JP2002521471A - 酸化硫化ジスタマイシン誘導体、それの製造方法、ならびにそれの抗腫瘍薬としての使用 - Google Patents

酸化硫化ジスタマイシン誘導体、それの製造方法、ならびにそれの抗腫瘍薬としての使用

Info

Publication number
JP2002521471A
JP2002521471A JP2000562349A JP2000562349A JP2002521471A JP 2002521471 A JP2002521471 A JP 2002521471A JP 2000562349 A JP2000562349 A JP 2000562349A JP 2000562349 A JP2000562349 A JP 2000562349A JP 2002521471 A JP2002521471 A JP 2002521471A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carboxamide
methyl
pyrrole
compound
chloroethylsulfinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2000562349A
Other languages
English (en)
Inventor
コツツイ，パオロ
カルダレツリ，マリーナ
ベリア，イタロ
ジエローニ，マリア・クリスチーナ
カポロンゴ，ローラ
Original Assignee
フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー filed Critical フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Publication of JP2002521471A publication Critical patent/JP2002521471A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

(57)【要約】 ｎが２、３または４であり；ｃが１または２であり；Ａが結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基であり；Ｒ１およびＲ２が同一でも異なっていても良く、水素、１以上のフッ素原子によって置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；Ｘがハロゲン原子であり；Ｂが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）から選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一でも異なっていても良く、水素またはＣ １〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは水酸基であり；ｍは０、１または２である式（Ｉ）の酸化硫化ジスタマイシン誘導体である化合物、あるいはその化合物の医薬的に許容される塩は抗腫瘍薬として有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ジスタマイシンＡに類似の新たなアルキル化抗腫瘍薬、それの製造
方法、それを含む医薬組成物、ならびにそれの治療薬としての使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 構造式が
【０００３】
【化１９】 であると報告されているジスタマイシンＡは、ピロールアミジン系抗生物質類に
属し、ＤＮＡ−ＡＴ配列と可逆的かつ選択的に相互作用することから、複製およ
び転写の両方を妨害すると報告されている（参考文献としては、Nature, 203, 1
064 (1964); FEBS Letters, 7 (1970) 90; Prog. Nucleic Acids Res. Mol. Bio
l., 15, 285 (1975)参照）。
【０００４】 当業界では、ジスタマイシンの類縁体がいくつか知られている。
【０００５】 ＤＥ−Ａ−１７９５５３９には、ホルミル基が水素原子またはＣ１〜Ｃ４脂肪
族酸もしくはシクロペンチルプロピオン酸のカルボン酸残基によって置き換わっ
ているジスタマイシン類縁体が開示されている。
【０００６】 ＥＰ−Ａ−２４６８６８には、ジスタマイシンのホルミル基がアルキル化基を
有する芳香族部分、脂環式部分または複素環部分によって置換されているジスタ
マイシン類縁体が記載されている。
【０００７】 ＷＯ９７／２８１２３およびＷＯ９７／４３２５８には、アミジノ基が別の含
窒素末端基に置き換わっており、ジスタマイシンホルミル基がそれぞれ芳香族部
分もしくはシンナモイル部分によって置換されているジスタマイシン類縁体が記
載されている。
【０００８】 本発明者らは、ジスタマイシンのホルミル基が、アルキル化部分としてのハロ
エチル−スルフィニル基またはハロエチル−スルホニル基を有するフェニルカル
ボニル基、フェニルアルキルカルボニル基またはフェニルアルケニルカルボニル
基によって置換されており、アミジノ基が各種含窒素末端基によって置き換わっ
ていても良い以下で定義される新たな種類のジスタマイシン誘導体が貴重な生理
的特性を示すことを見出した。
【０００９】 （発明の開示） 従って本発明は、下記式の酸化硫化ジスタマイシン誘導体である化合物または
それの医薬的に許容される塩を提供するものである。
【００１０】
【化２０】 式中、 ｎは２、３または４であり； ｃは１または２であり； Ａは、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基またはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基であり
； Ｒ１およびＲ２は同一でも異なっていても良く、水素、１個以上のフッ素原子
によって置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキ
シから選択され； Ｘはハロゲン原子であり； Ｂは
【００１１】
【化２１】 から選択され； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一でも異なって
いても良く、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ１１は水素、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキルまたは水酸基であり；ｍは０、１または２である。
【００１２】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物によって網羅される可能な全ての個
々の異性体およびその混合物、ならびに式（Ｉ）の化合物の代謝物および医薬的
に許容される生理的前駆体（別名プロドラッグとも称される）を包含するもので
ある。
【００１３】 本明細書の記載において、別段の断りがない限り、アルキルおよびアルコキシ
という用語はいずれも、直鎖もしくは分岐であるＣ１〜Ｃ４のアルキル基および
アルコキシ基を含むものであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ
、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【００１４】 好ましいＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはアルコキシ基はメチル、エチル、メト
キシおよびエトキシ基である。
【００１５】 １以上のフッ素原子によって置換されている場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は好
ましくは、Ｃ１〜Ｃ４パーフルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチル基で
ある。
【００１６】 アルキレンおよびアルケニレンという用語はいずれも、それぞれ相当するＣ１ 〜Ｃ４飽和またはＣ２〜Ｃ４不飽和の炭化水素の二価の基としてのＣ１〜Ｃ４ア
ルキレン基またはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基を指す。
【００１７】 本発明によれば、好ましいアルキレン基またはアルケニレン基は、メチレン基
、エチレン基またはビニレン基である。
【００１８】 ハロゲン原子という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素があり、好ま
しくは塩素および臭素である。
【００１９】 式（Ｉ）の化合物の範囲では、ハロエチル−スルフィニルもしくはスルホニル
基およびＡ基は、互いに対してオルト、メタまたはパラ位にある。好ましくはそ
れらはメタ位またはパラ位にある。
【００２０】 式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタン
スルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの医薬的に許容される無機もしく
は有機酸との塩である。
【００２１】 本発明の化合物の好ましい種類のものは、式（Ｉ）において、 ｎが３であり； ｃが１であり； Ａが結合またはビニレンであり； Ｒ１およびＲ２が同一でも異なっていても良く、水素、メチル、メトキシまた
はトリフルオロメチルから選択され； Ｘが塩素または臭素であり； Ｂが
【００２２】
【化２２】 から選択され； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が同一でも異なっ
ていても良く、水素またはメチルから選択され；Ｒ６が水素であり；ｍが０また
は１であるもの、あるいはそれの医薬的に許容される塩である。
【００２３】 本発明による具体的な化合物、特には好ましくは塩酸との塩の形での例には、 １）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−ク
ロロエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオンアミジン； ２）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−ク
ロロエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオン−Ｎ−メチルアミジン； ３）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−ク
ロロエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン； ４）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−ク
ロロエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルアミジン； ５）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−ク
ロロエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオン−Ｎ−シアナミジン； ６）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−ク
ロロエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオンアミドキシム； ７）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−ク
ロロエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオンアミド； ８）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−ク
ロロエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオン−Ｎ−メチルアミド； ９）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−ク
ロロエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオニトリル； １０）２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド
］エチルグアニジン； １１）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド
］プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン； １２）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
ブロモエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド
］プロピオンアミジン； １３）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［３−メチル
−４−（２−クロロエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロ
ール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオンアミジン； １４）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２
−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］プロピオンアミジン； １５）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２
−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン； １６）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２
−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン； １７）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２
−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジン； １８）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２
−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］プロピオン−Ｎ−シアナミジン； １９）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２
−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］プロピオンアミドキシム； ２０）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２
−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］プロピオンアミド； ２１）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２
−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］プロピオンアミド； ２２）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２
−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］プロピオニトリル； ２３）２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２
−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］エチルグアニジン； ２４）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２
−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン； ２５）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオンアミジン； ２６）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオン−Ｎ−メチルアミジン； ２７）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン； ２８）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオン−Ｎ−シアナミジン； ２９）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオンアミドキシム； ３０）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオンアミド； ３１）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオニトリル； ３２）２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
エチルグアニジン； ３３）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］プロピオンアミジン； ３４）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン； ３５）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン； ３６）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］プロピオン−Ｎ−シアナミジン； ３７）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］プロピオンアミドキシム； ３８）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］プロピオンアミド； ３９）３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］プロピオニトリル； ４０）２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−
クロロエチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］エチルグアニジンがある。
【００２４】 本発明のさらに別の目的は、式（Ｉ）の化合物およびそれの医薬的に許容され
る塩の製造方法において、 （ａ）Ｂが
【００２５】
【化２３】 以外である場合に、下記式の化合物
【００２６】
【化２４】 を下記式の化合物
【００２７】
【化２５】 （式中、ｎ、ｃ、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＡは上記で定義した通りであり、Ｙは水
酸基もしくは好適な脱離基である）と反応させて下記式の化合物
【００２８】
【化２６】 を得て、次に適宜に、式（Ｉａ）の化合物を （ｉ）Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２（ｒは２または３である）と反応させて
、Ｂが
【００２９】
【化２７】 である式（Ｉ）の化合物を得る、 （ｉｉ）Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨＯと反応させて、Ｂが
【００３０】
【化２８】 である式（Ｉ）の化合物を得る、 （ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ＣＮと反応させて、Ｂが
【００３１】
【化２９】 である式（Ｉ）の化合物を得る、 （ｉｖ）Ｈ２Ｎ−ＯＲ６と反応させて、Ｂが
【００３２】
【化３０】 である式（Ｉ）の化合物を得る、 （ｖ）Ｈ２Ｎ−ＮＨ２と反応させて、Ｂが
【００３３】
【化３１】 である式（Ｉ）の化合物を得る、 （ｖｉ）ＨＮＲ４Ｒ５と反応させて、Ｂが
【００３４】
【化３２】 である式（Ｉ）の化合物を得て、次いで、適宜にＨ２ＮＲ３と反応させて、Ｂが
【００３５】
【化３３】 である式（Ｉ）の化合物を得る、 （ｖｉｉ）無水コハク酸と反応させて、Ｂが−Ｃ≡Ｎである式（Ｉ）の化合物
を得る、 （ｖｉｉｉ）アルカリ性媒体中で水と反応させて、Ｂが−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（
Ｒ９およびＲ１０はいずれも水素原子である）である式（Ｉ）の化合物を得る、
または （ｉｘ）ＨＮＲ９Ｒ１０と反応させて、Ｂが
【００３６】
【化３４】 である式（Ｉ）の化合物を得て、次いで、アルカリ性媒体中で水と反応させて、
Ｂが−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に水素またはＣ１〜
Ｃ４アルキルである）である式（Ｉ）の化合物を得る段階；あるいは （ｂ）Ｂが
【００３７】
【化３５】 以外である場合には、下記式の化合物
【００３８】
【化３６】 を下記式の化合物
【００３９】
【化３７】 （式中、ｎ、ｃ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＡは上記で定義した通りである
）と反応させて相当する式（Ｉ）の化合物を得る段階；および 所望に応じて、その式（Ｉ）の化合物をそれの医薬的に許容される塩に変換す
る段階 を有することを特徴とする方法である。
【００４０】 式（ＩＩＩ）において、Ｙは水酸基であるか、または例えば塩素、２，４，５
−トリクロロフェノキシ基、２，４−ジニトロ−フェノキシ基、スクシンイミド
−Ｎ−オキシ基、イミダゾリル基などから選択される脱離基である。
【００４１】 方法（ａ）および（ｂ）で前述した縮合反応は、例えば前述のＥＰ−Ａ−２４
６８６８に記載のものなどの公知の方法に従って行われる。
【００４２】 式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は好ま
しくは（ＩＩ）：（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：（ＩＩＩ）のモル比１：１〜１：
２で行う。
【００４３】 Ｙが水酸基である式（ＩＩＩ）の化合物の範囲内ではその反応は、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸もしくは重炭酸ナトリウムもし
くはカリウムなどの有機もしくは無機塩基ならびにＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジ
メチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−カ
ルボジイミドまたは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物などの縮合剤の
存在下、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルトリアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、フェニルまたはピリジンなど
の有機溶媒中で行う。
【００４４】 反応温度は約−１０℃〜約１００℃であり得、反応時間は約１時間〜約２４時
間であり得る。
【００４５】 Ｙが上記のような脱離基である式（ＩＩＩ）の化合物の範囲内では上記の縮合
反応は、約０℃〜約１００℃の温度で、約２時間〜約４８時間の時間、適宜にＮ
，Ｎ′−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウムも
しくはカリウムなどの有機もしくは無機塩基の存在下にて、例えばジメチルホル
ムアミド、ジオキサン、ピリジン、テトラヒドロフランまたはそれらと水の混合
物のような有機溶媒中で行うことができる。
【００４６】 方法（ａ）による式（Ｉａ）の化合物と項目（ｉ）〜（ｖｉ）もしくは（ｉｘ
）で前述した反応物のいずれかとの間の反応は、各種文献（例えば米国特許４７
６６１４２号；ＷＯ９７／２８１２３；Chem. Revs. 1961, 155；J. Med. Chem.
1984, 27, 849-857；Chem. Revs. 1970, 151および"The Chemistry of Amidine
s and Imidates ", ed., by Patai, John Wiley & Sons, N.Y. (1975)）に報告
の方法などの公知の方法に従って行うことができる。
【００４７】 上記の項目（ｖｉｉ）で定義された式（Ｉａ）の化合物と無水コハク酸との反
応は好ましくは、例えばジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドなど
の有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウ
ムもしくはカリウムなどの有機もしくは無機塩基存在下に、（Ｉａ）：無水コハ
ク酸のモル比１：１〜１：３で行う。反応温度は、約２５℃〜約１００℃で変化
させることができ、反応時間は約１時間〜約１２時間で変化させることができる
。
【００４８】 上記の項目（ｖｉｉｉ）および（ｉｘ）で定義のアルカリ性媒体中での水との
反応は、アルカリ加水分解で通常用いられる公知の方法に従って、水中または水
と例えばジオキサン、テトラヒドロフランもしくはアセトニトリルなどの有機溶
媒との混合物中、約５０℃〜約１００℃の温度で、約２時間〜約４８時間にわた
り、過剰量の水酸化ナトリウムもしくはカリウムで対象物を処理することで行う
ことができる。
【００４９】 式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、あるいは公知の方法に従って製造するこ
とができる（例えば、Arcamone et al., Gazzetta Chim. Ital. 97, 1097 (1967
)参照）。
【００５０】 式（ＩＩＩ）の化合物も公知であるか、あるいは公知の方法に従って製造する
ことができる（例えば、J. Org. Chem. 1993, 58, 4506-450; Helvetica Chimic
a Acta, Vol. 67, (1984), 1316-1327; Tetrahedron Letters 35, 3457-3460, 1
994; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2961, 1991に記載の手順によって）。
【００５１】 式（ＩＶ）の化合物もやはり公知であり、例えば上記のＷＯ９７／２８１２３
に報告されている。上記の報告内容によれば、上記の式（Ｉ）の化合物を製造す
る際に、適宜に存在するアミノ基(すなわち式（ＩＶ）の化合物のＲ７および／
またはＲ８が水素である)を従来の方法に従って適切に保護して望ましくない副
反応を回避する必要があることは、当業者には明らかである。
【００５２】 同様に、前記保護アミノ基の遊離アミンへの変換は、公知の手順に従って行う
ことができる（一般的な文献については、J. Org. Chem. 43, 2285, (1978); J.
Org. Chem. 44, 811 (1979); J. Am. Chem. Soc. 78, 1359 (1956); Ber. 65,
1192 (1932); and J. Am. Chem. Soc. 80, 1154 (1958)参照）。
【００５３】 式（Ｉ）の化合物の塩化ならびに塩を原料とする遊離化合物の製造は公知の標
準的方法によって行うことができる。
【００５４】 例えば分別結晶またはクロマトグラフィーなどの公知の手順を行って、式（Ｉ
）の異性体混合物を単独の異性体に分離することもできる。
【００５５】 式（Ｉ）の化合物は、例えばシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラ
フィーなどの従来の方法によって、および／または例えばメチル、エチルもしく
はイソプロピルアルコールのような低級脂肪族アルコールまたはジメチルホルム
アミドなどの有機溶媒からの再結晶によって精製することができる。
【００５６】 薬理 本発明による式（Ｉ）の化合物は抗新生物薬として有用である。
【００５７】 詳細には、これら分子（低酸素症選択的細胞毒性薬）の開発における興味は、
固形腫瘍において非常に低い酸素濃度で成長し、従来の化学療法ではその効力に
限界があるように思われる腫瘍細胞群に対するそれらの効果に関係するものであ
る。
【００５８】 これら化合物の抗新生物活性について進行ヒト乳癌異種移植片（ＭＸ−１）に
対してin vivoで評価を行って、非常に良好な抗腫瘍活性が示された。
【００５９】 ＭＸ−１ヒト乳癌（最初にNCI, NHI, Bethesda, MDから入手したもの）は、腫
瘍ブライ１５〜２０ｍｇを用いて無胸腺マウスにｓ．ｃ．移植した。その腫瘍モ
デルは、成体の雌Ｈｓｄ：無胸腺ヌードマウスでin vivoで維持した。
【００６０】 ヌードマウスは４〜６週齢であり、体重は２０〜２５ｇであって、濾紙カバー
を設けたケージ内で飼育した。飼料および床敷きは滅菌し、飲料水は酸性とした
（ｐＨ２．５〜３）。いずれの動物もハーランノッサン（Harlan Nossan, Italy
）が供給したものである。
【００６１】 マウスコロニーについて月１回、常法によって試験を行って、マウス肝炎、セ
ンダイウィルスおよびマイコプラズマ−プルモニスなどの病原体パネル（panel
）に対する抗体がないことを調べた。薬剤活性は、進行固形腫瘍（腫瘍質量が＞
５００ｍｇの場合）について測定した。腫瘍成長はキャリパ測定によって評価し
、腫瘍重量はゲラン（Geran）に従って推算した。
【００６２】 抗腫瘍効果は、所定日における投与群にける腫瘍重量と対照群における腫瘍重
量を比較することで求めた。腫瘍成長阻害のパーセント（％Ｔ．Ｉ．）は、最終
投与から７日後に以下の式に従って計算した。
【００６３】 １００−（投与群の腫瘍重量中位値／対照群の腫瘍重量中位値）×１００。
【００６４】 腫瘍埋め込みから９０日後に腫瘍がないマウスを治癒マウスと見なす。
【００６５】 毒性は、体重減少と主として脾臓および肝臓の大きさ低減に関しての肉眼での
剖検所見に基づいて評価した。
【００６６】 いずれの薬剤溶液も使用直前に調製した。
【００６７】 投与は１０ｍＬ／ｋｇ体重の容量で静注によって行った（ｑ４ｄ×４）。
【００６８】 本発明の化合物は、非経口投与のような通常の経路、例えば静脈注射または注
入、筋肉投与、皮下投与、局所投与または経口投与によってヒトなどの哺乳動物
に投与することができる。用量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与
経路によって決まる。例えば、成人への投与に好適な用量は、１日１〜４回の投
与にて、１回用量として約０．１〜約１５０〜２００ｍｇの範囲とすることがで
きる。
【００６９】 本発明のさらに別の目的は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、１以上の
医薬的に許容される担体および／または希釈剤とともに含む医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は通常、従来法に従って製造され、医薬的に好適な形態で投
与される。例えば、静脈注射または注入用の液剤は、例えば無菌水を担体として
含有することができるか、あるいは好ましくは無菌の等張性生理食塩水溶液の形
態であることができる。
【００７０】 筋肉注射用の懸濁液または液剤は、活性化合物とともに、無菌水、オリーブ油
、オレイン酸エチル、グリコール類（例：プロピレングリコール）などの医薬的
に許容される担体および所望に応じて好適な量の塩酸リドカインを含むことがで
きる。
【００７１】 皮膚科処理で使用するためのクリーム、ローションまたはペーストのような局
所投与用の形態では、有効成分を従来の油系もしくは乳化賦形剤と混合すること
ができる。
【００７２】 錠剤およびカプセルなどの固体経口製剤は、活性化合物とともに、乳糖、ブド
ウ糖、ショ糖、セルロース、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどの希
釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカル
シウムおよび／またはポリエチレングリコール類などの潤滑剤；デンプン類、ア
ラビアガム類、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤；デンプン、海藻酸、アルギン酸塩、デンプン
グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；飽和剤；染料；甘味剤；レシチン、ポリ
ソルベート類、ラウリル硫酸塩などの湿展剤；ならびに医薬製剤で使用される無
毒性で薬理的に不活性な物質を含むことができる。前記医薬製剤は、公知の方法
、例えば混和、造粒、打錠、糖衣またはフィルムコーティング法によって製造す
ることができる。
【００７３】 本発明のさらに別の目的は、療法によってヒトまたは動物の身体を治療する方
法で使用するための式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】 さらに本発明は、処置を必要とする患者における腫瘍の治療方法であって、そ
の患者に本発明の組成物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００７５】 本発明のさらに別の目的は、癌を患っているヒトなどの哺乳動物の癌治療また
は状態緩解のための併用療法であって、式（Ｉ）の化合物もしくはそれの医薬的
に許容される塩と別の抗腫瘍薬を、治療上有用な効果を得ることができるだけの
近い時間内に、それができるだけの量で投与する段階を有する方法である。
【００７６】 本発明はさらに、抗癌療法での同時、別個または連続使用するための併用製剤
としての、式（Ｉ）の化合物もしくはそれの医薬的に許容される塩および別の抗
腫瘍薬を含む製剤をも提供するものである。
【００７７】 「抗腫瘍薬」という用語は、単独の抗腫瘍剤ならびに「カクテル」、すなわち
臨床上の実務に従ったそのような薬剤の混合物の両方を含むものである。式（Ｉ
）の化合物とともに製剤することができる、あるいは併用療法で投与することが
できる抗腫瘍薬の例としては、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン
、イダルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロホスフ
ァミド、４−デメトキシダウノルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよ
びマイトマイシンあるいはこれらの混合物などがある。
【００７８】 以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明自体
の範囲を限定するものではない。
【００７９】 実施例１ ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンアミジン。
【００８０】 段階Ｉ：中間体４−（２−ヒドロキシエチル）チオ安息香酸 ４−チオ安息香酸４００ｍｇの２Ｎ ＮａＯＨ（２．８５ｍＬ）溶液に２−ク
ロロエタノール０．１６０ｍＬを加えた。溶液を１時間還流させ、２Ｎ塩酸２．
８５ｍＬを滴下し、沈殿物を濾過し、乾燥して、白色固体３７０ｍｇを得た。
【００８１】 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２０、（６０、［Ｍ＋Ｈ］＋）； ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：７．６１（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３
３（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｍ、２Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１
Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９（ｂｓ、１Ｈ）、３．１
９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１
．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８２】 同様の手順により、適切な原料を用いることで、以下の中間体化合物を得るこ
とができる。
【００８３】 ３−メチル−４（２−ヒドロキシエチル）チオ安息香酸； ４−（２−ヒドロキシエチル）チオケイ皮酸。
【００８４】 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２４； ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１
６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ
、１Ｈ）、４．９（ｂｓ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３
．０８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【００８５】 段階ＩＩ：中間体４−（２−クロロエチル）チオ安息香酸 段階Ｉで製造した中間体４００ｍｇおよび塩化チオニル１．１８ｍＬのトルエ
ン（１５ｍＬ）溶液を４時間還流し、溶媒を減圧下に留去した。粗残留物をアセ
トニトリル／水（１／１）２０ｍＬに溶かし、４０℃で１時間加熱した。溶媒を
留去して乾固させることで白色固体４３０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せず
に使用した。
【００８６】 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１６； ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、３
．６７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）
。
【００８７】 同様の手順により、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。
【００８８】 ３−メチル−４−（２−クロロエチル）チオ安息香酸。
【００８９】 段階ＩＩＩ：中間体４−（２−クロロエチル）スルフィニル安息香酸 段階ＩＩから得た中間体４３０ｍｇの溶液を、ＮａＩＯ４４６８ｍｇの水溶液
（水４．３ｍＬ）に滴下した。混合物を室温で１日間撹拌し、次に８０℃で５時
間撹拌し、次に真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン：８／２）によって精製して、標題の中間体３２０ｍｇを白色固体として得
た。
【００９０】 同様の手順により、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。
【００９１】 ３−メチル−４−（２−クロロエチル）スルフィニル安息香酸； ３−メチル−４−（２−ブロモエチル）スルフィニル安息香酸； ４−（２−クロロエチル）スルフィニルケイ皮酸。
【００９２】 段階ＩＶ：標題化合物 段階ＩＩＩから得られた中間体１０６ｍｇのＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＤＣＣ８
６ｍｇを加え、冷却して０℃とした。溶液を０℃で３０分間撹拌し、３−［１−
メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオンアミジン・２塩酸塩（J. Med. Chem. 32, 774-778, 1989に報告の方
法に従って製造）２００ｍｇおよび重炭酸カリウム４５ｍｇを加えた。溶液を室
温で３時間撹拌し、２Ｎ塩酸を酸性ｐＨとなるまで加えた。
【００９３】 溶媒を減圧下に除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン／メタノール＝８５／１５）によって精製して、標題化合物１５０ｍｇを白
色固体として得た。
【００９４】 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６６８、（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）； ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：１０．５６（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１
Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｂｓ、２Ｈ）、８．６（ｂｓ、２Ｈ）、
８．２１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｍ
、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．７
Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１
．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ
＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０〜３．８（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、
３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４
６（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ
）。
【００９５】 同様の手順により、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。
【００９６】 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
ピオン−Ｎ−メチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
ピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
ピオン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
ピオン−Ｎ−シアナミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンアミドキシム； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンアミド； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
ピオン−Ｎ−メチルアミド； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
ピオニトリル； ２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］エチ
ルグアニジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
ピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−ブロモ
エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［３−メチル−４−
（２−クロロエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−
２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］プロピオンアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピ
オンアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピ
オン−Ｎ−メチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピ
オン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピ
オン−Ｎ−シアナミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピ
オンアミドキシム； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピ
オンアミド； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピ
オニトリル； ２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］エチル
グアニジン。
【００９７】 実施例２ ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオンアミジン。
【００９８】 段階Ｉ：中間体４−（２−クロロエチル）チオケイ皮酸 ４−（２−ヒドロキシエチル）チオケイ皮酸（実施例１段階Ｉに報告の方法に
従って製造）１５０ｍｇのピリジン（３ｍＬ）溶液に、塩化メシル０．１０５ｍ
Ｌを加え、溶液を８０℃で２時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、３７％塩
酸をゆっくり加えてｐＨ＝１とした。得られた沈殿を濾過し、水洗し、乾燥する
ことで、橙赤色固体１００ｍｇを得た。
【００９９】 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４２； ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：１２．３（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ
）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．４
８（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、
３．４０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１００】 同様の手順により、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。
【０１０１】 ４−（２−クロロエチル）チオ安息香酸； ４−（２−ブロモエチル）チオ安息香酸； ３−メチル−４−（２−クロロエチル）チオ安息香酸。
【０１０２】 段階ＩＩ：中間体４−（２−クロロエチル）スルフィニルケイ皮酸 ＮａＩＯ４８８ｍｇの水溶液（水０．８ｍＬ）に段階Ｉから得た中間体９０ｍ
ｇのＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液を加えた。溶液を８０℃で５時間加熱し、溶媒を減
圧下に留去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン：７／３）によって精製して、白色固体４５ｍｇを得た。
【０１０３】 段階ＩＩ：標題化合物 ４−（２−クロロエチル）スルフィニルケイ皮酸（段階ＩＩに記載の方法に従
って製造）４５ｍｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド３５ｍｇおよび１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を８０℃で４時間撹拌
し、冷却して室温とし、３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチ
ル−４−アミノピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオンアミジン・２塩酸塩（J. Med. Ch
em. 32, 774-778, 1989に報告の方法に従って製造）９０ｍｇおよび重炭酸カリ
ウム１７ｍｇを加えた。
【０１０４】 混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、粗残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：８／２）によって精製して、
標題化合物１００ｍｇを黄色固体として得た。
【０１０５】 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６９４、（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）； ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ
）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｂｓ、４Ｈ）、８．２２（ｔ、Ｊ＝６．０
Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、
Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４
（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．
０６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、
６．９４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１
Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、
３．７６〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．４５（
ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１０６】 同様の手順により、適切な原料を用いることで、以下の生成物を得ることがで
きる。
【０１０７】 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオン−Ｎ−メチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオン−Ｎ−シアナミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオンアミドキシム； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオンアミド； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオンアミド； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオニトリル； ２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
エチルグアニジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プ
ロピオンアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プ
ロピオン−Ｎ−メチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プ
ロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プ
ロピオン−Ｎ−シアナミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プ
ロピオンアミドキシム； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プ
ロピオンアミド； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プ
ロピオニトリル； ２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］エ
チルグアニジン。
【０１０８】 実施例３ 各錠０．２５０ｇの重量であって、活性物質５０ｍｇを含む錠剤を以下のよう
に製造することができる。
【０１０９】
【表１】
【０１１０】 活性物質、乳糖およびコーンスターチの半量を混合した。混合物をメッシュサ
イズ０．５ｍｍの篩に通した。
【０１１１】 コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍＬ）に懸濁させ、得られたペースト
を用いて粉末を造粒した。顆粒を乾燥し、メッシュサイズ１．４ｍｍの篩で粉砕
し、残りの量のコーンスターチ、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを加え
、注意深く混合し、打錠した。
【０１１２】 実施例４ それぞれの内容量が０．２００ｇであって、活性物質２０ｍｇを含むカプセル
を以下のようにして製造することができる。
【０１１３】
【表２】
【０１１４】 この製剤を２個の硬ゼラチンカプセルに封入し、各カプセルに０．２００ｇが
入るようにすることができる。
【０１１５】 実施例５ 筋肉注射２５ｍｇ／ｍＬ ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンアミジン塩酸塩２５ｇを無菌プロピレングリコール（１０００ｍＬ）に溶
かし、１〜５ｍＬのアンプルを封止することで、注射用医薬組成物を製造するこ
とができる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月６日（２０００．７．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７８】 以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベリア，イタロ イタリー国、イ−45030・ビツラマルツア ーナ、ビア・ジ・マツテオツテイ、39 (72)発明者 ジエローニ，マリア・クリスチーナ イタリー国、イ−20149・ミラン、ビア・ コレツジヨ、48 (72)発明者 カポロンゴ，ローラ イタリー国、イ−20147・ミラン、ビア・ ピ・レンブラント、11 Ｆターム(参考） 4C069 AC08 BC24 BD06 CC19 CC20 4C086 AA01 AA03 AA04 BC05 GA07 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式の酸化硫化ジスタマイシン誘導体である化合物または
    該化合物の医薬的に許容される塩。 【化１】 ［式中、 ｎは２、３または４であり； ｃは１または２であり； Ａは、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基またはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基であり
    ； Ｒ１およびＲ２は同一でも異なっていても良く、水素、１個以上のフッ素原子
    によって置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキ
    シから選択され； Ｘはハロゲン原子であり； Ｂは 【化２】 から選択され； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一でも異なって
    いても良く、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ１１は水素、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキルまたは水酸基であり；ｍは０、１または２である。］
  2. 【請求項２】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０および
    Ｒ１１が互いに独立に水素、メチルまたはエチルである請求項１に記載の化合物
    。
  3. 【請求項３】 ｎが３であり； ｃが１であり； Ａが結合またはビニレンであり； Ｒ１およびＲ２が同一でも異なっていても良く、水素、メチル、メトキシまた
    はトリフルオロメチルから選択され； Ｘが塩素または臭素であり； Ｂが 【化３】 から選択され； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が同一でも異なっ
    ていても良く、水素またはメチルから選択され；Ｒ６が水素であり；ｍが０また
    は１である請求項１または２に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容さ
    れる塩。
  4. 【請求項４】 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
    サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオンアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
    サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオン−Ｎ−メチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
    サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
    サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
    サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオン−Ｎ−シアナミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
    サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオンアミドキシム； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
    サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオンアミド； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
    サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオン−Ｎ−メチルアミド； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
    サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオニトリル； ２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
    サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］エチ
    ルグアニジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
    サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−ブロモ
    エチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
    サミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオンアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［３−メチル−４−
    （２−クロロエチルスルフィニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−
    ２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
    サミド］プロピオンアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
    ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
    プロピオンアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
    ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
    プロピオン−Ｎ−メチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
    ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
    プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
    ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
    プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
    ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
    プロピオン−Ｎ−シアナミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
    ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
    プロピオンアミドキシム； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
    ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
    プロピオンアミド； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
    ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
    プロピオンアミド； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
    ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
    プロピオニトリル； ２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
    ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
    エチルグアニジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルフィニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カル
    ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
    プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピ
    オンアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピ
    オン−Ｎ−メチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピ
    オン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピ
    オン−Ｎ−シアナミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピ
    オンアミドキシム； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピ
    オンアミド； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピ
    オニトリル； ２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）フェニル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］エチル
    グアニジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
    キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プ
    ロピオンアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
    キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プ
    ロピオン−Ｎ−メチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
    キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プ
    ロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
    キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プ
    ロピオン−Ｎ−シアナミジン； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
    キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プ
    ロピオンアミドキシム； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
    キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プ
    ロピオンアミド； ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
    キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プ
    ロピオニトリル； ２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−（２−クロロ
    エチルスルホニル）シンナモイル−１−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
    キサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］エ
    チルグアニジン および上記化合物の医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩
    の製造方法であって、 （ａ）Ｂが 【化４】 以外である場合に、下記式の化合物 【化５】 を下記式の化合物 【化６】 （式中、ｎ、ｃ、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＡは請求項１で定義した通りであり、Ｙ
    は水酸基もしくは好適な脱離基である）と反応させて下記式の化合物 【化７】 を得て、次に適宜に、式（Ｉａ）の化合物を （ｉ）Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２（ｒは２または３である）と反応させて
    、Ｂが 【化８】 である式（Ｉ）の化合物を得る、 （ｉｉ）Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨＯと反応させて、Ｂが 【化９】 である式（Ｉ）の化合物を得る、 （ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ＣＮと反応させて、Ｂが 【化１０】 である式（Ｉ）の化合物を得る、 （ｉｖ）Ｈ２Ｎ−ＯＲ６と反応させて、Ｂが 【化１１】 である式（Ｉ）の化合物を得る、 （ｖ）Ｈ２Ｎ−ＮＨ２と反応させて、Ｂが 【化１２】 である式（Ｉ）の化合物を得る、 （ｖｉ）ＨＮＲ４Ｒ５と反応させて、Ｂが 【化１３】 である式（Ｉ）の化合物を得て、次いで、適宜にＨ２ＮＲ３と反応させて、Ｂが 【化１４】 である式（Ｉ）の化合物を得る、 （ｖｉｉ）無水コハク酸と反応させて、Ｂが−Ｃ≡Ｎである式（Ｉ）の化合物
    を得る、 （ｖｉｉｉ）アルカリ性媒体中で水と反応させて、Ｂが−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（
    Ｒ９およびＲ１０はいずれも水素原子である）である式（Ｉ）の化合物を得る、
    または （ｉｘ）ＨＮＲ９Ｒ１０と反応させて、Ｂが 【化１５】 である式（Ｉ）の化合物を得て、次いで、アルカリ性媒体中で水と反応させて、
    Ｂが−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は請求項１に記載の通りである）で
    ある式（Ｉ）の化合物を得る段階；あるいは （ｂ）Ｂが 【化１６】 以外である場合には、下記式の化合物 【化１７】 を下記式の化合物 【化１８】 （式中、ｎ、ｃ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＡは上記で定義した通りである
    ）と反応させて相当する式（Ｉ）の化合物を得る段階；および 所望に応じて、その式（Ｉ）の化合物をそれの医薬的に許容される塩に変換す
    る段階 を有することを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】 式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙが水酸基であるか、また
    は塩素、２，４，５−トリクロロフェノキシ基、２，４−ジニトロ−フェノキシ
    基、スクシンイミド−Ｎ−オキシ基およびイミダゾリル基から選択される基であ
    る請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 １以上の医薬的に許容される担体および／または希釈剤なら
    びに活性成分として請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  8. 【請求項８】 療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法で使用される請
    求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 抗腫瘍薬として使用される請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 抗腫瘍薬として使用される医薬品の製造における請求項１
    に記載の化合物の使用。
JP2000562349A 1998-07-30 1999-07-21 酸化硫化ジスタマイシン誘導体、それの製造方法、ならびにそれの抗腫瘍薬としての使用 Withdrawn JP2002521471A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9816653.1A GB9816653D0 (en) 1998-07-30 1998-07-30 Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816653.1 1998-07-30
PCT/EP1999/005349 WO2000006542A1 (en) 1998-07-30 1999-07-21 Oxidised sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002521471A true JP2002521471A (ja) 2002-07-16

Family

ID=10836465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000562349A Withdrawn JP2002521471A (ja) 1998-07-30 1999-07-21 酸化硫化ジスタマイシン誘導体、それの製造方法、ならびにそれの抗腫瘍薬としての使用

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1100778B1 (ja)
JP (1) JP2002521471A (ja)
DE (1) DE69922378T2 (ja)
GB (1) GB9816653D0 (ja)
WO (1) WO2000006542A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
GB0015447D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
GB0015446D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites
GB0016447D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
GB0029004D0 (en) 2000-11-28 2001-01-10 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
US20030236198A1 (en) 2001-06-13 2003-12-25 Genesoft, Inc. Antipathogenic benzamide compounds
US6969592B2 (en) 2001-09-26 2005-11-29 Pharmacia Italia S.P.A. Method for predicting the sensitivity to chemotherapy
US7498349B2 (en) 2002-08-02 2009-03-03 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
CA2503119A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
WO2004052304A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8612218D0 (en) * 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
WO1997028123A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9610079D0 (en) * 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE69922378T2 (de) 2005-12-22
DE69922378D1 (de) 2005-01-05
GB9816653D0 (en) 1998-09-30
EP1100778A1 (en) 2001-05-23
EP1100778B1 (en) 2004-12-01
WO2000006542A1 (en) 2000-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6153642A (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
RU2094430C1 (ru) Акрилоилзамещенные производные пиррола и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения
EP1064281B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
US6165980A (en) Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
AU724511B2 (en) Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
EP0912509B1 (en) Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
JP2002521471A (ja) 酸化硫化ジスタマイシン誘導体、それの製造方法、ならびにそれの抗腫瘍薬としての使用
EP1100777B1 (en) Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
WO1999050265A1 (en) Acryloyl derivatives analogous to distamycin, process for preparing them, and their use as antitumor agents
MXPA97001949A (en) Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira
KR20210134306A (ko) 아크릴-함유 핵 수출 조절제들 및 이들의 용도들
EP1084120B1 (en) Cinnamoyl distamycin analogous derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
KR100469778B1 (ko) 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Withdrawal of application because of no request for examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20061003