RU2094430C1 - Акрилоилзамещенные производные пиррола и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения - Google Patents
Акрилоилзамещенные производные пиррола и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2094430C1 RU2094430C1 SU904894226A SU4894226A RU2094430C1 RU 2094430 C1 RU2094430 C1 RU 2094430C1 SU 904894226 A SU904894226 A SU 904894226A SU 4894226 A SU4894226 A SU 4894226A RU 2094430 C1 RU2094430 C1 RU 2094430C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrole
- carboxamido
- singlet
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
Изобретение относится к акрилоил-замещенным производным пиррола формулы (I)
,
в которой n является целым числом от 1 до 5, каждый из R1 и R2, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, является водородом, галогеном, -CN, -NO2, C1-C4 алкилом, или группой:
, R3 является водородом, галогеном, -CN или -NO2. Каждый R4 является независимо водородом или C1-C4 алкилом, A является связью, группой 
или группой -NH - Het -Co -, в которой Het является насыщенным или ненасыщенным пятиатомным или шестиатомным гетеромоноциклическим кольцом, а 
, в которой равно 1, 2 или 3, P5 - C1-4алкил, и его фармацевтически приемлемые соли. Соединения используют в качестве антинеопластических агентов. 3 с. и 3 з.п. ф-лы.
в которой n является целым числом от 1 до 5, каждый из R1 и R2, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, является водородом, галогеном, -CN, -NO2, C1-C4 алкилом, или группой:
Description
Изобретение относится к акрилоил-замещенным пирроловым производным, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Пирроловые производные, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут рассматриваться в качестве производных дистамицина А, который является известным соединением, имеющим следующую формулу:
Литература относительно дистамицина А включает, например, Nature т. 203, с. 1064(1964)
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются акрилоил-замещенные производные, имеющие следующую формулу (I):
в которой n является целым числом от 1 до 5, каждый из R1 и R2, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, является водородом, галогеном, -CN, -NO2, C1-C4, алкилом или группой:
R3 является водородом, галогеном, -CN, или -NO2, каждый R4 является, независимо друг от друга, водородом или C1-C4-алкилом, A является связью, группой
или группой - Het-CO, в которой Het является замещенным или не замещенным пятиатомным или шестиатомным гетеромоноциклическим кольцом, а
в которой m равно 1, 2 или 3, а каждый из R5, независимо друг от друга, является C1-C4 алкильной группой.
Литература относительно дистамицина А включает, например, Nature т. 203, с. 1064(1964)
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются акрилоил-замещенные производные, имеющие следующую формулу (I):
в которой n является целым числом от 1 до 5, каждый из R1 и R2, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, является водородом, галогеном, -CN, -NO2, C1-C4, алкилом или группой:
R3 является водородом, галогеном, -CN, или -NO2, каждый R4 является, независимо друг от друга, водородом или C1-C4-алкилом, A является связью, группой
в которой m равно 1, 2 или 3, а каждый из R5, независимо друг от друга, является C1-C4 алкильной группой.
Настоящее изобретение включает также приемлемые с фармацевтической точки зрения соли соединения формулы (I), а также возможные изомеры, описываемые формулой (I), как отдельно, так и в смеси. В приведенной выше формуле (I) n в предпочтительном варианте равно 3, 4 или 5; A в предпочтительном варианте является связью или группой -NH-, Het-CO, B в предпочтительном варианте является группой 
или 
, в которой равно в предпочтительном варианте 1, а каждый R5 является метилом.
Когда А является группой -NH-Het-CO-, в которой Het является гетеромоноциклическим кольцом, определенным выше, то есть в предпочтительном варианте незамещенным пятиатомным или шестиатомным гетеромоноциклическим кольцом, содержащим по крайней мере один, в предпочтительном варианте один или два, гетероатома, выбранного из O, S и N. Примеры вышеупомянутых гетеромоноциклов включают тиофен, тиазол, пиридин, изоксазол, фуран, триазол и мидазол.
Когда R1 и R2 одинаковые, они в предпочтительном варианте являются водородом. Когда R1 и R2 различны, R1 является в предпочтительном варианте водородом, а R2 является в предпочтительном варианте галогеном, галоген в предпочтительном варианте является хлором или бромом.
Когда R3 является галогеном, он является в предпочтительном варианте хлором или бромом. В предпочтительном варианте каждая группа R4 независимо является C1-C4 алкилом, в частности, метилом, а в самом предпочтительном варианте все группы R4 являются метилом.
Как уже было упомянуто ранее, настоящее изобретение включает также приемлемые с фармацевтической точки зрения соли соединений формулы (I). Такими солями являются соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения кислотами, либо неорганическими кислотами такими, как, например, хлористоводородная бромистоводородная, азотная и серная, либо органическими кислотами такими, как, например, лимонная, винная, малеиновая, фумаровая, метан/моно/ кислота и этан/моно/ сульфокислота.
Предпочтительным классом соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, являются соединения формулы (I), в которой n равно 3, 4 или 5,
A является связью или группой
B является группой
или 
R1 и R2 является водородом,
R3 является хлором или бромом, а R4 является метилом, в частности в форме солей с хлористоводородной кислотой.
A является связью или группой
B является группой
R1 и R2 является водородом,
R3 является хлором или бромом, а R4 является метилом, в частности в форме солей с хлористоводородной кислотой.
Специальными примерами предпочтительных соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, в частности, в форме солей с хлористоводородной кислотой являются следующие:
N-деформил-N-/α -хлоракрилоил/Дистамицин А,
b-N-метил-4-/N-метил-4/N-метил-4-/N-метил-4/a-хлор-акриламидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пропионамидин,
N-деформил-N-/a-бромакрилоил/Дистамицин А,
b-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4/N-метил-4/-a-бромакриламидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пирол-2-карбоксамидо/пропионамидин,
b-/N-метил-4/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/a-бромакриламидо/пирол-2-карбоксамодо/пиррол-2- карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/ пиррол-2-карбоксамидо/пропионамидин,
N-деформил-N-/4-/a-бромакриламидо/бензоил- Дистамицин А,
3-/N-метил-4/N-метил-4/N-метил-4/N-метил-4 a-хлоракриламидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пропил-диметиламин
Соединения формулы (I) получают при помощи процедуры, содержащей:
A) взаимодействие соединения формулы (II)
в которой n, R4 и B уже были определены выше, или его соли, с соединением формулы (III)
в которой R1, R2, R3 и A уже были определены выше, а X является окси или замещаемой группой, получая при этом соединение формулы (I) или его соль, или
B) взаимодействие соединения формулы (IV)
в которой Z является
или H2N-Het-CO-, а n, R4, B и Het уже были определены выше, или его соли, с соединением формулы (V)
в которой R1, R2, R3 и X уже были определены выше, получая таким образом соединение формулы (I), в которой A является группой
или 
или его соль.
N-деформил-N-/α -хлоракрилоил/Дистамицин А,
b-N-метил-4-/N-метил-4/N-метил-4-/N-метил-4/a-хлор-акриламидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пропионамидин,
N-деформил-N-/a-бромакрилоил/Дистамицин А,
b-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4/N-метил-4/-a-бромакриламидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пирол-2-карбоксамидо/пропионамидин,
b-/N-метил-4/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/a-бромакриламидо/пирол-2-карбоксамодо/пиррол-2- карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/ пиррол-2-карбоксамидо/пропионамидин,
N-деформил-N-/4-/a-бромакриламидо/бензоил- Дистамицин А,
3-/N-метил-4/N-метил-4/N-метил-4/N-метил-4 a-хлоракриламидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пропил-диметиламин
Соединения формулы (I) получают при помощи процедуры, содержащей:
A) взаимодействие соединения формулы (II)
в которой n, R4 и B уже были определены выше, или его соли, с соединением формулы (III)
в которой R1, R2, R3 и A уже были определены выше, а X является окси или замещаемой группой, получая при этом соединение формулы (I) или его соль, или
B) взаимодействие соединения формулы (IV)
в которой Z является
в которой R1, R2, R3 и X уже были определены выше, получая таким образом соединение формулы (I), в которой A является группой
Замещаемой группой X в соединениях (III) и (V) может быть, например галоген, в частности, хлор или другие замещаемые группы такие, как, например, 2,4,5-трихлорфенокси, 2,4-динитрофенокси, сукцинимидо-N-окси, имидазолил, пивалоилокси, 
или этилокси формиат 
или изопропилокси формиат 
Полученное в результате соединение формулы (I) может быть превращено в приемлемую с фармацевтической точки зрения соль, если это необходимо.
Полученное в результате соединение формулы (I) может быть превращено в приемлемую с фармацевтической точки зрения соль, если это необходимо.
Реакцию между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), в которой X является -OH в предпочтительном варианте осуществляют в молярном отношении (II): (III) от 1:1 до 1:2 в органическом растворителе таком, как, например, диметилсульфоокись, гексаметилфосфотриамид, диметилацетамид или, в предпочтительном варианте, диметилформамид, или их водных смесях в присутствии органического основания такого, как триэтиламин или диизопропил этиламин; или неорганического основания такого, как, например, бикарбонат натрия и конденсирующего агента такого, как, например, N-этил-N'-/3-диметиламинопропил/карбодиимид, или в предпочтительном варианте, N,N'-дициклогексалкарбодиимид. Реакционная температура изменяется в области от примерно 10oC до примерно 50oC, а время реакции от примерно 1 до примерно 12 ч.
Реакцию между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), в которой X является замещаемой группой, например, 2,4,5-трихлорфенокси или сукцинимидо-N-окси, или имидазолил, в общем случае осуществляют в молярном отношении (II): (III) в области от 1:1 до 1:2 в органическом растворителе таком, как, например, диметилформамид или пиридин в присутствии органического основания, например, диизопропилэтиламина при температуре от примерно 0oC до примерно 25oC и в течение от примерно двух часов до примерно десяти часов. Аналогичные реакционные условия могут быть использованы, когда X в соединении (III) является стомом галогена.
Реакцию между соединением формулы (IV) и соединением формулы (V) можно осуществлять при условиях аналогичных тем, что были описаны выше для реакции между соединениями формулы (II) и соединением формулы (III), имеющей соответствующий смысл для Х.
Соединения формулы (I), полученные в соответствии с описанной выше процедурой, могут быть подвергнуты очистке с использованием известных приемов таких, как, например, хроматография на силикагеле или окиси алюминия, и/или рекристаллизация из органических растворителей таких, как, например, низшие алифатические спирты или диметилформамид.
Соединения формулы (II) являются известными соединениями или могут быть получены при помощи известных приемов из известных соединений, см. например, Аркамон и др. Gazzetta Chim. Ital. т.97, с. 1097/1967/.
Соединения формулы (IV) могут быть получены при помощи следующих процедур, которые хорошо известны в органической химии. В частности, например, соединения формулы (IV), в которой Z является группой 
могут быть получены при помощи взаимодействия соединения формулы (II) с пара-нитробензол хлоридом и восстановления полученного нитро-соединения с использованием известных приемов.
Соединения формулы (III) являются известными соединениями или могут быть получены при помощи известных приемов, например, приемов, описанных в J.C.S. 1947-1032 и JACS, т.62, с. 3495/1940/.
Например, соединения формулы (III), в которой А является 
могут быть получены при помощи взаимодействия пара-аминобензойной кислоты с активированным производным акриловой кислоты при помощи известного приема.
Соединения настоящего изобретения обладают цитостатическими свойствами относительно клеток опухолей, поэтому они могут быть использованы в качестве антинеопластических агентов, например, с целью ингибирования различных опухолей таких, как, например, карцинома, например, карцинома молочной железы, карцинома легких, карцинома мочевого пузыря, карцинома толстой кишки, опухоли яичников и матки. Другими неоплазиями, в которых могут найти применение соединения настоящего изобретения, являются, например, саркома, например, саркома мягких тканей и костей, и гематологические злокачественные заболевания такие, как, например, лейкемия.
Испытывали цитотоксичность соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, например, на клетках лейкемии L 1210 мышей, используя следующую процедуру. Клетки получали из ин виво опухолей и переносили в клеточную культуру. Клетки использовали до десяти повторов. Цитотоксичность определяли при помощи подсчета живых клеток через 4 ч обработки и 48 ч выращивания в среде без препарата. Рост клеток в процентах в обработанных культурах сравнивали с ростом контрольных культур. ИД50-значения (дозы, ингибирующие 50% клеточного роста по сравнению с контрольными) рассчитывали по кривой реакции на дозы.
Так, например, для соединения хлоргидрата β-/N-метил-4/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/a-бромакриламидо/пиррол-2-карбоксамидо-/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2- карбоксамидо/ пропионамидина, являющегося предметом настоящего изобретения, ИД50-значение, определенное в соответствии с описанным выше испытанием, составило 0,003 g /мл.
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть применены при помощи известных способов, например, перентерально, например, при помощи внутривенной инъекции или вливания, внутримышечно, подкожно, местным способом или стоматически.
Дозировка зависит от возраста, веса и состояния пациента и от способа применения. Например, соответствующая доза для применения к взрослому пациенту может изменяться от примерно 0,05 до примерно 100 мг на дозу 1-4 раза в день.
Фармацевтическая композиция, являющаяся предметом настоящего изобретения, содержит соединения формулы (I) в качестве активного материала вместе с одним или несколькими и приемлемыми с фармацевтической точки зрения наполнителями.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения в общем случае получают при помощи следующих известных приемов и их применяют в приемлемой с фармацевтической точки зрения форме.
Например, растворы для внутривенной инъекции или вливания могут содержать в качестве носителя, например: стерильную воду, или, в предпочтительном варианте, они могут находиться в форме стерильных водных изотонных соляных растворов.
Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением приемлемый с фармацевтической точки зрения носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этил, олеат, гликоли, например, пропилен гликоль и, если это необходимо, соответствующее количество хлоргидрата лидокаина.
В формах для применения, например, кремах, лосьонах или пастах для использования при дерматологической обработке активные ингредиенты могут быть смешаны с известными маслянистыми наполнителями.
Твердые стоматические формы, например, таблетки и капсулы, могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал и картофельный крахмал, смазочные агенты, например, двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли, связывающие агенты, например, крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, разрыхляющие агенты, например, крахмал, алгиновую кислоту, алгинаты, крахмал гликолят натрия, вспенивающие смеси, красители, вкусовые агенты, смачивающие агенты, например, лецитин, полисороаты, лаурилсульфаты, и, в общем случае, нетоксичные и фармакологически неактивные материалы, используемые при получении фармацевтических форм. Вышеупомянутые фармацевтические препарации могут быть получены при помощи известных приемов, например, при помощи перемешивания, грануляции, прессовки таблеток, формирования сахарной оболочки или образования пленки.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ лечения вирусов инфекций и опухолей у пациента, нуждающегося в сечении, содержащий применение к вышеупомянутому пациенту композиции, являющейся предметом настоящего обозрения.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Сокращения ДМФ и ТТФ обозначают соответственно диметилформамид и тетрагидрофуран.
Пример 1. В раствор a-бромакриловой кислоты (226 мг) в сухом ДМФ (5 мл) добавляли N, N'-дициклогексилкарбодиимид (228 мг) и полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь добавляли в раствор хлордигидрата N, деформил Дистамицина A (526 мг) в ДМФ (10 мл) и бикарбоната натрия (84 мг). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после фильтрации растворитель выпаривали под вакуумом до сухого состояния. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с метиленхлоридом: метанолом (80: 20) в качестве элюента, давая в результате хлоргидрат N-деформил-N-/a-бромакрилоил/Дистамицина A (310 мг) У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ /ε / 242/ /23772/, 312/33961/нм,
FD-M. C. m/z 586, M+ + 1; 586, M+ NH3 505, M+- HBr, Я.М.Р. /ДМСО-d6/:d 2,62/2H, триплет/, 3,45/2H-, мультиплет/, 3,81/3H, синглет/, 3,85/6Н, синглет/, 6,20/1H, дублет/, 6,70/1H, дублет/, 6,9-7,3/6Н, мультиплет/, 8,18/1H, триплет/ 8,6/2Н-широкий синглет/ 8,96/2Н-широкий синглет/, 9,88/1H-синглет/ 9,93/1H-синглет/, 10,29/1H, синглет/.
FD-M. C. m/z 586, M+ + 1; 586, M+ NH3 505, M+- HBr, Я.М.Р. /ДМСО-d6/:d 2,62/2H, триплет/, 3,45/2H-, мультиплет/, 3,81/3H, синглет/, 3,85/6Н, синглет/, 6,20/1H, дублет/, 6,70/1H, дублет/, 6,9-7,3/6Н, мультиплет/, 8,18/1H, триплет/ 8,6/2Н-широкий синглет/ 8,96/2Н-широкий синглет/, 9,88/1H-синглет/ 9,93/1H-синглет/, 10,29/1H, синглет/.
При помощи аналогичной процедуры получали следующие соединения: хлоргидрат-N-деформил-N/a -хлоракрилоил/Дистамицина A У.Ф. lмакс/EtOH 95%/ /E/: 242 /23080/, 310 /32972/ нм, FD-M. C: m/z: 542, M++1, 505, M+-HCl, 542, M+-NH3, ЯМР /ДМСО-d6/:δ: 2,65/2H, триплет/, 3,50/2Н, мультиплет/, 3,80/3Н, синглет/, 3,83/3Н, синглет/, 3,84/3Н, синглет/, 5,98 /1H, дублет/, 6,40/1H, дублет/, 6,90-7,30/6Н, мультиплет/, 8,20/1H, триплет/, 8,75/2Н, широкий синглет/, 9,04/2Н, широкий синглет/, 9,89/1H, синглет/, 9,95/1H, синглет/, 10,32/1H, синглет/.
Хлоргидрат b-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4/a-хлоракриламино/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2- карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пропионамидина.
У.Ф. lмакс /EtOH/ 95o/ /E/: 244 /30 055/, 314 /46 098/ нм,
FAB-M.C. m/z:644, M+ + 1, 602 M+ CH2 CCl-
Я. М. Р. /ДМСО-d6/: δ 2,62/2H, триплет/, 3,2-4,00/14Н, мультиплет/, 5,99/1H, дублет/, 6,39/1H, дуплет/, 6,90-7,30/8Н, мультиплет/, 8,20/1H, триплет/, 8,80/2Н, широкий синглет/, 9,00/2Н, широкий синглет/, 9,90/2Н, синглет/, 9,93/1H, синглет/, 10,30/1H, синглет/,
Хлоргидрат b/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/a -бромакриламидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2- карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2- карбоксамидо/пропионамидина,
У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ /E/242 /29876/, 314 /45224/ нм,
FAB-М.С. m/z 708, M+ -1,628 M+ Br,
Я. М. Р. /ДМСО-d6/ δ 2,63/2H, триплет/, 3,50/2Н, триплет/, 3,80/3Н, синглет/, 3,84/3Н, синглет/, 3,85/6Н, синглет/ 6,19/1H, дублет/, 6,69/1H, дублет/, 6,90-7,25/8Н, мультиплет/, 8,12/1H, триплет/, 8,63/2Н, широкий синглет/, 8,89/2Н, широкий синглет/, 9,80/1H, синглет/, 9,83/1H, синглет/, 9,86/1H, синглет/, 10,30/1H, синглет/.
FAB-M.C. m/z:644, M+ + 1, 602 M+ CH2 CCl-
Я. М. Р. /ДМСО-d6/: δ 2,62/2H, триплет/, 3,2-4,00/14Н, мультиплет/, 5,99/1H, дублет/, 6,39/1H, дуплет/, 6,90-7,30/8Н, мультиплет/, 8,20/1H, триплет/, 8,80/2Н, широкий синглет/, 9,00/2Н, широкий синглет/, 9,90/2Н, синглет/, 9,93/1H, синглет/, 10,30/1H, синглет/,
Хлоргидрат b/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/a -бромакриламидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2- карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2- карбоксамидо/пропионамидина,
У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ /E/242 /29876/, 314 /45224/ нм,
FAB-М.С. m/z 708, M+ -1,628 M+ Br,
Я. М. Р. /ДМСО-d6/ δ 2,63/2H, триплет/, 3,50/2Н, триплет/, 3,80/3Н, синглет/, 3,84/3Н, синглет/, 3,85/6Н, синглет/ 6,19/1H, дублет/, 6,69/1H, дублет/, 6,90-7,25/8Н, мультиплет/, 8,12/1H, триплет/, 8,63/2Н, широкий синглет/, 8,89/2Н, широкий синглет/, 9,80/1H, синглет/, 9,83/1H, синглет/, 9,86/1H, синглет/, 10,30/1H, синглет/.
3-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-a-хлоракриламидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/ пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пропил-диметиламин,
У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ 239 /29707/, 313 /43738/,
FAB-M.C. m/z 679, M + 1, 589, M + -CH2 CCl-CO-;
Я.М.Р. /ДМСО-d6/ δ1,66/2H, мультиплет/, 2,17/6Н, синглет/, 2,25/2Н, триплет/, 3,20/Н, мультиплет/, 3,80/3Н, синглет/, 3,83/9Н, синглет/, 5,99/1H, дублет/, 6,37/1Н, дублет/, 6,75-7,30/8Н, мультиплет/, 8,03/1H, триплет/, 9,83/1H, синглет/, 9,90/1H, синглет/, 9,92/1H, синглет/, 10,23/1H, синглет/.
У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ 239 /29707/, 313 /43738/,
FAB-M.C. m/z 679, M + 1, 589, M + -CH2 CCl-CO-;
Я.М.Р. /ДМСО-d6/ δ1,66/2H, мультиплет/, 2,17/6Н, синглет/, 2,25/2Н, триплет/, 3,20/Н, мультиплет/, 3,80/3Н, синглет/, 3,83/9Н, синглет/, 5,99/1H, дублет/, 6,37/1Н, дублет/, 6,75-7,30/8Н, мультиплет/, 8,03/1H, триплет/, 9,83/1H, синглет/, 9,90/1H, синглет/, 9,92/1H, синглет/, 10,23/1H, синглет/.
Хлоргидрат b-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/a -бромакриламидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2- карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пропионамидина
У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ /E/ 240/ /34947/, 312 /53018/
ЯМР /ДМСО-d6/: δ2,61 /2H, триплет/, 3,48/2Н, мультиплет/, 3,82/15H, широкий синглет/, 6,21/1H, дублет/, 6,80/1H, дублет/, 6,9-7,3/10H, мультиплет/, 8,19/1H, триплет/, 8,73/2Н, широкий синглет/, 8,93/2Н, широкий синглет/, 9,90/4Н, широкий синглет/, 10,28/1H, широкий синглет/.
У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ /E/ 240/ /34947/, 312 /53018/
ЯМР /ДМСО-d6/: δ2,61 /2H, триплет/, 3,48/2Н, мультиплет/, 3,82/15H, широкий синглет/, 6,21/1H, дублет/, 6,80/1H, дублет/, 6,9-7,3/10H, мультиплет/, 8,19/1H, триплет/, 8,73/2Н, широкий синглет/, 8,93/2Н, широкий синглет/, 9,90/4Н, широкий синглет/, 10,28/1H, широкий синглет/.
Пример 2. В раствор /E/ b-/пара-метоксибензоилb-ором-акриловой кислоты (428 мг), полученной в соответствии с J.O.C. т. 26, с. 755, /1961/, в сухом ДМФ (10 мл), охлажденный до 0o, добавляли N,N'-дициклогексилкарбодиимид (288 мг), и полученный в результате раствор перемешивали при 0o в течение 20 мин.
Добавляли N-деформил-Дистамицин A-хлоргидрат (526 мг) и смесь перемешивали в течение 30 мин. при 0o, а затем в течение 4 ч при комнатной температуре. После фильтрации растворитель выпаривали под вакуумом до сухого состояния, а остаток подвергали хроматографии на силикагеле, используя метиленхлорид:метанол 80:20 в качестве элюента, обеспечивая хлоргидрат N-деформил-N-/E/- b-/пара-метоксиобензоил-b-бромакрилоил/ дистамицина A /265 мг/.
У.Ф. lмакс /EtOH 95oC/ /E/ 225 /33007/, 304 /32704/ нм
FAB-MC m/z 720, M+ + 1, 511, 389, 267
Я. М.Р. /ДМСО-d6/: δ2,62/2H, триплет/ 3,48/2Н, мультиплет/, 3,71/3Н, синглет/, 3,74/3Н, синглет/, 3,79/3Н, синглет/, 3,81/3Н, синглет/, 6,68/1Н, синглет/, 6,75-7,20/6Н, мультиплет/, 6,88/2Н, мультиплет/, 7,25/2Н, мультиплет/, 8,19 /1Н, триплет/, 8,54/2Н, широкий синглет/, 8,93 /2Н, широкий синглет/, 9,88/1Н, синглет/, 9,90 /1H, синглет/, 10,30/1Н, синглет/.
FAB-MC m/z 720, M+ + 1, 511, 389, 267
Я. М.Р. /ДМСО-d6/: δ2,62/2H, триплет/ 3,48/2Н, мультиплет/, 3,71/3Н, синглет/, 3,74/3Н, синглет/, 3,79/3Н, синглет/, 3,81/3Н, синглет/, 6,68/1Н, синглет/, 6,75-7,20/6Н, мультиплет/, 6,88/2Н, мультиплет/, 7,25/2Н, мультиплет/, 8,19 /1Н, триплет/, 8,54/2Н, широкий синглет/, 8,93 /2Н, широкий синглет/, 9,88/1Н, синглет/, 9,90 /1H, синглет/, 10,30/1Н, синглет/.
При помощи аналогичной процедуры получали следующее соединение:
Хлоргидрат N-деформил-N-/4/-/a-бромакриламидо/бензоил/Дистиламицина A,
У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ /E/ 241, /31387/, 311, /48156/ нм,
Я. М. Р. /ДМСО-d6/: δ2,62/2H, триплет/, 3,45/2Н, мультиплет/, 3,81/3Н, синглет/, 3,85/3Н, синглет/, 3,86/3Н, синглет/, 6,34/1Н, дублет/, 6,84/1Н, дублет/, 6,9-7,4/6Н, мультиплет/, 7,7-8,1/4Н, мультиплет/, 8,20/1Н, триплет/, 8,72/2Н, широкий синглет/, 9,90/2Н, широкий синглет/, 9,90/1Н, синглет/, 9,96/1Н, синглет/, 10,30/1Н, синглет/, 10,56/1Н, синглет/.
Хлоргидрат N-деформил-N-/4/-/a-бромакриламидо/бензоил/Дистиламицина A,
У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ /E/ 241, /31387/, 311, /48156/ нм,
Я. М. Р. /ДМСО-d6/: δ2,62/2H, триплет/, 3,45/2Н, мультиплет/, 3,81/3Н, синглет/, 3,85/3Н, синглет/, 3,86/3Н, синглет/, 6,34/1Н, дублет/, 6,84/1Н, дублет/, 6,9-7,4/6Н, мультиплет/, 7,7-8,1/4Н, мультиплет/, 8,20/1Н, триплет/, 8,72/2Н, широкий синглет/, 9,90/2Н, широкий синглет/, 9,90/1Н, синглет/, 9,96/1Н, синглет/, 10,30/1Н, синглет/, 10,56/1Н, синглет/.
Пример 3. В раствор акриловой кислоты (245 мг) в сухом ТТФ (10 мл), охлажденный до -10o, добавляли (0,47 мл), а затем пивалоил хлорид (0,41 мл).
Полученную в результате суспензию перемешивали при -10oC в течение 20 мин, затем все это добавляли в охлажденный раствор хлордигидрата N-деформил Дистимамицина A (526 мг) в ДМФ (10 мл) и NaHCO3.
Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0o, а затем в течение 4 ч при комнатной температуре.
Растворитель выпаривали под вакуумом, а остаток подвергали хроматографии на силикагеле, используя метилен хлорид: метанол 80:20 в качестве элюента, что дает хлоргидрат N-деформил-N-акрилоил-Дистиламицина A (290 мг),
У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ /E/: 242 /23229/, 308 /34164/
FD-MC: m/z 508, M+ + 1, 490, M+ NH3, 437.
У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ /E/: 242 /23229/, 308 /34164/
FD-MC: m/z 508, M+ + 1, 490, M+ NH3, 437.
Я. М. Р. /ДМСО-d6/: δ2,63/2H, триплет/, 3,50/2Н, мультиплет/, 3,81/3Н, синглет/, 3,85/3Н, синглет/, 3,89/3Н, синглет/, 5,66/1Н, двойной дублет/, 6,19/1Н, двойной дублет/, 6,46 /1Н, двойной дублет/, 6,90-7,30/6Н, мультиплет/, 8,20/1Н, триплет/, 8,60-9,20/4Н, широкий/ 9,88 /1Н, синглет/, 9,90 /1Н, синглет/, 10,18 /1Н, синглет/.
При помощи аналогичной процедуры получали следующие соединения:
Хлоргидрат-N-деформил-N//Z/- b-хлоракрилоил/Дистимицина A,
У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ /E/ 243 /23254/, 311 /35288/ нм,
FD-M.C. m/z 541, M+, 505, М+ HCl, 478,
Я. М. Р. -/ДМСО-d6/: δ2,64/2H, триплет/, 3,50/2Н, мультиплет/, 3,80/3Н, синглет/, 3,86/6Н, синглет/, 6,52/1Н, дублет/, 6,89/1Н, дублет/, 6,9-7,3/6Н, мультиплет/, 8,22/1Н, триплет/, 8,85/4Н, широкий триплет/, 9,89/1Н, синглет/, 9,93/1Н, синглет/, 9,93/1Н, синглет/, 10,28/1Н, синглет/.
Хлоргидрат-N-деформил-N//Z/- b-хлоракрилоил/Дистимицина A,
У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ /E/ 243 /23254/, 311 /35288/ нм,
FD-M.C. m/z 541, M+, 505, М+ HCl, 478,
Я. М. Р. -/ДМСО-d6/: δ2,64/2H, триплет/, 3,50/2Н, мультиплет/, 3,80/3Н, синглет/, 3,86/6Н, синглет/, 6,52/1Н, дублет/, 6,89/1Н, дублет/, 6,9-7,3/6Н, мультиплет/, 8,22/1Н, триплет/, 8,85/4Н, широкий триплет/, 9,89/1Н, синглет/, 9,93/1Н, синглет/, 9,93/1Н, синглет/, 10,28/1Н, синглет/.
Хлоргидрат N-деформил-N-/E/ -b-хлоракрилоил Дистамицина A,
У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ /E/ 241 /24584/, 312 /35517/ нм,
FDMC m/z 505, M+ HCl, 478.
У.Ф. lмакс /EtOH 95o/ /E/ 241 /24584/, 312 /35517/ нм,
FDMC m/z 505, M+ HCl, 478.
Я. М. Р. /ДМСО-d6/: δ 2,64/2H, триплет/, 3,50/2Н, мультиплет/, 3,80/3Н, синглет/, 3,86/6Н, синглет/, 6,70/1Н, дублет/, 7,30/1Н, дублет/, 6,9-7,3 /6Н, мультиплет/, 8,22/1Н, триплет/, 8,85/4Н, широкий триплет/, 9,89/1Н, синглет/, 9,93/1Н, синглет/, 10,5/1Н, синглет/.
Пример 4. В перемешиваемый раствор хлоргидрата N-деформил Дистамицина A (2,5 г) в воде (30 мл) и диоксане (40 мл) осторожно добавляли бикарбонат натрия (2 г).
Смесь охлаждали до 5oC, а затем в течение 1 ч при энергичном перемешивании добавляли раствор пара-нитробензоил хлорида (2,5 г) в диоксане (25 мл).
Реакционную смесь перемешивали в течение часа, подкисляли 2 N раствором HCl до pH 4, а затем выпаривали до сухого состояния под вакуумом. Остаток обрабатывали ацетоном (200 мл), перемешивали в течение 1 ч и фильтровали, в результате чего получали хлоргидрат N-деформил-N-/пара-нитробензоил/Дистамицина A (2,6 г).
Пример 5. Соединение хлоргидрат N-деформил-N-/пара-нитробензоил/Дистамицина A (2,6 г) растворяли в смеси CH3OH (150 мл) и 2N раствора HCl (10 мл) и восстанавливали над катализатором Pd(10% на углероде) при давлении H2/50 фунтов на кв. дюйм, 3,5 кг/см2 в течение 4 ч. Катализатор отделяли фильтрацией, а полученный в результате раствор концентрировали под вакуумом до сухого состояния.
Остаток обрабатывали этанолом (10 мл), перемешивали в течение 1 ч и фильтровали, чтобы получить хлоргидрат N-деформил-N-/пара-аминобензоил/Дистамицина A (2 г).
Я. М. Р. /ДМСО-d6/: d 2,62/2Н, триплет/, 3,45/2Н, мультиплет/, 3,81/3Н, синглет/, 3,85/3Н, синглет/, 3,86/3Н, синглет/, 6,90-7,40/6Н, мультиплет/, 7,10-7,70/4Н, мультиплет/, 8,20/1Н, триплет/, 8,52/3Н, широкий синглет/, 8,72/2Н, широкий синглет/, 9,00/2Н, широкий синглет/, 9,90/1Н, синглет/, 9,96/1Н, синглет/, 10,30/1Н, синглет/.
Пример 6. Внутримышечная инъекция 20 мг/мл
Фармацевтическая композиция для инъекций может быть получена при помощи растворения 20 г хлоргидрата b-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/a-бромакриламидо/-пиррол-2- карбоксамодо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пропионамидина в воде для инъекции (1000 мл) и заполнения ампул 1-5 мл, которые затем запаивали.
Фармацевтическая композиция для инъекций может быть получена при помощи растворения 20 г хлоргидрата b-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/a-бромакриламидо/-пиррол-2- карбоксамодо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пропионамидина в воде для инъекции (1000 мл) и заполнения ампул 1-5 мл, которые затем запаивали.
Claims (6)
1. Акрилоилзамещенные производные пиррола общей формулы I
где n 3, 4, 5;
R1 и R2 одинаковые или различные, каждый водород, галоген или группа
R3 водород или галоген;
R4 метил;
A связь или группа
B группы
и
где m 1;
R5 каждый независимо C1 C4-алкильная группа,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
где n 3, 4, 5;
R1 и R2 одинаковые или различные, каждый водород, галоген или группа
R3 водород или галоген;
R4 метил;
A связь или группа
B группы
и
где m 1;
R5 каждый независимо C1 C4-алкильная группа,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединения общей формулы I по п. 1, где n 3, 4 или 5, A связь или группа
B группа
или
R1 и R2 водород, R3 хлор или бром, R4 - метил, и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
B группа
или
R1 и R2 водород, R3 хлор или бром, R4 - метил, и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
3. Соединения общей формулы I по п. 1, выбранные из группы N-деформил-N-(альфа-хлоракрилоил)-Дистамицин A, бета-(N-метил-4-(N-метил-4-(N-метил-4-(N-метил-4-(альфа-хлоракриламидо)- пиррол-2-карбоксамидо)-пиррол-2-карбоксамидо)-пиррол-2-карбоксамидо)-пиррол -2-карбоксамидо)пропионамидин, N-деформил-N-(альфа-бромакрилоил)-Дистамицин A, бета-(N-метил-4-(N-метил-4-(N-метил-4-(N-метил-4-(N-бромакриламидо)пиррол2-карбоксамидо)-пиррол-2-карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо)пиррол-2-- карбоксамидо)пропионамидин, бета-(N-метил-4-(N-метил-4-(N-метил-4-(N-метил-4-(N-метил-4-(альфа - бромакриламидо)-пиррол-2-карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо)-пиррол -2-карбоксамидо)-пиррол-2-карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо)пропионамидин, N-деформил-N-(4-(альфа-бромакриламидо)-бензоил-Дистамицин A, 3-(N-метил-4-(N-метил-4-(N-метил-4-(N-метил-4-(альфа-хлоракриламидо)- пиррол-2-карбоксамидо)-пиррол-2-карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо)пиррол2-карбоксамидо)пропилдиметиламин, и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
4. Соединение общей формулы I по любому из пп. 1 3, представляющее собой соль хлористо-водородной кислоты.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью и содержащая активный компонент на основе производного замещенного пиррола и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество соединений общей формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
6. Способ получения соединений общей формулы I по п. 1 и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II
где n, R4 и B имеют указанные значения,
или его соли с соединением общей формулы III
где R1, R2, R3 и A имеют указанные значения;
X гидроксил или удаляемая группа,
с получением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
где n, R4 и B имеют указанные значения,
или его соли с соединением общей формулы III
где R1, R2, R3 и A имеют указанные значения;
X гидроксил или удаляемая группа,
с получением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898906709A GB8906709D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-03-23 | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| GB8906709.4 | 1989-03-23 | ||
| PCT/EP1990/000471 WO1990011277A1 (en) | 1989-03-23 | 1990-03-22 | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2094430C1 true RU2094430C1 (ru) | 1997-10-27 |
Family
ID=10653895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904894226A RU2094430C1 (ru) | 1989-03-23 | 1990-03-22 | Акрилоилзамещенные производные пиррола и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5175182A (ru) |
| EP (2) | EP0416075A1 (ru) |
| JP (1) | JP2986208B2 (ru) |
| KR (1) | KR0170767B1 (ru) |
| AT (1) | ATE98634T1 (ru) |
| AU (1) | AU635733B2 (ru) |
| CA (1) | CA2030519C (ru) |
| DE (1) | DE69005164T2 (ru) |
| DK (1) | DK0388948T3 (ru) |
| ES (1) | ES2062143T3 (ru) |
| FI (1) | FI95463C (ru) |
| GB (1) | GB8906709D0 (ru) |
| HK (1) | HK1006456A1 (ru) |
| HU (1) | HU213507B (ru) |
| IE (1) | IE64654B1 (ru) |
| IL (1) | IL93816A0 (ru) |
| MY (1) | MY106406A (ru) |
| NZ (1) | NZ233015A (ru) |
| PT (1) | PT93552B (ru) |
| RU (1) | RU2094430C1 (ru) |
| WO (1) | WO1990011277A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA902221B (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1247878B (it) * | 1991-02-15 | 1995-01-05 | Menarini Farma Ind | Derivati poli-4-aminopirrol-2-carbossiamidici,processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1262921B (it) * | 1992-01-10 | 1996-07-22 | Federico Arcamone | Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono |
| IT1271456B (it) * | 1993-03-01 | 1997-05-28 | Menarini Farma Ind | Composti pirrol-amidinici, e loro sali farmaceuticamente accettabili, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| GB9416005D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
| US5717110A (en) * | 1995-09-12 | 1998-02-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | UCH15 compounds |
| US6635417B1 (en) | 1996-07-31 | 2003-10-21 | California Institute Of Technology | Complex formation between DSDNA and oligomer of cyclic heterocycles |
| US6506906B1 (en) | 1996-02-26 | 2003-01-14 | California Institute Of Technology | Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity |
| WO1998045284A1 (en) | 1996-02-26 | 1998-10-15 | California Institute Of Technology | Stereochemical control of the dna binding affinity, sequence specificity, and orientation-preference of chiral hairpin polyamides in the minor groove |
| JP2001513759A (ja) | 1996-02-26 | 2001-09-04 | カリフォルニア・インスティチュート・オブ・テクノロジー | 二本鎖ｄｎａの副溝において結合する改良されたポリアミド |
| US6090947A (en) * | 1996-02-26 | 2000-07-18 | California Institute Of Technology | Method for the synthesis of pyrrole and imidazole carboxamides on a solid support |
| US6555692B1 (en) | 1996-02-26 | 2003-04-29 | California Institute Of Technology | Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity |
| US6143901A (en) * | 1996-07-31 | 2000-11-07 | Genesoft, Inc. | Complex formation between dsDNA and pyrrole imidazole polyamides |
| GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| US5998140A (en) * | 1996-07-31 | 1999-12-07 | The Scripps Research Institute | Complex formation between dsDNA and oligomer of cyclic heterocycles |
| GB9806689D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| US6559125B1 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-06 | California Institute Of Technology | Polyamide-alkylator conjugates and related products and method |
| GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0015447D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| US6576612B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
| GB0029004D0 (en) | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| ITTO20010633A1 (it) * | 2001-07-02 | 2003-01-02 | Univ Ferrara | Nuovo impiego di poliammidi eterocicliche e benzoeterocicliche strutturalmente correlate all'antibiotico naturale distamicina a. |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
| KR20100068083A (ko) * | 2008-12-12 | 2010-06-22 | 제일모직주식회사 | (메트)아크릴레이트 화합물, 감광성 폴리머, 및 레지스트 조성물 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US557568A (en) * | 1896-04-07 | Charles epros | ||
| CA547128A (en) * | 1957-10-08 | W. Waller Coy | Substituted pyrrolecarboxamidopyrroles | |
| FR86210E (ru) * | 1963-04-04 | 1966-03-23 | ||
| DE1470284B1 (de) * | 1963-07-26 | 1971-12-16 | Farmaceutici Italia | Beta-{1-Methyl-4-[1-methyl-4-(1-methyl-4-formylamino-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido}-propionamidin sowie dessen Saeureadditionssalze |
| FR141F (ru) * | 1963-07-26 | |||
| DE1795539A1 (de) * | 1963-07-26 | 1972-01-13 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen |
| NL130086C (ru) * | 1964-07-14 | 1970-06-15 | ||
| CN85103908A (zh) * | 1985-07-16 | 1986-11-05 | 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 | 制备4′-表多克索红菌素的新方法 |
| GB8517922D0 (en) * | 1985-07-16 | 1985-08-21 | Erba Farmitalia | Carboxamido derivatives |
| AT387013B (de) * | 1985-07-16 | 1988-11-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
-
1989
- 1989-03-23 GB GB898906709A patent/GB8906709D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-20 IE IE100390A patent/IE64654B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-20 IL IL93816A patent/IL93816A0/xx unknown
- 1990-03-21 NZ NZ233015A patent/NZ233015A/xx unknown
- 1990-03-22 AT AT90105426T patent/ATE98634T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 US US07/613,490 patent/US5175182A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 DK DK90105426.2T patent/DK0388948T3/da active
- 1990-03-22 ES ES90105426T patent/ES2062143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 WO PCT/EP1990/000471 patent/WO1990011277A1/en active IP Right Grant
- 1990-03-22 MY MYPI90000455A patent/MY106406A/en unknown
- 1990-03-22 PT PT93552A patent/PT93552B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 HU HU902839A patent/HU213507B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 KR KR1019900702495A patent/KR0170767B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 AU AU52761/90A patent/AU635733B2/en not_active Ceased
- 1990-03-22 EP EP90904822A patent/EP0416075A1/en active Pending
- 1990-03-22 ZA ZA902221A patent/ZA902221B/xx unknown
- 1990-03-22 EP EP90105426A patent/EP0388948B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 CA CA002030519A patent/CA2030519C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-22 JP JP2504729A patent/JP2986208B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-22 DE DE90105426T patent/DE69005164T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-22 RU SU904894226A patent/RU2094430C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 FI FI905758A patent/FI95463C/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-18 HK HK98105644A patent/HK1006456A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| US, патент, 3420844, кл. C 07 d 27/26, 1969. US, патент, 3420845, кл. C 07 d 27/74, 1969. US, патент, 3432522, кл. C 07 d 27/26, 1969. GB, патент, 2178037, кл. C 07 D 207/34, 1987. GB, патент, 2178036, кл. C 07 D 207/34, 1987. EP, патент, 246868, кл. C 07 D 207/34, 1987. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2030519C (en) | 2000-07-11 |
| DE69005164D1 (de) | 1994-01-27 |
| IE64654B1 (en) | 1995-08-23 |
| FI905758A0 (fi) | 1990-11-21 |
| JPH03504863A (ja) | 1991-10-24 |
| GB8906709D0 (en) | 1989-05-10 |
| KR920700202A (ko) | 1992-02-19 |
| HU902839D0 (en) | 1991-03-28 |
| ES2062143T3 (es) | 1994-12-16 |
| ZA902221B (en) | 1990-12-28 |
| PT93552A (pt) | 1990-11-07 |
| US5175182A (en) | 1992-12-29 |
| KR0170767B1 (ko) | 1999-02-01 |
| EP0388948A1 (en) | 1990-09-26 |
| CA2030519A1 (en) | 1990-09-24 |
| AU635733B2 (en) | 1993-04-01 |
| FI95463B (fi) | 1995-10-31 |
| NZ233015A (en) | 1991-09-25 |
| PT93552B (pt) | 1997-04-30 |
| ATE98634T1 (de) | 1994-01-15 |
| EP0388948B1 (en) | 1993-12-15 |
| AU5276190A (en) | 1990-10-22 |
| HK1006456A1 (en) | 1999-02-26 |
| WO1990011277A1 (en) | 1990-10-04 |
| FI95463C (fi) | 1996-02-12 |
| IE901003L (en) | 1990-09-23 |
| DE69005164T2 (de) | 1994-03-31 |
| DK0388948T3 (da) | 1994-01-24 |
| EP0416075A1 (en) | 1991-03-13 |
| IL93816A0 (en) | 1990-12-23 |
| JP2986208B2 (ja) | 1999-12-06 |
| HUT54981A (en) | 1991-04-29 |
| HU213507B (en) | 1997-07-28 |
| MY106406A (en) | 1995-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2094430C1 (ru) | Акрилоилзамещенные производные пиррола и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения | |
| AU597659B2 (en) | Pyrrole-amidine antitumorals | |
| KR940003495B1 (ko) | 디스타마이신 a유도체의 제조방법 | |
| BG60534B2 (bg) | Уреидо производни на поли-4-амино-2-карбокси-1-метилни съединения | |
| KR20190038485A (ko) | Fgfr4 저해제인 헤테로 고리 화합물 | |
| CA2271299A1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| EA001863B1 (ru) | Акрилоилзамещенные производные дистамицина, способы их получения, применение в качестве противоопухолевых средств и фармкомпозиции | |
| FI83640C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat. | |
| JP2002509930A (ja) | ベンゾ複素環ジスタマイシン誘導体、その製造方法および抗腫瘍薬としてのそれの使用 | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| EP1100777B1 (en) | Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| EP1100778B1 (en) | Oxidised sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| US5049579A (en) | Site specific alkylating agents | |
| US5310752A (en) | Site specific alkylating agents | |
| JPH05247001A (ja) | 置換ベンゾイルウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤 | |
| JPH05148227A (ja) | 抗腫瘍活性を有するヘテロ環式オリゴペプチド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070323 |
|
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20070323 |