX-1) bewertet, wobei eine sehr gute Antitumorwirksamkeit gezeigt wurde.
  • MX-1 menschlicher Brust (ursprünglich erhalten von NCI, NHI, Bethesda, MD) wurde s.c. in thymuslose Mäuse transplantiert, unter Verwendung von 15–20 mg Tumorzellsammlung. Das Tumormodell wurde in vivo in ausgewachsenen weiblichen Hsd:thymuslosen nackten Mäusen aufrechterhalten.
  • Die nackten Mäuse waren 4–6 Wochen alt, wogen 20–25 g und wurden in Käfigen mit Papierfilterbedeckungen gehalten; Nahrung und Streu wurden sterilisiert und Wasser wurde angesäuert (pH 2,5–3).
  • Alle Tiere wurden von Harlan Nossan (Italien) geliefert.
  • Die Mauskolonie wurde monatlich routinemäßig auf die Abwesenheit von Antikörpern gegen eine Reihe von Pathogenen getestet, einschließlich Maushepatitis, Sendai-Virus und Mycoplasma pulmonis.
  • Die Arzneistoffwirksamkeit wurde bestimmt an fortgeschrittenen festen Tumoren (wenn die Tumormasse > als 500 mg) ist; das Tumorwachstum wurde bewertet durch Tastmessung, und das Tumorgewicht wurde gemäß Geran geschätzt.
  • Der Antitumoreffekt wurde bestimmt durch Vergleichen der Tumorgewichte bei der behandelten Gruppe und derjenigen der Kontrollgruppe an einem bestimmten Tag. Der Prozentsatz der Tumorwachstumsinhibition (%T.I.) wurde 7 Tage nach der letzten Behandlung berechnet, gemäß der folgenden Gleichung:
    100-(mittleres Tumorgewicht der behandelten Gruppe/mittleres Tumorgewicht der Kontrollgruppe) × 100
  • Tumorfreie Mäuse 90 Tage nach der Tumorimplantation werden als geheilte Mäuse betrachtet.
  • Die Toxizität wurde auf der Basis der Körpergewichtsreduktion und groben Autopsiefunde bewertet, hauptsächlich im Hinblick auf eine Reduktion der Milz- und Lebergröße.
  • Alle Arzneistofflösungen wurden unmittelbar vor der Verwendung hergestellt. Die Behandlung wurde intravenös in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht verabreicht (g4dx4).
  • Die Verbindungen der Erfindung können Säugetieren, einschließlich Menschen, über die üblichen Wege verabreicht werden, zum Beispiel parenteral, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, intramuskulär, subkutan, topisch oder oral. Die Dosierung hängt ab vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten und von dem Verabreichungsweg. Zum Beispiel kann eine geeignete Dosierung für die Verabreichung an erwachsene Menschen von ungefähr 0,1 bis ungefähr 150–200 mg pro Dosis 1–4 mal am Tag reichen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung von Formel (I) als einen aktiven Stoff umfassen, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden üblicherweise gemäß konventionellen Verfahren hergestellt und sie werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht. Zum Beispiel können Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion als Träger steriles Wasser enthalten oder sie können vorzugsweise in Form von sterilen wässerigen isotonischen Salzlösungen vorliegen.
  • Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können, zusammen mit der aktiven Verbindung, einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, zum Beispiel steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, zum Beispiel Propylenglykol, und, wenn gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid.
  • In den Formen für die topische Anwendung, zum Beispiel Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung in der dermatologischen Behandlung, kann der aktive Inhaltsstoff mit konventionellen öligen oder emulgierenden Bindemitteln gemischt sein.
  • Die festen oralen Formen, zum Beispiel Tabletten und Kapseln, können zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel, zum Beispiel Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke enthalten; Schmiermittel, zum Beispiel Siliziumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, zum Beispiel Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, zum Beispiel Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat; brausende Mischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Befeuchtungsmittel, zum Beispiel Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und im Allgemeinen nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in der pharmazeutischen Formulierung verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können durch bekannten Techniken hergestellt werden, zum Beispiel durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  • Des Weiteren stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren in einem Patienten, der dies benötigt, bereit, das die Verabreichung einer Zusammensetzung der Erfindung an den Patienten umfasst.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein kombiniertes Verfahren für die Behandlung von Krebs oder für die Verbesserung der Leiden von Säugetieren, einschließlich Menschen, die an Krebs leiden, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, und eines zusätzlichen Antitumormittels, zeitlich nah genug und in Mengen, die ausreichend sind, um einen therapeutisch nützlichen Effekt zu erzielen, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Produkte bereit, die eine Verbindung von Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und ein zusätzliches Antitumormittel als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinander folgende Verwendung in der Antikrebstherapie enthalten.
  • Der Begriff "Antitumormittel" soll sowohl einen einzelnen Antitumorarzneistoff als auch "Cocktails" umfassen, d.h., eine Mischung solcher Arzneistoffe, entsprechend der klinischen Praxis. Beispiele für Antitumormittel, die mit einer Verbindung der Formel (I) formuliert werden können oder alternativ in einem kombinierten Behandlungsverfahren verabreicht werden können, schließen Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Etoposid, Fluoruracil, Melphalan, Cyclophosphamid, 4-Demethoxydaunorubicin, Bleomycin, Vinblastin und Mitomycin oder Mischungen davon ein.
  • Die folgenden Beispiele werden gegeben, um die vorliegende Erfindung besser zu veranschaulichen.
  • Beispiel 1
  • 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin
  • Schritt I: Das Intermediat 4-(2-Hydroxyethyl)thiobenzoesäure
  • Zu einer Lösung von 400 mg 4-Thiobenzoesäure in 2,85 ml von NaOH 2N wurde 0,160 ml von 2-Chlorethanol hinzugefügt. Die Lösung wurde unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt, 2,85 ml von Chlorwasserstoffsäure 2N wurden dann tropfenweise hinzugefügt und der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, um 370 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben.
    FAB-MS: m/z 220, (60, (M + H]–)
    PMR (CDCl3) d:
    7.61 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.9 (b.s., 1H), 3.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
  • Durch analoge Verfahren und durch Verwendung der günstigen Ausgangsmaterialien können die folgenden Intermediatverbindungen gewonnen werden:
    3-Methyl-4(2-hydroxyethyl)thiobenzoesäure;
    4-(2-Hydroxyethyl)thiozimtsäure
    FAB-MS: m/z 224
    PMR (DMSO-d6) d:
    7.59 (m, 2H), 7.52 (d, J = 16.0 Hz; 1H), 7.31 (m, 2H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.9 (bs, 1H), 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
  • Schritt II: Das Intermediat 4-(2-Chlorethyl)thiobenzoesäure
  • Eine Lösung von 400 mg des Intermediats, wie in Schritt I hergestellt, und 1,18 ml von Thionylchlorid in 15 ml Toluen wurde für vier Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft. Der rohe Rückstand wurde in 20ml Acetonitril/Wasser (1/1) aufgelöst und für 1 Stunde auf 40° C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann bis zur Trockenheit verdampft, um 430 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    FAB-MS: m/z 216
    PMR (CDCl3) d:
    8.01 (m, 2H); 7.38 (m, 2H); 3.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 3.35
    (d, J = 7.0 Hz, 2H).
  • Durch analoge Verfahren und durch Verwendung der günstigen Ausgangsmaterialien kann die folgende Verbindung gewonnen werden:
    3-Methyl-4(2-chlorethyl)thiobenzoesäure;
  • Schritt III: Das Intermediat 4-(2-Chlorethyl)sulfinylbenzoesäure
  • Eine Lösung von 430 mg des Intermediats, gewonnen aus Schritt II, wurde tropfenweise zu einer Lösung von 468 mg NaIO4 in 4,3 ml Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt, dann bei 80°C für 5 Stunden und hinterher unter Vakuum getrocknet und durch Flashchromatographie (Ethylacetat/Exan:8/2) gereinigt, um 320 mg des Intermediats als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Durch analoge Verfahren und durch Verwendung der günstigen Ausgangsmaterialien können folgende Verbindungen gewonnen werden:
    3-Methyl-4(2-chlorethyl)sulfinylbenzoesäure;
    3-Methyl-4(2-bromethyl)sulfinylbenzoesäure;
    4-(2-Chlorethyl)sulfinylzimtsäure.
  • Schritt IV: Die Titelverbindung
  • 86 mg von DCC wurden zu einer Lösung von 106 mg des Intermediats, aus Schritt III erhalten, in 4 ml DMF hinzugefügt und auf 0°C gekühlt. Die Lösung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, dann wurden 200 mg 3-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidindihydrochlorid (hergestellt wie berichtet in J. Med. Chem 32, 774–778, 1989) und 45 mg Kaliumbicarbonat hinzugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann wurde Chlorwasserstoffsäure 2N hinzugefügt bis zu einem sauren pH.
  • Das Lösungsmittel wurde dann in vacuo entfernt und der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol = 85/15) gereinigt, um 150 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    FAB-MS: m/z 668, (100, (M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) d:
    10.56 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.0 (b.s., 2H), 8.6 (b.s., 2H), 8.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.0–3.8 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
  • Durch analoge Verfahren und durch Verwendung der günstigen Ausgangsmaterialien können folgende Verbindungen gewonnen werden:
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2- chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrole-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N',N'-trimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido)propion-N,N-dimethylamin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-bromethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin.
  • Beispiel 2
  • 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin
  • Schritt I: Das Intermediat 4-(2-Chlorethyl)thiozimtsäure
  • Zu einer Lösung von 150 mg 4-(2-Hydroxyethyl)thiozimtsäure (hergestellt wie berichtet in Beispiel 1, Schritt I) in 3 ml Pyridin wurde 0,105 ml Mesylchlorid hinzugefügt und die Lösung wurde für 2 Stunden bei 80°C erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Chlorwasserstoffsäure 37% wurde langsam hinzugefügt bis zu pH = 1. Der gewonnene Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, dann getrocknet, um 100 mg eines orangefarbenen Feststoffs zu erhalten.
    FAB-MS: m/z 242
    PMR (DMSO-d6) d:
    12.3 (bs, 1H); 7.63 (m, 2H); 7.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 7.34 (m, 2H); 6.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 3.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
  • Durch analoge Verfahren und durch Verwendung der günstigen Ausgangsmaterialien können folgende Produkte gewonnen werden:
    4-(2-Chlorethyl)thiobenzoesäure;
    4-(2-Bromethyl)thiobenzoesäure;
    3-Methyl-4-(2-chlorethyl)thiobenzoesäure.
  • Schritt II: Das Intermediat 4-(2-Chlorethyl)sulfinylzimtsäure
  • Zu 88 mg NaIO4 in 0,8 ml Wasser wurden 90 mg des Intermediats, erhalten aus Schritt I, in 8 ml MeOH, hinzugefügt. Die Lösung wurde für 5 Stunden auf 80°C erwärmt, dann wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert (Ethylacetat/Exan:7/3), um 45 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben.
  • Schritt III: Die Titelverbindung
  • Eine Lösung von 45 mg 4-(2-Chlorethyl)sulfinylzimtsäure (hergestellt wie in Schritt II beschrieben), 35 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 24 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat in 3 ml DMF wurde bei 80°C für vier Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit 90 mg 3-[1-Methyl-4-[1-methyl-4-[1-methyl-4-aminopyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidindihydrochlorid (hergestellt wie berichtet in J. Med. Chem 32, 774–778, 1989) und 17 mg Kaliumbicarbonat hinzugefügt.
  • Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, das Lösungsmittel wurde in Vakuum verdampft und der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol:8/2) gereinigt, um 100 mg der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    FAB-MS: m/z 694, (100, [M + H]+)
    PMR (DMSO-d6) d:
    10.38 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.8 (b.s., 4H), 8.22 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76–3.96 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.2–3.45 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
  • Durch analoge Verfahren und durch Verwendung der günstigen Ausgangsmaterialien können folgende Produkte gewonnen werden:
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N-dimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N,N'-trimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propion-N-cyanamidin;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]prapionamid;
    3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril;
    2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin.
  • Beispiel 3
  • Tabletten, von denen jede 0,250g wog und 50 mg der aktiven Substanz enthielt, können hergestellt werden wie folgt:
  • Figure 00260001
  • Die aktive Substanz, Lactose und die halbe Menge der Maisstärke wurden gemischt; die Mischung wurde dann durch ein Sieb von 0,5mm Korngröße gedrückt.
  • Maisstärke (10 q) wurde in warmen Wasser (90 ml) suspendiert und die resultierende Paste wurde verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wurde getrocknet, auf einem Sieb von 1,4 mm Korngröße zerkleinert, dann wurde die restliche Menge an Stärke, Talk und Magnesiumstearat hinzugefügt, vorsichtig gemischt und zu Tabletten verarbeitet.
  • Beispiel 4
  • Kapseln, jede dosiert bei 0,200 g und 20 mg der aktiven Substanz enthaltend, kann hergestellt werden wie folgt:
  • Figure 00270001
  • Diese Formulierung kann eingekapselt werden in harten zweiteiligen Gelatinekapseln und dosiert werden mit 0,200 g für jede Kapsel.
  • Beispiel 5
  • Intramuskuläre Injektion 25 mg/ml
  • Eine injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung kann hergestellt werden durch Auflösen von 25 g 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidinhydrochlorid in sterilem Propylenglycol (1000 ml) und Verschließen der Ampullen bei 1–5 ml.

Claims (10)

  1. Eine Verbindung, welche ein oxidiertes Schwefeldistamycinderivat der folgenden Formel ist:
    Figure 00280001
    worin: n 2, 3 oder 4 ist; c ist 1 oder 2; A ist eine Bindung, eine C1-C4 Alkylen- oder C1-C4 Alkenylengruppe; R1 und R2, welche gleich oder unterschiedlich sind, sind gewählt aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, und C1-C4 Alkoxy; X ist ein Halogenatom; B ist gewählt aus:
    Figure 00280002
    worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10, welche gleich oder unterschiedlich sind, gewählt sind aus Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl; R11 ist Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Hydroxy, und m ist 0, 1 oder 2; oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin n 3 ist; c ist 1; A ist eine Bindung oder Vinylen; R1 und R2, welche gleich oder unterschiedlich sind, sind gewählt aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl; X ist Chlor oder Brom; B ist gewählt aus:
    Figure 00290001
    worin R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 und R11, welche gleich oder unterschiedlich sind, gewählt sind aus Wasserstoff oder Methyl; R6 ist Wasserstoff; und m ist 0 oder 1; oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  4. Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N',N'-trimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamid; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril; 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N-dimethylamin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-bromethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[3-methyl-4-(2-chlorethylsulfinyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N,-dimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2- chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril; 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfinyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N,N'-trimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril; 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)phenyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]ethylguanidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-methylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimethylamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propion-N-cyanamidin; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamidoxim; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionamid; 3-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]propionitril; 2-[1-Methyl-4[1-methyl-4[1-methyl-4[4-(2-chlorethylsulfonyl)cinnamoyl-1-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2-carboxamido]pyrrol-2- carboxamido]ethylguanidin; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  5. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel (I) und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei das Verfahren folgendes umfasst: (a) wenn B nicht
    Figure 00340001
    ist, Reagieren einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 00340002
    mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00340003
    worin n, c, R1, R2, X und A wie in Anspruch 1 definiert sind, und Y ist Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe; um eine Verbindung mit folgender Formel zu erhalten:
    Figure 00340004
    und dann wahlweise Reagieren einer Verbindung der Formel (Ia) mit: (i) H2N-(CH2)r-NH2, worin r 2 oder 3 ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B folgendes ist:
    Figure 00350001
    (ii) H2N-CH2-CHO, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B folgendes ist:
    Figure 00350002
    (iii) H2N-CN, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B folgendes ist:
    Figure 00350003
    (iv) H2N-OR6, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B folgendes ist:
    Figure 00350004
    (v) H2N-NH2, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B folgendes ist:
    Figure 00350005
    (vi) HNR4R5, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in er B folgendes ist:
    Figure 00350006
    und dann wahlweise mit H2NR3, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B folgendes ist:
    Figure 00350007
    (vii) Bernsteinsäureanhydrid, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B gleich -C≡N ist; (viii) Wasser in einem alkalischen Medium, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B gleich -CONR9R10 ist, worin R9 und R10 beide Wasserstoffatome sind; (ix) HNR9R10, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B folgendes ist:
    Figure 00360001
    und dann mit Wasser in einem alkalischen Medium, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der B gleich -CONR9R10 ist, worin R9 und R10 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder b) wenn B nicht
    Figure 00360002
    ist, Reagieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 00360003
    mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00360004
    worin n, c, B, R1, R2, X, Y und A wie oben definiert sind; um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten; und, wenn gewünscht, Umwandeln der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  6. Ein Verfahren gemäß Anspruch 5, worin, in den Verbindungen der Formel (III), Y Hydroxy ist oder eine Gruppe gewählt aus Chlor, 2,4,5-Trichlorphenoxy, 2,4-Dinitro-phenoxy, Succinimido-N-oxy und Imdiazolyl.
  7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder Verdünnungsmittel und, als aktiven Grundbestandteil, eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, umfasst.
  8. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  9. Eine Verbindung wie in Anspruch 8 definiert, für die Verwendung als ein Anti-Tumormittel.
  10. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, in der Herstellung eines Medikaments für die Verwendung als ein Anti-Tumormittel.
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EP1587529A4 (de) 2002-12-10 2009-08-12 Oscient Pharmaceuticals Corp Antibakterielle verbindungen mit(pyrrolcarboxamid)-(benzamid)-(imidazolcarboxamid)-motiv

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8612218D0 (en) * 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
AU1596097A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9610079D0 (en) * 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents

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